專利名稱：評(píng)估氣道高反應(yīng)性中氣道可變性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過以下步驟評(píng)估氣道反應(yīng)中或哮喘中氣道可變性的方法在患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用單一或多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；計(jì)算所述患者的Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性；并使所述患者的Rrs統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性與標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)以量化所述患者的哮喘程度。本發(fā)明也使得可測(cè)量支氣管活性劑的效力。
背景技術(shù)：
哮喘是一種影響到全世界一億至一億五千萬人的疾病，而且每年死于哮喘的人數(shù)達(dá)到180000[i]。哮喘影響所有年齡群，但通常起始于孩童時(shí)期，而且是影響全世界六百三十萬兒童的最常見慢性兒童疾病[ii]。哮喘在發(fā)展中國家也更為流行，而在美國，兒童發(fā)病率每十年增加大概75％[iii]。然而，目前尚無易于接受的用于測(cè)量6歲以下兒童肺功能的非侵襲性方法。
用于年長(zhǎng)兒童和成人肺功能的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法是肺活量測(cè)定法，即一種依賴于受檢者積極配合的熟練操作，因此所述方法無法在年幼兒童(小于6歲)中產(chǎn)生可靠且可再現(xiàn)的結(jié)果。用于嬰幼兒的技術(shù)不適于一歲以上的兒童，且通常需要鎮(zhèn)靜作用[iv，v]。強(qiáng)迫振蕩技術(shù)提供一種評(píng)估肺力學(xué)的非侵襲性方法，其僅需要患者被動(dòng)合作[vi，vii]。強(qiáng)迫振蕩技術(shù)(FOT)也可應(yīng)用于成人，而且當(dāng)肺活量測(cè)定法難以操作、不實(shí)用或不可行時(shí)，也可使用強(qiáng)迫振蕩技術(shù)。例如，強(qiáng)迫振蕩技術(shù)可用于評(píng)估老年患者、癱瘓患者和無意識(shí)患者，以及睡眠研究和經(jīng)機(jī)械通氣的患者等。
強(qiáng)迫振蕩技術(shù)最初是作為一種表征呼吸力學(xué)的方法而由Dubois及其同事于1956年引入[viii]。在此技術(shù)中，在自發(fā)呼吸期間，于患者氣道打開時(shí)施加低振幅壓力振蕩，患者呼吸系統(tǒng)的機(jī)械特性是源自在氣道打開時(shí)記錄的壓力信號(hào)和流量信號(hào)。呼吸系統(tǒng)阻抗(Zrs)是壓力與流量的傅立葉(Fourier)變換比率，其中Zrs的實(shí)部和虛部分別為呼吸系統(tǒng)的阻抗(Rrs)和電抗(Xrs)。呼吸。系統(tǒng)的這些機(jī)械特性是對(duì)氣道阻塞的指示。在固定頻率下，已顯示FOT提供作為兒童性別、年齡和身高的函數(shù)提供可再現(xiàn)的Rrs值[ix]。已發(fā)現(xiàn)平均Rrs對(duì)于健康兒童、哮喘兒童和患有囊腫性纖維化(cystic fibrosis)的兒童都提供可再現(xiàn)且可靠的結(jié)果。這些結(jié)果與在可進(jìn)行1秒鐘強(qiáng)迫呼吸道容積(FEV1)的兒童中測(cè)量的FEV1值一致[x，xi，xii，xiii，xiv]。
對(duì)于成人進(jìn)行的FOT研究顯示，平均Rrs和平均呼吸系統(tǒng)電抗(Xrs)提供對(duì)于氣道管徑的指示，且可使哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫相區(qū)別[xv，xvi，xvii]。
氣道高反應(yīng)性是對(duì)多種藥理學(xué)促效劑和非特異性刺激物(諸如冷空氣、熱空氣和氧化劑氣體)的氣道挑戰(zhàn)響應(yīng)而發(fā)生的氣道過度變窄[xviii]。一種測(cè)量氣道高反應(yīng)性的標(biāo)準(zhǔn)方法是通過傳遞醋甲膽堿或組胺來抑制深吸氣并使在增加劑量及每一劑量后測(cè)量FEV1時(shí)的氣道高反應(yīng)性增加來進(jìn)行。通過引起所測(cè)量的FEV1減小(指示氣道的較高反應(yīng)性)的較低濃度來指示哮喘[xix，xx]。最近，通過FOT所測(cè)量的成人氣道阻力變化，即Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差的增加已顯示是一種對(duì)于氣道平滑肌反應(yīng)性且因此對(duì)支氣管高反應(yīng)性的有用測(cè)量[xxi]。