專利名稱：活化PPAR－γ型受體的新型聯(lián)芳族化合物、它們的制備方法以及它們?cè)诨瘖y用或藥用組合 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新型有用的工業(yè)產(chǎn)物的一類聯(lián)芳族化合物，它們是過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ亞型(PPAR-γ)的受體的活化劑。本發(fā)明也涉及它們的制備方法以及它們?cè)谟糜谌嘶颢F藥的藥用組合物、或者在化妝組合物中的用途。
PPAR型受體的活性已成為許多研究的對(duì)象。作為例子可提到的有標(biāo)題為“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes during the Differentiation of Human Keratinocytes(在人角化細(xì)胞分化期間過(guò)氧化物酶體增殖活化受體亞型的差異表達(dá))”的文章，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol.，1998，111，1116-1121頁(yè)，其中列出了大量有關(guān)PPAR型受體的參考文獻(xiàn)。作為例子可提到的有題為“The PPARsFrom orphan receptors to DrugDiscovery(PPAR從孤獨(dú)受體到藥物發(fā)現(xiàn))”的報(bào)導(dǎo)，Timothy M.Willson等人，J.Med.Chem.，2000，43，527-550頁(yè)。
PPAR受體通過(guò)結(jié)合到被稱為過(guò)氧化物酶體增殖劑應(yīng)簽單元(PPRE)的DNA序列的單元上，以帶有類視黃醇的X受體(稱為RXR)的異二聚體形式來(lái)活化轉(zhuǎn)錄。
已經(jīng)鑒別和描述了三種人PPAR亞型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝臟中表達(dá)，而PPARδ則普遍存在。
PPARγ是這三種亞型中研究最廣的。所有的參考資料都表明PPARγ在其得到充分表達(dá)的脂肪細(xì)胞中起著決定性的調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的作用。它在系統(tǒng)脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中也起著重要的作用。
而且，本申請(qǐng)人已在專利申請(qǐng)F(tuán)R98/02894中公開(kāi)了活化PPARγ的化合物在制備用于治療與表皮細(xì)胞分化異常相關(guān)的皮膚疾病的藥用組合物中的用途。
本申請(qǐng)人還在其專利FR 2812876中公開(kāi)了一類聯(lián)芳族化合物，它們是PPARγ受體活化劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類新的活化PPARγ的化合物，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)以及特別是專利FR 2812876中已知的化合物，這類化合物顯示出顯著提高的生物學(xué)活性。
根據(jù)本發(fā)明，本申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組符合下述式(I)的限定的化合物，它們顯示出令人驚訝的生物學(xué)活性，特別是對(duì)PPARγ受體的結(jié)合親和性相對(duì)于專利FR 2812876中的化合物顯著地提高了。這一提高的結(jié)合親和性尤其從驚人低的表觀離解常數(shù)(KdApp)值顯現(xiàn)出來(lái)，如下面所解釋。
因此，本發(fā)明涉及符合下述通式(I)的化合物 其中-R1表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基、乙?；?、甲基環(huán)丙烷基團(tuán)、芳烷基或芳基；-R2表示具有3-8個(gè)碳原子的烷基；-R3是氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；-R4和R5是相同或不同的，表示氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芐氧基或三氟甲基基團(tuán)；和所述式(I)化合物可能的光學(xué)和/或幾何的、純的或按各種比例混合的異構(gòu)體及可能的互變異構(gòu)形式，以及所述式(I)化合物的鹽。
對(duì)于上述式(I)化合物，術(shù)語(yǔ)“幾何異構(gòu)體”是指順式/反式或E/Z異構(gòu)。更具體地，存在于通式(I)化合物的各種取代基中的可能的雙鍵或鍵可具有E或Z構(gòu)型。這些純的或不純的、單獨(dú)的或作為混合物的幾何異構(gòu)體形成式(I)化合物的不可分割的部分。
術(shù)語(yǔ)“旋光異構(gòu)體”包括所有的單獨(dú)或作為混合物的異構(gòu)體形式，它們由于分子中導(dǎo)致一束偏振光旋轉(zhuǎn)的一個(gè)或多個(gè)對(duì)稱軸和/或中心而出現(xiàn)。更具體地，術(shù)語(yǔ)“旋光異構(gòu)體”包括純凈形式或作為混合物的旋光對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物是鹽的形式時(shí)，優(yōu)選為堿金屬鹽，特別是鈉鹽，或堿土金屬鹽或有機(jī)胺鹽，更具體地是氨基酸(如精氨酸或賴氨酸)的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“具有1-6個(gè)碳原子的烷基”被理解為優(yōu)選地是指任選地帶支鏈的、飽和的或不飽和的、直鏈的或環(huán)狀的烷基基團(tuán)，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“具有3-8個(gè)碳原子的烷基”被理解為優(yōu)選地是指包含3-8個(gè)碳原子的任選地帶支鏈的、飽和的或不飽和的、直鏈的或環(huán)狀的烷基基團(tuán)，并且優(yōu)選正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”被理解為優(yōu)選地是指氟、氯或溴原子。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”被理解為優(yōu)選地是指芐基、苯乙基或萘-2-基-甲基，它們是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、CF3基團(tuán)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或者未保護(hù)的或未取代的或任選地被至少一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)、或羧基官能團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”被理解為優(yōu)選地是指苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或萘基基團(tuán)，它們可以被鹵素原子、CF3基團(tuán)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；⑼榛セ?、羧酸、任選地用乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、或任選地用乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選地被至少一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)單-或二取代。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”被理解為優(yōu)選地是指甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基、芐氧基或苯氧基基團(tuán)，它們可以任選地被具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代。
術(shù)語(yǔ)“聚醚基團(tuán)”被理解為優(yōu)選地是指被至少一個(gè)氧原子間斷的具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、甲氧基亞甲基、乙氧基甲氧基、乙氧基亞甲基或甲氧基乙氧基甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷基酯基團(tuán)”被理解為是指被具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的羧酸酯官能團(tuán)。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的上述式(I)化合物中，具體可以提到下述化合物(單獨(dú)或作為混合物)1.2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，2.2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，3.2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，4.2(S)-丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，5.2(S)-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，6.2(S)-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，7.2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，8.3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-丙氧基丙酸，9.2(S)-烯丙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，10.2(S)-芐氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，11.2(S)-甲氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，12.3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-甲氧基丙酸，13.2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-丙基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，
