專利名稱：用于生物活性劑的涂料組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一方面，本發(fā)明涉及用涂料組合物處理可植入醫(yī)療器材以使生物活性(例如，藥用)劑在生理?xiàng)l件下從器材表面受控釋放的方法。另一方面，本發(fā)明涉及涂料組合物本身。再一方面，本發(fā)明涉及用這種組合物涂布的器材或表面。又一方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療疾病，例如血管和眼病的生物活性劑的局部施藥。
背景技術(shù)：
許多外科干預(yù)要求將醫(yī)療器材置入體內(nèi)。一種通常需要這種器材的流行外科干預(yù)是經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(“PTCA”)。許多個(gè)體患有由血管的漸進(jìn)阻塞引起的循環(huán)疾病，這通常造成高血壓、局部缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)是用以提高通過(guò)受損動(dòng)脈的血流量的醫(yī)療程序并且現(xiàn)在是用于冠狀血管狹窄的主要處理。這種程序越來(lái)越多的應(yīng)用可歸因于其相對(duì)較高的成功率及其與冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)相比的最小侵害性。與PTCA相關(guān)的缺陷是在血管成形術(shù)之后立即產(chǎn)生的血管急性關(guān)閉。在這種受損血管中插入被稱作支架的小發(fā)條狀(spring-like)醫(yī)療器材已經(jīng)證實(shí)是與全身藥理治療相比更好的保持血管暢通的方法。
盡管對(duì)于治療各種醫(yī)療癥狀通常是必要和有益的，但金屬或聚合物器材(例如支架、導(dǎo)液管...)在置入體內(nèi)之后可能產(chǎn)生許多生理并發(fā)癥。這些并發(fā)癥中的一些包括提高的感染風(fēng)險(xiǎn)；造成炎癥和纖維包裹的異物反應(yīng)的開(kāi)始；和造成增生和再狹窄的有害傷口愈合反應(yīng)的開(kāi)始。在血管成形術(shù)之后，由于在受損動(dòng)脈中置入支架，這些問(wèn)題特別嚴(yán)重。
一種有發(fā)展前景的方法是提供能夠在移植物附近輸送生物活性劑的器材。如此做可以降低與醫(yī)療器材的植入有關(guān)的有害作用。由此，例如，可以從器材表面釋放出抗生素以最大程度降低感染的可能，并可以釋放出抗增殖藥以抑制增生。生物活性劑局部釋放的另一益處是避免以足夠高的劑量全身給藥時(shí)遇到的藥物的有毒濃度以實(shí)現(xiàn)它們?cè)谒栉恢玫闹委煗舛取?br>
盡管使用這種釋放生物活性劑的醫(yī)療器材的潛在益處很大，但這種醫(yī)療器材的發(fā)展非常緩慢。進(jìn)展受到許多問(wèn)題的阻礙，包括1)有時(shí)要求生物活性劑的長(zhǎng)期(也就是，至少數(shù)周)釋放；2)需要生物相容的非炎性器材表面；3)需要大的耐久性(特別是，抗分層和裂化性)，特別是對(duì)于在體內(nèi)植入或使用時(shí)產(chǎn)生彎曲和/或膨脹的器材；4)對(duì)于以經(jīng)濟(jì)可行和可再現(xiàn)方式制造器材的能力的關(guān)注；和5)要求最終器材可以使用傳統(tǒng)方法消毒。
已經(jīng)描述了能夠從疏水聚合物涂層中輸送醫(yī)療劑的可植入醫(yī)療器材。參看，例如，美國(guó)專利6,214,901；美國(guó)專利6,344,035；美國(guó)公開(kāi)2002-0032434；美國(guó)公開(kāi)2002-0188037；美國(guó)公開(kāi)2003-0031780；美國(guó)公開(kāi)2003-0232087；美國(guó)公開(kāi)2003-0232122；PCT公開(kāi)WO 99/55396；PCT公開(kāi)WO 03/105920；PCT公開(kāi)WO 03/105918；PCT公開(kāi)WO03/105919，它們共同公開(kāi)了含有與聚烷基(甲基)丙烯酸酯或芳族聚(甲基)丙烯酸酯聚合物之類的聚合物組分和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)之類的另一聚合物組分結(jié)合的生物活性劑的涂料組合物以用在涂布器材表面，從而控制和/或改進(jìn)它們?cè)诤w系中釋放生物活性劑的能力。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了涂料組合物，和制備和使用涂料組合物的相關(guān)方法以用生物活性劑涂布表面，例如涂布可植入醫(yī)療器材的表面，從而使該表面在植入體內(nèi)時(shí)隨時(shí)間釋放出生物活性劑。
本發(fā)明的涂料組合物包括一種或多種生物活性劑以及多種聚合物，包括(a)包含一種或多種二烯烴衍生的非芳族聚合物和共聚物的第一聚合物組分；和(b)包含一種或多種選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物組分，其中“(甲基)”被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的這種分子(分別對(duì)應(yīng)于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯)。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組第一聚合物——其在與一種或多種第二聚合物結(jié)合使用時(shí)可以符合或超出本發(fā)明的組合物的一些具體實(shí)施方式
所要求的各種標(biāo)準(zhǔn)，包括在其配方、輸送和/或涂布性能方面的標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于其配方，本發(fā)明的涂料組合物可以以使用一種或多種溶劑的真溶液形式提供。這些溶劑不僅能夠使聚合物和生物活性劑以溶液而非分散體或乳狀液形式溶解，它們還充分揮發(fā)以使該組合物有效施用到表面(例如通過(guò)噴涂)上并迅速去除(例如通過(guò)干燥)以提供穩(wěn)定和合意的涂布組合物。涂布組合物本身是均勻的，其中第一和第二聚合物充分充當(dāng)彼此的助溶劑，并且生物活性劑在它們中基本相同地螯合。
當(dāng)考慮在聚合物摻合物中包含潛在明顯量的生物活性劑時(shí)，使用所述聚合物組合形成真溶液的能力是需要的。在本發(fā)明的各種具體實(shí)施方式
中，涂料組合物不僅是真溶液形式，還是生物活性劑以飽和或超飽和水平存在的形式。不希望受制于理論，但似乎依靠獲得這些溶液的能力，最佳地實(shí)現(xiàn)并促進(jìn)生物活性劑從涂布組合物中釋放出來(lái)。而生物活性劑從這種體系中釋放似乎是至少部分由于其在涂布組合物本身中的固有的不穩(wěn)定性，以及其對(duì)周?chē)M織和體液的物理/化學(xué)的優(yōu)先選擇性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到調(diào)節(jié)本發(fā)明的組合物中的各種成分和量以提供所需釋放動(dòng)力的方式，以及對(duì)任何特定的生物活性劑，確定溶劑和聚合物組合。
對(duì)于其輸送，本發(fā)明的組合物的一些具體實(shí)施方式
符合或超出對(duì)于使用傳統(tǒng)的輸送方法(例如噴涂)以保持所需特性的方式將其消毒、儲(chǔ)存和輸送的能力的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。這種輸送可以包括以避免或最大程度降低聚合物組分相分離的方式將組合物噴在器材表面上。
最后，對(duì)于其涂布特性，本發(fā)明的組合物能夠以下述方式改變聚合物比率——不僅提供生物相容性、耐久性和生物活性劑釋放動(dòng)力之類性能的最佳結(jié)合，還提供了均勻，并因此在顯微檢查時(shí)基本光學(xué)透明的涂布組合物。更令人驚奇地，本發(fā)明的組合物的一些具體實(shí)施方式
在進(jìn)行或不進(jìn)行金屬表面的任選預(yù)處理的情況下，提供這些和其它特征。之前并沒(méi)有期望實(shí)現(xiàn)或超出任何這些標(biāo)準(zhǔn)的能力，更不用說(shuō)多數(shù)(如果不是所有)這些標(biāo)準(zhǔn)。
而本發(fā)明的組合物提供了與使用先前的聚合物摻合物組合物獲得的性能相當(dāng)或更好的性能。這又提供了各種新的和進(jìn)一步的可能，包括在可涂布的生物活性劑的類型和濃度方面，以及各種醫(yī)療器材和表面本身。本發(fā)明還提供了包括用本發(fā)明的組合物涂布的醫(yī)療器材的組合，以及制備和使用這種組合的方法。
圖1描繪了如實(shí)施例1中所述施用到支架上的本發(fā)明的涂料組合物的累積生物活性劑釋放分布圖。
圖1A描繪了表明如實(shí)施例1中所述施用到支架上的本發(fā)明的涂料組合物的耐久性分布狀況的條形圖。
圖2描繪了如實(shí)施例2中所述施用到支架上的本發(fā)明的涂料組合物的累積生物活性劑釋放分布圖。
圖3描繪了如實(shí)施例3中所述施用到支架上的本發(fā)明的涂料組合物的累積生物活性劑釋放分布圖。
圖4描繪了如實(shí)施例5所述在本發(fā)明的涂料組合物中使用的第一聚合物組分的應(yīng)力/張力測(cè)量。
圖5描繪了在傳統(tǒng)的壓接和球囊擴(kuò)張程序之后包含本發(fā)明的組合物的涂布支架的電子顯微鏡掃描圖。
圖6描繪了如實(shí)施例7中所述施用到支架上的本發(fā)明的涂料組合物的累積生物活性劑釋放分布圖。
圖7描繪了如實(shí)施例7中所述施用到支架上的本發(fā)明的涂料組合物的累積生物活性劑釋放分布圖。
發(fā)明詳述不希望受制于理論，適合用在本發(fā)明的組合物中的第一聚合物似乎對(duì)所選特定生物活性劑提供了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和擴(kuò)散常數(shù)之類性能的最佳組合。與熔融溫度(Tm)一起，Tg是給定聚合物(包括共聚物)，特別是無(wú)定形聚合物的重要參數(shù)，其可用于在寬的溫度范圍內(nèi)表征其性能。聚合物通常在低于其Tg的溫度下是易碎的，并且在其以上的溫度是柔韌的。Tm和Tg均受聚合物結(jié)構(gòu)和骨架撓性、分子量、吸引力和壓力之類因素的影響。對(duì)于無(wú)規(guī)共聚物和相容的聚合物摻合物，僅觀察到單個(gè)Tg，其通常位于相應(yīng)的純均聚物的Tg之間。不相容的聚合物摻合物表現(xiàn)出不同的Tg‘s，并且位于含有互相不相容的嵌段的嵌段共聚物的微域之間。Tg可以通過(guò)任何合適的技術(shù)測(cè)量，例如膨脹測(cè)定法、折射指數(shù)、差示掃描量熱法、動(dòng)力機(jī)械測(cè)量法和介電測(cè)量法。
本發(fā)明的組合物的第二聚合物(例如聚(甲基丙烯酸正丁酯))通常提供在室溫至體溫(例如大約20℃至大約40℃)之間的Tg，并因此傾向于是略微剛性的聚合物，其對(duì)許多生物活性劑提供了較慢的擴(kuò)散常數(shù)。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些新型聚合物可用作第一聚合物組分以基本平衡或調(diào)和第二聚合物的所需性能的方式。這些第一聚合物通常提供了較低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(例如低于室溫，并在一些具體實(shí)施方式
中，為大約0℃或更低)，以及對(duì)生物活性劑的相對(duì)較高的擴(kuò)散常數(shù)。通過(guò)適當(dāng)?shù)貙煞N聚合物與生物活性劑結(jié)合，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說(shuō)明書(shū)能夠改變第一和第二聚合物的選擇和比率以確定最適合其特定需求的物理和機(jī)械性能的最佳結(jié)合，包括生物活性劑擴(kuò)散和釋放動(dòng)力，以及涂料本身在特定表面上的耐久性和韌性。
因此，本發(fā)明的第一聚合物可以提供玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(例如等于或低于第二聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)、與所選生物活性劑的相容性、在所選溶劑中的可接受溶解度以及商業(yè)應(yīng)用性和成本的最佳結(jié)合。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“涂料組合物”是指單獨(dú)或任何合適組合形式的包含生物活性劑、第一聚合物組分和/或第二聚合物組分的用于有效涂布表面的一種或多種載體(例如溶液、混合物、乳狀液、分散體、摻合物，等等)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“涂布組合物”是指生物活性劑、第一聚合物組分和第二聚合物組分在器材表面上的有效組合，其是由一種或多種涂料載體或在一層或多層和/或一個(gè)或多個(gè)步驟中形成。
除非另行指明，術(shù)語(yǔ)“涂料”是指生物活性劑、第一聚合物組分和第二聚合物組分的有效組合，其與器材表面無(wú)關(guān)，并由于一種或多種涂料載體或在一層或多層中形成。
除非另行指明，本文所述的術(shù)語(yǔ)“分子量”和所有聚合分子量是“重均”分子量(“Mw”)。本文所用的“重均分子量”或Mw是測(cè)量分子量的絕對(duì)法并特別可用于測(cè)量聚合物制品的分子量?？梢酝ㄟ^(guò)下式確定重均分子量(Mw)MW=ΣiNiMi2ΣiNiMi]]>其中N代表質(zhì)量為M的樣品中聚合物的摩爾數(shù)，且∑i是制品中所有NiMi(物類)的總數(shù)?？梢允褂猛ㄓ眉夹g(shù)，例如光散射或超速離心法測(cè)量Mw。可以在例如Allcock，H.R.和Lampe，F(xiàn).W.，ContemporaryPolymer Chemistry；pg 271(1990)中找到Mw和用于指定聚合物制品分子量的其它術(shù)語(yǔ)的論述。