支氣管高反應(yīng)性的氣流限制在很大程度上是通過氣道平滑肌收縮來測(cè)定。已顯示，氣道直徑在呼吸循環(huán)中恒定變化且歷經(jīng)一段較短的時(shí)間[xxii]。此導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)阻力在整個(gè)呼吸循環(huán)期間也變化，此阻力可通過深吸氣而降低[xxii]。由于深吸氣所引起的支氣管擴(kuò)張或支氣管保護(hù)的顯著缺乏可有助于表征哮喘的氣道管徑的變化[xxiv，xxv]。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種評(píng)估氣道反應(yīng)中或哮喘中氣道可變性的方法，所述方法包含以下步驟在患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用單一或多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；計(jì)算患者的Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性；并使患者的Rrs統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性與標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)以量化患者的氣道反應(yīng)性或哮喘的程度。
根據(jù)一替代性實(shí)施例，本發(fā)明也提供一種測(cè)定藥理學(xué)促效劑或拮抗劑效力的方法，其包含以下步驟在患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用單一或多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；在已給藥藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；計(jì)算前兩個(gè)步驟中每一步驟的患者的Rrs統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性；及比較Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性以確定所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的效力。
根據(jù)另一實(shí)施例，本發(fā)明提供一種測(cè)定藥理學(xué)促效劑或拮抗劑對(duì)改變氣道直徑可變性的效力的方法，其包含以下步驟在給藥藥理學(xué)促效劑或拮抗劑之前和之后的患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量電抗(Xrs)的變化；計(jì)算給藥之前與給藥之后每一步驟中患者的Xrs；及比較Xrs以確定藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的效力。
一種用于測(cè)定阻力(Rrs)變化、電抗(Xrs)變化和阻力標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDRrs)的基線值，和這些值對(duì)支氣管活性劑反應(yīng)的變化的方法，其包含以下步驟測(cè)量并儲(chǔ)存閉環(huán)阻抗(Zc)；測(cè)量并儲(chǔ)存開路阻抗(Zo)；測(cè)量并補(bǔ)償若干循環(huán)內(nèi)的基線受檢者阻抗Zm(t)以測(cè)定Zrs(t)；測(cè)量并比較Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化；向患者給藥支氣管活性劑；測(cè)量藥物后的阻抗Zmp并補(bǔ)償以測(cè)定Zrsp；測(cè)量藥物后和藥物前的Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化；
將藥物后與藥物前的Rrs、Xrs值和Rrs與Xrs的變化值與標(biāo)準(zhǔn)值相比較以確定Rrs、Xrs和Xrs與Rrs的變化屬于正常或不正常。