14.3-[3′-(3-環(huán)丙基甲基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸，15.3-[3′-(3-環(huán)戊基甲基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸16.2(S)-乙氧基-3-[3-氟-3′-(1-甲基-3-戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，17.2(S)-乙氧基-3-[4′-氟-3′-(1-甲基-3-戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，18.3-[3，4′-二氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸，19.2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，20.2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，21.2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-環(huán)丙基-甲基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，22.3-(3′-[3-(2-環(huán)己基乙基)-1-甲基脲基]-聯(lián)苯基-4-基}-2(S)-乙氧基丙酸，23.2(R)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，24.2(R)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，25.2-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，26.2(R)-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，27.3-[3′-(3-烯丙基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸，28.3-[3′-(3-烯丙基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸烯丙基酯。
根據(jù)本發(fā)明，更具體優(yōu)選的式(I)化合物是具有至少一個(gè)下述特征的化合物
-R1是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基或叔丁基基團(tuán)的烷基、甲基-環(huán)丙烷基團(tuán)或芐基，-R2表示選自正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、正庚基或異庚基的烷基，-R3表示氫原子，-R4和/或R5選自氫原子或氟原子。
具體地，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選具有所有下述特征的式(I)化合物-R1是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基或叔丁基基團(tuán)的烷基、甲基-環(huán)丙烷基團(tuán)或芐基，-R2表示選自正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、正庚基或異庚基基團(tuán)的烷基，-R3表示氫原子，-R4和/或R5選自氫原子或氟原子。
更具體地，本發(fā)明涉及符合通式(I)化合物，或所述的式(I)化合物的可能的光學(xué)和/或幾何的、純的或各種比例的混合物形式的異構(gòu)體、可能的互變異構(gòu)體，或所述的式(I)化合物的鹽的合成方法，其特征在于包含以下階段在下述對(duì)照

圖1進(jìn)行閱讀的階段中，除非另有指明，化合物1-20的R1、R2、R3、R4和R5基團(tuán)與通式(I)化合物中定義的相同。
a)從商品化的任選地被R5基團(tuán)取代的3-溴苯胺出發(fā)，通過(guò)用二碳酸二(叔丁基)酯保護(hù)所述胺并隨后在氫化鈉的存在下進(jìn)行甲基化，例如，在氫化鈉存在下，用甲基碘進(jìn)行甲基化來(lái)制備式1化合物 b)通過(guò)用酸(例如，三氟乙酸)處理化合物1來(lái)制備化合物2
c)在催化劑(例如，二氯化鈀、二苯基膦基丙烷二茂鐵)的存在下，使化合物2與頻哪醇硼烷反應(yīng)來(lái)制備化合物3 d)通過(guò)使用在叔-丁基鋰和氰化銅的存在下通過(guò)芳基鹵(例如，1，4-二溴苯)的反應(yīng)得到的銅酸芳基酯處理商品化的環(huán)氧化物4 來(lái)制備化合物5 e)例如在氧化銀的存在下，通過(guò)使化合物5與烷基鹵(例如，乙基碘)反應(yīng)，以防止任何外消旋作用的問(wèn)題來(lái)制備化合物6
f)在四(三苯基膦)合鈀的存在下，根據(jù)SuzuKi型反應(yīng)，將化合物6和化合物3偶合來(lái)制備化合物7 g)通過(guò)化合物7和異氰酸烷基酯(例如，異氰酸庚基酯)之間的反應(yīng)來(lái)制備化合物8 h)化合物(I)的制備 h1)當(dāng)R3是烷基時(shí)在酸(例如硫酸)的存在下，通過(guò)化合物8和醇的酯交換反應(yīng)來(lái)制備化合物(I)，或者h(yuǎn)2)當(dāng)R3是氫原子時(shí)在堿(例如，氫氧化鈉)的存在下，通過(guò)化合物8的皂化反應(yīng)來(lái)制備化合物(I)。
根據(jù)合成式(I)化合物的另一種有利的方法，按照a)至c)部分的定義重復(fù)制備化合物3的階段以及按照d)部分的定義重復(fù)制備化合物5的階段，隨后開(kāi)始下面的階段i)通過(guò)在氧化銀的存在下，用芐基鹵處理化合物5來(lái)制備化合物10 j)按照SuzuKi型反應(yīng)，使用鈀催化劑(例如，四(三苯基膦)合鈀)，通過(guò)將化合物10與化合物3偶合來(lái)制備化合物11 k)通過(guò)化合物11和異氰酸烷基酯(例如，異氰酸庚基酯)之間的反應(yīng)來(lái)制備化合物12 l)通過(guò)在鈀/炭的存在下，化合物12與氫的氫解反應(yīng)來(lái)制備醇13
m)在氧化銀的存在下，通過(guò)使化合物13與烷基鹵(例如，烯丙基溴)反應(yīng)來(lái)制備化合物8 n)從階段h)中所定義的化合物8制備化合物(I)，備選方案n1)和n2)等同于備選方案h1)和h2)。
還可以根據(jù)圖2的合成路線2a表示的反應(yīng)方案得到式(I)化合物，在堿(例如，氫化鈉、丁基鋰或叔丁醇鉀)的存在下，從醛衍生物15出發(fā)，采用膦酸酯16按照Horner型反應(yīng)，然后在鈀/炭的存在下氫化，并任選地在蛋白酶2A的存在下進(jìn)行酶拆分，以得到(S)對(duì)映體。按照這種合成方法，R1、R2、R3、R4和R5如上所定義。
按照?qǐng)D2的合成路線2b表示的反應(yīng)方案也可以得到所述式(I)化合物，通過(guò)4(S)-芐基唑烷-2-酮和2-烷氧基乙酰氯的反應(yīng)制備所述Evans衍生物，接著將具有明確手性的Evans衍生物與醛衍生物15在二丁基硼三氟甲磺酸鹽存在下縮合，例如產(chǎn)生衍生物19。通過(guò)Barton反應(yīng)使化合物19脫氧而產(chǎn)生化合物20。通過(guò)例如在氫氧化鋰的存在下的皂化反應(yīng)，或通過(guò)例如與甲醇鈉在甲醇中的酯交換，從化合物20得到化合物(I)。按照這種合成方法，R1、R2、R3、R4和R5如上所定義。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“Evans衍生物”被理解為優(yōu)選地是指具有明確手性的唑烷-2-酮衍生物，例如，4(S)-芐基唑烷-2-酮衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“Barton反應(yīng)”被理解為是指在圖2中考慮的合成路線2b的情況下氯代硫羰甲酸苯酯與化合物19的羥基的反應(yīng)，接著在氫化三丁基錫的存在下進(jìn)行游離基反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)PPAR型受體的調(diào)節(jié)性質(zhì)。在反式激活試驗(yàn)中測(cè)量針對(duì)PPARα、δ和γ受體的這種活性，并通過(guò)表觀離解常數(shù)(KdApp)定量這種活性，如下面的實(shí)施例7中所述。
對(duì)于在現(xiàn)有技術(shù)指引下的本領(lǐng)域技術(shù)人員而言不是顯而易見(jiàn)的，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出令人驚訝的生物學(xué)活性，特別是對(duì)PPARδ受體的結(jié)合親和性比根據(jù)專利FR 2812876的化合物顯著地增加了。根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)PPARγ受體的KdApp值列在實(shí)施例7中并在表1中舉例說(shuō)明，其中將它們與專利申請(qǐng)F(tuán)R 2812876中的化合物進(jìn)行比較很明顯它們小于1nM并且有利地小于0.1nM，即比專利FR 2812876描述的化合物的KdApp值(表1)至少低120倍和最高低幾千倍，反映出根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)PPARγ受體顯著地增加的親合力。在表1中，排列出根據(jù)本發(fā)明的一些化合物和根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的一些化合物對(duì)PPARy受體的KdApp值，考慮具有相似的取代基的化合物。具體地，根據(jù)本發(fā)明的R1基團(tuán)相當(dāng)于根據(jù)FR 2812876的化合物的R10基團(tuán)，以及根據(jù)本發(fā)明的R2基團(tuán)相當(dāng)于根據(jù)FR 2812876的化合物的R4基團(tuán)。
具體地，根據(jù)本發(fā)明的化合物是特定的PPARy型受體的調(diào)節(jié)劑，也就是它們表現(xiàn)出對(duì)PPARα或PPARδ受體的KdApp與對(duì)PPARγ受體的KdApp的比值大于或等于10。優(yōu)選地，這種PPARα/PPARγ或PPARδ/PPARγ的比值大于或等于50，更有利地為大于或等于100。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是作為藥物的上述式(I)化合物。