如本文所述和例證，可以使用多個(gè)單獨(dú)步驟或?qū)油坎妓媒M合物，包括例如，僅含生物活性劑(或生物活性劑與一種或這兩種聚合物組分)的首層，在其上涂布一層或多層包含生物活性劑、第一聚合物組分和/或第二聚合物組分的合適組合的附加層，其綜合結(jié)果是提供本發(fā)明的涂布組合物。在一些具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了可再現(xiàn)地控制生物活性劑從植入體內(nèi)的醫(yī)療器材的表面上釋放(例如洗脫)的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到利用這些各層的綜合作用并使其最優(yōu)化以實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)的各種作用的方式。此外，要涂敷組合物的表面本身可以以足以改進(jìn)組合物與下方(例如金屬)表面的粘附性的方式預(yù)處理。這種預(yù)處理的例子包括如本文所述使用派瑞林(ParyleneTM)涂料之類的組合物。這種預(yù)處理的其它例子包括硅烷偶聯(lián)劑、光致接枝聚合物、環(huán)氧底漆、聚羧酸酯樹(shù)脂、和表面的物理粗加工。進(jìn)一步指出，預(yù)處理組合物可以互相結(jié)合使用，或可以以分離的多層涂敷以在醫(yī)療器材的表面上形成預(yù)處理涂層。
盡管不希望受制于理論，生物活性劑在體內(nèi)的釋放動(dòng)力被認(rèn)為通常包括在植入后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)的短期(“突然”)釋放組分，和可以為數(shù)小時(shí)至數(shù)天或甚至數(shù)月或數(shù)年的有效釋放的長(zhǎng)期釋放組分。
此外，以本發(fā)明的方式涂布器材的能力提供了各個(gè)涂層的組成的更大自由度，例如可以在用于形成不同層(例如頂涂層)的涂料組合物中使用或多或少的第二聚合物組分(也就是聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和/或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯))。這又提供了進(jìn)一步控制生物活性劑從整個(gè)涂層中釋放和洗脫的可能。
使用涂料組合物和方法控制從可植入醫(yī)療器材的一個(gè)或多個(gè)表面釋放的生物活性劑(例如藥物)的量和釋放速率。在一些具體實(shí)施方式
中，該方法使用與一種或多種生物活性劑(例如藥劑)結(jié)合的疏水聚合物的混合物，以便可以通過(guò)調(diào)節(jié)混合物中疏水聚合物的相對(duì)類型和/或濃度來(lái)控制試劑從醫(yī)療器材中釋放的量和速率。對(duì)于聚合物的給定組合，例如，該方法可以通過(guò)簡(jiǎn)單調(diào)節(jié)涂料混合物中聚合物的相對(duì)濃度來(lái)調(diào)節(jié)和控制釋放速率。這提供了除改變涂布組合物中生物活性劑濃度的傳統(tǒng)方法外另一控制生物活性劑釋放速率的方法。
本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
包括涂布器材的方法，其包括在受控相對(duì)濕度(在給定溫度下)條件下，例如在與環(huán)境濕度相比提高或降低的相對(duì)濕度條件下將組合物涂敷到器材表面的步驟。可以以任何合適的方式包括在制備和/或使用(例如涂敷)組合物時(shí)“控制”濕度，例如通過(guò)在用于提供與環(huán)境條件不同的相對(duì)濕度的狹載室或區(qū)域涂布表面，和/或通過(guò)調(diào)節(jié)涂料或涂料組合物本身的水含量。不希望受制于理論，生物活性劑從涂料組合物中洗脫的速率通常隨相對(duì)濕度的提高而提高。
本發(fā)明的涂料組合物的一些具體實(shí)施方式
包括具有互補(bǔ)物理性能的兩種或多種聚合物和適用于可植入醫(yī)療器材表面的生物活性劑的混合物。該器材可以具有任何合適的類型或構(gòu)造，并且在一些具體實(shí)施方式
中，如在支架或?qū)б汗苤心菢?，在植入或使用時(shí)進(jìn)行彎曲和/或膨脹。將涂敷的涂料組合物固化(例如通過(guò)溶劑蒸發(fā))以在醫(yī)療器材表面上提供韌性和撓性生物活性釋放組合物。這種涂料組合物特別適用于本身足夠小或含有足夠小的部件的器材(例如在可膨脹支架的支柱或目鏡線圈的螺旋中)以使涂料組合物可以形成相鄰的(例如圓周)涂層，由此進(jìn)一步改進(jìn)涂層保持完整的能力(例如避免層離)。
選擇互補(bǔ)聚合物以便在不對(duì)聚合物的所需物理性能造成有害影響的情況下使用大范圍的相對(duì)聚合物濃度。使用本發(fā)明的聚合物組合(包括混合物和摻合物)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物的相對(duì)濃度以控制從涂布醫(yī)療器材中的生物活性釋放速率。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明涉及涂料組合物和用于涂布在植入時(shí)進(jìn)行彎曲和/或膨脹的可植入醫(yī)療器材的相關(guān)方法。然而，要指出的是，涂料組合物還可以與產(chǎn)生最小程度或不產(chǎn)生彎曲和/或膨脹的醫(yī)療器材一起使用。下方器材的結(jié)構(gòu)和組成可以具有任何合適的且醫(yī)學(xué)上可接受的設(shè)計(jì)，并且可以由與涂料本身相容的任何合適材料構(gòu)成。對(duì)醫(yī)療器材的天然或預(yù)處理表面提供含有一種或多種生物活性劑的涂料。
本發(fā)明的第一聚合物組分提供了類似性能的最佳組合，特別是在與第二聚合物組分混合使用時(shí)。第一聚合物包括二烯烴衍生的非芳族聚合物和共聚物。合適聚合物的例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源。
第一聚合物可以包括二烯烴衍生的非芳族聚合物和共聚物，包括其中用于制備聚合物或共聚物的二烯烴單體選自丁二烯(CH2＝CH-CH＝CH2)和/或異戊二烯(CH2-CH-C(CH3)＝CH2)。丁二烯聚合物可以包括可選自單體單元結(jié)構(gòu)(a)、(b)或(c)的一種或多種丁二烯單體單元
異戊二烯聚合物可以包括可選自單體單元結(jié)構(gòu)(d)、(e)、(f)或(g)的一種或多種異戊二烯單體單元 在一些具體實(shí)施方式
中，聚合物是由二烯烴單體生成的均聚物，或是二烯烴單體與非芳族單烯烴單體的共聚物，并且任選地，可以將均聚物或共聚物部分氫化。這些聚合物可以選自包含聚合順式-、反式-和/或1，2-單體單元的聚丁二烯，并且在一些具體實(shí)施方式
中，選自所有三種共聚單體單元的混合物、和包含聚合順式1，4-和/或反式-1，4-單體單元、聚合1，2-乙烯基單體單元、聚合3，4-乙烯基單體單元和/或Encyclopedia of Chemical Technology，卷8，頁(yè)915(1993)(其全部?jī)?nèi)容經(jīng)此引用并入本文)中描述的其它單體單元的聚異戊二烯。
或者，第一聚合物是共聚物，包括接枝共聚物，和以非芳族單烯烴共聚單體(例如丙烯腈、(甲基)丙烯酸烷基酯和/或異丁烯)為基礎(chǔ)的無(wú)規(guī)共聚物。在一些具體實(shí)施方式
中，當(dāng)單烯烴單體是丙烯腈時(shí)，存在最多大約50wt％的共聚丙烯腈；并且當(dāng)單烯烴單體是異丁烯時(shí)，二烯烴單體是異戊二烯(例如形成商業(yè)上被稱作“丁基橡膠”)。在一些具體實(shí)施方式
中，聚合物和共聚物具有大約50千道爾頓至大約1000千道爾頓的Mw。在其它具體實(shí)施方式
中，聚合物和共聚物具有大約100千道爾頓至大約450千道爾頓的Mw。在再其它具體實(shí)施方式
中，聚合物和共聚物具有大約150千道爾頓至大約1000千道爾頓，并任選大約200千道爾頓至大約600千道爾頓的Mw。
合適的這種第一聚合物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment，其內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。例如，合適的第一聚合物包括，但不限于，聚丁二烯、聚(丁二烯-共-丙烯腈)、聚丁二烯-嵌段-聚異戊二烯、聚丁二烯-接枝-聚(丙烯酸甲酯-共-丙烯腈)、聚異戊二烯和部分氫化聚異戊二烯。
本發(fā)明的第二聚合物組分提供了各種結(jié)構(gòu)/功能性能的最佳組合，包括疏水性、耐久性、生物活性劑釋放特性、生物相容性、分子量和可用性。在一個(gè)這種具體實(shí)施方式
中，該組合物可以包含至少一種選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的第二聚合物組分。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，第二聚合物組分是聚(烷基)甲基丙烯酸酯，也就是甲基丙烯酸的酯。合適的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的例子包括烷基鏈長(zhǎng)為2至8個(gè)碳(含2和8在內(nèi))且分子量為50千道爾頓至900千道爾頓的那些。在一些具體實(shí)施方式
中，聚合物混合物包括分子量為大約100千道爾頓至大約1000千道爾頓，在一些具體實(shí)施方式
中為大約150千道爾頓至大約500千道爾頓，在一些具體實(shí)施方式
中為大約200千道爾頓至大約400千道爾頓的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。第二聚合物的例子是聚(甲基丙烯酸正丁酯)。其它聚合物的例子是單體比率為3∶1的聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、單體比率為1∶1的聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸異丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。這些聚合物是具有大約150千道爾頓至大約350千道爾頓的分子量并具有不定的固有粘度、溶解度和形式(例如板狀、顆粒狀、珠粒狀、晶體狀或粉末狀)的市售聚合物(例如，來(lái)自Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI)。
合適聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的例子包括聚((甲基)丙烯酸芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)、聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)和聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)。這些術(shù)語(yǔ)用于描述下述聚合結(jié)構(gòu)——其中至少一條碳鏈和至少一個(gè)芳環(huán)與(甲基)丙烯酸基團(tuán)(通常是酯)結(jié)合以提供本發(fā)明的組合物。例如，更具體地，聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)可以由來(lái)自還包含芳族部分的醇(例如芐醇)的芳族酯制成。類似地，聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)可以由來(lái)自芳醇(例如對(duì)苯甲醚)的芳族酯制成。合適的聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)包括含有6至16個(gè)碳原子并具有大約50至大約900千道爾頓的分子量的芳基。合適的聚((甲基)丙烯酸芳酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸9-蒽基酯)、聚(丙烯酸氯苯酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘基酯)、聚(甲基丙烯酸萘基酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴基、氟基)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)。合適的聚((甲基)丙烯酸芳基烷基酯)的例子包括聚(丙烯酸芐酯)、聚(甲基丙烯酸芐酯)、聚(丙烯酸2-苯乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-苯乙酯)和聚(甲基丙烯酸1-芘基甲酯)。合適的聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸4-仲丁基苯酯)、聚(丙烯酸3-乙基苯酯)和聚(甲基丙烯酸2-甲基-1-萘基酯)。合適的聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)的例子包括聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)和具有各種聚乙二醇分子量的聚(丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)和聚(甲基丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)。合適的聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸4-甲氧基苯酯)、聚(丙烯酸2-乙氧基苯酯)和聚(丙烯酸2-甲氧基萘基酯)。
丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單體或聚合物和/或它們的母體醇可購(gòu)自Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)或購(gòu)自Polysciences，Inc.(Warrington，PA)。
任選地，涂料組合物可以包括與第一和第二聚合物組分結(jié)合的一種或多種附加聚合物，附加聚合物例如選自(i)聚(亞烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)，(ii)乙烯與其它亞烷基的共聚物，(iii)聚丁烯，(iv)含芳基的共聚物，(v)含表氯醇的聚合物，和(vi)聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。在一些具體實(shí)施方式
中，附加聚合物可以取代一部分第一聚合物。例如，附加聚合物可以取代最多大約25％的第一聚合物。在其它具體實(shí)施方式
中，附加聚合物可以取代最多大約50％的第一聚合物。
合適的聚(亞烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)包括其中的烷基是直鏈或支鏈且被非干擾基團(tuán)或原子取代或未取代的共聚物。這些烷基可以包含1至8個(gè)碳原子(含1和8在內(nèi))，并且在一些具體實(shí)施方式