參考下列圖示描述本發(fā)明，其中圖1是測(cè)試方案的示意圖，其中FO為強(qiáng)迫振蕩測(cè)量，BD為藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的給藥；圖2包括兩個(gè)部分，其中上面部分顯示哮喘兒童在4和34Hz下每秒鐘計(jì)算一次的隨時(shí)間變化的FOT Rrs，下面部分顯示自180秒開始計(jì)算的哮喘兒童隨頻率變化的FOT中值Rrs和中值Xrs；圖3是顯示在給藥支氣管擴(kuò)張劑之前(菱形)和之后(正方形)，在低頻、中頻和高頻下來自哮喘兒童的預(yù)計(jì)FEV1百分?jǐn)?shù)對(duì)中值Rrs和FEV1對(duì)Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差的圖表，其中對(duì)每一受檢者取一個(gè)菱形和一個(gè)正方形；圖4為在給藥支氣管擴(kuò)張劑之前(菱形)和之后(正方形)，在低頻、中頻和高頻下來自每一哮喘兒童的Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差對(duì)中值Rrs的三張圖表；圖5是所有哮喘受檢者的Rrs變化系數(shù)對(duì)頻率的圖表，其中每一條線都來自不同的受檢者；圖6是噪音對(duì)Rrs值的模擬影響圖表；圖7是哮喘兒童和對(duì)照組兒童的中值Rrs圖表；圖8是哮喘兒童和對(duì)照組兒童的Rrs基線標(biāo)準(zhǔn)偏差圖表；圖9是在給藥支氣管擴(kuò)張劑或仿制生理鹽水劑量之前和之后對(duì)照組兒童的中值Rrs圖表；圖10是在給藥支氣管擴(kuò)張劑或仿制生理食鹽水劑量之前和之后對(duì)照組兒童的Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差對(duì)頻率的圖表；圖11是在振蕩頻率下，經(jīng)計(jì)算來自兩個(gè)不同代表性受檢者的壓力信號(hào)(圓形)與流量信號(hào)(十字形)之間的相干性圖表；圖12是經(jīng)快速傅立葉變換的壓力信號(hào)與流量信號(hào)的量值對(duì)頻率的代表性實(shí)例，此頻率顯示所用振蕩頻率(4、10、14、22、26、34Hz)和低頻下的呼吸噪音；圖13是由圖12的數(shù)據(jù)計(jì)算的信噪比對(duì)每一振蕩頻率下的壓力信號(hào)(圓形)和流量信號(hào)(正方形)的頻率的代表圖；圖14是在給藥支氣管擴(kuò)張劑之前(菱形)和之后(正方形)，在低頻、中頻和高頻下來自患有哮喘的兒童的預(yù)計(jì)FEV1百分?jǐn)?shù)對(duì)中值Xrs的圖表；圖15是給藥支氣管擴(kuò)張劑之前和之后哮喘兒童的中值Xrs對(duì)頻率的圖表；圖16是顯示對(duì)響應(yīng)于BD的FEV1％、中值Rrs、SDRrs和中值Xrs的比較的圖，其中誤差柱顯示標(biāo)準(zhǔn)誤差；圖17是在給藥支氣管擴(kuò)張劑之前(菱形)和給藥支氣管擴(kuò)張劑之后(正方形)，患有哮喘的兒童的SDRrs與Xrs的關(guān)系圖；圖18是在患有哮喘的兒童中，由支氣管擴(kuò)張劑引起的SDRrs改變％與由支氣管擴(kuò)張劑引起的Xrs改變之間的關(guān)系圖；圖19是用于測(cè)定基線Rrs、Xrs和SDRrs以及這些值響應(yīng)于支氣管活性劑的變化的方法流程圖；及圖20是用于測(cè)定Rrs、Xrs和SDRrs的基線值以及這些值響應(yīng)于支氣管活性劑的變化的方法流程圖。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)行患者研究以便通過強(qiáng)迫振蕩技術(shù)(FOT)來測(cè)量呼吸系統(tǒng)阻力(Rrs)的統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。就最佳測(cè)量頻率、區(qū)別哮喘兒童與對(duì)照組兒童的靈敏度而言，此項(xiàng)研究提供一種對(duì)于基線支氣管活性的測(cè)量，且因此對(duì)于氣道平滑肌活性的測(cè)量，和一種對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑(BD)對(duì)哮喘影響(也使得可區(qū)別哮喘兒童與對(duì)照組兒童)的測(cè)量。就最佳測(cè)量頻率、區(qū)別哮喘兒童與對(duì)照組兒童的靈敏度而言，此項(xiàng)研究也測(cè)量患者的電抗以確定氣道穩(wěn)定性的變化和由氣道平滑肌活性改變所引起的氣道關(guān)閉程度，且提供一種對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑(BD)對(duì)哮喘影響(其也使得可區(qū)別哮喘兒童與對(duì)照組兒童)的測(cè)量。
實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)研究通過FOT，使用在給藥支氣管擴(kuò)張劑之前與之后所進(jìn)行的肺活量測(cè)定法，在4與34Hz之間的若干個(gè)頻率下測(cè)量a)哮喘兒童和b)非哮喘兒童的中值Rrs、Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDRrs)和Xrs。