本發(fā)明的化合物特別適合于下述治療1)治療與涉及分化和增殖的角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，特別是用于治療尋常痤瘡、粉刺或多形痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；2)治療其它類型角質(zhì)化疾病，特別是魚(yú)鱗蘚、鱗癬狀病癥、Darrier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑樣病，或皮膚或粘膜(口部)苔癬病；3)治療其它與炎性免疫變應(yīng)性組分有關(guān)并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，特別是所有形式的牛皮癬，無(wú)論是皮膚的、粘膜的，還是指甲的牛皮癬，甚至是風(fēng)濕性牛皮癬，或者皮膚特應(yīng)性反應(yīng)，如濕疹、或呼吸道特應(yīng)性反應(yīng)或齒齦肥大；4)治療所有的真皮或表皮增殖，無(wú)論是良性的還是惡性的，以及無(wú)論是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，或鮮紅或口腔乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和可由紫外線引起的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌，以及所有癌癥前期的皮膚病變，如角化棘皮瘤；5)治療其它皮膚病，例如免疫性皮膚病，如紅斑狼瘡、免疫性大皰疾病和膠原病，如硬皮?。?)治療與免疫有關(guān)的皮膚病或全身性疾??；7)治療由紫外線照射引起的皮膚病，用于修復(fù)或防止皮膚老化，無(wú)論是光致老化還是年齡性老化，或者用于減輕光化性角化和色素沉著，或者任何與年齡性老化或光致老化相關(guān)的疾病，如干燥病；8)治療皮脂功能紊亂，如痤瘡的皮脂分泌過(guò)多或單純性脂溢；9)治療或預(yù)防瘢痕形成疾病，或預(yù)防或修復(fù)擴(kuò)張痕；10)治療色素沉著疾病，如色素沉著過(guò)度、黑斑病、色素沉著不足或白癲風(fēng)；11)治療脂質(zhì)代謝疾病，如肥胖、血脂過(guò)多癥、胰島素依賴性糖尿?。?2)治療炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎；13)治療或預(yù)防癌癥或癌癥前期的病癥；14)治療或預(yù)防各種原因的脫發(fā)，特別是化療或輻射引起的脫發(fā)；15)治療免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或其它免疫系統(tǒng)的選擇性機(jī)能障礙；16)治療心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓。
本發(fā)明的另一主題是包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種如上定義的式(I)化合物的藥物組合物或化妝組合物。
本發(fā)明的另一主題是式(I)化合物在制備治療上述疾病，特別是調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝的組合物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口服、非腸道途徑、局部或眼部途徑給予。優(yōu)選地，將所述藥用組合物包裝成適于局部施用的形式。
通過(guò)口服給予時(shí)，所述組合物，更具體地說(shuō)是所述藥用組合物可以是可控釋的片劑(包括糖衣片)、硬明膠膠囊、糖漿劑、混懸劑、溶液劑、粉劑、顆粒劑、乳劑，或者脂質(zhì)或聚合物微球或納米球或囊的形式。通過(guò)胃腸外途徑給予時(shí)，所述組合物可以是用于輸液或注射的溶液劑或混懸劑。
根據(jù)本發(fā)明化合物通常以大約0.001mg/kg至100mg/kg體重的日劑量，分1-3次給予。
所述化合物以占組合物重量的0.001％至10％，優(yōu)選0.01％至1％的量全身使用。
通過(guò)局部給予時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物更具體地用于治療皮膚和粘膜，可以是軟膏、乳膏、乳劑、油膏、粉劑、浸漬墊、溶液劑、凝膠、噴霧劑、洗劑或混懸劑的形式。它也可以是可控釋的脂質(zhì)或聚合物微球或納米球或囊或者聚合物貼片和水凝膠的形式。這種局部給藥組合物可以是無(wú)水形式、含水形式或乳劑形式。
通常以占組合物總重量0.001％至10％，優(yōu)選0.01％至1％的濃度局部使用所述化合物。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物也用于化妝品領(lǐng)域，具體地說(shuō)是用于身體和頭發(fā)衛(wèi)生，更具體地說(shuō)是用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝。與先前已知的產(chǎn)品相比，這些式(I)化合物具有其它有利的特性，特別是抗炎或緩解特性，所述特性使得這些化合物成為刺激性較小，從而成為更好地被耐受的化合物。
本發(fā)明的另一主題是包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物的組合物用于身體或皮膚衛(wèi)生的化妝用途。
根據(jù)本發(fā)明的化妝組合物包含在化妝上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物或其光學(xué)或幾何異構(gòu)體或其鹽，所述化妝組合物通?？梢允侨楦?、乳劑、洗劑、凝膠、脂質(zhì)或聚合物微球或納米球或囊、肥皂或香波的形式。
化妝組合物中式(I)化合物相對(duì)于組合物總重量的濃度為0.001％至3％。
當(dāng)然，上述組合物也可以另外含有惰性或者甚至藥效活性的添加劑或這些添加劑的組合，具體地有濕潤(rùn)劑；脫色劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤(rùn)膚劑；保濕劑，如甘油、聚乙二醇(PEG)400、硫嗎啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或尿素；抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或它們的衍生物、或者過(guò)氧化苯甲酰；抗真菌劑，如酮康唑或4，5-聚亞甲基-3-異噻唑烷酮)；抗細(xì)菌劑，類胡蘿卜素，特別是β-胡蘿卜素；抗牛皮癬劑，如蒽林及其衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸、其酯和酰胺，以及，最后是視黃醇類。式(I)化合物也可以與維生素D或其衍生物、皮質(zhì)類固醇、自由基清除劑、α-羥基酸或α-酮酸或其衍生物、或離子通道封阻劑混合。
這些組合物還可以含有香味增強(qiáng)劑，防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯，穩(wěn)定劑，水分調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)整劑，乳化劑，UV-A和UV-B掩蔽劑，或抗氧化劑如α-生育酚、丁基羥基茴香醚或者丁基羥基甲苯。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)小心地選擇待加入到這些組合物中的任選化合物，以使本發(fā)明固有的有利特性不受或者實(shí)質(zhì)上不受預(yù)計(jì)加入物質(zhì)的不利影響。
本發(fā)明的另一主題涉及為使皮膚更加美觀的化妝方法，其特征在于將包含至少一種如上定義的式(I)化合物的組合物施用到皮膚上。對(duì)皮膚脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)使獲得具有更加美觀的表觀的皮膚成為可能。
下面將舉例說(shuō)明幾個(gè)根據(jù)本發(fā)明的式(I)活性化合物的制備、這些化合物的生物學(xué)活性結(jié)果以及基于這些化合物的各種具體制劑的實(shí)施例，但這些描述是為了舉例說(shuō)明，不作任何限制。
實(shí)施例12(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸a)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫下，將120g(549mmol)二碳酸二(叔丁基)酯以少量加入到94g(549mmol)3-溴苯胺和1L二氯甲烷的混合物中。攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的水中并用二氯甲烷萃取。通過(guò)沉淀分離有機(jī)相、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸干。得到138g(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯。收率＝98％。
b)(3-溴苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯將19g(475mmol)氫化鈉(60％油溶液)以少量加入到114g(447mmol)(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯在800ml二甲基甲酰胺的溶液中，并攪拌反應(yīng)介質(zhì)直到氣體停止放出。滴加29.3ml(470mmol)甲基碘并持續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰冷卻的水中并用乙酸乙酯萃取。通過(guò)沉淀分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸干。得到115g(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。收率＝95％。
