專利名稱：可生物降解的多嵌段共聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可生物降解的，熱塑性，多嵌段共聚物。本發(fā)明的共聚物可用于各種應(yīng)用中，尤其是在藥物輸送系統(tǒng)，藥物洗脫涂層和生物醫(yī)學(xué)植入物中。
本發(fā)明涉及可生物降解的多嵌段共聚物，可水解的序列是無定形的，鏈段由多官能增鏈劑連接，且鏈段具有不同的物理和降解特性。例如，由乙交酯-ε-己內(nèi)酯鏈段和丙交酯-乙交酯鏈段構(gòu)成的多嵌段共聚酯由兩種不同的聚酯預(yù)聚物制成。通過控制鏈段單體組成，鏈段比和長度，可以得到容易調(diào)節(jié)各種性能的聚合物。這些材料特別適于構(gòu)造用于可控制藥物輸送的藥物輸送基質(zhì)，含有并釋放治療劑，如可注射的載藥可生物降解的微球，或醫(yī)學(xué)器件用藥物洗脫涂層。
對(duì)于含有并可輸送各種生物活性劑的藥物輸送基質(zhì)進(jìn)行了相當(dāng)?shù)难芯俊?br> 這些研究的一個(gè)原因是研發(fā)藥物輸送系統(tǒng)，這可以延長現(xiàn)有藥物的釋放時(shí)間。許多新藥物半衰期短，因而需要頻繁注射。另一種原因是許多研發(fā)出的新藥物的藥物動(dòng)力學(xué)很差。尤其是肽和蛋白引起藥物動(dòng)力學(xué)難題。如果需要全身作用，這些物質(zhì)必須胃腸外給予。與胃腸外給予藥物的頻繁給予方案相關(guān)的患者依從性和高成本強(qiáng)烈地激勵(lì)可選擇劑型和給予方案的研發(fā)。
例如在醫(yī)學(xué)器件上提供的涂層形式的輸送基質(zhì)經(jīng)常稱作藥物洗脫涂層。藥物洗脫涂層的主要作用是改進(jìn)醫(yī)學(xué)器件性能，即更成功地治療疾病和/或預(yù)防或減輕不需的副反應(yīng)，如炎癥或感染。藥物洗脫涂層使得可以控制釋放生物活性或藥物活性化合物，因?yàn)榭梢栽谀骋欢螘r(shí)間內(nèi)達(dá)到治療有效的藥物濃度。藥物洗脫涂層還使得可以特定局部藥物輸送。藥物可以輸送到局部，從而可以在最需要的地方得到高濃度的活性化合物?？偹幬飫┝棵黠@降低，因此防止與頻繁口服高毒性藥物相關(guān)的高全身濃度。
目前研究的作為注射或移植藥物制劑的可生物降解的藥物輸送基質(zhì)和作為涂覆在醫(yī)學(xué)器件上的藥物洗脫涂層的聚合體系包括聚-D，L-丙交酯(PDLLA)，丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)(Brannon-Peppas，Int.J.Pharmaceutics，116(1995)p1-9；Couvreur等人，Advanced DrugDelivery Reviews，10(1993)p141-162；Conti等人，J.Microencapsulation，9(1992)p153-166，和丙交酯和ε-己內(nèi)酯的共聚物(Buntner等人，J.Control.Rel.56(1998)159)。PGLA是迄今為止最廣泛使用的注射藥物輸送系統(tǒng)的基質(zhì)系統(tǒng)。在藥物洗脫涂層的可生物降解的材料領(lǐng)域，Drachman等人(J.of American College of Cardiology，vol.36，no.7，2000)報(bào)道了使用聚(丙交酯-ε-己內(nèi)酯)(PLA-ε-CL)共聚酯作為從血管固定?？刂漆尫抛仙即嫉目缮锝到獾耐繉硬牧?。完全降解的肝磷脂洗脫(PLA-ε-CL)固定模已由Gao R.等人(J.of AmericanCollege of Cardiology，vol.27，no.85A，1996(摘要))所報(bào)道。聚丙交酯(DL-PLA)和聚丙交酯-三亞甲基碳酸酯共聚物(PLA-co-TMC)已被用于從Strecker固定模控制釋放地塞米松(Strecker E.P.等人，Effectonintimal hyperplasia of dexamethasone released from coated metal stentscompared with non-coated stents in canine femoral arteries，Cardiovasc.Intervent.Radiol.，21 1998 p.487。EP1254674公開了一種聚丙交酯酸(Mw＝30kDa)基固定模涂層，用于控制tacrolimo的局部輸送。BertrandO.F.等人(Biocompatibility aspects of new stent technology，J.ofAmerican College of Cardiology，vol.32，no.3，1998)研究了用作藥物洗脫涂層基質(zhì)材料的幾種材料。Van der Giessen等人(Markedinflammatory sequalae to implantation of biodegradable andnon-biodegradable polymers in porcine coronary arteries.Circulation 94(1996)1690)試驗(yàn)了涂覆在固定模上作為藥物洗脫涂層的幾種材料，包括PGLA和PCL。Prietzel等人(Inhibition of neointimal proliferation witha novelhirudin/prostacyclin analog eluting stent coating in an animaloverstretch model.Circulation 94(1996)I-260)和Lincoff等人(sustainedlocal delivery of dexamethasone by a novel intravascular eluting stent toprevent restinosis in the porcine coronary injury model.J.Am.Coll.Cardiol.29(1997)808-816)測試了作為控制輸送活性化合物基質(zhì)的PLLA。