假設(shè)與對(duì)照組兒童相比，患有哮喘的兒童具有較高的中值Rrs值和Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差值，且兩個(gè)值都與FEV1測(cè)量值負(fù)性相關(guān)。給藥支氣管擴(kuò)張劑使中值Rrs和Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差降低。給藥支氣管擴(kuò)張劑使Xrs增加。
方案對(duì)44名經(jīng)醫(yī)生確診患有哮喘的7歲與13歲之間的兒童進(jìn)行測(cè)量。圖1中顯示每一名兒童遵循的測(cè)試方案。
也對(duì)約30名相同年齡群而無呼吸問題史的對(duì)照組兒童進(jìn)行測(cè)量。向半數(shù)對(duì)照組兒童提供安慰劑來代替支氣管擴(kuò)張劑。
用便攜式、基于呼吸速度描記器的肺活量計(jì)(PrestoFlash，Burdick，Inc.，Milton，WI)記錄流量曲線以確定FEV1和強(qiáng)迫呼吸流量25-75％(FEF25-75％)。每日用定量注射器來校準(zhǔn)此肺活量計(jì)。流量曲線的接受度是根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)“Standardization of Spirometry，1994 Update.AmericanThoracic Society.Am J Respir Crit Care Med 1521107-1136，1995”。
預(yù)計(jì)百分值是基于此年齡群的參考值來計(jì)算的(Knudson等人，Themaximal expiratory flow-volume curve.Normal standards，variability，andeffects of age.Am Rev.Respir Dis.113587-600，1976)。
使用在Dalhousie大學(xué)建造的定制FOT裝置進(jìn)行每一次強(qiáng)迫振蕩(FO)測(cè)量。FOT裝置包括呼吸管上的壓力和流量傳感器和用于在4-34Hz范圍內(nèi)的多個(gè)頻率下產(chǎn)生低振幅壓力振蕩(約±1cm H2O)的系統(tǒng)。驅(qū)動(dòng)壓力振蕩的信號(hào)由在連續(xù)重復(fù)的1秒鐘振蕩期內(nèi)的4、6、10、14、22、26和34Hz頻率下的頻率組件組成。盡管只要振蕩期是所有振蕩頻率倒數(shù)的整數(shù)倍，即可視振蕩頻率來選擇不同的振蕩期持續(xù)時(shí)間，但在所有情形下都使用1秒鐘。對(duì)每一患者加上鼻夾并支撐其臉頰的同時(shí)，要求每一患者通過呼吸管呼吸三個(gè)持續(xù)一分鐘時(shí)間的記錄期。在每個(gè)一分鐘記錄期之間提供約10秒鐘的休息，在此期間，如果需要，則患者可進(jìn)行吞咽。在700Hz下，使用數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)收集壓力和流量數(shù)據(jù)。對(duì)于FO測(cè)量的每一秒鐘而言，都在4、6、10、14、22、26和34Hz下測(cè)量中值Rrs、Rrs的標(biāo)準(zhǔn)偏差、中值Xrs和Xrs的標(biāo)準(zhǔn)偏差。偏動(dòng)風(fēng)扇通過長(zhǎng)的硬壁軟管提供約12L/min的新鮮空氣，并使受檢者通過接口和過濾器呼吸。
根據(jù)下式，由壓力信號(hào)和流量信號(hào)導(dǎo)出患者呼吸系統(tǒng)的阻抗(Zrs)Zm=P(f)V(f)---(1)]]>Zrs=ZcZmZc-Zm-ZoZcZo+Zc---(2),]]>其中P(f)和V(f)分別是一個(gè)或一個(gè)以上振蕩期的壓力和流量的傅立葉變換；Zc和Zo分別是在FOT裝置系統(tǒng)向大氣封閉(Zc)和開啟(Zo)時(shí)獲得的校準(zhǔn)阻抗，Zm是所測(cè)量阻抗的時(shí)間序列。對(duì)每一重復(fù)振蕩期應(yīng)用方程(1)和(2)，形成具有與振蕩期數(shù)量相等長(zhǎng)度的Zm和Zrs的時(shí)間序列。如果將壓力和流量的多個(gè)振蕩期用于方程(1)的傅立葉變換中，則Zm和Zrs的長(zhǎng)度相應(yīng)減少所述倍數(shù)。Zc和Zo一般由長(zhǎng)達(dá)1分鐘或直至相干性大于0.95時(shí)的記錄值來計(jì)算。如Schuessler TF和BatesJH的“A computer-controlled research ventilator for small animalsdesignand evaluation.IEEE Trans BiomedEng 42860-866，1995”中所述，系統(tǒng)阻抗對(duì)Zm的修正補(bǔ)償了測(cè)量裝置和患者附件的任何過濾器內(nèi)部的電阻和電抗損失。