c)(4′-甲?；?lián)苯基-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯將307ml(615mmol)碳酸鉀水溶液(2M)滴加到61.5g(205mmol)(3-溴芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、46g(307mmol)4-甲?；?硼酸和500ml甲苯的混合物中。隨后將反應(yīng)介質(zhì)用氬氣脫氣并加入7g(6.2mmol)四(三苯基膦)合鈀(0)。在90℃加熱24小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中并用乙酸乙酯萃取。通過(guò)沉淀分離有機(jī)相、經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸干。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸干溶劑后，收集到67g(4′-甲?；?lián)苯基-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。收率＝60％。
d){4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧-唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(R)-羥基-3-氧丙基]-聯(lián)苯基-3-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯將72.3ml(72.3mmol)二丁基硼三氟甲磺酸鹽滴加和隨后將12.6ml(72.3mmol)二異丙基乙胺滴加入冷卻至0℃的15.2g(57.8mmol)(S)-4-芐基-3-(2-乙氧基乙?；?-唑烷-2-酮(按照Bernard Hulin等人，J.Med.Chem.，1996，39，3897-3907文章中的描述，從商品化的(S)-4-芐基-唑烷-2-酮制備)在150ml二氯甲烷的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在0℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。然后滴加15g(48.2mmol)(4′-甲酰基聯(lián)苯基-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在70ml二氯甲烷中的溶液。經(jīng)過(guò)4小時(shí)從-78℃攪拌至室溫后，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃，滴加入130ml緩沖溶液(pH＝7)和100ml甲醇的混合物，接著，滴加130ml過(guò)氧化氫水溶液和100ml甲醇的混合物。將反應(yīng)介質(zhì)在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在真空下蒸干。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脫，然后用增大極性至50/50的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。蒸干溶劑后，收集到28g{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(R)-羥基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。收率＝81％。
e)(S)-{4′-[3-(4-芐基-2-氧-唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-甲基氨基甲酸叔丁基酯將4.8ml(9.6mmol)雙(三甲基-甲硅烷基氨基)鈉滴加入預(yù)先冷卻至0℃的5g(8.7mmol){4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-1(R)-羥基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯在70ml四氫呋喃中的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在-78攪拌1小時(shí)，然后加入1.3ml(9.6mmol)氯代硫羰甲酸苯酯，并將反應(yīng)介質(zhì)在-78攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。蒸干四氫呋喃后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)并用水洗滌。通過(guò)沉淀分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下蒸干。得到的9g(8.7mmol)殘余物置于100ml甲苯和71mg(0.4mmol)2，2′-偶氮(2-甲基-丙腈)中，然后加入3.5ml(13.1mmol)氫化三丁基錫。將反應(yīng)介質(zhì)在110℃加熱20分鐘。加入水后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸干。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯(90/10)的混合物洗脫，然后用增大極性至70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。蒸干溶劑后，得到2.85g(S)-{4′-[3-(4-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯。收率＝60％。
f)4(S)-芐基-3-[2(S)-乙氧基-3-(3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰基]唑烷-2-酮9ml(114mmol)三氟乙酸滴加入8.5g(15.2mmol)(S)-{4′-[3-(4-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}甲基氨基甲酸酯在150ml二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌24小時(shí)，加入水并用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸干。得到8.7g三氟乙酸鹽形式的4(S)-芐基-3-[2(S)-乙氧基-3-(3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基)丙?；鵠唑烷-2-酮。收率＝100％。
g)1-{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-3-庚基-1-甲基脲將1.1ml(7.7mmol)三乙胺，然后將2.25ml(14.0mmol)異氰酸庚酯滴加入4g(7.0mmol)4(S)-芐基-3-[2(S)-乙氧基-3-(3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基)丙?；鵠唑烷-2-酮在50ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)置于水中并用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸干。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脫。蒸干溶劑后，收集到3.6g無(wú)色油狀的1-{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧-唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-3-庚基-1-甲基脲。收率＝86％。
h)2(S)-乙氧基-3-(3′-(3-庚基-1-甲基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸18ml(9.0mmol)0.5M氫氧化鋰水溶液加入到預(yù)先冷卻至0℃的3.6g(6.0mmol)1-{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-3-庚基-1-甲基脲在80ml四氫呋喃中的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在0℃攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)掉一部分四氫呋喃，并加入水和正丁醇。將反應(yīng)介質(zhì)用1N鹽酸溶液酸化至pH3并用正丁醇萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在真空下蒸干。將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脫，然后用增大極性至50/50的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。蒸干溶劑后，收集到1.5g無(wú)色油狀的2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。收率＝57％。
1H NMR(δ，CDCl3)0.87(t，J＝7Hz，3H)；1.20-1.24(m，8H)，1.43(m，2H)，3.12(m，1H)，3.18(m，1H)，3.22(m，2H)，3.32(s，3H)，3.49(m，1H)，3.69(m，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，1H)，7.22-7.56(m，8H)。
i)2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸的L-精氨酸鹽將0.4g(2.3mmol)L-精氨酸水溶液滴加入預(yù)先加熱到78℃的1g(2.3mmol)2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸在22ml乙醇中的溶液中。在78℃加熱反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，然后將它恢復(fù)到室溫下過(guò)夜并在真空下蒸發(fā)至干。將得到的殘余物用15ml乙醚浸取，在室溫下攪拌30分鐘并過(guò)濾。將得到的固體用乙醚沖洗并在真空下在烘箱中干燥。得到1.3g白色粉末狀的2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸的L-精氨酸鹽。收率＝100％。
1H NMR(δ，d6-DMSO)0.84(m，3H)，1.00(m，3H)，1.22(m，8H)，1.37(m，2H)，1.27-1.39(m，4H)，2.90(m，1H)，2.97-3.07(m，3H)，3.18(s，3H)，3.20(m，1H)，3.60(m，1H)，3.67(m，1H)，6.05(m，1H)，7.18-7.54(m，8H).