當(dāng)無定形PLGA共聚物和PDLLA均聚物用于藥物釋放應(yīng)用中時(shí)，它們具有幾個(gè)缺點(diǎn)。由于它們較高的低于體溫的Tg，PLGA和PDLLA都是剛性基質(zhì)。因此控制釋放包封的藥物的能力受到限制，特別是如果藥物具有高分子量如蛋白時(shí)，因?yàn)檫@些分子在PLGA和PDLLA基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散有限。因此，從PLGA和PDLLA基質(zhì)釋放藥物開始僅有溶解的藥物分子通過孔的擴(kuò)散來決定。僅有在稍后階段，當(dāng)水解降解大大降低了分子量時(shí)或當(dāng)(部分)聚合物基質(zhì)開始溶解時(shí)，藥物分子才能夠通過聚合物基質(zhì)擴(kuò)散，通常這會(huì)使包封的藥物傾出。此外，在PLGA和PDLLA降解過程中，由于酸性降解產(chǎn)物(乳酸和乙醇酸)的玻璃態(tài)特性(Tg＞37℃)而在聚合基質(zhì)中積聚，這對(duì)敏感性活性劑如蛋白和肽有不利作用，但對(duì)其他藥物無害。丙交酯和己內(nèi)酯的隨機(jī)共聚物(PLA-ε-CL)產(chǎn)生少量的酸性降解產(chǎn)物。此外，如果聚合物基質(zhì)在體況下是橡膠態(tài)，那么這些共聚物與聚合物基質(zhì)中的明顯pH降低沒有關(guān)系，即共聚物的Tg(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)低于約37℃。在這些條件下，聚合物基質(zhì)也可滲透釋放的高分子量藥物和降解產(chǎn)物，從而防止積聚，并因此防止產(chǎn)生酸性環(huán)境。然而，這些材料非常粘性，因?yàn)榧庸こ膳渲谱⑸淞Ｗ铀幬镙斔拖到y(tǒng)所必須的不流動(dòng)微球時(shí)相當(dāng)困難。出于相同原因，當(dāng)在醫(yī)學(xué)器件上用作藥物洗脫涂層時(shí)，它們也難于控制。通過提高丙交酯含量可以大大降低粘性，但是聚合物會(huì)變得過于剛性。提高己內(nèi)酯含量也可降低粘性，但是聚合物的總降低速率太慢，以致于在重復(fù)注射時(shí)聚合物材料在注射位置積聚。
此外，上述(共)聚合物的物理化學(xué)性能僅由下面三個(gè)參數(shù)影響分子量，單體比和單體分布，如果需要優(yōu)化藥物或醫(yī)用制劑的特性，這是重要的缺點(diǎn)。由于乙交酯，丙交酯和己內(nèi)酯開環(huán)的反應(yīng)性大不相同，且完全單體轉(zhuǎn)化經(jīng)常需要高溫，因此難于在這種類型的共聚物中得到可控制的單體分布。因此，這些單體構(gòu)造的隨機(jī)聚合的三聚物不足以產(chǎn)生具有各種聚合物性能的聚合物基質(zhì)。因此，顯然需要提供藥物輸送應(yīng)用的新材料，這種材料可以克服現(xiàn)用材料的上述缺點(diǎn)，并提供控制和優(yōu)化藥物或醫(yī)用制劑特性的更好工具，尤其是相對(duì)于包封的藥物的釋放特性而言。
這可以通過使用本發(fā)明的可生物降解的多嵌段共聚物來實(shí)現(xiàn)，其包括不同化學(xué)組成和物理-化學(xué)特性的預(yù)聚物鏈段。通過組合不同物理-化學(xué)性能的不同鏈段，不同官能可以構(gòu)建到材料中，例如高溶脹度，高滲透性，或低降解速率。此外，可以避免一種鏈段的較弱和不利性能，而組合各鏈段的有利性能。此外，可以引入官能團(tuán)，而不會(huì)直接影響聚合物的其他官能團(tuán)。此外，通過組合不同組成的兩個(gè)鏈段，產(chǎn)生某種程度的相分離，可以實(shí)現(xiàn)兩相釋放效果。例如，如果一個(gè)鏈段具有低滲透性和/或降解緩慢，其他鏈段具有高滲透性和/或降解快速，那么包封的藥物分子首先將主要從高滲透性和/或降解快速的相釋放，然后包封在低滲透性/降解速率的相中的藥物分子開始明顯釋放。通過改變兩相的滲透性和/或降解速率，可以控制從特定相開始釋放的時(shí)間。
用作藥物藥物輸送基質(zhì)的共聚物，如注射微球或藥物洗脫涂層，在體況下不需要是剛性的。甚至可以認(rèn)為藥物洗脫植入物，涂層或微球是軟質(zhì)的時(shí)更為有利，因?yàn)檫@樣可以防止機(jī)械摩擦對(duì)刺激組織。然而，材料在加工條件下是剛性的，從而避免粘性。如果想要收集包封在微球中的粒子治療劑時(shí)，后一種情況是特別相關(guān)的，并且在注射之前使(冷凍)干燥的制劑再懸浮會(huì)因?yàn)樾纬赡龎K產(chǎn)生問題。更重要的是，注射進(jìn)身體中會(huì)產(chǎn)生問題，因?yàn)獒槙?huì)因?yàn)槲⑶虻哪氯?br> 除了上述無定形均-和共聚物之外，過去也研究了多種嵌段共聚酯(AB，ABA和多嵌段)，并仍在研究它們的藥物加載和釋放性能。包括親水性，不可生物降解的嵌段如聚乙二醇(PEG)和可水解的聚酯嵌段的ABA型嵌段共聚物用于藥物釋放的用途公開在專利申請(qǐng)US5548035中。這些共聚物由聚乙二醇中心嵌段和疏水性可水解的不可溶脹外硬質(zhì)嵌段(由PLA，PGA，PLGA或PCL組成)構(gòu)成。此外，也制備了基于無定形酯嵌段(A)和親水性醚基團(tuán)B的嵌段共聚物?；鶊F(tuán)A的無定形特性改進(jìn)了基于可結(jié)晶的PGA或PLA鏈序的ABA嵌段在有機(jī)溶劑中的溶解度。已經(jīng)研究了包括聚(D，L-丙交酯)(A)和PEG(B)嵌段的ABA嵌段(PELA)共聚物的藥物和蛋白加載效率(Deng XM，Li XH，Yuan ML等人，J.Control.Release 1999，58 123-31Optimization of preparativeconditions for poly DL-lactide-polyethylene glycol micorpheres withentrapped Vibrio cholera antigens″Deng XM，Zhou SB，Li XH，Zhao J，Yuan ML.In vitro degradation and release profiles for polyDL-lactide-polyethylene glycol micorpheres containing human serumalbumin。J.Control.Release 2001，71，165-73)。其他例子公開在專利US6258121中，其中公開了使用親水性丙交酯-聚環(huán)氧乙烷共聚物(PLA-PEO)和疏水性PLA-s-CL共聚物的共混物作為固定模涂層，用于控制紫杉醇局部輸送進(jìn)血管壁。盡管聚合物性質(zhì)可以通過使用具有不同共聚物嵌段的嵌段共聚物代替均或者無規(guī)共聚物得以極大地改進(jìn)，但它們?nèi)杂幸恍┤秉c(diǎn)。