本方法的成功應(yīng)用需要計(jì)算Zrs的測(cè)量值，包括對(duì)于裝置阻抗的補(bǔ)償(包括裝置與患者之間的任何管道或過濾器)。由于所測(cè)量到的Zrs中，裝置的阻抗占主要部分，應(yīng)自Zm中去除以準(zhǔn)確測(cè)定Zrs。此過程通過以下步驟來進(jìn)行提供產(chǎn)生振蕩流量信號(hào)的振蕩壓力信號(hào)(由如上文所述的信號(hào)頻率或頻率范圍組成)，并記錄在裝置開啟(亦即，開路阻抗或Zo)時(shí)無患者的阻抗測(cè)量值(Zm)及通過塞子封閉患者附件從而使得無泄漏的另一阻抗測(cè)量值(亦即，閉路阻抗或Zc)。在獲得具有良好相干性(大于0.95)的Zo和Zc以后，接下來，在記錄來自患者的Zm時(shí)，即可由上述方程1和2來準(zhǔn)確計(jì)算患者的Zrs，并因此計(jì)算Rrs和Xrs。進(jìn)一步地，由Zm、Zc和Zo來計(jì)算Zrs，形成在三個(gè)連續(xù)一分鐘記錄期的每一振蕩期(1秒鐘)計(jì)算一次的長(zhǎng)度通常多達(dá)180點(diǎn)的時(shí)間序列，并去除不具有充分相干性或信噪比的循環(huán)。
Rrs和Xrs(圖2)分別是Zrs的實(shí)部和虛部。在肺活量測(cè)定之前與之后所進(jìn)行的BD之前和之后，于不同頻率下分析哮喘兒童和對(duì)照組兒童的Rrs、Xrs和Rrs變化。
此使得可在4-34Hz的頻率范圍內(nèi)檢測(cè)由Zrs的時(shí)間序列所計(jì)算的中值Rrs、Rrs變化和中值Xrs，可評(píng)估BD對(duì)哮喘兒童和非哮喘兒童的呼吸系統(tǒng)機(jī)械特性的影響，可測(cè)定對(duì)照組患者和哮喘患者的呼吸系統(tǒng)機(jī)械特性的差異，且可評(píng)估肺活量測(cè)定法的效力和靈敏度、中值FOT Rrs、FOT Rrs的標(biāo)準(zhǔn)偏差和中值FOT Xrs。
結(jié)果表1所統(tǒng)計(jì)的哮喘患者經(jīng)醫(yī)師確診且大部分患者都正在服用常規(guī)消炎藥。
表1哮喘患者人口概述

在上述哮喘患者群中，在低頻、中頻和高頻振蕩下，中值Rrs與FEV1負(fù)性相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為0.561、0.546和0.563，其中低頻包括在4和6Hz時(shí)的平均測(cè)量值，中頻包括10和14 Hz時(shí)的平均值且高頻包括22、26和34Hz時(shí)的平均值(圖3，左圖，菱形)。
在給藥支氣管擴(kuò)張劑后，40名兒童中有38名未顯示FEV1或Rrs值的顯著臨床改變(p＞0.05)。此種情況極有可能是因?yàn)榇蟛糠只颊叨颊诜贸Ｒ?guī)消炎藥。如圖3左圖和圖4所示，菱形為每一受檢者的基線值，正方形為每一受檢者在給藥支氣管擴(kuò)張劑后的值，由基線略微向上且向左偏移至給藥支氣管擴(kuò)張劑后的值可以看出，在低頻、中頻和高頻下，F(xiàn)EV1的增加中值為3.5±0.7％，且Rrs的減少中值為16.9±2.8％、14.2±2.1％和5.4±1.3％。然而，根據(jù)圖3右圖中基線(菱形)略微向上且大幅向左偏移至給藥支氣管擴(kuò)張劑后的值(正方形)及圖4中基線(菱形)向下偏移至給藥支氣管擴(kuò)張劑后的值(正方形)可看出，在低頻、中頻和高頻下，Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差在給藥支氣管擴(kuò)張劑后顯著減小40.1+5.8％、36.0+6.5％和56.2+2.1％(p＜0.05)。
隨著頻率增加，Rrs測(cè)量值的變化系數(shù)減小。此可歸因于由呼吸引入的低頻噪音對(duì)信號(hào)的污染(圖5)。
建立一種模擬系統(tǒng)來測(cè)定加入不同類型的噪音對(duì)測(cè)量值的影響。加入高斯(Gaussian)噪音使Rrs的標(biāo)準(zhǔn)偏差增加一常數(shù)(圖6)。然而，在測(cè)量過程中，在低頻下按照1/頻率曲線加入與由呼吸引入的噪音類型類似的噪音，使得經(jīng)計(jì)算的Rrs值具有較高的標(biāo)準(zhǔn)偏差(圖6)。此與在實(shí)際測(cè)量中所看到的Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差的圖類似(圖5)。這表明在低于20Hz下測(cè)量更易于受到呼吸的影響，而且可能不如在較高頻率下所測(cè)量的值可靠。
總的說來，給藥支氣管擴(kuò)張劑僅使哮喘患者的中值阻力和FEV1略微減少，卻使氣道阻力的可變性顯著降低。因此，在不受呼吸噪音影響的頻率(一般大于10Hz)下，通過FOT測(cè)量Rrs可通過在患有哮喘的兒童中測(cè)量由諸如肺活量測(cè)定法的傳統(tǒng)肺功能測(cè)量法不能檢測(cè)的Rrs變化來提供一種對(duì)于氣道平滑肌活性的有用測(cè)量。由于其無需熟練操作，因此也可用于成人。