實(shí)施例22(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸a)1-{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-1-甲基-3-戊基脲以與實(shí)施例1g)類似的方法，從0.8g(1.4mmol)4(S)-芐基-3-[2(S)-乙氧基-3-(3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基)丙?；鵠唑烷-2-酮和0.35ml(2.8mmol)異氰酸戊酯，得到0.54g無(wú)色油狀的1-{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-1-甲基-3-戊基脲。收率＝67％。
b)2(S)-乙氧基-3-(3′-(1-甲基-3-戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸以與實(shí)施例1h)類似的方法，從0.53g(0.93mmol)1-{4′-[3-(4(S)-芐基-2-氧-唑烷-3-基)-2(S)-乙氧基-3-氧丙基]聯(lián)苯基-3-基}-1-甲基-3-戊基脲和2.8ml(1.4mmol)0.5N氫氧化鈉水溶液出發(fā)，得到0.32g無(wú)色油狀的2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸。收率＝84％。
1H NMR(δ，CDCl3)0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.25-1.37(m，8H)，1.60(m，2H)，3.11(dd，J＝7.8Hz，J＝14Hz，1H)，3.38(dd，J＝7Hz，J＝14Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.47(m，3H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，4.15(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.75-7.82(m，3H)。
c)2(S)-乙氧基-3-(3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸的L-精氨酸鹽以與實(shí)施例1i)類似的方法，從0.32g(0.8mmol)2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸和0.13g(0.8mmol)精氨酸出發(fā)，得到0.45g白色固體形式的2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸的L-精氨酸鹽。收率＝100％。
1H NMR(δ，d6-DMSO)0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.28(m，8H)，1.30(m，2H)，1.40(m，2H)，1.41-1.57(m，2H)，2.8(m，1H)，3.00-3.10(m，4H)，3.20(s，3H)，3.22(m，1H)，3.33(m，1H)，3.42(m，1H)，3.67(m，1H)，6.06(m，1H)，7.19-7.55(m，8H).
實(shí)施例32(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸a)將3.6g(12.7mmol)以與實(shí)施例1b)類似的方法制備的(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶于15ml二氯甲烷。加入5ml三氟乙酸并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝50/50)純化。得到2.14g油狀的3-溴-N-甲基苯胺。收率＝90％。
b)在130mg(0.16mmol，5mol％)在10ml二甲基甲酰胺中的二氯化鈀二苯基膦丙烷二茂鐵(PdCl2dppf)存在下，將890mg(3.5mmol)頻哪醇硼烷加入600mg(3.2mmol)3-溴-N-甲基苯胺和1g(10.2mmol)乙酸鉀的混合物中。將混合物在90℃攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入20ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)純化。得到420mg油狀的甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺。收率＝57％。
c)在-30℃下，用注射針將72ml(0.122mol，2.5當(dāng)量)叔丁基鋰(1.7M/戊烷)緩慢地加入到35g(0.148mol，3eq)1，4-二溴代苯在100ml叔丁基甲基醚的懸浮液中。將混合物在-30℃攪拌10分鐘，然后將5.3g(0.059mol)氰化銅(I)引入上述溶液。將反應(yīng)混合物在-30℃攪拌20分鐘。加入5g(0.049mol)(S)-環(huán)氧丙酸甲酯在10ml叔丁基甲基醚中的溶液，同時(shí)保持溫度在-20℃以下。將混合物在-30℃攪拌20分鐘，然后通過(guò)加入飽和氯化銨溶液來(lái)停止反應(yīng)。用3×300ml的乙酸乙酯萃取混合物。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷100％直至庚烷/乙酸乙酯＝60/40)純化。得到7.2g固體形式的(S)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯。收率＝56％。
d)將0.11ml(1.15mmol)溴甲基環(huán)丙烷加入267mg(3.48mmol)氧化銀和100mg(0.38mmol)(S)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯在2ml二乙醚中的混合物中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌24小時(shí)。過(guò)濾混合物，然后蒸干溶劑。殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝85/15)純化。得到145mg油狀的(S)-3-(4-溴苯基)-2-(環(huán)丙基甲氧基)-丙酸甲酯。收率＝50％。
e)將53mg(0.046mmol)四(三苯基-膦)合鈀加入到145mg(0.46mmol)(S)-3-(4-溴苯基)-2-(環(huán)丙基甲氧基)丙酸甲酯和129mg(0.55mmol)甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中。加入0.3ml 2M磷酸鉀溶液并將反應(yīng)混合物在90攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入10ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)純化。得到70mg油狀的(S)-2-環(huán)丙基-甲氧基-3-[3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。收率＝45％。
f)將40μl(0.25mmol)異氰酸庚基酯加入到70g(0.2mmol)(S)-2-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸甲酯在2ml二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。通過(guò)加入2ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝70/30)純化。得到86mg油狀的(S)-2-環(huán)丙基-甲氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸甲酯。收率＝87％。
g)將21mg(0.54mmol)氫氧化鈉加入到86mg(0.18mmol)(S)-2-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在2ml 9/1四氫呋喃/甲醇中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入2ml水和0.5ml乙酸來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(二氯甲烷/甲醇＝90/10)純化。得到70mg油狀的2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。收率＝84％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.20(m，2H)，0.56(m，2H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.24(m，8H)，1.42(m，2H)，3.07-3.25(m，4H)，3.32(s，3H)，3.39(m，2H)，4.20(dd，J＝4，7.6Hz，1H)，4.40(t，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47-7.54(m，5H)。
實(shí)施例42-(S)-丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸a)將0.22ml(2.31mmol)丙基碘加入到793mg(3.48mmol)氧化銀和300mg(1.16mmol)(S)-3-(4-溴-苯基)-2-羥基丙酸甲酯在3ml二乙醚中的混合物中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌12小時(shí)。過(guò)濾混合物，然后蒸干溶劑。將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)純化。得到291mg油狀的(S)-3-(4-溴苯基)-2-(丙氧基)丙酸甲酯。收率＝83％。
b)38mg(0.033mmol)四(三苯基-膦)合鈀加入到100mg(0.33mmol)(S)-3-(4-溴苯基)-2-(丙氧基)丙酸甲酯和90mg(0.39mmol)甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液中。加入0.2ml 2M磷酸鉀溶液并將反應(yīng)混合物在90℃攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入10ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)純化。得到76mg油狀的(S)-2-丙氧基-3-[3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。收率＝70％。
c)將156μl(0.96mmol)異氰酸庚酯加入到210mg(0.64mmol)(S)-2-丙氧基-3-[3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸甲酯在3ml二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。通過(guò)加入2ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝70/30)純化。得到200mg油狀的(S)-2-丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。收率＝66％。