為得到最低分子量的具有例如ABA結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，鏈序A和B必須具有某一長度。嵌段獨(dú)立地行為如具有相似組成的獨(dú)立均聚物。ABA型嵌段共聚物的性質(zhì)可通過改變A和B嵌段的組成、或改變A/B比或嵌段A和B的長度進(jìn)行調(diào)整。其中嵌段或者鏈段更短并通過化學(xué)反應(yīng)連接在一起的多嵌段共聚物的性質(zhì)也可通過改變鏈段長度和比例來改變。性能如硬度，滲透性，溶脹特性和降解行為以及藥物釋放特性可以更好的方式調(diào)節(jié)。已知的多嵌段共聚物的例子是由Penco等人(M.Penco，S.Marcioni，P.Ferruti，S.D′antone和R.Deghenghi，Biomaterials 17(1996)1583-1590)(涉及含有聚(丙交酯/乙交酯)和聚乙二醇鏈段的多嵌段共聚物)和Li等人(S.Li，H.Gareau.M.Vert，T.Petrova，N.Manolova，I.Rashkov，J.of Appl.Pol.Science 68，(1998)989-998)(公開了聚(ε-己內(nèi)酯)和聚乙二醇鏈段的多嵌段共聚物)所述的那些。然而，這兩種類型的多嵌段共聚物都僅含有一種可水解的聚酯鏈段，其他鏈段是不可水解的(PEG)。因此，隨降解和物理性能變化的自由度嚴(yán)重限制了可水解的鏈段的組成。
Penco等人(European Polymer Journal，36(5)，2000，901-908)也研究并公開了具有包括兩種不同可水解的無定形鏈段的結(jié)構(gòu)(PGLA50/50-PCL530)n的無定形多嵌段共聚物的制備。然而，使用他們的制備方法，包括光氣，僅能得到具有交替的PCL530和PGLA50/50鏈段的多嵌段共聚物。因此，這種方法限制到制備具有等摩爾量的兩種鏈段的多嵌段共聚酯，這樣限制了改變多嵌段共聚物的組成和單體分布的可能性。
本發(fā)明的多嵌段共聚物包括具有不同化學(xué)組成的至少兩種預(yù)聚物鏈段，兩種鏈段都含有可水解的基團(tuán)，如酯，碳酸酯和/或酸酐基團(tuán)，并且預(yù)聚物具有明顯不同的物理化學(xué)性能。此外，本發(fā)明的多嵌段共聚物優(yōu)選在體況下是基本上完全無定形的。更具體而言，本發(fā)明的共聚物是可生物降解的多嵌段共聚物，包括具有不同化學(xué)組成的兩種可水解的鏈段，衍生于不同的預(yù)聚物A和B，其中預(yù)聚物A和B或具有結(jié)構(gòu)ABA和BAB的三嵌段(預(yù))共聚物通過多官能的增鏈劑連接，及其中共聚物在生理(身體)條件下是無定形的。多官能的增鏈劑優(yōu)選是脂肪族增鏈劑。
本發(fā)明中，術(shù)語“預(yù)聚物”指構(gòu)成本發(fā)明的多嵌段共聚物的化學(xué)單元或結(jié)構(gòu)嵌段。預(yù)聚物通常具有符號(hào)A和B。應(yīng)該注意到，在本發(fā)明中，術(shù)語預(yù)聚物也可以指例如結(jié)構(gòu)ABA或BAB的短長度的嵌段共聚物，而且如果它們本身是構(gòu)成這些結(jié)構(gòu)的聚合物，那么也可指結(jié)構(gòu)嵌段A和B?？梢酝ㄟ^聚合適合的單體得到每種預(yù)聚物，因此單體是每種預(yù)聚物的結(jié)構(gòu)嵌段。預(yù)聚物以及隨之而來的本發(fā)明的共聚物的希望性質(zhì)可以通過選擇適當(dāng)組成和分子量(特別是數(shù)均分子量(Mn))的預(yù)聚物控制，因此得到需要的Tg。
術(shù)語“多嵌段”共聚物指具有交替或無規(guī)分布的短長度鏈段的共聚物，鏈段通過增鏈劑彼此連接，也稱作“鏈段的”共聚物。多嵌段共聚物包括鏈延長的ABA和BAB嵌段共聚物。
“Tg”指聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。Tg可以通過DSC(差分掃描量熱法)，DMTA(動(dòng)態(tài)機(jī)械熱分析)或適于測量可逆熱轉(zhuǎn)變的其他技術(shù)測量。通過采集例如根據(jù)差分掃描量熱法(DSC)測量的比熱跳的中點(diǎn)來確定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。關(guān)于怎樣根據(jù)本發(fā)明測量Tg的更詳細(xì)說明請(qǐng)參考后面的實(shí)施例。
應(yīng)理解本發(fā)明使用的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg指當(dāng)測量干態(tài)時(shí)的材料對(duì)應(yīng)值。然而，當(dāng)使用“生理(身體)條件下的Tg”時(shí)，是指在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)的聚合物Tg；即在用水飽和的氣氛和體溫下的平衡態(tài)?？梢酝ㄟ^使材料與水飽和的氣氛在與體溫匹配的溫度下平衡1小時(shí)之后，進(jìn)行DSC測量，以在體外模擬這種Tg。當(dāng)在干燥狀態(tài)時(shí)，本發(fā)明的多嵌段共聚物可具有這樣的Tg值，即稍微高于哺乳動(dòng)物體況，就是說，當(dāng)干燥的材料進(jìn)行DSC測量時(shí)，第一拐點(diǎn)出現(xiàn)在較高的溫度例如在42或者50℃或更高。然而一經(jīng)在活體內(nèi)應(yīng)用，該干燥材料的Tg就下降，這是由于吸水性作用引起的，最終的Tg定義成“生理(身體)條件下的Tg”。
人體況是健康人的正常條件，例如體溫約37℃和潮濕環(huán)境。本發(fā)明的聚合物也可應(yīng)用在除人外的哺乳動(dòng)物中，但體況可能不同，例如體溫可能更低或高于37℃，這取決于哺乳動(dòng)物類型。
本發(fā)明的聚合物在生理(身體)條件下是完全無定形的。然而，在干燥態(tài)時(shí)，聚合物可以是部分結(jié)晶的，而在生理環(huán)境中不久結(jié)晶消失，即對(duì)人而言潮濕環(huán)境下約37℃。例如，在一個(gè)鏈段中含有PEG的聚合物在環(huán)境溫度下的干條件下可以是結(jié)晶的，而在濕條件下是無定形的，從而因無定形軟化的PEG和聚酯/碳酸酯得到這種鏈段的混合Tg或兩個(gè)單獨(dú)Tg。本發(fā)明的無定形多嵌段共聚物可以是相混合的(一個(gè)Tg)或相分離的(兩個(gè)或多個(gè)Tg)，即使不存在PEG。盡管單一預(yù)聚物的通常特征是單一相轉(zhuǎn)變(Tg)，相分離的多嵌段共聚物的特征是至少兩個(gè)相轉(zhuǎn)變，每個(gè)相轉(zhuǎn)變涉及到(但不必須與其相同)共聚物中所包括的預(yù)聚物的相應(yīng)Tg值。在完全分子不混溶性預(yù)聚物情況下，多嵌段共聚物的Tg僅僅由共聚物中所包括的無定形預(yù)聚物的Tg控制。然而，在大多數(shù)場合下，預(yù)聚物基鏈段發(fā)生部分或完全的相混合。在完全相混合的情況下，僅觀察到一個(gè)Tg；在部分相混合的共聚物情況下，至少存在兩個(gè)Tg，當(dāng)它們存在于完全基于這些預(yù)聚物的共聚物中時(shí)，通常存在于各預(yù)聚物鏈段間。共聚物的Tg(或更多)值還受增鏈劑的類型和含量影響。鏈段溶混性的程度取決于共聚物中預(yù)聚物組成、比例和鏈段長度，但是增鏈劑的類型也可產(chǎn)生影響。多嵌段共聚物可以含有在“干”態(tài)時(shí)的結(jié)晶相(例如當(dāng)聚乙二醇PEG是該預(yù)聚物部分時(shí))，并在“濕”態(tài)時(shí)變成無定形的?？梢缘玫礁鞣N無定形多嵌段共聚物，其性能介于剛性均-和共聚物以及現(xiàn)有技術(shù)中的橡膠共聚物之間。取決于應(yīng)用類型，可以選擇預(yù)聚物和增鏈劑，以得到具有所需性能的聚合物或聚合物-藥物制劑。