此外，如圖14-18所示，也發(fā)現(xiàn)(尤其在較高頻率下)所測(cè)量的Xrs是一種對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑影響的靈敏測(cè)量。更明確地說，圖14顯示在低頻、中頻和高頻下給藥支氣管擴(kuò)張劑之前(菱形)與之后(正方形)兒童的預(yù)計(jì)FEV1百分?jǐn)?shù)對(duì)中值Xrs。
圖15顯示給藥支氣管擴(kuò)張劑之前和之后哮喘兒童的中值電抗對(duì)頻率的關(guān)系。
圖16是響應(yīng)于BD的FEV1％、中值Rrs、阻力標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDRrs)和中值Xrs的比較。此表明，對(duì)于6-9歲的哮喘兒童而言，SDRrs和中值Xrs對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑影響的測(cè)量比FEV1或中值Rrs更靈敏。
圖17顯示給藥支氣管擴(kuò)張劑之前(菱形)和之后(正方形)，患有哮喘的兒童的SDRrs與Xrs的關(guān)系。每一點(diǎn)表示來自個(gè)體的Xrs和SDRrs，且表明在給藥支氣管擴(kuò)張劑之前或之后Xrs與SDRrs之間存在適度的依賴關(guān)系，使得具有高SDRrs的個(gè)體也具有低Xrs。因此，對(duì)于Xrs和SDRrs的測(cè)量可與哮喘的診斷和監(jiān)控組合使用。
圖18顯示患有哮喘的兒童由支氣管擴(kuò)張劑引起的SDRrs變化％與由支氣管擴(kuò)張劑引起的Xrs變化之間的關(guān)系。每一點(diǎn)表示來自個(gè)體的Xrs和SDRrs。顯然，已發(fā)現(xiàn)SDRrs的減少通常伴隨Xrs的增加(尤其在中頻下)。因此，可一起使用這些測(cè)量來確定特定支氣管擴(kuò)張劑的功效。
用安慰劑的對(duì)照數(shù)據(jù)收集半數(shù)服用安慰劑代替支氣管擴(kuò)張劑的對(duì)照數(shù)據(jù)。
收集半數(shù)服用支氣管擴(kuò)張劑的對(duì)照數(shù)據(jù)。
對(duì)照組(表2)是所有無呼吸病史的兒童。
表2對(duì)照組患者人口概述


在低頻、中頻和高頻振蕩下，中值Rrs與FEV1負(fù)性相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為0.531、0.555和0.436。
以增加1.3±0.13％的平均增量給藥安慰劑時(shí)，F(xiàn)EV1無顯著變化。給藥安慰劑時(shí)，中值Rrs和Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差也無顯著變化。
在對(duì)照組兒童和哮喘兒童中所測(cè)量的基線FEV1無顯著差異(7.62％，p＞0.05)。在等于或小于26Hz的頻率下，哮喘患者的中值阻力顯著(p＜0.05)高于對(duì)照組，且在4Hz和6Hz下分別具有28.9％和31.1％的差異百分比(圖7)。此表明，在4Hz或6Hz下所測(cè)量的中值Rrs比作為兒童患哮喘指示因子的FEV1靈敏約4倍。
在4Hz下，哮喘患者的Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差比對(duì)照組高88.65％，但在所測(cè)量的其他頻率下并無顯著差異(p＞0.05)(圖8)。由于相信低頻測(cè)量受到噪音的污染，故此可能表明哮喘患者的噪音較大。
在小于14Hz的低頻下，給藥支氣管擴(kuò)張劑時(shí)對(duì)照組兒童的中值Rrs略有改變，但在較高頻率下并無變化(圖9)。
在任何頻率下，給藥安慰劑或支氣管擴(kuò)張劑時(shí)對(duì)照組兒童的Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差并無顯著變化(圖10)。
如圖16所示，在對(duì)照組受檢者中關(guān)于BD未發(fā)現(xiàn)顯著差異。因此，在不受呼吸噪音影響的頻率下，通過FOT測(cè)量的因支氣管擴(kuò)張劑而出現(xiàn)的阻力變化減小可提供對(duì)于哮喘患者中發(fā)生的氣道平滑肌活性升高的有用測(cè)量。
圖11是壓力信號(hào)(圓形)和流量信號(hào)(十字形)的相干性圖，圖12是經(jīng)傅立葉變換的壓力信號(hào)和流量信號(hào)圖，圖13是在每一振蕩頻率下壓力(圓形)和流量(十字形)的信噪比圖。信噪比是在頻率范圍中的每一振蕩頻率下計(jì)算，其用作對(duì)于在與振蕩頻率相鄰的頻率中所存在噪音的噪音振幅的測(cè)量。如果信號(hào)的相干性大于0.9，則認(rèn)為所述信號(hào)有效，且也推斷大于20的高信噪比表明良好的信號(hào)質(zhì)量。