d)將51mg(1.28mmol)氫氧化鈉加入到溶液200mg(0.42mmol)(S)-2-丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在2ml 9/1四氫呋喃/甲醇中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入2ml水和0.5ml乙酸來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(二氯甲烷/甲醇＝90/10)純化。得到147mg油狀的2-(S)-丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。收率＝76％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.43(m，2H)，1.61(六重峰，J＝7Hz，2H)，3.07-3.22(m，4H)，3.32(s，3H)，3.38和3.57(2q，J＝7.7Hz，2H)，4.13(m，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47-7.55(m，5H)。
實(shí)施例52(S)-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸a)將1.9ml(16mmol)芐基溴加入到4.4g(19mmol)氧化銀和3.5g(13mmol)(S)-3-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯在20ml二乙醚中的混合物中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌12小時(shí)。過(guò)濾混合物，然后蒸干溶劑。殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)純化。得到4g油狀的(S)-3-(4-溴苯基)-2-芐氧基丙酸甲酯。收率＝85％。
b)將635mg(0.55mmol)四(三苯基膦)合鈀加入到4g(11mmol)(S)-3-(4-溴苯基)-2-芐氧基丙酸甲酯和4g(17mmol)甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]胺在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中。加入10ml 2M磷酸鉀溶液并將反應(yīng)混合物在70℃攪拌1小時(shí)。通過(guò)加入50ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)純化。得到2.6g油狀的(S)-2-芐氧基-3-[3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。收率＝61％。
c)將2.25ml(13.9mmol)異氰酸庚酯加入到2.6g(6.95mmol)(S)-2-芐氧基-3-[3′-(甲基氨基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在15ml二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。通過(guò)加入20ml水來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝70/30)純化。得到2.42g油狀的(S)-2-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯。收率＝67％。
d)將16mg(0.4mmol)氫氧化鈉加入到70mg(0.42mmol)(S)-2-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在2ml 9/1四氫呋喃/甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)加入2ml水和0.5ml乙酸來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(二氯甲烷/甲醇＝90/10)純化。得到49mg油狀的2(S)-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。收率＝72％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.43(m，2H)，1.61(六重峰，J＝7Hz，2H)，3.10-3.26(m，4H)，3.33(s，3H)，4.24(dd，J＝4.4，8Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.48和4.73(2d，J＝11.6Hz，2H)，7.21-7.30(m，6H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47-7.55(m，5H)。
實(shí)施例62(S)-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸a)100mg 10％鈀/炭加入到2.4g(4.66mmol)(S)-2-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在10ml甲醇中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后蒸干溶劑。通過(guò)硅膠(乙酸乙酯)過(guò)濾殘余物。得到1.61g無(wú)色油狀的(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2-羥基丙酸甲酯。收率＝81％。
b)將58μl(0.70mmol)烯丙基溴加入到162mg(0.70mmol)氧化銀和200mg(0.47mmol)(S)-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2-羥基丙酸甲酯在3ml二乙醚中的混合物中。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌24小時(shí)。過(guò)濾混合物，然后蒸干溶劑。將殘余物在硅膠色譜上(庚烷/乙酸乙酯＝80/20直至60/40)純化。得到180mg油狀的(S)-2-烯丙氧基-3-(3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸甲酯。收率＝82％。
c)將56mg(1.4mmol，3當(dāng)量)氫氧化鈉加入到200mg(0.47mmol，1當(dāng)量)(S)-2-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯在2ml 9/1THF/甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)加入2ml水和0.5ml乙酸來(lái)停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，然后將殘余物在硅膠色譜上(二氯甲烷/甲醇＝90/10)純化。得到152mg油狀的2(S)-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-丙酸。收率＝78％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.26(m，8H)，1.42(m，2H)，3.09-3.25(m，4H)，3.32(s，3H)，4.01(dd，J＝5.8，12.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.7，12.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝4.3，7.6Hz，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，1H)，5.22(d，J＝10.4Hz，1H)，5.25(d，J＝18.8Hz，1H)，5.83(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(m，5H)。
實(shí)施例7交叉曲線PPAR反式激活試驗(yàn)在HeLN細(xì)胞中由激動(dòng)劑(活化劑)對(duì)PPAR受體的活化作用導(dǎo)致報(bào)道基因表達(dá)，熒光素酶在底物存在下產(chǎn)生光。在參照激動(dòng)劑的存在下，通過(guò)定量在所述細(xì)胞培養(yǎng)之后產(chǎn)生的熒光來(lái)測(cè)定對(duì)RRAR受體的調(diào)節(jié)作用。配體會(huì)從其位點(diǎn)替換激動(dòng)劑?；钚缘臏y(cè)定是通過(guò)定量產(chǎn)生的光進(jìn)行的。這種通過(guò)確定表示分子對(duì)RRAR受體的親合力的常數(shù)的測(cè)定使確定本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)活性成為可能。由于該數(shù)值可根據(jù)所述受體的基礎(chǔ)活性和表達(dá)而波動(dòng)，因此將其稱為表觀Kd(KdApp，以nM表示)。
為了確定該常數(shù)，使用96-孔板制備試驗(yàn)產(chǎn)品對(duì)參照激動(dòng)劑的“交叉曲線”將試驗(yàn)產(chǎn)品的10個(gè)濃度加濃度0排成一行，并將激動(dòng)劑的7個(gè)濃度加濃度0排成一列。這表示對(duì)于1種產(chǎn)品和1種受體的88個(gè)測(cè)量點(diǎn)。余下的8個(gè)孔用于重復(fù)性對(duì)照。
在每個(gè)孔中，使細(xì)胞與一定濃度的試驗(yàn)產(chǎn)品和一定濃度的參照激動(dòng)劑接觸，2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯基硫基)-2-甲基-丙酸用于PPARα，{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基甲基硫基]苯氧基}乙酸用于PPARδ，而5-{4-[2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮用于PPARγ。也可以采用相同的產(chǎn)品針對(duì)全部激動(dòng)劑對(duì)照獲得了測(cè)定值。
所用的HeLN細(xì)胞系是包含質(zhì)粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(指示基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子。在100μl不含酚紅的DMEM介質(zhì)中以10000細(xì)胞/孔的速率將這些細(xì)胞接種在96-孔板中并用10％脫脂小牛血清補(bǔ)充。然后把板在37℃和7％CO2條件下培養(yǎng)16小時(shí)。
以5μl/孔的速度加入試驗(yàn)產(chǎn)品和參照配體的各種稀釋物。隨后把板在37℃和7％CO2條件下培養(yǎng)18小時(shí)。通過(guò)翻轉(zhuǎn)除去培養(yǎng)基，然后將100μl1∶1PBS/熒光素的混合物加入到每個(gè)孔中。5分鐘后，使用熒光讀數(shù)器對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)。