本發(fā)明的多嵌段共聚物由預(yù)選擇的具有特定性能例如熱，物理化學(xué)，和降解性能的嵌段構(gòu)成。共聚物中的預(yù)聚物適當(dāng)組合使共聚物具有特定性能，這不同于無規(guī)共聚物的情況。最終鏈段共聚物可以具有各預(yù)聚物的特定性能以及鏈段組合產(chǎn)生的額外性能。
ABA型嵌段共聚物與多嵌段共聚物相比的另外缺點(diǎn)是必須在相對(duì)高的溫度(＞100℃)惰性條件下制備，以將所有的單體全部轉(zhuǎn)化得到足夠的分子量。此外，通過制備ABA嵌段共聚物(和其衍生物)的方法，總有一定的酯交換可能性，導(dǎo)致單體序列的控制較差。
本發(fā)明的多嵌段共聚物沒有該缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^連接在相當(dāng)?shù)蜏?＜100℃)具有上述確定單體組成的預(yù)聚物進(jìn)行制備。因此避免酯交換作用及其他的副反應(yīng)，所述的副反應(yīng)可產(chǎn)生不希望的降解及其他的副產(chǎn)物。這意味著共聚物的單體序列長度可通過選擇構(gòu)成組分，但不全然通過用于合成無規(guī)和嵌段共聚物的反應(yīng)時(shí)間和溫度進(jìn)行確定。本發(fā)明的多嵌段共聚物與已知的交替多嵌段共聚物相比的一種優(yōu)點(diǎn)是，它們可通過使用多官能的增鏈劑連接預(yù)聚物來制備，從而得到具有隨機(jī)分布于共聚物中的預(yù)聚合物鏈段的共聚物。根據(jù)本發(fā)明中，其中預(yù)聚物鏈段隨機(jī)分布在共聚物中的多嵌段共聚物是優(yōu)選的。可以使用所有可能的預(yù)聚物比例和鏈段長度，因此可提供調(diào)整性質(zhì)更大的可能性。
使用相同的鏈延長方法，可以得到完全交替的多嵌段共聚物((ABA)n或(BAB)n)。與現(xiàn)有技術(shù)的三嵌段共聚物ABA和BAB相比這些多嵌段共聚物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過鏈延長相對(duì)短的三嵌段預(yù)聚物并不用單體轉(zhuǎn)化提高了分子量。盡管也在相對(duì)高溫下(＞100℃)制備預(yù)聚物，但是完全單體轉(zhuǎn)化可以在較短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)完成，因此酯交換降低并可控制單體分布。在鏈延長過程中，反應(yīng)條件不會(huì)影響多嵌段共聚物中的單體分布。
本發(fā)明的多嵌段共聚物由兩種不同的可水解的預(yù)聚物構(gòu)成，其中一種預(yù)聚物或二者可含有親水性鏈段(如PEG引發(fā)劑)。通過改變鏈段組成，包括引發(fā)劑類型(可以是親水性或不是)，鏈段比例和長度，可以調(diào)節(jié)共聚物的性能。通過改變增鏈劑類型和量，經(jīng)連接預(yù)聚物與多官能的增鏈劑制備這種共聚物的方法提供了影響聚合物性能的可能。因?yàn)橐l(fā)劑和增鏈劑可以用作軟化劑，所以選擇它們使得可以得到具有所需Tg的聚合物。因此，代替使用某些單體來降低Tg(例如己內(nèi)酯)，可以使用增鏈劑和引發(fā)劑。按此方法，可以得到軟質(zhì)柔性非粘性聚合物。與現(xiàn)有技術(shù)的聚合物相比，因此增加了得到具有希望性質(zhì)聚合物的總自由度。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)榭梢匀菀椎卣{(diào)節(jié)聚合物特性，以優(yōu)化特定藥物的釋放特性。
可用于調(diào)節(jié)物理化學(xué)性能和因此產(chǎn)生的釋放特性的參數(shù)包括鏈段中的單體種類和量，引發(fā)劑類型，鏈段分子量，不同鏈段的重量百分比，多嵌段共聚物的總分子量以及增鏈劑的種類和量。
多嵌段共聚物的無定形特性使得這些聚合物特別適于藥物輸送和醫(yī)藥涂層應(yīng)用。通常，需要緊密控制的滲透性和降解特性(速率)來控制釋放速率，釋放時(shí)間，使得在釋放完成后從注射位置沒有再吸收到聚合物基質(zhì)。聚合物在低于體溫和生理(身體)條件下的相轉(zhuǎn)變使得該材料極適于作為身體中的植入物，因?yàn)樗鼈冊谏項(xiàng)l件下軟化并與周圍組織發(fā)生有利的相互作用，從而與剛性植入物相比降低刺激皮膚的機(jī)會(huì)。有時(shí)優(yōu)選更剛性的材料，例如當(dāng)藥物從橡膠基質(zhì)的釋放速率過快時(shí)。此時(shí)剛性聚合物的缺點(diǎn)不再重要，并且對(duì)于這類應(yīng)用是可接受的。
本發(fā)明的材料具有熱性能，從而可在相對(duì)低溫下熔融加工材料，避免了酯交換和產(chǎn)生不需要的降解和其他副產(chǎn)物的其他副反應(yīng)。同時(shí)，熱性能使得材料可以用作生物醫(yī)學(xué)植入物。
一般的聚合物結(jié)構(gòu)本發(fā)明的多嵌段共聚物優(yōu)選包括具有不同組成的兩種可水解的鏈段，鏈段通過多官能的優(yōu)選脂肪族增鏈劑連接，并在生理?xiàng)l件下(潮濕環(huán)境，體溫，對(duì)于人約37℃)優(yōu)選基本上是完全無定形的。
得到的本發(fā)明的多嵌段共聚物優(yōu)選具有式(1)-(3)任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)[-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R2-Q3-R4-Q4-]y-[R3-Q5-R4-Q6-]z-(1)[-R1-R2-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]z- (2)[-R2-R1-R2-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]z- (3)其中