中，1至4個(gè)碳原子(含1至4在內(nèi))。在一些具體實(shí)施方式
中，烷基是甲基。
而包含這些烷基的共聚物可以包含大約15wt％至大約80wt％的丙烯酸烷基酯。當(dāng)烷基是甲基時(shí)，聚合物可以包含大約20％至大約40％丙烯酸甲酯，在一些具體實(shí)施方式
中，包含大約25％至大約30％丙烯酸甲酯。當(dāng)烷基是乙基時(shí)，聚合物可以包含大約15％至大約40％的丙烯酸乙酯，并且當(dāng)烷基是丁基時(shí)，聚合物可以包含大約20％至大約40％丙烯酸丁酯。
亞烷基選自乙烯和/或丙烯，并且在一些具體實(shí)施方式
中，亞烷基是乙烯。在一些具體實(shí)施方式
中，(甲基)丙烯酸酯包括丙烯酸酯(也就是在丙烯酸酯基團(tuán)上沒(méi)有甲基取代)。共聚物的一些具體實(shí)施方式
提供了大約50千道爾頓至大約500千道爾頓的分子量(Mw)，并且在各種具體實(shí)施方式
中，Mw為50千道爾頓至大約200千道爾頓。
這些共聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度隨乙烯含量、(甲基)丙烯酸酯上的烷基長(zhǎng)度和共聚物是丙烯酸酯還是甲基丙烯酸酯而改變。在較高的乙烯含量下，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度區(qū)域較低，并更接近純聚乙烯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(-120℃)。較長(zhǎng)的烷基鏈也降低了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。丙烯酸甲酯均聚物具有大約10℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，而丙烯酸丁酯均聚物具有-54℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)和聚(乙烯-共-2-丙烯酸乙基己酯)共聚物之類的共聚物可購(gòu)自Atofina Chemicals，Inc.，Philadelphia，PA之類的來(lái)源，并可以使用相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員可得的方法制備。
合適的這類附加聚合物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合適的附加聚合物包括，但不限于，聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)和聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)。
合適的附加聚合物還包括乙烯與其它亞烷基的共聚物，其又可以包括直鏈和支鏈亞烷基，以及取代或未取代的亞烷基。例子包括由包含3至8個(gè)支鏈或直鏈碳原子(含3和8在內(nèi))的亞烷基、包含3至4個(gè)支鏈或直鏈碳原子(含3和4在內(nèi))的亞烷基、和包含3個(gè)碳原子的亞烷基(例如丙烯)制成的共聚物。在一些具體實(shí)施方式
中，另一亞烷基是直鏈亞烷基(例如1-亞烷基)。
這種共聚物可以包含大約20％至大約90％(以摩爾計(jì))的乙烯，并且在一些具體實(shí)施方式
中，大約35％至大約80％(以摩爾計(jì))的乙烯。這些共聚物具有大約30千道爾頓至大約500千道爾頓的分子量。共聚物的例子選自聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)和/或聚(乙烯-共-1-辛烯)。
共聚物的例子包括聚(乙烯-共-丙烯)無(wú)規(guī)共聚物，其中該共聚物包含大約35％至大約65％(摩爾)乙烯；并且在一些具體實(shí)施方式
中，大約55％至大約65％(摩爾)乙烯，并且共聚物的分子量為大約50千道爾頓至大約250千道爾頓，并且在一些具體實(shí)施方式
中為大約100千道爾頓至大約200千道爾頓。
這種共聚物可以任選以通過(guò)乙烯和丙烯與任選一種或多種附加二烯單體(例如選自亞乙基降冰片烷、二環(huán)戊二烯和/或己二烯的單體)的聚合制成的無(wú)規(guī)三元共聚物的形式提供。在一些具體實(shí)施方式
中，這種三元共聚物可以包括最多大約5％(摩爾)的第三二烯單體。
合適的這類附加聚合物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合適的附加聚合物包括，但不限于，聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)、聚(乙烯-共-1-辛烯)和聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亞甲基-2-降冰片烯)。
適合在本發(fā)明中用作附加聚合物的“聚丁烯”包括由異丁烯、1-丁烯和/或2-丁烯的均聚或無(wú)規(guī)共聚生成的聚合物。聚丁烯可以是任何異構(gòu)體的均聚物，或者其可以是任何單體以任何比率的共聚物或三元共聚物。在一些具體實(shí)施方式
中，聚丁烯包含至少大約90wt％的異丁烯或1-丁烯，并且在一些具體實(shí)施方式
中，聚丁烯包含至少大約90wt％的異丁烯。聚丁烯可以包含不干擾量的其它成分或添加劑，例如，其可以包含最多1000ppm的抗氧化劑(例如2，6-二叔丁基-甲基苯酚)。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，聚丁烯具有大約100千道爾頓至大約1000千道爾頓，在一些具體實(shí)施方式
中，大約150千道爾頓至大約600千道爾頓，且在一些具體實(shí)施方式
中，大約150千道爾頓至大約250千道爾頓的分子量。在其它具體實(shí)施方式
中，聚丁烯具有大約150千道爾頓至大約1000千道爾頓，任選大約200千道爾頓至大約600千道爾頓，并進(jìn)一步任選大約350千道爾頓至大約500千道爾頓的分子量。分子量大于大約600千道爾頓，包括大于1000千道爾頓的聚丁烯可以獲得，但是被認(rèn)為更難以操作，并且較不合意。合適的這種共聚物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源。
合適的這類附加聚合物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。
其它附加聚合物包括含芳基的共聚物，包括無(wú)規(guī)共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物。在一些具體實(shí)施方式
中，芳基通過(guò)苯乙烯的聚合并入共聚物中，并且在一些具體實(shí)施方式
中，無(wú)規(guī)共聚物是由苯乙烯單體與一種或多種選自丁二烯、異戊二烯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯(例如甲基丙烯酸甲酯)和/或丁烯(例如異丁烯)的單體的共聚生成的共聚物?？捎玫那抖喂簿畚锇ò?a)聚苯乙烯嵌段，(b)選自聚丁二烯、聚異戊二烯和/或聚丁烯(例如異丁烯)的聚烯烴的嵌段，和(c)任選共聚在聚烯烴嵌段中的第三種單體(例如乙烯)的共聚物。
含芳基的共聚物可以包含大約10wt％至大約50wt％聚合芳族單體，并且共聚物的分子量可以為大約50千道爾頓至大約500千道爾頓。在一些具體實(shí)施方式
中，共聚物的分子量可以為大約300千道爾頓至大約500千道爾頓。在其它具體實(shí)施方式
中，共聚物的分子量可以為大約100千道爾頓至大約300千道爾頓。
合適的這類附加聚合物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合適的附加聚合物包括，但不限于聚(苯乙烯-共-丁二烯)(無(wú)規(guī))、聚苯乙烯-嵌段-聚丁二烯、聚苯乙烯-嵌段-聚丁二烯-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚(乙烯-ran-丁烯)-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚異戊二烯-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚異丁烯-嵌段-聚苯乙烯、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚(苯乙烯-共-丁二烯-共-丙烯腈)和聚(苯乙烯-共-丁二烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。
其它合適的附加聚合物包括表氯醇均聚物和聚(表氯醇-共-烯化氧)共聚物。在共聚物情況下的一些具體實(shí)施方式
中，共聚的烯化氧是環(huán)氧乙烷。在一些具體實(shí)施方式
中，含表氯醇的聚合物的表氯醇含量為大約30wt％至大約100wt％，并且在一些具體實(shí)施方式
中為大約50wt％至100wt％。在一些具體實(shí)施方式
中，含表氯醇的聚合物具有大約100千道爾頓至大約300千道爾頓的Mw。
合適的這類附加聚合物的其它例子可購(gòu)自Sigma-Aldrich之類的來(lái)源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合適的附加聚合物包括，但不限于，聚表氯醇和聚(表氯醇-共-環(huán)氧乙烷)。
本發(fā)明的涂料組合物中可用的一種附加聚合物包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(pEVA)。合適的這類聚合物的例子可購(gòu)得，并且包括具有大約8％至大約90％，在一些具體實(shí)施方式
中大約20至大約40wt％并且在一些具體實(shí)施方式
中大約30至大約34wt％的乙酸乙烯酯濃度的聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。這類聚合物通常是珠粒、丸片、顆粒等等形式的。通常已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有較低百分比的乙酸乙烯酯的pEVA共聚物變得越來(lái)越不溶于典型溶劑。
本發(fā)明中使用的涂料組合物可以包括如本文所述的第一和第二聚合物組分的混合物。任選地，為這種用途提純第一和第二聚合物組分至所需程度和/或以適合體內(nèi)使用的形式提供。此外，可以添加生物相容的添加劑，例如抗氧化劑(例如丁基化羥基甲苯(BHT)、維生素E(生育酚)、BNXTM、和/或硫代二丙酸二月桂酯(DLTDP))和滲透增強(qiáng)劑(例如維生素C)。其它合適的添加劑包括染料和顏料(例如二氧化鈦、Solvent Red 24、氧化鐵、和群青)；滑潤(rùn)劑(例如酰胺，例如油基棕櫚酸酰胺、N，N’-乙烯二油酰胺、芥酸酰胺、硬脂酰胺和油酰胺)；抗氧化劑(例如IrganoxTM系列、苯酚和受阻酚抗氧化劑、有機(jī)亞磷酸酯(例如亞磷酸三壬基苯酯、IrgafosTM168)、內(nèi)酯(例如取代苯并呋喃酮)、羥胺、和MEHQ(氫醌的單甲基醚))；表面活性劑(例如，陰離子脂肪酸表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、硬脂酸鈉和棕櫚酸鈉)、陽(yáng)離子脂肪酸表面活性劑(例如季銨鹽和胺鹽)、和非離子乙氧基化表面活性劑(例如乙氧基化對(duì)辛基苯酚))；和可浸出材料(也就是滲透增強(qiáng)劑)(例如親水聚合物(例如聚(乙二醇)、聚乙烯基吡咯烷酮、和聚(乙烯基醇))和親水小分子(例如氯化鈉、葡萄糖))。此外，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的傳統(tǒng)方法去除任何雜質(zhì)。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，聚合物混合物包括第一聚合物組分(其包含一種或多種選自二烯烴衍生出的非芳族聚合物和共聚物的聚合物)、和第二聚合物組分(其選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)并具有在一些具體實(shí)施方式
中大約150千道爾頓至大約500千道爾頓，且在一些具體實(shí)施方式
中大約200千道爾頓至大約400千道爾頓的分子量)。
這些聚合物混合物已經(jīng)在大約0.1至大約50wt％，并在一些具體實(shí)施方式
中大約0.1至大約35wt％的絕對(duì)聚合物濃度(也就是涂料組合物中兩種聚合物的總結(jié)合濃度)下證實(shí)是有效的。在各種具體實(shí)施方式
中，聚合物混合物包含至少大約10wt％的第一聚合物或第二聚合物。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，聚合物組合物可以包含占第一和第二聚合物總重量的大約5％至大約95％的第一和/或第二聚合物。在一些具體實(shí)施方式
中，該組合物可以包含大約15％至大約85％的第一和/或第二聚合物。在各種具體實(shí)施方式
中，組合物可以包括大約25％至大約75％的第一和/或第二聚合物。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，生物活性劑可以包含大約1％至大約75％的第一聚合物、第二聚合物和生物活性劑混合物(也就是不包括溶劑和其它添加劑在內(nèi))。在一些具體實(shí)施方式
中，生物活性劑可以構(gòu)成大約5％至大約60％的這種混合物。在各種具體實(shí)施方式
中，生物活性劑可以構(gòu)成大約25％至大約45％的這種混合物。溶解或懸浮在涂料混合物中的生物活性劑的濃度可以為最終涂料組合物重量的大約0.01至大約90wt％，并任選為大約0.1至大約50wt％。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“生物活性劑”是指可以并入本發(fā)明的涂料組合物中的許多生物活性材料或藥物。在一些具體實(shí)施方式
中，并入的生物活性劑不會(huì)在制造過(guò)程中或在生物活性劑釋放過(guò)程中與涂料組合物互相化學(xué)作用。
生物活性劑又指肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸、脂質(zhì)、多糖或它們的混合物，或合成或天然無(wú)機(jī)或有機(jī)分子，其在體內(nèi)施用到動(dòng)物(包括，但不限于鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物，包括人類)中時(shí)會(huì)引起生物效應(yīng)。非限制性例子是抗原、酶、激素、受體、肽和基因治療劑。合適的基因治療劑的例子包括a)治療核酸，包括反義DNA和反義RNA，和b)核酸編碼治療基因產(chǎn)品，包括與啟動(dòng)子和賦形劑一起的質(zhì)粒DNA和病毒片段?？刹⑷氲钠渌肿拥睦影ê塑?、核苷酸、反義片段(antisense)、微生物、礦物質(zhì)和類固醇。