這些交叉曲線使得確定在試驗(yàn)產(chǎn)品的各種濃度下參照配體的AC50值(觀察到50％活化作用時(shí)的濃度)成為可能。通過(guò)繪制符合Schild方程的直線，使用這些AC50值來(lái)計(jì)算Schild回歸(″Quantitationin Receptor Pharmacology″，Terry P.Kenakin，Receptors andChannels，2001，7，371-385)，這允許得到KdApp值(以nM表示)。
反式激活結(jié)果
n.a.是指沒(méi)有活性的這些結(jié)果顯示所述化合物對(duì)于PPARγ的親和性，更具體地說(shuō)，與所述化合物對(duì)PPARα亞型或?qū)PARδ亞型的親和性相比，本發(fā)明的化合物對(duì)于PPARγ亞型的親和性的特異性。
實(shí)施例8組合物在本實(shí)施例中舉例說(shuō)明基于本發(fā)明化合物的各種實(shí)用的制劑。
A-口服途徑
(a)0.2g片劑-實(shí)施例1的化合物 0.001g-淀粉0.114g-磷酸氫二鈣 0.020g-二氧化硅0.020g-乳糖0.030g-滑石0.010g-硬脂酸鎂0.005g(b)在5ml小瓶中的口服懸浮液-實(shí)施例5的化合物 0.001g-甘油0.500g-70％山梨糖醇0.500g-糖精鈉 0.010g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.040g-調(diào)味劑 適量-純凈水 適量至5ml(c)0.8g片劑-實(shí)施例2的化合物 0.500g-預(yù)凝膠化淀粉0.100g-微晶纖維素 0.115g-乳糖0.075g-硬脂酸鎂0.010g(d)在10ml小瓶中的口服懸浮液-實(shí)施例4的化合物 0.200g-甘油1.000g-70％山梨糖醇1.000g-糖精鈉 0.010g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.080g-調(diào)味劑 適量
-純凈水 適量至10mlB-局部途徑(a)軟膏-實(shí)施例6的化合物0.020g-肉豆蔻酸異丙酯 81.700g-液態(tài)凡士林 9.100g-二氧化硅(Degussa銷售的“Aerosil 200”) 9.180g(b)軟膏-實(shí)施例2的化合物0.300g-白凡士林(藥用級(jí)) 適量至100g(c)非離子型油包水乳膏-實(shí)施例1的化合物0.100g-乳化羊毛脂醇、蠟和油的混合物(BDF銷售的“Anhydrous eucerin”)39.900g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.075g-滅菌的去離子水 適量至100g(d)洗劑-實(shí)施例3的化合物0.100g-聚乙二醇(PEG)400 69.900g-95％乙醇 30.000g(e)疏水軟膏-實(shí)施例5的化合物0.300g-肉豆蔻酸異丙酯 36.400g-硅油(Rhne-Poulenc銷售的“Rhodorsil47V 300”) 36.400g-蜂蠟 13.600g
-硅油(Goldschmidt銷售的“Abil300，000cst”) 適量至100g(f)非離子型水包油乳膏-實(shí)施例2的化合物 1.000g-鯨蠟醇 4.000g-單硬脂酸甘油酯 2.500g-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-牛油樹(shù)脂9.200g-丙二醇 2.000g-對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.075g-對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.075g-滅菌去離子水適量至100g
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中-R1表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基、乙?；?、甲基環(huán)丙烷基團(tuán)、芳烷基或芳基；-R2表示具有3-8個(gè)碳原子的烷基；-R3是氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；-R4和R5是相同或不同的，表示氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芐氧基或三氟甲基基團(tuán)；和所述式(I)化合物可能的光學(xué)和/或幾何的、純的或按各種比例混合的異構(gòu)體及其可能的互變異構(gòu)體，以及所述式(I)化合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物是堿金屬鹽或堿土金屬鹽或有機(jī)胺鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于所述化合物是鈉鹽的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于所述化合物是氨基酸鹽的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于所述化合物是精氨酸鹽或賴氨酸鹽的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于具有1-6個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于具有3-8個(gè)碳原子的烷基選自正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述鹵素原子是氟、溴或氯原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳烷基選自芐基、苯乙基或萘-2-基-甲基基團(tuán)，它們是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、CF3基團(tuán)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基或者未保護(hù)的或未取代的或任選地被至少一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)、或羧基官能團(tuán)所取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳基是苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或萘基基團(tuán)，它們可以被鹵素原子、CF3基團(tuán)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任選地用乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基、或任選地用乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選地被至少一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)單-或二取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述烷氧基是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基、芐氧基或苯氧基基團(tuán)，它們可以任選地被具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述的聚醚基團(tuán)是被至少一個(gè)氧原子間斷的具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、甲氧基亞甲基、乙氧基甲氧基、乙氧基亞甲基或甲氧基乙氧基甲氧基基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述的烷基酯基團(tuán)是被具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的羧酸酯官能團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它選自單獨(dú)或作為混合物的下述化合物1).2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，2).2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，3).2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，4).2(S)-丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，5).2(S)-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，6).2(S)-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，7).2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，8).3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-丙氧基丙酸，9).2(S)-烯丙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，10).2(S)-芐氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，11).2(S)-甲氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，12).3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-甲氧基丙酸，13).2(S)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-丙基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，14).3-[3′(3-環(huán)丙基甲基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸，15).3-[3′-(3-環(huán)戊基甲基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸16).2(S)-乙氧基-3-[3-氟-3′-(1-甲基-3-戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，17).2(S)-乙氧基-3-[4′-氟-3′-(1-甲基-3--戊基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，18).3-[3，4′-二氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)--聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸，19).2(S)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基-脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，20).2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯，21).2(S)-