R1和R2可以是無定形的聚酯、無定形的聚醚酯或者無定形的聚碳酸酯纖維；或者一種可從結(jié)合的酯、醚和/或碳酸酯基團(tuán)得到的無定形的預(yù)聚物。R1和R2可包含聚醚基團(tuán)，該基團(tuán)通過將這些化合物用作聚合引發(fā)劑而得到，聚醚在室溫下是無定形的或者結(jié)晶體。然而，因此引入的聚醚在生理?xiàng)l件下成為無定形的。R1和R2分別衍生于無定形預(yù)聚物或嵌段A和B，且R1和R2不同。R1和R2可以同時(shí)含有聚醚基團(tuán)，但優(yōu)選它們中僅有一個(gè)含有聚醚基團(tuán)；Z是零或者正整數(shù)；R3是聚醚，比如聚(乙二醇)，可以存在(z≠0)或不存在(z＝0)。R3在生理?xiàng)l件下將成為無定形的；R4是脂肪族的C2～C8亞烷基，任選由C1～C10亞烷基取代，脂族基是線性的或者環(huán)狀的，其中R4優(yōu)選是亞丁基、-(CH2)4-基團(tuán)，C1～C10亞烷基側(cè)基可包含被保護(hù)的S、N、P或者O部分；x和y兩個(gè)都是正整數(shù)，都優(yōu)選至少1，而x和y的和(x+y)優(yōu)選最多1000，更優(yōu)選最多500，最優(yōu)選最多100。Q1-Q6是連接單元，通過預(yù)聚物與多官能的增鏈劑反應(yīng)得到。Q1-Q6獨(dú)立地是胺、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯和酸酐。所有的連接基Q不同的情況是罕見的，通常是不優(yōu)選的。
通常，一種類型的增鏈劑可以與具有同樣端基的三種預(yù)聚物一起使用，得到具有6個(gè)類似連接基的通式(1)的共聚物。在預(yù)聚物R1和R2封端不同的情況下，兩種類型的基團(tuán)Q可存在例如，Q1和Q2在兩個(gè)連接預(yù)聚物鏈段的R1之間可相同，但是當(dāng)R1和R2連接時(shí)Q1和Q2可不同。顯然，當(dāng)Q1和Q2相同時(shí)，指它們是相同類型的基團(tuán)，但彼此成鏡像。
在通式(2)和(3)的共聚物中，當(dāng)存在兩種預(yù)聚物而且用同樣的端基(通常是羥基)封端時(shí)，基團(tuán)Q1和Q2是相同的，但是當(dāng)預(yù)聚物封端不同時(shí)(例如，二醇封端的PEG和二酸封端的三嵌段預(yù)聚物)，Q1和Q2是不同的。在三嵌段預(yù)聚物(R1R2R1和R2R1R2)的情況下，外部鏈段應(yīng)該基本上沒有PEG，因?yàn)椴荒菢油ㄟ^開環(huán)進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)不能成功進(jìn)行。僅有內(nèi)部嵌段能被PEG分子引發(fā)。
通式(1)、(2)和(3)的例子顯示了雙官能的增鏈劑和雙官能的預(yù)聚物的反應(yīng)。
參考通式(1)，本發(fā)明的聚酯也可表示為具有交替的a和b鏈段的結(jié)構(gòu)(ab)n或者無規(guī)分布的鏈段a和b的結(jié)構(gòu)(ab)r的多嵌段或者鏈段共聚物，其中“a”對(duì)應(yīng)于衍生于預(yù)聚物(A)的鏈段R1，“b”對(duì)應(yīng)于衍生于預(yù)聚物(B)的鏈段R2(對(duì)于z＝0)。在(ab)r中，a/b比例(對(duì)應(yīng)于通式(1)中的x/y)可以為1或者遠(yuǎn)離1。預(yù)聚物可以任何希望的量進(jìn)行混合，可與多官能的增鏈劑進(jìn)行耦合，所述的增鏈劑即具有至少兩種官能團(tuán)的化合物，通過該官能團(tuán)所述的化合物可用于化學(xué)連接該預(yù)聚物。優(yōu)選是雙官能的增鏈劑。在z≠0的情況下，所有鏈段的無規(guī)分布可由(abc)r表示，其是以所有可能比例無規(guī)分布的三種不同的預(yù)聚物(一種例如是聚乙二醇)。交替的分布是由(abc)n表示。在這種情況下交替意思是兩個(gè)同樣封端的預(yù)聚物(或者a和c，或者b和c)，分別用不同封端的預(yù)聚物b或者a以等量(a+c＝b或b+c＝a)進(jìn)行交替。通式(2)或者(3)的那些具有結(jié)構(gòu)(aba)n和(bab)n，其中aba和bab“三嵌段”預(yù)聚物是由雙官能分子鏈延長得到的。
與當(dāng)在共聚物比如(ab)n中以預(yù)聚物比例a和b為1交替鏈段時(shí)相比，得到具有無規(guī)分布a和b(和任選c)共聚物的方法更有利。因此共聚物的組成僅通過調(diào)節(jié)預(yù)聚物長度確定。通常，(ab)n交替共聚物中a和b的鏈段長度小于結(jié)構(gòu)為ABA或者AB的嵌段共聚物中的嵌段。
通過雙官能的增鏈劑連接預(yù)聚物，所述預(yù)聚物的a和b(和任選c)鏈段形成為(ab)r、(abc)r、(ab)n和(abc)n。所述的增鏈劑優(yōu)選為二異氰酸酯增鏈劑，但還可是二酸或者二醇化合物。在所有預(yù)聚物包含羥基端基的情況下，該連接單元將是氨基甲酸酯基團(tuán)。在(其中之一)預(yù)聚物是羧酸封端的情況下，連接單元是酰胺基。結(jié)構(gòu)為(ab)r和(abc)r的多嵌段共聚物也可以使用偶聯(lián)劑比如DCC(雙環(huán)己基碳二酰亞胺)形成酯鍵，通過二羧酸封端的預(yù)聚物與二醇增鏈劑或者反之亦然(二醇封端的預(yù)聚物與二酸增鏈劑)進(jìn)行反應(yīng)制備。在(aba)n和(bab)n中，aba和bab預(yù)聚物還優(yōu)選通過脂肪族雙官能的增鏈劑進(jìn)行連接，更優(yōu)選地，二異氰酸酯增鏈劑。
術(shù)語“無規(guī)鏈段”共聚物是指這樣的共聚物，即，具有無規(guī)分布(即不交替的)的鏈段a和b(ab)r或者a、b和c(abc)r的共聚物。
合成方法結(jié)構(gòu)為(ab)r和(abc)r的多嵌段共聚物可通過延長預(yù)聚物混合物的鏈制備，該混合物包括希望比例的形成鏈段R1和R2(和任選R3)的單體，及含有等量的雙官能分子，優(yōu)選脂肪族的分子，更優(yōu)選二異氰酸酯比如1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)。
聚合反應(yīng)可以在本體或溶液中進(jìn)行。反應(yīng)以本體方式在預(yù)聚物混合物熔融的溫度下進(jìn)行，所述的溫度比預(yù)聚物之一的相變溫度高至少20℃。聚合進(jìn)行足夠長時(shí)間以得到特性粘度為1dl/g的共聚物。聚合后在室溫下是固態(tài)可以提高分子量，使特性粘度達(dá)到4dl/g。溶液聚合具有多種優(yōu)點(diǎn)，因此是優(yōu)選的方法。預(yù)聚物溶解在惰性有機(jī)溶劑中，加入純增鏈劑或用溶劑稀釋再加入。預(yù)聚物溶液比本體中的預(yù)聚物混合物更均勻，并能夠在更低溫度下得到(低于預(yù)聚物熔點(diǎn))。增鏈劑可以與預(yù)聚物溶液極快地混合。可以改變聚合物濃度和反應(yīng)溫度，以控制聚合反應(yīng)(例如可以容易地監(jiān)測溶液粘度)和聚合物性能如分子量。溶劑必須具有足夠高的沸點(diǎn)以進(jìn)行聚合反應(yīng)，優(yōu)選超過60℃，更優(yōu)選超過70℃。溶劑必須能夠使得到的聚合物溶解至少1％(w/w)，優(yōu)選超過5％(w/w)，更優(yōu)選超過10％(w/w)。適合的溶劑例如是1，4-二噁烷，DMSO，NMP或DMF或本領(lǐng)域公知的具有相似溶解性能的溶劑。優(yōu)選的溶劑是1，4-二噁烷。聚合物溶液可以在水中或有機(jī)非溶劑中析出。在制備(極)親水性聚合物情況下(即本發(fā)明的一些聚合物)，不需要在水中的析出步驟。聚合物將溶脹，并在沒有一些分解的情況下，難于分離和完全干燥。