生物活性劑的受控釋放在許多治療領(lǐng)域是極其重要的，包括心臟病學(xué)、腫瘤學(xué)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)病學(xué)、免疫學(xué)、糖尿病控制、肌與骨骼和關(guān)節(jié)疾病、眼科學(xué)、疫苗接種、呼吸、內(nèi)分泌學(xué)、皮膚病學(xué)和診斷學(xué)/透視成像。
此外，在醫(yī)療器材(例如支架)上或周?chē)难ㄐ纬杀徽J(rèn)為可能造成生物制劑在目標(biāo)組織位置吸收的變化并會(huì)根據(jù)血塊和器材幾何學(xué)提高或降低壁沉積。本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)一步能夠通過(guò)合適耐久和穩(wěn)定涂料的強(qiáng)化而實(shí)現(xiàn)生物活性劑的可靠和可預(yù)測(cè)的輸送和更新，這無(wú)論醫(yī)療器材底物的彎曲或其它運(yùn)動(dòng)如何都會(huì)發(fā)生。
按照該方法制成的涂料組合物可用于輸送藥物，例如非類固醇抗炎化合物、麻醉劑、化療劑、免疫毒素、免疫抑制劑、類固醇、抗生素、抗病毒素、抗真菌劑、類固醇抗炎藥、抗凝血?jiǎng)?、抗增殖劑、血管生成劑、和抗血管生成劑。在一?b>具體實(shí)施方式
中，待輸送的生物活性劑是具有相對(duì)較低分子量(也就是不超過(guò)大約2千道爾頓，任選不超過(guò)大約1.5千道爾頓的分子量)的疏水藥。例如，可以在涂料中包含疏水藥，例如雷帕霉素、紫衫醇、地塞米松、利多卡因、曲安奈德、視黃酸、雌二醇、吡美莫司、泰克利瑪或丁卡因，并經(jīng)過(guò)數(shù)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間釋放。
可以并入本發(fā)明的涂料中的藥劑類型包括，但不限于，抗-AIDS物質(zhì)、抗腫瘤物質(zhì)、抗菌素、抗真菌劑和抗病毒素、酶抑制劑、神經(jīng)毒素、阿片樣物質(zhì)、安眠藥(hypnotics)、抗組胺劑、免疫調(diào)節(jié)藥(例如，環(huán)孢霉素)、鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、肌肉馳緩藥和抗帕金森氏綜合癥物質(zhì)、抗痙攣藥和肌肉收縮劑、縮瞳藥和抗膽堿能藥、免疫抑制藥(例如，環(huán)孢霉素)、抗青光眼溶解物、抗寄生蟲(chóng)和抗原生動(dòng)物溶解物、抗高血壓藥、止痛藥、退熱劑和抗炎藥(例如NSAIDs)、局部麻醉藥、眼藥、前列腺素、抗抑郁藥、抗精神病物質(zhì)、止吐劑、顯影劑、特定導(dǎo)向劑、神經(jīng)傳遞素、蛋白質(zhì)、和細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。更完整的此類藥物的單子在Pharmazeutische Wirekstoffe，ed.A.Von Kleemann和J.Engel，Georg Thieme Verlag，Stuttgart/New York，1987中列出，在此引入作參考。
抗生素被認(rèn)為是抑制微生物生長(zhǎng)或殺滅微生物的物質(zhì)?？股乜梢院铣芍圃旎蛲ㄟ^(guò)微生物制造?？股氐睦影ㄇ嗝顾?、四環(huán)素、氯霉素、二甲胺四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、卡那霉素、新霉素、慶大霉素、紅霉素、頭孢菌素、格爾德霉素及其相似體。頭孢菌素的例子包括頭孢金素、頭孢菌素VIII、頭孢菌素V、頭孢氨芐、環(huán)己烯胺頭孢菌素、頭孢羥氨芐、頭孢羥唑、頭孢甲氧霉素、氯氨芐青霉素、頭孢呋新、頭孢尼西、頭孢氨甲苯唑、頭孢噻肟、羥羧氧酰胺菌素、頭孢唑肟、頭孢三嗪、和頭孢哌酮。
抗菌防腐藥被認(rèn)為是通常以非特定方式，例如，通過(guò)抑制它們的活性或殺滅它們來(lái)預(yù)防或抑制微生物生長(zhǎng)或作用的物質(zhì)?？咕栏幍睦影ɑ前粪奏ゃy、雙氯苯雙胍己烷、戊二醛、過(guò)乙酸、次氯酸鈉、苯酚、酚類化合物、碘消靈化合物、季銨鹽化合物和氯化合物。
抗病毒劑是能夠消滅或抑制病毒復(fù)制的物質(zhì)。抗病毒劑的例子包括甲基-p-金剛烷甲胺、羥基-乙氧基甲基鳥(niǎo)嘌呤、金剛烷胺、5-碘-2’-脫氧尿苷、三氟胸苷、干擾素、和阿糖腺苷。
酶抑制劑是抑制酶促反應(yīng)的物質(zhì)。酶抑制劑的例子包括依酚氯銨、N-甲基毒扁豆堿、溴化新斯的明、毒扁豆堿硫酸鹽、鹽酸他克林、他克林、1-羥基馬來(lái)酸鹽、iodotubercidin、對(duì)溴四咪唑、10-(α-二乙基氨基丙?；?-吩噻嗪鹽酸鹽、calmidazolium chloride、密膽堿-3，3，5-二硝基鄰苯二酚、二酰甘油激酶抑制劑I、二酰甘油激酶抑制劑II、3-苯基炔丙基胺、N-單甲基-L-精氨酸醋酸酯、卡比多巴、3-羥基芐基肼鹽酸鹽、鹽酸肼苯噠嗪、clorgyline HCl、deprenyl HCl，L(-)、deprenyl HCl，D(+)、鹽酸胲、異煙酰異丙肼磷酸鹽、6-MeO-四氫-9H-pyrido-吲哚、丙酰芐胺異煙肼、優(yōu)降寧、鹽酸阿的平、氨基脲化氫氯、鹽酸苯環(huán)丙胺、N，N-二乙基氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯鹽酸鹽、3-異丁基-1-甲基蒼耳烷、鹽酸嬰粟堿、消炎痛、2-環(huán)辛基-2-羥乙基胺鹽酸鹽、2，3-二氯-a-甲基芐基胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氫-1H-2-benzazepine鹽酸鹽、對(duì)氨基苯乙哌啶酮、對(duì)氨基苯乙哌啶酮酒石酸鹽，R(+)、對(duì)氨基苯乙哌啶酮酒石酸鹽，S(-)、3-碘化酪氨酸、α-甲基酪氨酸，L(-)、α-甲基酪氨酸，DL(-)、cetazolamide、二氯磺胺、6-羥基-2-苯并噻唑磺酰胺、和別嘌呤醇。
退熱藥是能夠緩解或降低發(fā)燒的物質(zhì)?？寡姿幨悄軌虻挚够蛞种蒲装Y的物質(zhì)。此類藥劑的例子包括阿斯匹林(乙酰水楊酸)、消炎痛、鈉消炎痛三水合物、水楊酰胺、萘普生、秋水仙堿、非諾洛芬、舒林酸、二氟苯水楊酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬和鈉水楊酸酰胺。
局部麻醉劑是抑制局部區(qū)域中的疼痛信號(hào)的物質(zhì)。這種麻醉劑的例子包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因和二丁卡因。
顯影劑是能夠使所需位置，例如腫瘤在體內(nèi)顯影的試劑。顯影劑的例子包括具有體內(nèi)可檢測(cè)標(biāo)記的物質(zhì)，例如，與熒光標(biāo)記相聯(lián)的抗體。術(shù)語(yǔ)抗體包括完整抗體或其片段。
細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是血小板-衍生生長(zhǎng)因子(pDGF)之類的趨化因子。其它趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞-活化蛋白質(zhì)、單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白質(zhì)、巨噬細(xì)胞-炎性蛋白質(zhì)、SIS(小型可誘導(dǎo)分泌物)、血小板因子、血小板堿性蛋白、黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(α)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生-內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、雌二醇、胰島素類生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、骨生長(zhǎng)/軟骨-誘發(fā)因子(α和β)、以及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(matrix metallo proteinase inhibitor)。其它細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素抑制劑或白細(xì)胞介素受體，包括白細(xì)胞介素1至白細(xì)胞介素10；干擾素，包括α、β和γ；成血因子，包括促紅細(xì)胞生成素、粒性白細(xì)胞菌落刺激因子、巨噬細(xì)胞菌落刺激因子和粒性白細(xì)胞-巨噬細(xì)胞菌落刺激因子；腫瘤壞死因子，包括α和β；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(β)，包括β-1、β-2、β-3、抑制素、苯丙酸諾龍、為這些蛋白質(zhì)中任一種的產(chǎn)生編碼的DNA、反義分子、雄激素受體阻斷劑和斯達(dá)汀劑(statin agents)。
生物活性劑的例子包括西羅莫司(sirolimus)，包括其類似物和衍生物(包括雷帕霉素、ABT-578、everolimus)。西羅莫司已經(jīng)被描述作為大環(huán)內(nèi)酯或三烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素，并通過(guò)分子式為C51H79O13且分子量為914.2的Streptomyces hygroscopicus制造。西羅莫司已經(jīng)表現(xiàn)出具有抗真菌、抗癌和免疫抑制性能。另一種合適的生物活性劑包括紫衫醇(Taxol)，其是通過(guò)來(lái)自Taxus baccata的半合成法獲得的并具有抗癌活性的親脂的(即疏水的)天然產(chǎn)物。
其它合適的生物活性劑包括，但不限于下列化合物，包括其類似物和衍生物地塞米松、倍他米松、視黃酸、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、足葉乙甙、替尼泊甙、更生霉素(放射菌素D)、柔紅霉素、亞德里亞霉素、黃膽素、蒽環(huán)類藥物、米托蒽醌、博萊霉素、plicamycin(光神霉素)、絲裂霉素、二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥、二甲亞胺和甲基三聚氰胺、烷基磺酸鹽-白消安、亞硝基脲、卡氮芥(BCNU)和類似物、鏈脲霉素、trazenes-dacarbazinine、氨甲蝶呤、氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、戊糖苷、2-氯脫氧腺苷、順氯氨鉑、卡波鉑、甲基芐肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特、雌激素、肝素、人造肝素鹽、組織血纖維蛋白酶原激活蛋白、鏈激酶、尿激酶、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、breveldin、可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、氫化潑尼松、6U-甲強(qiáng)的松龍、醋酸去炎松、丙炎松、醋氨酚、etodalac、痛滅定、酮洛來(lái)克、布洛芬及衍生物、甲滅酸、甲氯滅酸、炎痛喜康、替諾昔康、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金諾芬、金硫葡萄糖、硫代蘋(píng)果酸金鈉、血流譜泰克利瑪(FK-506)、咪唑硫嘌呤、嗎替麥考酚酯、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管緊張素受體阻斷劑、氧化一氮給體、反義寡核苷酸及它們的混合物、細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑、和生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)換激酶抑制劑。另一合適的生物活性劑包括嗎啉代磷酰二胺低聚物。
可以在The Merck Index，第13版，Merck & Co.(2001)中找到生物活性劑的綜合目錄，其全部?jī)?nèi)容經(jīng)此引用并入本文。生物活性劑可購(gòu)自Sigma Aldrich(例如硫酸長(zhǎng)春新堿)。溶解或懸浮在涂料混合物中的生物活性劑的濃度可以為最終涂布組合物重量的大約0.01至大約90wt％?？梢允褂脽o(wú)機(jī)鹽、BSA(牛血清白蛋白)和惰性有機(jī)化合物之類的添加劑改變本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的生物活性劑釋放的分布狀況。
為了提供涂料的一些具體實(shí)施方式
，制備涂料組合物以包含一種或多種溶劑、溶于溶劑的補(bǔ)充聚合物的組合、和分散在聚合物/溶劑混合物中的生物活性劑。溶劑可以為聚合物在其中形成真溶液的溶劑。藥劑本身可以可溶于溶劑或在整個(gè)溶劑中形成分散體。合適的溶劑包括，但不限于，醇(例如，甲醇、丁醇、丙醇和異丙醇)，鏈烷類(例如，鹵代或非鹵代鏈烷，例如己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷和氯仿)，酰胺(例如，二甲基甲酰胺)，醚(例如四氫呋喃(THF)、二氧戊環(huán)和dioxene)，酮(例如，甲乙酮)、芳族化合物(例如，甲苯和二甲苯)、腈(例如，乙腈)和酯(例如，乙酸乙酯)。THF和氯仿由于它們對(duì)本發(fā)明的各種聚合物和生物活性劑的優(yōu)異溶解能力而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是合意的溶劑。
本發(fā)明的涂料組合物可用于涂布各種器材表面，并特別可用于與含水體系接觸的器材。用適合使生物活性劑以延長(zhǎng)和受控方式(通常一開(kāi)始在器材表面及其水性環(huán)境之間接觸)釋放的涂料組合物涂布這些器材。