參考圖19，描述一種用于測(cè)定Rrs、Xrs和SDRrs的基線值和這些值響應(yīng)于支氣管活性劑的變化的方法。在此實(shí)施例中，在步驟1中，測(cè)量閉路阻抗Zc并儲(chǔ)存。在步驟2中，測(cè)量開路阻抗Zo并儲(chǔ)存。在步驟3中，測(cè)量經(jīng)若干循環(huán)的基線受檢者阻抗Zm(t)，并于若干個(gè)循環(huán)內(nèi)加以補(bǔ)償以測(cè)定Zrs(t)。在步驟4中，測(cè)量Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化，且如果需要?jiǎng)t將其與標(biāo)準(zhǔn)值相比較(步驟10)以計(jì)算預(yù)計(jì)％，從而確定Rrs、Xrs和Xrs與Rrs的變化屬于正常或不正常。在步驟5中，可向患者給藥支氣管活性劑。在步驟6中，測(cè)量給藥后的阻抗Zmp并加以補(bǔ)償以測(cè)定Zrsp。在步驟7中，計(jì)算Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化。在步驟8中，測(cè)量給給藥后和給藥前的Rrs、Xrs值和Rrs與Xrs的變化值。視情況，如果在步驟9中增加或重復(fù)藥物劑量，則重復(fù)步驟6-8。
參考圖20，描述一種用于測(cè)定Rrs、Xrs和SDRrs的基線值以及這些值響應(yīng)于支氣管活性劑的變化的替代方法。在此方法的步驟20中，測(cè)量閉路阻抗Zc直至在每一頻率下的相干性和信噪比都可接受為止，并儲(chǔ)存。在步驟21中，測(cè)量開路阻抗Zo直至相干性和信噪比都可接受為止，并儲(chǔ)存。在步驟22中，測(cè)量基線受檢者的阻抗Zm(t)，并于每一擾動(dòng)波形周期計(jì)算一次每一頻率下的Zm。在步驟23中，用Zo和Zc補(bǔ)償Zm以計(jì)算基線Zrs。在步驟24中，除去相干性和/或信噪比都較低的Zrs周期。在步驟25中，計(jì)算Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化，且如果需要，則將其與標(biāo)準(zhǔn)值相比較(步驟31)以計(jì)算預(yù)計(jì)％，從而確定其屬于正常或不正常。在步驟26中，可給藥支氣管活性劑。在步驟27中，測(cè)量給藥后的阻抗Zmp，并補(bǔ)償以測(cè)定Zrsp。在步驟28中，計(jì)算Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化。在步驟29中，將Rrs、Xrs的基線值和Rrs與Xrs變化與給藥后的值相比較。在步驟30中，如果增加或重復(fù)藥物劑量，則給予增加的藥物劑量并重復(fù)步驟27-29。
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權(quán)利要求
1.一種評(píng)估氣道反應(yīng)中或哮喘中氣道可變性的方法，其包含以下步驟在患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用單一或多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；計(jì)算所述患者的所述Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性；及使所述患者的所述Rrs統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性與標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)以量化所述患者的哮喘程度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中計(jì)算所述Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或高/低Rrs測(cè)量值的任一者或組合的計(jì)算。
3.一種測(cè)定藥理學(xué)促效劑或拮抗劑對(duì)改變氣道直徑可變性的效力的方法，其包含以下步驟在患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；在已給藥藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；計(jì)算所述前兩個(gè)步驟中每一步驟的患者的所述Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性；及比較所述Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性以確定所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的效力。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑是支氣管擴(kuò)張劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑是支氣管收縮劑。