使用1，4-二噁烷作為溶劑的極大優(yōu)點(diǎn)在于它可以通過凍干除去。此外，聚合物的二噁烷溶液能夠通過在相對(duì)低溫下蒸發(fā)溶劑容易形成固體材料如聚合物薄膜。
對(duì)于本體和溶液聚合的特定的聚合時(shí)間和溫度以下給出一些例子，但是對(duì)于其它的預(yù)聚物組成可以不同。這些聚合方法也適用于結(jié)構(gòu)為(aba)n和(bab)n的鏈段共聚物。由于低的聚合溫度和短的聚合時(shí)間，預(yù)聚物的增鏈反應(yīng)不將進(jìn)行任何酯交換，優(yōu)選的反應(yīng)是羥基端基與二異氰酸酯基團(tuán)的反應(yīng)。這將阻止酯交換，從得得到鏈段結(jié)構(gòu)，單體分布與構(gòu)造該共聚物的預(yù)聚物中的單體分布相同。
交替的多嵌段共聚物(ab)n優(yōu)選通過一種預(yù)聚物與至少2當(dāng)量的雙官能增鏈劑進(jìn)行反應(yīng)(封端)，除去過量的增鏈劑并以約1∶1比例加入另外的預(yù)聚物而形成。得到交替的多嵌段共聚物的增鍵反應(yīng)優(yōu)選在溶液中進(jìn)行，但也可在本體中進(jìn)行。在共聚物結(jié)構(gòu)為(abc)n的情況下，兩種預(yù)聚物可以同時(shí)以希望比例封端，隨后用等量的第三預(yù)聚物進(jìn)行鏈延長，或者反之亦然使一種預(yù)聚物封端，然后用一種等量的兩種預(yù)聚物的混合物進(jìn)行鏈延長。
與DCC的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在溶液中進(jìn)行。所有由二醇或者二酸封端的兩種(或者三種)預(yù)聚物在溶液中分別與二酸或者二醇封端的增鏈劑混合，之后加入DCC。
在本體中通過鏈延長得到的材料還可以在擠出機(jī)中原位生產(chǎn)。
從其中可制備結(jié)構(gòu)為(aba)n或者(bab)n的多嵌段共聚物的預(yù)聚物，通常通過將由其可形成外部嵌段的單體加入到含有可形成內(nèi)部嵌段單體的預(yù)聚物中制備。這些方法在本領(lǐng)域中是公知的。因?yàn)锳BA和BAB預(yù)聚物由相對(duì)短的鏈段構(gòu)成，隨后該預(yù)聚物通過上面描述的方法用雙官能分子鏈延長。如果該增鏈劑是雙官能的脂肪族的分子，而且預(yù)聚物是線性的，可得到線性的共聚物；如果一種反應(yīng)物(或者增鏈劑或者至少一種預(yù)聚物)或者兩者具有多于兩個(gè)官能團(tuán)，那么可得到交聯(lián)的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，該增鏈劑是脂肪族的二異氰酸酯比如1，4-丁烷二異氰酸酯。
優(yōu)選選擇預(yù)聚物組合，使得可以得到具有所希望的物理化學(xué)、機(jī)械、熱和降解性質(zhì)的多嵌段共聚酯或者聚酯-碳酸酯。盡管大部分多嵌段共聚物的特征是單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(除了在環(huán)境干燥條件下存在一種額外的結(jié)晶聚醚熔點(diǎn))，所以因?yàn)槟撤N程度的相分離，聚合物具有各組分所決定的性能。在一些情況下，因?yàn)檫@種相分離而觀察到超過一種的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因?yàn)槎嗍腔瘜W(xué)連接的，與連接的預(yù)聚物相比，聚合物性能不同于例如含有相似單體的兩種聚合物的共混物。
優(yōu)選的預(yù)聚物通過預(yù)聚物A和B與增鏈劑反應(yīng)形成式(1)的可水解的鏈段R1和R2。
預(yù)聚物(A)和(B)可例如通過開環(huán)聚合制備。預(yù)聚物可以是通過由二醇或者二酸化合物引發(fā)的開環(huán)聚合制備的可水解的共聚物，優(yōu)選具有無規(guī)單體分布。二醇化合物優(yōu)選是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。聚醚可以是PEG(聚乙二醇)，PEG-PPG共聚物(聚丙二醇)或PTMG(聚丁二醇)和其組合。聚醚優(yōu)選是PEG，通過將其用作二醇引發(fā)劑可以是預(yù)聚物的一部分，或者它可以與預(yù)聚物混合，形成通式(1)中的親水性鏈段R3。
預(yù)聚物A和B可以是可水解的聚酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯、聚酐或者其共聚物，來源于環(huán)狀單體比如丙交酯(L、D或者L/D)、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、3-亞丙基碳酸酯、1，4-亞丁基碳酸酯、1，5-二氧環(huán)庚烷-2-酮、1，4-二噁烷-2-酮(對(duì)-二氧環(huán)己酮)或者環(huán)酐(環(huán)氧庚烷-2，7-二酮)。為得到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于37℃生理(身體)條件的聚合物，上述提到的一些單體或者單體的組合比其它的更優(yōu)選。
此外，預(yù)聚物可基于縮合類型單體(的混合物)比如醇酸(例如，乳酸、乙醇酸、羥丁酸)、二酸(例如，戊二酸、己二酸、琥珀酸、癸二酸)和二醇比如乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇或者1，6-己二醇，形成酯和/或酸酐可水解的部分。
通式(2)和(3)的聚合物由單體組成類似于通式(1)那些的鏈段R1和R2組成，不同之處在于通式(2)的R1和式(3)的R2不能包含引發(fā)劑，因?yàn)閮?nèi)部鏈段(式(2)的R2和式(3)的R1)用作外部鏈段的聚合引發(fā)劑。
含芳基的預(yù)聚物通常不適合于得到本發(fā)明的無定形多嵌段共聚物，因?yàn)檫@些預(yù)聚物的相變溫度過高(＞100℃)。而且，加工溫度高，在普通有機(jī)溶劑中的溶解度通常太低，并且含芳基的預(yù)聚物可引起不希望的降解產(chǎn)物。對(duì)于使用的增鏈劑這也同樣適用，盡管含芳基、更具體是具有多官能的異氰酸酯基團(tuán)的芳基的增鏈劑能被使用，但這通常是優(yōu)選的，因?yàn)楹蟹蓟糠值亩嗲抖喂簿畚锏慕到鈺?huì)形成懷疑致癌化合物，如芳二胺。這使得它們不適于在可生物降解的醫(yī)學(xué)器件中應(yīng)用。此外，對(duì)于某些應(yīng)用而言，含有芳基的多嵌段共聚物其轉(zhuǎn)變溫度過高。因此，脂肪族增鏈劑是優(yōu)選的。