環(huán)丙基甲氧基-3-[3′-(3-環(huán)丙基-甲基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，22).3-{3′-[3-(2-環(huán)己基乙基)-1-甲基脲基]-聯(lián)苯基-4-基}-2(S)-乙氧基丙酸，23).2(R)-乙氧基-3-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，24).2(R)-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，25).2-乙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸，26).2(R)-烯丙氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)-聯(lián)苯基-4-基]丙酸，27).3-[3′-(3-烯丙基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸，28).3-[3′-(3-烯丙基-1-甲基脲基)聯(lián)苯基-4-基]-2(S)-乙氧基丙酸烯丙基酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物具有至少一個(gè)下述特征-R1是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基或叔丁基基團(tuán)的烷基、甲基環(huán)丙烷基團(tuán)或芐基，-R2表示選自正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、正庚基或異庚基的烷基，-R3表示氫原子，-R4和/或R5選自氫原子或氟原子。
16.化妝組合物，其特征在于它包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種如權(quán)利要求1-15中的任一項(xiàng)所定義的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化妝組合物，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物相對(duì)于所述組合物總重量的濃度為0.001％至3％。
18.如權(quán)利要求16和17中任一項(xiàng)所定義的組合物用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生中的化妝用途。
19.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝的組合物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備用于治療下述疾病的藥用組合物中的用途1)治療與涉及分化和增殖的角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，特別是用于治療尋常痤瘡、粉刺或多形痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；2)治療其它類型角質(zhì)化疾病，特別是魚(yú)鱗蘚、鱗癬狀病癥、Darrier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑樣病，或皮膚或粘膜(口部)苔癬??；3)治療其它與炎性免疫變應(yīng)性組分有關(guān)并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，特別是所有形式的牛皮癬，無(wú)論是皮膚的、粘膜的，還是指甲的牛皮癬，甚至是風(fēng)濕性牛皮癬，或者皮膚特應(yīng)性反應(yīng)，如濕疹、或呼吸道特應(yīng)性反應(yīng)或齒齦肥大；4)治療所有的真皮或表皮增殖，無(wú)論是良性的還是惡性的，以及無(wú)論是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，或鮮紅或口腔乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和可由紫外線引起的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌，以及所有癌癥前期的皮膚病變，如角化棘皮瘤；5)治療其它皮膚病，例如免疫性皮膚病，如紅斑狼瘡、免疫性大皰疾病和膠原病，如硬皮?。?)治療與免疫有關(guān)的皮膚病或全身性疾??；7)治療由紫外線照射引起的皮膚病，用于修復(fù)或防止皮膚老化，無(wú)論是光致老化還是年齡性老化，或者用于減輕光化性角化和色素沉著，或者任何與年齡性老化或光致老化相關(guān)的疾病，如干燥??；8)治療皮脂功能紊亂，如痤瘡的皮脂分泌過(guò)多或單純性脂溢；9)治療或預(yù)防瘢痕形成疾病，或預(yù)防或修復(fù)擴(kuò)張痕；10)治療色素沉著疾病，如色素沉著過(guò)度、黑斑病、色素沉著不足或白癲風(fēng)；11)治療脂質(zhì)代謝疾病，如肥胖、血脂過(guò)多癥、胰島素依賴性糖尿??；12)治療炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎；13)治療或預(yù)防癌癥或癌癥前期的病癥；14)治療或預(yù)防各種原因的脫發(fā)，特別是化療或輻射引起的脫發(fā)；15)治療免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或其它免疫系統(tǒng)的選擇性機(jī)能障礙；16)治療心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓。
22.藥物組合物，其特征在于所述組合物包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)中所定義的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物相對(duì)于所述組合物總重量的濃度為0.001％至10％。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物相對(duì)于所述組合物總重量的濃度為0.01％至1％。
25.式(I)化合物或所述式(I)化合物的可能的光學(xué)和/或幾何的、純的或各種比例的混合物形式的異構(gòu)體、可能的互變異構(gòu)形式，或所述的式(I)化合物的鹽的合成方法，其特征在于包含以下階段a)從3-溴苯胺出發(fā)，通過(guò)用二碳酸二(叔丁基)酯保護(hù)所述的胺并隨后在氫化鈉存在下進(jìn)行甲基化來(lái)制備式1化合物 其中R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芐氧基或三氟甲基基團(tuán)；b)通過(guò)用酸處理化合物1來(lái)制備化合物2 R5如上所定義；c)在催化劑的存在下，使化合物2與頻哪醇硼烷反應(yīng)來(lái)制備化合物3 R5如上所定義；d)通過(guò)用銅酸芳基酯處理環(huán)氧化物4 來(lái)制備化合物5 R4表示氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芐氧基或三氟甲基基團(tuán)；e)在氧化銀的存在下，通過(guò)使化合物5與烷基鹵反應(yīng)來(lái)制備化合物6 R1表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基、乙?；?、甲基環(huán)丙烷基團(tuán)、芳烷基或芳基和R4如上所定義；f)在四(三苯基膦)合鈀的存在下，根據(jù)Suzuki型反應(yīng)，將化合物6和化合物3偶合來(lái)制備化合物7 R1、R4和R5如上所定義；g)通過(guò)化合物7和異氰酸烷基酯之間的反應(yīng)來(lái)制備化合物8 R2表示具有3-8個(gè)碳原子的烷基和R1、R4和R5如上所定義；h)制備化合物(I) h1)當(dāng)R3是烷基時(shí)在酸的存在下，通過(guò)化合物8和醇的酯交換反應(yīng)來(lái)制備化合物(I)，或者h(yuǎn)2)當(dāng)R3是氫原子時(shí)在堿的存在下，通過(guò)化合物8的皂化反應(yīng)來(lái)制備化合物(I)。
26.式(I)化合物或所述式(I)化合物的可能的光學(xué)和/或幾何的、純的或按各種比例的混合物形式的異構(gòu)體、可能的互變異構(gòu)形式，或所述的式(I)化合物的鹽的合成方法，其特征在于包含以下階段a)從3-溴苯胺開(kāi)始，通過(guò)用二碳酸二(叔丁基)酯保護(hù)所述的胺并隨后在氫化鈉存在下進(jìn)行甲基化來(lái)制備式1化合物 其中R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芐氧基或三氟甲基基團(tuán)；b)通過(guò)用酸處理化合物1來(lái)制備化合物2 R5如上所定義；c)在催化劑的存在下，使化合物2與頻哪醇硼烷反應(yīng)來(lái)制備化合物3 R5如上所定義；d)通過(guò)在叔-丁基鋰和氰化銅的存在下用芳基鹵處理環(huán)氧化物4 來(lái)制備化合物5 R4表示氫原子、鹵素原子、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芐氧基或三氟甲基基團(tuán)；i)在氧化銀的存在下，通過(guò)使化合物5與芐基鹵反應(yīng)來(lái)制備化合物10 R4如上所定義；j)使用鈀催化劑，通過(guò)Suzuki型反應(yīng)，將化合物10和化合物3偶合來(lái)制備化合物11 R4和R5如上所定義；k)通過(guò)化合物11和異氰酸烷基酯之間的反應(yīng)來(lái)制備化合物12，其中R2、R4和R5如式(I)中所定義， R2表示具有3-8個(gè)碳原子的烷基并且R4和R5如上所定義；l)通過(guò)在鈀/炭的存在下，化合物12與氫的氫解反應(yīng)來(lái)制備醇13 R2、R4和R5如上所定義；m)在氧化銀的存在下，通過(guò)使化合物13與烷基鹵反應(yīng)來(lái)制備化合物8，其中R1、R2、R4和R5如式(I)中所定義， R1表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基、乙?；?、甲基環(huán)丙烷基團(tuán)、芳烷基或芳基和R2、R4和R5如上所定義；n)化合物(I)制備 n1)當(dāng)R3是烷基時(shí)在酸的存在下，通過(guò)化合物8和醇的酯交換反應(yīng)來(lái)制備化合物(I)，或者n2)當(dāng)R3是氫原子時(shí)在堿的存在下，通過(guò)化合物8的皂化反應(yīng)來(lái)制備化合物(I)。
全文摘要
本發(fā)明涉及符合以下通式(I)的新型聯(lián)芳族化合物和它們的制備方法以及它們?cè)谟糜谌嘶颢F藥，特別是在皮膚病以及心血管疾病、免疫疾病和/或與脂質(zhì)代謝有關(guān)的疾病方面的藥用組合物，或者在化妝組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/216GK1950335SQ200580014521
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月6日
發(fā)明者J·奧伯特, L·克拉里, P·毛瓦伊斯, M·里威爾, E·托里奧, J·-G·博伊特奧 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司