涂料組合物提供了從各種生物材料表面輸送生物活性劑的方式。生物材料包括由通過(guò)加聚或縮聚作用產(chǎn)生的合成聚合物(包括低聚物、均聚物和共聚物)形成的那些。合適的加聚物的例子包括但不限于丙烯酸類化合物，例如由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合成的那些；乙烯基化合物，例如由乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮和二氟乙烯聚合成的那些。縮聚物的例子包括但不限于，尼龍，例如聚己內(nèi)酰胺、聚(十二碳內(nèi)酰胺)、聚(六亞甲基己二酰二胺)、和聚(六亞甲基十二烷二酰胺)的尼龍，以及聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)、聚乳酸、聚(羥基乙酸)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、聚二甲基硅氧烷、聚醚醚酮、聚(對(duì)苯二甲酸丁二酯)、聚(對(duì)苯二甲酸丁二酯-共-聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)、具有含磷的鍵的酯、非肽聚氨基酸聚合物、聚亞氨基碳酸酯、氨基酸衍生的聚碳酸酯和聚芳基化物，以及聚環(huán)氧乙烷與氨基酸或肽序列的共聚物。
某些天然材料也是合適的生物材料，包括人類組織，例如骨、軟骨、皮膚和牙齒；和其它有機(jī)材料，例如木材、纖維素、壓縮碳和橡膠。其它合適的生物材料包括金屬和陶瓷。金屬包括，但不限于，鈦、不銹鋼和鈷鉻。第二類金屬包括貴金屬，例如金、銀、銅和鉑。金屬合金可以適用于生物材料，例如鎳鈦合金(例如MP35)。陶瓷包括，但不限于，氮化硅、碳化硅、氧化鋯和氧化鋁，以及玻璃、二氧化硅和藍(lán)寶石。再其它合適的生物材料包括陶瓷和金屬的組合，以及在性質(zhì)上為纖維質(zhì)或多孔的生物材料。
任選地，可以預(yù)處理(例如用硅烷和/或派瑞林涂料組合物以一層或多層)一些生物材料的表面以改變生物材料的表面性質(zhì)。例如，在本發(fā)明的各種具體實(shí)施方式
中，可以在生物材料表面上涂敷一層硅烷，然后涂敷一層ParleneTM。派瑞林C是對(duì)氯亞二甲苯基的低分子量二聚物的聚合形式。硅烷和/或派瑞林C(Specialty Coating Systems(Indianapolis)供應(yīng)的材料)可以作為連續(xù)涂層沉積在各種機(jī)械器材部件上以提供均勻分布的透明層。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，通過(guò)被稱作汽相沉積聚合的方法實(shí)現(xiàn)派瑞林的沉積，其中二聚派瑞林C在真空下在150℃汽化，在680℃熱解以形成反應(yīng)性單體，然后泵壓到在25℃的包含待涂布組分的室中。在低的室溫下，單體亞二甲苯基沉積在部件上，其中其通過(guò)自由基法立即聚合。聚合物涂料達(dá)到大約500千道爾頓的分子量。
亞二甲苯基單體的沉積僅在中等真空(0.1torr)中發(fā)生并且不是視線的(line-of-sight)。也就是說(shuō)，單體有可能包圍待涂布部件的所有側(cè)面，滲入裂隙或管內(nèi)并涂布尖銳點(diǎn)和邊緣，產(chǎn)生被稱作“保角”涂層的涂層。在適當(dāng)?shù)墓に嚳刂葡?，可以沉積無(wú)針孔的絕緣涂層——其提供了非常低的透濕性和對(duì)腐蝕性生物液體的高的部件保護(hù)。
粘附性是待涂布表面的化學(xué)性能的函數(shù)。例如，已經(jīng)提出，可以用二氧化硅覆蓋鉭和硅表面，然后用等離子聚合甲烷覆蓋，最后用派瑞林C覆蓋以實(shí)現(xiàn)令人滿意的粘附性。
派瑞林C涂料在醫(yī)療器材工業(yè)中的最常見(jiàn)應(yīng)用是用于保護(hù)敏感組件免受腐蝕性體液或用于提供對(duì)表面的潤(rùn)滑性。典型的抗腐蝕應(yīng)用包括血壓傳感器、心臟輔助器材、修復(fù)術(shù)組件、骨針、電子電路、超聲換能器、骨生長(zhǎng)激勵(lì)器、和腦探針。用于提高潤(rùn)滑性的應(yīng)用包括心軸、注射針、插管和導(dǎo)液管。
此外，如上所述，要施用組合物的表面可以本身以足以提高組合物與下方(例如金屬)表面的粘附的其它方式預(yù)處理。這類預(yù)處理的其它例子包括光致接枝聚合物、環(huán)氧底漆、聚羧酸酯樹(shù)脂和表面的物理粗加工。進(jìn)一步指出，預(yù)處理組合物和/或技術(shù)可以互相結(jié)合使用，或可以以分離的多層涂敷以在醫(yī)療器材的表面上形成預(yù)處理涂層。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，可以使用tie-in層促進(jìn)各層之間的一個(gè)或多個(gè)物理和/或共價(jià)鍵。例如，預(yù)處理層可以包括多界面體系以促進(jìn)相對(duì)于各層界面處的不同材料的粘合和內(nèi)聚相互作用。例如，用于金屬表面的派瑞林預(yù)處理可以通過(guò)首先施用反應(yīng)性有機(jī)硅烷試劑來(lái)輔助。包含不飽和側(cè)基的反應(yīng)性有機(jī)硅烷試劑能夠與由氣相沉積到表面上的派瑞林基團(tuán)反應(yīng)。在清洗金屬表面后，可以對(duì)金屬基材上的金屬氧化物表面施用含有不飽和側(cè)基的有機(jī)硅烷試劑。不希望受制于理論，有機(jī)硅烷試劑中的硅似乎共價(jià)偶聯(lián)到金屬氧化物上，從而使有機(jī)硅烷基團(tuán)連接到表面上。然后將基材置于派瑞林反應(yīng)器中，并進(jìn)行氣相派瑞林法。在該方法中，在有機(jī)硅烷處理的表面上的不飽和側(cè)基可以與由氣相沉積的雙自由基反應(yīng)。這在派瑞林和有機(jī)硅烷層之間形成共價(jià)鍵。派瑞林還在沉積時(shí)形成與其自身的共價(jià)鍵。由此，該方法產(chǎn)生分層表面，其中各層互相共價(jià)鍵合。這在派瑞林和金屬表面之間形成非常強(qiáng)的鍵，從而對(duì)機(jī)械刺激(challenges)產(chǎn)生高耐用性。此外，在一些具體實(shí)施方式
中，派瑞林可以與生物活性劑輸送涂料物理鍵合或者可以包括可以與生物活性劑輸送涂料反應(yīng)的反應(yīng)性丙烯酸酯基團(tuán)以改進(jìn)對(duì)機(jī)械刺激的耐用性。
本發(fā)明的涂料組合物可以與各種器材結(jié)合使用，包括暫時(shí)、瞬時(shí)或永久用于體上和/或體內(nèi)的器材。
本發(fā)明的組合物可用于涂布各種可植入器材的表面，例如藥物輸送血管支架(例如通常由鎳鈦合金制成的自膨脹支架、通常由不銹鋼制成的球囊膨脹支架)；其它血管器材(例如移植物、導(dǎo)液管、閥、人造心臟、心臟輔助器材)；可植入去纖顫器；血液充氧器(例如管材、膜)；外科手術(shù)器材(例如縫線、U形釘、吻合器材、ertebral disks、骨釘、縫合支撐點(diǎn)、止血隔離物、夾具、螺旋釘、板、夾子、血管植入物、組織粘合膠和密封劑、組織支架)；膜；細(xì)胞培養(yǎng)器材；色譜載體材料；生物傳感器；用于腦積水的分流器；傷口處理器材；內(nèi)窺鏡器材；感染控制器材；矯形器材(例如用于關(guān)節(jié)植入物、骨折修復(fù))；牙科器材(例如牙植入物、骨折修復(fù)器材)、泌尿道器材(例如陰莖、括約肌、尿道、膀胱和腎臟器材和導(dǎo)液管)；結(jié)腸造口術(shù)袋子連接器材；眼科器材(例如ocular coils)；青光眼排水分流(drain shunts)；合成假體(例如胸部)；眼內(nèi)透鏡；呼吸、周?chē)难?、脊柱、神?jīng)學(xué)、牙科、耳朵/鼻子/咽喉(例如耳朵引流管)；腎臟器材；和透析(例如管材、膜、移植物)。
可用器材的例子包括導(dǎo)尿管(例如用萬(wàn)古霉素或諾氟沙星之類的抗菌劑表面涂布)、靜脈內(nèi)導(dǎo)液管(例如用抗血栓劑(肝素、水蛭素、coumadin)處理)、小直徑移植物、血管移植物、人造肺導(dǎo)液管、房中隔缺損封堵、用于心律調(diào)整的電刺激導(dǎo)線(例如pacer leads)、葡萄糖傳感器(長(zhǎng)期和短期)、可降解冠狀動(dòng)脈支架(例如可降解、不可降解、外周)、血壓和支架移植導(dǎo)液管、節(jié)育器材、良性前列腺和前列腺癌植入物、骨修復(fù)/增長(zhǎng)器材、乳房植入物、軟骨修復(fù)器材、牙植入物、植入輸藥管、intravitreal藥物輸送器材、神經(jīng)再生導(dǎo)管、腫瘤植入物、電刺激導(dǎo)線、疼痛治療植入物、脊柱/矯形修復(fù)器材、創(chuàng)傷繃帶、栓塞保護(hù)過(guò)濾器、腹部大動(dòng)脈動(dòng)脈瘤移植物、心臟瓣膜(例如機(jī)械、聚合、組織、經(jīng)皮、碳、sewing cuff)、閥瓣環(huán)成形術(shù)器材、二尖瓣修復(fù)器材、血管介入器材、左心室輔助器材、神經(jīng)動(dòng)脈瘤治療線圈、神經(jīng)導(dǎo)液管、左心房附器濾器、血液透析器材、導(dǎo)液管袖帶、anastomotic closures、血管通路導(dǎo)管、心臟傳感器、子宮出血藥膏、泌尿?qū)Ч?支架/植入物、體外診斷、動(dòng)脈瘤排除器材、和神經(jīng)修補(bǔ)(neuropatches)。
其它合適器材的例子包括，但不限于，腔靜脈濾器、泌尿dialators、內(nèi)窺鏡手術(shù)組織提取器、粥樣斑切除術(shù)導(dǎo)液管、凝塊提取導(dǎo)管、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)導(dǎo)管、PTCA導(dǎo)管、管心針(血管和非血管)、冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管、輸藥管、食道支架、循環(huán)支承體系、血管造影導(dǎo)管、轉(zhuǎn)換鞘(transition sheaths)和擴(kuò)張器、冠狀動(dòng)脈和外周導(dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、神經(jīng)血管球囊導(dǎo)管、鼓膜穿刺術(shù)vent管、腦脊髓液分流器、去纖顫器導(dǎo)線、外周閉合器材、引流管、胸腔吸引導(dǎo)液管、電生理學(xué)導(dǎo)管、中風(fēng)治療導(dǎo)管、膿腫引流導(dǎo)管、膽汁引流產(chǎn)品、透析導(dǎo)管、中間靜脈穿入導(dǎo)管和母體進(jìn)食導(dǎo)管(parental feeding catheters)。
適合本發(fā)明的醫(yī)療器材的例子包括，但不限于導(dǎo)液管、可植入血管穿入艙、血液儲(chǔ)存袋、血管支架、血管管子、動(dòng)脈插管、血管移植物、大動(dòng)脈內(nèi)球囊泵、心血管縫線、整個(gè)人造心臟和心室輔助泵、體外器材，例如血充氧器、血液濾器、血液透析裝置、血液灌注裝置、血漿除去裝置、雜合人造器官，例如胰腺或肝臟和人造肺、以及用于血管中以捕集活塞的濾器(也稱作“遠(yuǎn)端保護(hù)器材”)。
組合物特別可用于要與含水體系(例如體液)接觸的器材。在這些器材上涂布以延長(zhǎng)和受控方式(通常開(kāi)始在器材表面及其水性環(huán)境之間開(kāi)始接觸時(shí))釋放生物活性劑的涂料組合物。需要指出的是，可以利用生物活性劑的組合的局部輸送以使用許多醫(yī)療器材治療多種癥狀，或提高器材的功能和/或壽命?；旧希梢砸砸欢ǚ绞接靡环N或多種生物活性劑涂布任何類型的醫(yī)療器材以提高器材或生物活性劑各自單獨(dú)使用時(shí)的治療效果。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，也可以使用涂料組合物涂布支架，例如自膨脹支架(其通常是由鎳鈦合金制成的)、或球囊可膨脹支架(其通常是由不銹鋼制成的)。也可以用涂料組合物涂布其它支架材料(例如鈷鉻合金)。
特別合適的器材包括血管支架，例如自膨脹支架和球囊可膨脹支架。在授予Wallsten的美國(guó)專利4,655,771和4,954,126和授予Wallsten等的5,061,275中闡述了本發(fā)明中可用的自膨脹支架的例子。在授予Palmaz的美國(guó)專利4,733,665、授予Gianturco的美國(guó)專利4,800,882和授予Wiktor的美國(guó)專利4,886,062中顯示了合適的球囊可膨脹支架的例子。
在各種
具體實(shí)施例方式
中，也可以使用涂料組合物涂布眼科器材，例如ocular coils。在美國(guó)專利6,719,750和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)2005/0019371A1中描述了特別適合將治療劑輸送到限定進(jìn)入?yún)^(qū)域(眼的玻璃體房和內(nèi)耳)的治療劑輸送器材。
可以將所得涂料組合物以任何合適方式涂敷到器材上(例如，可以使用浸涂、噴涂、超聲沉積、或使用任何其它傳統(tǒng)技術(shù)將涂料組合物直接涂敷到醫(yī)療器材表面上，或涂敷到表面改性醫(yī)療器材的表面上)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本說(shuō)明書(shū)評(píng)測(cè)涂料組合物用在特定材料上的適用性，以及涂布組合物的適用性。在一種這樣的實(shí)施方式中，例如，涂料包含本身不同的至少兩層。例如，可以涂敷僅含生物活性劑或還包含一種或多種聚合物組分的基層，在其后涂布一層或多層頂涂層——它們各自包含本文所述的第一和/或第二聚合物，并且含或不含生物活性劑。這些不同的層可以在所得復(fù)合涂料中協(xié)作以提供具有某些所需特性的整體釋放分布狀況，并且在一些具體實(shí)施方式
中，與高分子量生物活性劑一起使用。在各種具體實(shí)施方式
中，將包含第一和第二聚合物以及生物活性劑的單種組合物涂敷一次或多次，由此將該組合物涂布到器材表面上。然而，如前所述，可以首先在器材表面上涂敷預(yù)處理層，其中可以在預(yù)處理層上用該組合物進(jìn)行后繼涂布。對(duì)器材涂敷涂料組合物的方法通常受到器材幾何形狀和其它工藝考慮因素的控制。隨后通過(guò)溶劑蒸發(fā)固化涂層。可以在室溫或升高的溫度下，并任選借助于真空和/或受控濕度進(jìn)行固化過(guò)程。
還要指出，可以在包含生物活性劑的涂層上涂敷一層或多層附加層。可以使用這些層或頂涂層提供許多益處，例如生物相容性提高、防止層離、耐久性提高、生物活性劑釋放控制。在一種具體實(shí)施方式
中，在適合時(shí)，頂涂層可以包括本文所述的一種或多種第一、第二和/或附加聚合物，其中包含或不包含生物活性劑。在一些具體實(shí)施方式
中，頂涂層包括第二聚合物，也就是聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在另一具體實(shí)施方式
中，第一或第二聚合物可以進(jìn)一步包括可用于使頂涂層與相鄰?fù)苛辖M合物結(jié)合的官能團(tuán)(例如，羥基、硫醇、羥甲基、氨基、和胺反應(yīng)性官能團(tuán)，例如異氰酸酯、硫代異氰酸酯、羧酸、?；u、環(huán)氧化物、醛、烷基鹵、和磺酸酯，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、和tresylate)。在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方式