可以理解，預(yù)聚物A和B由不同單體構(gòu)成，或含有相同單體但量不同，或都預(yù)聚物由相同單體構(gòu)成，但引發(fā)劑不同，以得到本發(fā)明的多嵌段共聚物，這意味著鏈段必須具有明顯不同的性能，如熱，降解和親水性性能。
通常，分別形成鏈段R1和R2的預(yù)聚物或嵌段A和B其Mn為300～30,000，優(yōu)選大于500，更優(yōu)選大于1000但小于8000。多嵌段共聚物中的預(yù)聚物B含量優(yōu)選為10-90wt％，更優(yōu)選25-75wt％。優(yōu)選地，預(yù)聚物(B)之一含有丙交酯。特定的預(yù)聚物可以是聚(DL-丙交酯)的均聚物或優(yōu)選(50/50)比的丙交酯/乙交酯的共聚物。其他預(yù)聚物或嵌段(A)優(yōu)選由至少兩種不同單體構(gòu)成，其中一種單體將生成的多嵌段共聚物的Tg降低到低于全部基于預(yù)聚物B的共聚物。因此，其優(yōu)選含有內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯，更優(yōu)選ε-己內(nèi)酯。在A中ε-己內(nèi)酯的量優(yōu)選不超過50％，因?yàn)榫?己內(nèi)酯可能結(jié)晶。預(yù)聚物或嵌段A的其他成分優(yōu)選是丙交酯或乙交酯，以得到快速降解的聚合物。在優(yōu)選快速降解和/或需要較高Tg的聚合物時(shí)，預(yù)聚物A優(yōu)選由丙交酯和乙交酯構(gòu)成，條件是預(yù)聚物B具有另一種組成。在需要較慢降解時(shí)，可以加入亞丙基碳酸酯。為得到更親水性的鏈段，對(duì)-對(duì)二氧環(huán)己酮可用作共聚單體。此外，PEG也可用作此目的的引發(fā)劑。當(dāng)PEG用作鏈段A的引發(fā)劑或當(dāng)在聚合物中存在高含量的引發(fā)劑和/或增鏈劑時(shí)，預(yù)聚物A不必須含有內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯以降低聚合物的Tg。PEG引發(fā)的預(yù)聚物甚至可以僅含有一種類型的單體(例如己內(nèi)酯或丙交酯)。
用于聚-dl-丙交酯鏈段中的丙交酯的D/L比例可以遠(yuǎn)離1，但優(yōu)選為50/50。一種異構(gòu)體過量會(huì)增加聚-丙交酯預(yù)聚物的Tg。僅基于一種異構(gòu)體丙交酯(L-或D-丙交酯)的預(yù)聚物或嵌段B不是優(yōu)選的，因?yàn)檫@將在共聚物中產(chǎn)生結(jié)晶鏈段。
預(yù)聚物優(yōu)選為線性的和無規(guī)的具有反應(yīng)性端基的(共)聚酯或聚酯-碳酸酯。這些端基可以是羥基或者羧基。優(yōu)選的是具有二羥基封端的共聚酯，但是還可以使用羥基-羧基或者二羰基封端聚酯。在聚酯必須是線性的情況下，其可用雙官能組分(二醇)作為起始物進(jìn)行制備，但是在使用三個(gè)或者更多官能的多羥基化合物的情況下，可以得到星形的聚酯。該二醇可以是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。聚醚優(yōu)選作為引發(fā)劑存在，Mn為150-4000，優(yōu)選為150-2000，更優(yōu)選為300-1000。
預(yù)聚物合成優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦菃误w/引發(fā)劑比為M/I＝5000-30000的辛酸亞錫Sn(Oct)2。也可以在不需要催化劑的情況下進(jìn)行合成。
制備聚酯的條件是本領(lǐng)域己知的那些條件。
本發(fā)明的共聚物通常是線性的。然而，也可制備支鏈或者交聯(lián)形式的共聚物。本發(fā)明的這些非線型共聚物可以通過使用三(或更多)官能的增鏈劑比如三異氰酸酯得到。支化共聚物顯示出改進(jìn)的蠕變特性(蠕變趨勢降低)。交聯(lián)的共聚物通常是不優(yōu)選的，因?yàn)檫@些共聚物不便于加工。
為得到良好機(jī)械性能，非常高分子量的多嵌段共聚物是不必要的。在共聚物特性粘度為約0.8dl/g的情況下，對(duì)于醫(yī)學(xué)器件和藥物輸送應(yīng)用的生產(chǎn)初始的機(jī)械性能己足夠。高特性粘度是不希望的，因?yàn)榫酆衔镫y以加工。通常，特性粘度大于0.1dl/g，小于6dl/g。優(yōu)選地，優(yōu)選地，特性粘度為0.2-4dl/g，更優(yōu)選為0.4-2dl/g。
在處理、加工、貯存或運(yùn)輸過程中，有時(shí)優(yōu)選的是裝置或產(chǎn)品的相變溫度高于約25℃的環(huán)境溫度。聚合物粘性變小，并在應(yīng)用在身體中后，這種裝置的硬度可以下降，并可在生理?xiàng)l件下軟化。
使用任何已知的技術(shù)比如擠出、成型、溶劑流鑄和凍干可將多嵌段共聚體制成手術(shù)制品。后者的技術(shù)可用于形成多孔材料?？紫抖瓤梢酝ㄟ^添加共溶劑、非溶劑和/或可濾取物進(jìn)行調(diào)整。共聚物可以被加工(或者固體或者多孔)為薄膜、片、管、膜、涂層、網(wǎng)狀物、微球、固定模、泡沫和其它制品。產(chǎn)物可以是固體、空的或者(微)多孔的?？梢灾圃旄鞣N各樣的手術(shù)制品，應(yīng)用于例如傷口護(hù)理、皮膚恢復(fù)、神經(jīng)再生、脈管修復(fù)、組織建造、醫(yī)用和手術(shù)器件涂層、牙齒和矯形外科的修復(fù)。共聚物能被單獨(dú)使用或者可以與其它可被吸收的或者不可被吸收的聚合物共混和/或共擠壓。
此外，它們可被用于藥物應(yīng)用，例如藥物輸送，例如以微球、注射凝膠劑、涂層或膜或裝置的形式。
本發(fā)明因此也涉及藥物輸送基質(zhì)，其含有并可釋放生物活性劑或治療劑。更具體而言，本發(fā)明涉及藥物注射或移植制劑和藥物洗脫醫(yī)學(xué)器件涂層，如固定模涂層，包括包封在基質(zhì)中的藥物活性劑，該基質(zhì)包括氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物，嵌段具有不同的物理和降解特性，如，例如，由聚(乙交酯-己內(nèi)酯)鏈段R1和聚(丙交酯-乙交酯)鏈段R2構(gòu)成的多嵌段共聚酯，預(yù)聚物鏈段用1，4-丁烷二異氰酸酯增鏈形成氨基甲酸酯鍵。