6.一種測(cè)定藥理學(xué)促效劑或拮抗劑對(duì)改變氣道直徑可變性的效力的方法，其包含以下步驟在給藥藥理學(xué)促效劑或拮抗劑之前和之后的患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量電抗(Xrs)的變化；計(jì)算所述給藥之前和之后的每一步驟中所述患者的Xrs；及比較Xrs以確定所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的效力。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑是支氣管擴(kuò)張劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥理學(xué)促效劑或拮抗劑是支氣管收縮劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述測(cè)量裝置的阻抗是通過補(bǔ)償算法去除的。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中藥理學(xué)促效劑或拮抗劑的效力是通過比較患者給藥藥理學(xué)促效劑或拮抗劑之前與之后的Rrs標(biāo)準(zhǔn)偏差或高/低Rrs測(cè)量值或Xrs測(cè)量值的任一者或其組合來確定。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包含測(cè)定有助于評(píng)估在所述壓力振蕩的每一振蕩頻率下的氣道阻力可變性的噪音等級(jí)和信噪比的步驟，所述步驟包括獲得壓力信號(hào)與流量信號(hào)的相干性；獲得多個(gè)壓力循環(huán)的傅立葉變換和多個(gè)流量循環(huán)的傅立葉變換；獲得每一振蕩頻率下所述壓力信號(hào)和流量信號(hào)的絕對(duì)值；獲得在與所述振蕩頻率相鄰的頻率區(qū)內(nèi)，所述壓力信號(hào)和流量信號(hào)的平均絕對(duì)值，所述頻率區(qū)不包括壓力或流量的信噪比是測(cè)定為所述振蕩頻率下所述壓力或流量的振幅的信號(hào)除以測(cè)定為在與所述振蕩頻率相鄰但不包括任何振蕩頻率的頻率區(qū)內(nèi)的所述壓力或流量振幅的噪音的比率的任何振蕩頻率。
12.一種測(cè)定阻力(Rrs)變化、電抗(Xrs)變化和阻力標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDRrs)的基線值和所述值響應(yīng)于支氣管活性劑的變化的方法，其包含以下步驟a.測(cè)量并儲(chǔ)存閉路阻抗(Zc)；b.測(cè)量并儲(chǔ)存開路阻抗(Zo)；c.測(cè)量并補(bǔ)償若干個(gè)循環(huán)內(nèi)的基線受檢者阻抗Zm(t)以確定Zrs(t)；d.測(cè)量并補(bǔ)償Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化；e.向患者給藥支氣管活性劑；f.測(cè)量給藥后的阻抗Zmp并補(bǔ)償以測(cè)定Zrsp；g.計(jì)算給藥后和給藥前的Rrs、Xrs和Rrs與Xrs的變化；h.將給藥后和給藥前的Rrs、Xrs和Rrs與Xrs變化的值與標(biāo)準(zhǔn)值相比較以確定所述Rrs、Xrs和Xrs與Rrs的變化屬于正?；虿徽?。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過以下步驟評(píng)估氣道反應(yīng)中或哮喘中氣道可變性的方法在患者的多個(gè)呼吸循環(huán)期間，通過利用單一或多個(gè)輸入頻率的強(qiáng)迫振蕩技術(shù)測(cè)量阻力(Rrs)的變化；計(jì)算所述患者的Rrs的統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性；并使所述患者的Rrs統(tǒng)計(jì)學(xué)可變性與標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)以量化所述患者的哮喘程度。本發(fā)明也可用于測(cè)量支氣管活性劑的效力。
文檔編號(hào)A61M16/00GK1972631SQ200580014326
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月4日
發(fā)明者G·N·馬克西姆, C·A·拉爾 申請(qǐng)人:達(dá)爾豪斯大學(xué)