中，可以涂敷一種或多種預(yù)處理材料(例如派瑞林)作為頂涂層。此外，可以將生物相容頂涂層(例如肝素、膠原、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞受體...)涂敷到本發(fā)明的涂料組合物上。這種生物相容頂涂層可以使用本領(lǐng)域已知的光化學(xué)或熱化學(xué)技術(shù)結(jié)合到本發(fā)明的涂料組合物上。此外，可以對(duì)本發(fā)明的涂料組合物涂敷釋放層作為隔離層或防止層離的層?？捎玫纳锵嗳蓓斖繉拥睦影绹?guó)專利4,979,959和5,744,515中公開(kāi)的那些。
在一些
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明中使用的聚合物組合物是生物相容的，例如，從而在植入時(shí)不會(huì)明顯引發(fā)炎癥或刺激。此外，這種聚合物組合在聚合物的絕對(duì)濃度和相對(duì)濃度的寬光譜內(nèi)可用。這意味著，涂料的物理性能，例如韌性、耐久性、撓性和膨脹性，通常在大的聚合物濃度范圍內(nèi)是充足的。而在一些具體實(shí)施方式
中，可以通過(guò)改變聚合物的絕對(duì)和相對(duì)濃度來(lái)調(diào)節(jié)涂料控制各種生物活性劑的釋放速率的能力。
此外，本發(fā)明的涂料通常是疏水的并限制了水流體的吸收。例如，本發(fā)明的許多具體實(shí)施方式
是包含兩種或多種疏水聚合物的涂料組合物，其中所得涂料在暴露在水中時(shí)表現(xiàn)出＜10wt％重量變化，并任選在暴露在水中時(shí)表現(xiàn)出＜5wt％重量變化。
涂料組合物可以以任何合適的形式提供，例如真溶液、流體或糊狀乳狀液、混合物、分散體或摻合物形式。在一些具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的聚合物組合能夠以真溶液形式提供，并且可用于提供任選清澈(在顯微觀察時(shí))同時(shí)還含有明顯量的生物活性劑的涂層。而涂布組合物通常是由溶劑或其它揮發(fā)性組分的去除和/或在表面上就地影響涂布組合物的其它物理-化學(xué)作用(例如加熱或照明)引起的。
涂料組合物具體實(shí)施方式
的另一例子包括一種或多種生物活性劑在內(nèi)部基質(zhì)結(jié)構(gòu)中的構(gòu)型，例如在由半透細(xì)胞和/或可降解聚合物構(gòu)成的可降解包封基質(zhì)或微粒結(jié)構(gòu)中或從中輸送的生物活性劑。一種或多種內(nèi)部基質(zhì)可以位于涂料組合物中的一個(gè)或多個(gè)位置，和相對(duì)于底材的一個(gè)和多個(gè)位置。在美國(guó)公開(kāi)20030129130、2004年5月12日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)60/570,334、2004年8月23日提交的美國(guó)專利公開(kāi)系列號(hào)60/603,707、2003年4月10日提交的美國(guó)公開(kāi)20040203075、2003年4月10日提交的美國(guó)公開(kāi)20040202774和2003年11月26日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/723,505(它們的全部?jī)?nèi)容經(jīng)此引用并入本文)中公開(kāi)和/或提出了內(nèi)部基質(zhì)的例子，例如由半透細(xì)胞和/或可降解聚合物構(gòu)成的可降解包封基質(zhì)。
表面上的涂層總重量可以根據(jù)用途變化。然而，可歸因于生物活性劑的涂層重量任選為每平方厘米器材有效表面積大約1微克至大約10毫克生物活性劑?！坝行А北砻娣e是指能被組合物本身涂布的表面。對(duì)于平坦的無(wú)孔表面，例如，其通常是宏觀表面積本身，而對(duì)于明顯更多孔或有褶皺(例如波紋狀、褶皺狀或纖維狀)的表面，有效表面積可以明顯大于相應(yīng)的宏觀表面積。在一些具體實(shí)施方式
中，可歸因于生物活性劑的涂層重量為每平方厘米器材總表面大約0.005毫克至大約10毫克，并任選為大約0.01毫克至大約1毫克表面活性劑。生物活性劑的量通常需要在生理?xiàng)l件下提供所需活性。
而涂料組合物的一些具體實(shí)施方式
的最終涂層厚度通常為大約0.1微米至大約100微米，并任選為大約0.5微米至大約25微米。通常需要這種涂層厚度水平以提供在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生足夠活性的足夠藥物濃度。
經(jīng)參照下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可以在不背離本發(fā)明范圍的情況下對(duì)所述權(quán)利要求進(jìn)行許多改變。由此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)該限于本申請(qǐng)中描述的具體實(shí)施方式
，而是僅受權(quán)利要求書(shū)所述的具體實(shí)施方式
以及這些具體實(shí)施方式
的對(duì)等物限制。除非另行說(shuō)明，所有百分比均按重量計(jì)。
實(shí)施例試驗(yàn)程序可以通過(guò)各種篩選方法(在本文中描述了其例子)測(cè)定特定涂布組合物對(duì)體內(nèi)應(yīng)用的潛在適用性。
樣品制備程序下列實(shí)施例中使用的不銹鋼支架是Laserage TechnologyCorporation，Waukegan，IL制造的。在一些情況中，在不進(jìn)行清洗以外的任何預(yù)處理的情況下，涂布支架的金屬表面。在另一些情況下，通過(guò)首先用水性堿處理支架，然后用硅烷預(yù)處理，然后氣相沉積派瑞林聚合物，由此對(duì)支架涂敷底漆。所用硅烷是以產(chǎn)品號(hào)44,015-9獲自Sigma-Aldrich Fine Chemicals的[3-(甲基丙烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷。首先將硅烷以低濃度在50/50(體積)異丙醇/水中混合，用這種硅烷水溶液浸泡支架適當(dāng)?shù)臅r(shí)間以使水能夠?qū)⒐柰樗獠a(chǎn)生一些交聯(lián)，洗除殘留硅烷，然后在100℃烘焙硅烷處理過(guò)的支架達(dá)常規(guī)時(shí)間，由此將硅烷基本作為單層涂敷。在硅烷處理之后，以大約1毫米的厚度氣相沉積派瑞林涂料(獲自Union Carbide Corporation，Danbury，CT)。在涂布之前，在微量天平上將支架稱重以測(cè)定皮重。
以本文中所述的方式，以各種濃度在合適的溶劑(通常四氫呋喃或氯仿)中制備生物活性劑/聚合物溶液。在所有情況下，將涂料溶液通過(guò)噴涂施加到各個(gè)支架上，并使溶劑在環(huán)境條件下蒸發(fā)。將涂布后的支架再稱重以測(cè)定涂料質(zhì)量并隨后確定聚合物和生物活性劑的質(zhì)量。
雷帕霉素釋放檢測(cè)程序使用如本文所述的雷帕霉素釋放檢測(cè)程序測(cè)定示例性生物活性劑，雷帕霉素在體外洗脫條件下的釋放程度和速率。將使用樣品制備程序制成的噴涂支架放在樣品筐中，并放入10毫升SotaxTM溶解體系(包含2wt％表面活性劑/水溶液的洗脫介質(zhì)，獲自Sotax Corporation，Horsham，PA)。通過(guò)UV光譜法經(jīng)過(guò)數(shù)天監(jiān)測(cè)生物活性劑洗脫量。將洗脫介質(zhì)保持在37℃。在洗脫測(cè)量之后，取出支架、漂洗、干燥并稱重以便將測(cè)得的生物活性劑洗脫量與稱重質(zhì)量損耗相比較。
地塞米松釋放檢驗(yàn)程序使用如本文所述的地塞米松釋放檢測(cè)程序測(cè)定地塞米松在體外條件下的釋放程度和速率。將使用樣品制備程序制成的噴涂支架放入包含在琥珀小瓶中的10毫升pH7磷酸鹽緩沖溶液(“PBS”)中。在小瓶中加入磁攪拌棒，并將小瓶連同其內(nèi)含物置于37℃水浴中。在取樣間隔時(shí)間之后，取出支架并置于包含在新的小瓶中的新的緩沖溶液中。使用紫外線光譜法測(cè)量緩沖液中的地塞米松濃度，并將該濃度轉(zhuǎn)化成從涂料中釋放出的生物活性劑的質(zhì)量。在實(shí)驗(yàn)之后，將支架干燥并稱重以比較實(shí)際質(zhì)量損耗和通過(guò)洗脫實(shí)驗(yàn)測(cè)得的損耗。
耐久性試驗(yàn)程序可以通過(guò)下列方式測(cè)定涂料組合物的耐久性。為了模擬涂布器材的使用，將涂布支架置于血管成形術(shù)球囊上。然后使用實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)彎曲器(crimper)(獲自Machine Solutions，Brooklyn，NY)將支架彎曲到球囊上。然后將支架和球囊置于pH7.4和37℃的磷酸鹽緩沖浴中。在浸泡5分鐘后，使用5大氣壓(3800torr)的空氣使球囊膨脹。然后將球囊放氣，并取出支架。
然后通過(guò)光學(xué)和掃描電子顯微術(shù)檢查支架以測(cè)定裂化和/或分層造成的涂層損壞量并可以指定等級(jí)。過(guò)度損壞的涂層被視為對(duì)商業(yè)醫(yī)療器材是不可接受的?！暗燃?jí)”是由有經(jīng)驗(yàn)的涂布技師以光學(xué)顯微鏡檢查為基礎(chǔ)用于描述支架彎曲和膨脹程序?qū)ν繉訐p壞量的定性標(biāo)準(zhǔn)。低等級(jí)意味著從表面上裂化、涂污和/或?qū)与x的涂層的大百分比。例如，等級(jí)為10的涂層表明沒(méi)有損壞，而等級(jí)為1的涂層表明大部分涂層受損至可能降低臨床效力的程度。商業(yè)上有吸引力的涂層通常具有9或更高的等級(jí)。
應(yīng)力-應(yīng)變測(cè)量試驗(yàn)程序在恒定薄膜制造器工具中通過(guò)100℃的熱壓聚合物珠制備聚合物薄膜至大約0.5毫米的厚度。使用剃刀片將所得薄膜切成條狀。對(duì)Q800動(dòng)態(tài)機(jī)械分析器(獲自Texas Instruments，Dallas，TX)配備薄膜拉伸夾具。在拉緊樣品之前，使各個(gè)樣品在35℃平衡5分鐘。然后將樣品加載到夾具中，以使樣品長(zhǎng)度為5至7毫米長(zhǎng)。在整個(gè)測(cè)量過(guò)程中對(duì)每一樣品施加0.01N的靜力。同時(shí)，對(duì)樣品施加0.5N/min力直至可移動(dòng)夾具到達(dá)其最大位置。以恒定應(yīng)力拉伸薄膜并測(cè)定平均拉伸模量(也就是應(yīng)力-應(yīng)變曲線的最初斜度，單位MPa)。
實(shí)施例1從聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中釋放雷帕霉素制備三種用于涂布支架的溶液。溶液包括溶于THF中的聚(1，2-丁二烯)(“PBD”，獲自Scientific Polymers Products，Inc.，Ontario，NY，作為目錄#688；CAS#31567-90-5；7％順式1，4；93％乙烯基1，2；Mw大約100千道爾頓)、聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，獲自Sigma-AldrichFine Chemicals，作為產(chǎn)品號(hào)18,152-8，具有大約337千道爾頓的重均分子量(Mw))和雷帕霉素(“RAPA”，獲自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均勻溶液。不對(duì)支架進(jìn)行底漆預(yù)處理。
制備溶液以相對(duì)于每毫升THF的所述重量包含下列成分1)16毫克/毫升PBD/4毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA2)10毫克/毫升PBD/10毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA3)4毫克/毫升PBD/16毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA使用樣品制備程序，使用各種溶液噴涂?jī)蓚€(gè)支架。在通過(guò)環(huán)境蒸發(fā)去除溶劑之后，使用雷帕霉素釋放檢驗(yàn)程序監(jiān)測(cè)每一涂布支架的藥物洗脫。
圖1提供的結(jié)果表明如本文所述通過(guò)改變PBD和PBMA在聚合物混合物中的相對(duì)濃度控制雷帕霉素(一種藥劑)從涂布支架表面的洗脫速率的能力。圖1和類似圖中的線條分別表示涂料組合物中第一和第二聚合物的重量百分比。將其與上文提供的量相比較，其單位是各個(gè)聚合物在施用到支架上的涂料組合物本身中的“毫克/毫升”。因此，“54/13”是指使用上述第一涂料組合物制成的涂料組合物——其在溶劑去除時(shí)提供含有分別含有54wt％PBD和13wt％PBMA的涂料組合物?；蛘?，諸如上述第二溶液的溶液，例如包括相等量(按重量計(jì))的成分的溶液，被稱作“33/33/33”——代表成分的互相重量比。
此外，分析PBD/PBMA涂料的耐久性。按照上述程序但是不用任何生物活性劑，用PBD和PBMA涂布支架。然后按照耐久性試驗(yàn)程序段落中所述的方法測(cè)試支架。結(jié)果顯示在圖1A中。PBD/PBMA涂料表現(xiàn)出不會(huì)到達(dá)支架表面的一些小裂紋形式的非常少的損壞。在環(huán)氧乙烷消毒(“消毒”)之前將這些涂料施用到裸露金屬支架上、在消毒之前用派瑞林涂布支架，并在消毒之后用派瑞林涂布支架。這些在圖1A中分別標(biāo)作“裸露金屬預(yù)消毒”、“派瑞林預(yù)消毒”和“派瑞林后消毒”。派瑞林處理和消毒對(duì)PBD/PBMA涂層的優(yōu)異耐久性幾乎沒(méi)有影響。
實(shí)施例2從聚(丁二烯-共-丙烯腈)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中釋放雷帕霉素制備三種用于涂布支架的溶液。溶液包括溶于THF中的聚(丁二烯-共-丙烯腈)(“PBDA”，獲自Scientific Polymers Products，Inc.，目錄#533；包含41wt％丙烯腈)、“PBMA”和“RAPA”(“PBMA”和“RAPA”如實(shí)施例1中獲得并使用)以形成均勻溶液。不對(duì)支架進(jìn)行底漆預(yù)處理。
制備溶液以相對(duì)于每毫升THF的所述重量包含下列成分1)16毫克/毫升PBDA/4毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA2)10毫克/毫升PBDA/10毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA3)4毫克/毫升PBDA/16毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA使用樣品制備程序，使用各種溶液噴涂?jī)蓚€(gè)支架。在通過(guò)環(huán)境蒸發(fā)去除溶劑之后，使用雷帕霉素釋放檢驗(yàn)程序監(jiān)測(cè)每一涂布支架的藥物洗脫。
圖2提供的結(jié)果表明如本文所述通過(guò)改變PBDA和PBMA在聚合物混合物中的相對(duì)濃度控制雷帕霉素(一種藥劑)從涂布支架表面的洗脫速率的能力。
實(shí)施例3從聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中釋放地塞米松制備三種用于涂布支架的溶液。所有三種溶液包括溶于THF中的聚(1，2-丁二烯)“PBD”、聚(丙烯酸丁基甲酯)(“PBMA”)和地塞米松(“DEXA”)以形成均勻溶液。不對(duì)支架進(jìn)行底漆預(yù)處理。
制備溶液以相對(duì)于每毫升THF的所述重量包含下列成分1)20毫克/毫升PBD/0毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升DEXA2)10毫克/毫升PBD/10毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升DEXA3)0毫克/毫升PBD/20毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升DEXA使用樣品制備程序，使用各種溶液噴涂?jī)蓚€(gè)支架。在通過(guò)環(huán)境蒸發(fā)去除溶劑之后，使用地塞米松釋放檢驗(yàn)程序監(jiān)測(cè)每一涂布支架的藥物洗脫。
圖3提供的結(jié)果表明如本文所述通過(guò)改變PBD和PBMA在聚合物混合物中的相對(duì)濃度控制地塞米松(一種藥劑)從涂布支架表面的洗脫速率的能力。
實(shí)施例4彎曲和膨脹之后涂布支架的表面表征使用樣品制備程序，以10毫克/毫升THF，用以33/33/33的重量比混合的第二聚合物/聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”)/雷帕霉素(“RAPA”)的涂料噴涂支架。第一聚合物是聚丁二烯(“PBD”，獲自Scientific Polymers Products，Inc.，Ontario，NY，作為目錄#688；CAS#31567-90-5；7％順式1，4；93％乙烯基1，2；Mw大約100千道爾頓)、來(lái)自附加聚合物類的聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，獲自Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH，包含28wt％丙烯酸甲酯)。所用第二聚合物是作為產(chǎn)品號(hào)18,152-8來(lái)自Sigma-Aldrich FineChemicals的PBMA，其具有大約337千道爾頓的重均分子量(Mw)。支架是接收到的方式(也就是未涂布金屬)、或使用樣品制備程序中所述的底漆程序用硅烷/派瑞林底漆預(yù)處理，或沒(méi)有用底漆預(yù)處理但是使用樣品制備程序中所述的噴涂程序施用后繼PBMA頂涂層，或既施用硅烷/派瑞林預(yù)處理底漆又施用后繼PBMA頂涂層。
在制備涂布支架并使所有溶劑在環(huán)境條件下干燥之后，用光學(xué)顯微鏡在“亮視場(chǎng)”和“暗市場(chǎng)”條件下檢查支架。所有涂層都是光學(xué)透明的(也就是，清澈，沒(méi)有表現(xiàn)出混濁)。從(以PEMA作為附加聚合物，施用到裸露金屬支架上)和(以PBD作為第一聚合物，施用到裸露金屬支架上)的涂布支架上獲取的Raman顯微術(shù)表現(xiàn)出藥物和聚合物的高度混合均勻度、按照耐久性試驗(yàn)程序，將涂布支架在球囊上向下彎曲并膨脹，其表明，所有涂層保持完整(也就是說(shuō)，涂層沒(méi)有剝離或剝落，等等)，其中僅在一些局部位置涂層從金屬支架上層離。當(dāng)使用底漆涂料時(shí)，幾乎沒(méi)有明顯的層離，并且裂紋在寬度上均小于大約10微米。幾乎所有支架都在支柱的彎角附近具有一定程度的涂層裂化，以及一些由操作或球囊膨脹引起的機(jī)械損傷。如對(duì)整體更厚的支架涂層所期望的那樣，加入PBMA頂涂層不會(huì)對(duì)彎曲和膨脹之后支架上涂層的機(jī)械完整性產(chǎn)生負(fù)面影響。
根據(jù)藥物洗脫試驗(yàn)結(jié)果和機(jī)械試驗(yàn)結(jié)果，包含并入PBMA與作為另一聚合物的PEMA或PBD的摻合物中的生物活性劑的涂料可在商業(yè)上應(yīng)用于藥物洗脫支架中，并被認(rèn)為特別有效地使支架植入之后再狹窄的發(fā)生最小化。
實(shí)施例5和對(duì)比例C1-C3聚合物的應(yīng)力-應(yīng)變測(cè)量測(cè)試本發(fā)明的各種第一和附加聚合物的拉伸性能，并使用應(yīng)力-應(yīng)變測(cè)量試驗(yàn)程序計(jì)算平均拉伸模量。評(píng)測(cè)的第一聚合物是聚丁二烯(“PBD”，與實(shí)施例1中使用的相同)，評(píng)測(cè)的附加聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，獲自Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH，包含28wt％丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)(“PEBA”，包含35wt％丙烯酸丁酯，獲自Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH)，和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(“PEVA”，作為產(chǎn)品號(hào)34,691-8獲自Sigma-Aldrich Fine Chemicals)。這些聚合物作為對(duì)比例使用。
應(yīng)力-應(yīng)變曲線顯示在圖4中。對(duì)于四個(gè)受試聚合物中的每個(gè)，計(jì)算出的平均拉伸模量顯示在表1中。
表1
表1的數(shù)據(jù)表明PBD的平均拉伸模量明顯高于任何另一聚合物。
實(shí)施例6掃描電子顯微術(shù)可以使用掃描電子顯微術(shù)在制造或使用中的任何合適時(shí)間觀察支架上的涂布質(zhì)量和均勻性。使用放大率為150X至5000X的掃描電子顯微鏡(SEM)以細(xì)微顯微細(xì)節(jié)檢查彎曲和膨脹支架的涂布缺陷。
各種涂布缺陷容易影響多數(shù)聚合物涂布支架在目前的商業(yè)應(yīng)用中的制造和使用，包括在涂層中出現(xiàn)裂紋或撕裂、涂層的涂污或位移，以及可能甚至涂層整個(gè)或部分層離。在涂層本身形成時(shí)，或更通常在其進(jìn)一步制造過(guò)程中，包括在可膨脹球囊上彎曲支架，或在外科手術(shù)應(yīng)用中(包括操作支架并使球囊膨脹以將支架定位在體內(nèi))，可能產(chǎn)生這樣的缺陷。
圖5顯示了在傳統(tǒng)彎曲和球囊膨脹程序之后在支架上的33/33/33PBD/PBMA/雷帕霉素涂層的來(lái)自250X的LEO Supra-35 VP的掃描電子顯微圖像。圖像表明，涂料組合物在膨脹之后保持完整，其沒(méi)有表現(xiàn)出層離或裂紋跡象。
當(dāng)通過(guò)SEM觀察時(shí)，許多其它組合物容易表現(xiàn)出裂紋，然而，這些裂紋通常具有目前商業(yè)應(yīng)用中確實(shí)常態(tài)的類型和數(shù)量，并往往在可接受的范圍內(nèi)，特別是考慮到?jīng)]有針對(duì)表面、聚合物、表面活性劑的任何特定組合使涂料組合物或特定組合物的涂敷方式最優(yōu)化。裂紋通常為數(shù)微米寬，其中薄聚合物strands在裂紋邊緣之間拉伸?？傊?，然而，涂層看起來(lái)光滑、均勻并處于良好狀況。
幾乎所有支架都在支柱彎角周?chē)哂幸欢ǖ耐繉恿鸦潭龋约坝刹僮骰蚯蚰遗蛎浺鸬囊恍C(jī)械破壞。最驚人地，含聚丁二烯的涂層表現(xiàn)出較少裂化，并在一個(gè)例子中沒(méi)有裂紋，并且在產(chǎn)生裂紋時(shí)，它們通常在尺寸上小于在含PEMA或PEVA的涂層中發(fā)現(xiàn)的裂紋。用于比較，在不存在派瑞林底涂層的包含PEMA和PEVA的涂層中發(fā)現(xiàn)打開(kāi)并從金屬支架表面上層離的裂紋。不含派瑞林底漆的含聚丁二烯的涂層、以及含有派瑞林底漆的包含對(duì)比PEMA(或?qū)Ρ萈EVA)的涂層，表現(xiàn)出不容易造成層離的裂紋。
實(shí)施例7從帶有頂涂層的聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中釋放雷帕霉素制備數(shù)種用于涂布帶有底漆層的未消毒、未展開(kāi)的自膨脹鎳鈦合金冠狀動(dòng)脈支架的溶液。這些溶液包括溶解的聚(1，2-丁二烯)(“PBD”，獲自Scientific Polymers Products，Inc.，Ontario，NY)、聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，獲自Sigma-Aldrich Fine Chemicals)和雷帕霉素(“RAPA”，獲自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均勻溶液。此外，還制備PBMA的頂涂層并施用到一些支架上的涂料組合物上，并測(cè)定在Sotax USP IV裝置上洗脫到2％SLS緩沖液中的洗脫速率分布狀況。
圖6中提供的結(jié)果顯示了在使用和不使用頂涂層的情況下，通過(guò)改變雷帕霉素、PBD和PBMA的相對(duì)濃度，雷帕霉素(一種藥劑)從涂布支架表面洗脫的數(shù)種洗脫速率。此外，圖7顯示了通過(guò)改變頂涂層相對(duì)于涂料組合物的量來(lái)控制生物活性劑洗脫速率的能力。
圖6和圖7中的線條分別表示涂料組合物中雷帕霉素、PBD和PBMA的重量百分比。因此，“40/30/30”是指分別使用40wt％雷帕霉素、30wt％PBD和30wt％PBMA制成的涂料組合物。在圖7中，顯示了頂涂層相對(duì)于涂料組合物重量的重量。例如，6％頂涂層相當(dāng)于達(dá)到涂料組合物重量的6wt％的頂涂層量。
考慮本說(shuō)明書(shū)或根據(jù)本文所公開(kāi)的本發(fā)明的實(shí)踐，本發(fā)明的其它具體實(shí)施方式
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不背離下列權(quán)利要求所示的本發(fā)明的范圍和宗旨的情況下進(jìn)行本文所述的原理和具體實(shí)施方式
的各種省略、修改和變動(dòng)。本文引用的所有專利、專利文獻(xiàn)和公開(kāi)均經(jīng)此引用并入本文。
權(quán)利要求
1.用至少一種生物活性劑涂布醫(yī)療器材表面用的組合物，以使涂布表面在植入體內(nèi)時(shí)隨時(shí)間釋放出生物活性劑，該組合物包括至少一種生物活性劑以及多種聚合物，包括包含至少一種二烯烴衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物組分；和包含選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物組分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分選自丁二烯與異戊二烯的聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分包括由二烯烴單體生成的均聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中均聚物被部分氫化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分包括二烯烴單體與非芳族單烯烴單體的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中共聚物被部分氫化。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分選自包含聚合順式-、反式-和1，2-單體單元的聚丁二烯，和包含聚合順式1，4-和反式-1，4-單體單元、聚合1，2-乙烯基單體單元和聚合3，4-乙烯基單體單元的聚異戊二烯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分具有大約50千道爾頓至大約1000千道爾頓的分子量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分具有大約150千道爾頓至大約1000千道爾頓的分子量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分具有大約200千道爾頓至大約600千道爾頓的分子量。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中第一聚合物組分具有大約100千道爾頓至大約450千道爾頓的分子量。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物包括至少一種選自聚(亞烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)、乙烯與其它亞烷基的共聚物、聚丁烯、含芳基的共聚物、含表氯醇的聚合物和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的附加聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中聚(亞烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)選自聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)、聚(乙烯-共-2-丙烯酸乙基己酯)和聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)，乙烯與其它亞烷基的共聚物選自聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)和/或聚(乙烯-共-1-辛烯)，聚丁烯選自聚異丁烯、聚-1-丁烯和聚-2-丁烯，含芳基的共聚物包括由苯乙烯單體與一種或多種選自丁二烯、異戊二烯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯和丁烯的單體共聚生成的共聚物，含表氯醇的聚合物選自表氯醇均聚物和聚(表氯醇-共-烯化氧)共聚物，并且聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)聚合物具有大約8％至大約90％的乙酸乙烯酯濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)包括2至8個(gè)碳的烷基鏈長(zhǎng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)具有大約50千道爾頓至大約900千道爾頓的分子量。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)選自聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸異丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)包括含有6至16個(gè)碳原子的芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)具有大約50至大約900千道爾頓的分子量。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)選自聚((甲基)丙烯酸芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)、聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)和聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中聚((甲基)丙烯酸芳酯)選自聚(甲基丙烯酸9-蒽基酯)、聚(丙烯酸氯苯酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘基酯)、聚(甲基丙烯酸萘基酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴基、氟基)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)；聚((甲基)丙烯酸芳基烷基酯)選自聚(丙烯酸芐酯)、聚(甲基丙烯酸芐酯)、聚(丙烯酸2-苯乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-苯乙酯)和聚(甲基丙烯酸1-芘基甲酯)；聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)選自聚(甲基丙烯酸4-仲丁基苯酯)、聚(丙烯酸3-乙基苯酯)和聚(甲基丙烯酸2-甲基-1-萘基酯)；聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)選自聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)和具有各種聚乙二醇分子量的聚(丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)和聚(甲基丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)；且聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)選自聚(甲基丙烯酸4-甲氧基苯酯)、聚(丙烯酸2-乙氧基苯酯)和聚(丙烯酸2-甲氧基萘基酯)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含第一和第二聚合物組分可在其中形成真溶液的溶劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性劑以0.01wt％至90wt％的濃度溶解或懸浮在涂料混合物中。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該器材是在體內(nèi)植入或使用過(guò)程中產(chǎn)生彎曲和膨脹的器材。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物能夠通過(guò)調(diào)節(jié)第一和第二聚合物組分在混合物中的相對(duì)類型和濃度來(lái)控制藥劑從醫(yī)療器材中釋放的量和速率。
25.包含醫(yī)療器材和下述組合物的組合體——該組合物用至少一種生物活性劑涂布醫(yī)療器材表面以使涂布表面在植入體內(nèi)時(shí)隨時(shí)間釋放出生物活性劑，該組合物包括至少一種生物活性劑以及多種聚合物，包括包含至少一種二烯烴衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物組分；和包含選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物組分。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中對(duì)醫(yī)療器材表面施用用于改變醫(yī)療器材的表面性能的預(yù)處理涂層。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中第一聚合物組分選自丁二烯與異戊二烯的聚合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中第一聚合物組分包括由二烯烴單體生成的均聚物。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中第一聚合物組分包括二烯烴單體與非芳族單烯烴單體的共聚物。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中第一聚合物組分選自包含聚合順式-、反式-和1，2-單體單元的聚丁二烯，和包含聚合順式1，4-和反式-1，4-單體單元、聚合1，2-乙烯基單體單元和聚合3，4-乙烯基單體單元的聚異戊二烯。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中組合物包括至少一種選自聚(亞烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)、乙烯與其它亞烷基的共聚物、聚丁烯、含芳基的共聚物、含表氯醇的聚合物和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的附加聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求26的組合體，其中預(yù)處理組合物選自派瑞林、硅烷、光致接枝聚合物、環(huán)氧底漆、和聚羧酸酯樹(shù)脂和它們的混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求25的組合體，其中組合物能夠通過(guò)調(diào)節(jié)第一和第二聚合物組分在混合物中的相對(duì)類型和濃度來(lái)控制藥劑從醫(yī)療器材中釋放的量和速率。
34.用至少一種生物活性劑涂布醫(yī)療器材表面用的組合物，以使涂布表面在植入體內(nèi)時(shí)隨時(shí)間釋放出生物活性劑，該組合物包括至少一種生物活性劑以及多種聚合物，包括包含至少一種二烯烴衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物組分；和包含選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物組分，其中該組合物包括至少一種選自乙烯與其它亞烷基的共聚物、聚丁烯、含芳基的共聚物、含表氯醇的聚合物和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的附加聚合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的組合物，其中第一聚合物組分選自丁二烯與異戊二烯的聚合物。
36.涂布醫(yī)療器材表面的方法，該方法包括提供包含至少一種生物活性劑以及多種聚合物的組合物并將該組合物施用到器材表面的步驟，其中多種聚合物包括包含至少一種二烯烴衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物組分；和包含選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物組分。
37.包含支架和下述組合物的組合體——該組合物用至少一種生物活性劑涂布支架表面以使涂布表面在植入體內(nèi)時(shí)隨時(shí)間釋放出生物活性劑，該組合物包括至少一種生物活性劑以及多種聚合物，包括包含聚丁二烯的第一聚合物組分；和包含聚(甲基丙烯酸正丁酯)的第二聚合物組分；第一和第二聚合物組分可溶于其中形成真溶液的溶劑；和至少一種生物相容添加劑，并進(jìn)一步包含包括多界面體系的預(yù)處理層以促進(jìn)相對(duì)于支架和涂料組合物的粘合和內(nèi)聚相互作用。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的組合體，其中生物活性劑選自雷帕霉素、紫衫醇、地塞米松和雌二醇。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的組合體，其中支架包括選自聚合物、薄紙、金屬、陶瓷和它們的混合物的材料。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合體，其中聚合物包括聚碳酸酯，且金屬選自鈦、不銹鋼、金、銀和鎳鈦合金。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的組合體，其中溶劑選自四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷和氯己烷。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的組合體，其中生物相容添加劑包括一種或多種選自丁基化羥基甲苯、維生素E、BNX和硫代二丙酸二月桂酯的抗氧化劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求37的組合體，其中預(yù)處理層包括有機(jī)硅烷和派瑞林。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含包括多界面體系的預(yù)處理層以促進(jìn)相對(duì)于醫(yī)療器材和組合物的粘合和內(nèi)聚相互作用。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的組合物，其中預(yù)處理層包括有機(jī)硅烷和派瑞林。
46.包含醫(yī)療器材和下述組合物的組合體——該組合物用至少一種生物活性劑涂布醫(yī)療器材表面以使涂布表面在植入體內(nèi)時(shí)隨時(shí)間釋放出生物活性劑，該組合物包括至少一種生物活性劑以及多種聚合物，包括包含聚丁二烯的第一聚合物組分；和包含聚(甲基丙烯酸正丁酯)的第二聚合物組分；第一和第二聚合物組分可溶于其中形成真溶液的溶劑，其選自四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷和氯己烷；和至少一種生物相容添加劑，包括一種或多種選自丁基化羥基甲苯、維生素E、BNX和/或硫代二丙酸二月桂酯的抗氧化劑；并進(jìn)一步包含包括多界面體系的預(yù)處理層以促進(jìn)相對(duì)于醫(yī)療器材和涂料組合物的粘合和內(nèi)聚相互作用。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的組合體，其中生物活性劑選自雷帕霉素、紫衫醇、地塞米松和雌二醇。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的組合體，進(jìn)一步包含包括聚(甲基丙烯酸丁酯)的項(xiàng)涂層。
49.根據(jù)權(quán)利要求46的組合體，其中醫(yī)療器材包括支架。
50.制造用于將一種或多種生物活性劑輸送到對(duì)象中的醫(yī)療器材的方法，包括提供包含底材表面的醫(yī)療器材；涂敷包括多個(gè)粘合層位置的預(yù)處理涂層以提高預(yù)處理涂層和生物活性劑涂層與至少一部分醫(yī)療器材底材表面的內(nèi)聚力和粘合力；并粘合包含生物活性劑以及多種聚合物的生物活性劑涂層，多種聚合物包括包含至少一種二烯烴衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物組分；和包含選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物組分。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括對(duì)生物活性劑涂層涂敷頂涂層以提高生物相容性的步驟。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括對(duì)生物活性劑涂層涂敷頂涂層以防止層離的步驟。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括對(duì)生物活性劑涂層涂敷項(xiàng)涂層以提高耐久性的步驟。
54.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括對(duì)生物活性劑涂層涂敷頂涂層以控制生物活性劑釋放的步驟。
55.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，進(jìn)一步包括對(duì)生物活性劑涂層涂敷頂涂層的步驟，該項(xiàng)涂層設(shè)置成充當(dāng)醫(yī)療器材配置保護(hù)性釋放層。
56.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中醫(yī)療器材包括支架。
全文摘要
本發(fā)明描述了包含吸附到堿性無(wú)機(jī)材料上的水溶性化合物和產(chǎn)生酸性降解產(chǎn)物的可生物降解聚合物的復(fù)合材料，其制造方法，及其使用方法，其中將復(fù)合材料設(shè)計(jì)成提供水溶性分子的受控釋放。
文檔編號(hào)A61F2/00GK1964748SQ200580018336
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月6日
發(fā)明者D·M·德威特, M·J·芬利, L·R·拉維恩, H·R·馬利諾夫 申請(qǐng)人:蘇莫迪克斯公司