本發(fā)明也涉及藥物洗脫涂層，其可以釋放包含的藥物，使得可以增強(qiáng)/優(yōu)化裝置的性能，或防止或減少不需要的情況，如感染或發(fā)炎。更具體而言，本發(fā)明涉及生物可再吸收的聚合物涂層，包括包封在聚合物基質(zhì)中的藥學(xué)/生物活性劑，該基質(zhì)包括多嵌段共聚酯，例如，一端由聚(乙交酯-己內(nèi)酯)或聚(乙交酯-丙交酯)鏈段和另一端由聚(D，L-丙交酯)-鏈段構(gòu)成的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚酯，鏈段具有不同的物理和降解特性，從而可優(yōu)化裝置的處理性能和包含的藥物的釋放特性。
可以被本發(fā)明的共聚物加載以提供輸送所述生物活性劑的藥物組合物的生物活性劑優(yōu)選實(shí)例包括氨基酸，(多)肽，蛋白，核酸，聚糖，類固醇，生長因子，CNS藥物，抗菌劑，抗原，化療劑，激素，抗生素，抗病毒劑，抗真菌劑，免疫抑制劑，抗組胺劑，抗凝血?jiǎng)拦饫匣瘎?，黑促素肽，消炎化合物，安定藥，射線吸收劑，解充血藥，神經(jīng)活性劑，麻醉劑，止痛藥，維生素，診斷劑(包括放射性同位素和熒光劑)。
輸送系統(tǒng)也可通過本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員已知的方法制成微球，注射凝膠，片，棒，柱體，薄餅等，包括溶劑流鑄，擠出，模壓塑，噴霧干燥，噴霧冷凍干燥，(多)乳液方法，超臨界流體技術(shù)，溶劑萃取，相分離，凝聚等。輸送系統(tǒng)也可通過本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員已知的方法制成涂層，包括浸涂、浸漬成型、噴涂、等離子體噴涂等。
如同以下實(shí)施例的舉例說明，本發(fā)明的材料與現(xiàn)有技術(shù)中描述的共聚物相比，具有改進(jìn)的性質(zhì)，尤其是對(duì)于藥物輸送而言。
實(shí)施例通用方法除非另外表明，以下分析方法用于所有的實(shí)施例。
特性粘度是使用烏氏粘度計(jì)(根據(jù)ISO標(biāo)準(zhǔn)1628-1)在氯仿中25℃下測量。
使用1H-NMR在氘代氯仿溶液中300MHz下確定單體轉(zhuǎn)化，預(yù)聚物和共聚物組成。
使用TA Instruments-Q1000 MDSC確定熱性質(zhì)，將1-3mg干樣品以10℃/分鐘的速率加熱，以10℃/分鐘的速率進(jìn)行冷卻，在-90℃下保持1分鐘，再一次以10℃/分鐘的速率加熱。從DSC曲線確定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。
在Instron 4301拉伸試驗(yàn)機(jī)上測定應(yīng)力應(yīng)變行為。在10mm/分鐘的十字頭速度下，在室溫下測量薄膜(0.25毫米)。從測量中可確定最終拉伸強(qiáng)度、在250％應(yīng)變下的應(yīng)力、斷裂伸長率和初始模量。
在室溫下24小時(shí)內(nèi)在彼得里器皿中溶劑流鑄共聚物的氯仿溶液，并在40℃下真空干燥，直到恒重，制備薄膜。
使用Coulter Counter Multisizer利用560μm孔測量微球的粒徑分布(PSD)。將約10ml微球/水懸浮液加到約40ml NaCl在milli-Q水中的溶液(1％w/w，弱電解質(zhì)溶液)中。
使用低溫掃描電子顯微鏡法(cryo-SEM，Jeol，JSM 6301 F)在-120℃下分析凍干的微球。掃描之前，在樣品上噴射3nm鈀-金層。
為進(jìn)行溶脹和體外降解(質(zhì)量損失)測試，從溶劑流鑄的薄膜上切下約1cm×2cm×0.25mm的試樣，并放在磷酸鹽緩沖溶液(PBS，pH 7.4)中在37℃下培養(yǎng)。預(yù)定時(shí)間后，從溶液中取出樣品，用棉紙除去過量水，用分析天平測量濕樣品重。隨后，稱重樣品后，將試樣在40℃下真空干燥至恒重。
為進(jìn)行體外釋放研究，將試樣(藥物加載的微球或從溶劑流鑄的薄膜下切下的藥物加載的片(幾cm2，50-60mg材料)在37℃下在含有NaN3(0.02％w/w)的3ml PBS溶液(pH 7.4)中培養(yǎng)。第一天的1和3小時(shí)、第一周的每一天、一周的最后時(shí)刻采集樣品。在薄片情況下，從緩沖溶液中小心取出試樣，并在取出樣品后放在新緩沖液中。在微球的情況下，離心試樣(4000rpm，5min)，收集上清液。然后將微球再懸浮在上述的培養(yǎng)緩沖液中。使用連接有UV檢測器的RP-HPLC(RP-C18柱，250×4.6mm，5μm粒子，λ220nm[醋酸亮丙瑞林]＝10-200μg/ml(PBS中)，洗脫劑A)0.04％磷酸水溶液(85％)；B)0.04％磷酸乙腈深水，20min內(nèi)梯度A/B 95∶5～50∶50，流速1ml/min，注射體積20μl)測量含有醋酸亮丙瑞林的樣品溶液的藥物含量。使用熒光計(jì)利用微板讀數(shù)器(exc.493nm，em 515nm，[異硫氰酸熒光素-葡聚糖]＝0.25-10μg/ml)分析含有FITC-葡聚糖的樣品。用UV光譜儀(248nm)分析含孕酮的樣品。從返回到PVA溶液和不同洗液中的藥物量間接計(jì)算微球的藥物加載。使用上述分析方法對(duì)未包封藥物進(jìn)行定量分析。
合成預(yù)聚物實(shí)施例
實(shí)施例1聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物(Mn＝2000)(GA50CL50)200070.90克(0.611mol)乙交酯(Purac，the Netherlands)在氮?dú)夥障卤灰氲饺i瓶中，在小于0.01mbar的壓力下真空45℃下干燥至少8小時(shí)。ε-己內(nèi)酯(Acros，Belgium)經(jīng)CaH2干燥，在氮?dú)夥障聹p壓蒸餾。在氮流動(dòng)情況下加入68.57克(0.600mol)ε-己內(nèi)酯。加入6.55克(72.7mmol)的1，4-丁二醇(Acros，用4分子篩干燥8小時(shí)之后蒸餾)。加入68.2mg辛酸亞錫(Sigma Corp)(M/I＝7628∶1)。在168小時(shí)期間，混合物進(jìn)行磁力攪拌，在130℃下反應(yīng)，觀察到單體全部轉(zhuǎn)化。
得到乙交酯-ε-己內(nèi)酯比為51∶49和Tg為-35℃的無定形的羥基封端預(yù)聚物。
實(shí)施例2聚(乙交酯-D，L-丙交酯)預(yù)聚物(Mn＝2000)(GA50LA50)200090.67克(0.638mol)DL-丙交酯(Purac，The Netherlands)和76.40克(0.658mol)乙交酯(Purac，the Netherlands)在氮?dú)夥障卤灰氲饺i瓶中，在小于0.01mbar的壓力下真空45℃下干燥至少8小時(shí)。加入7.77克(86.2mmol)的1，4-丁二醇(見實(shí)施例1的提純)。加入77.3mg辛酸亞錫(Sigma Corp)(M/I＝7364∶1)。在168小時(shí)期間，混合物進(jìn)行磁力攪拌，在130℃下反應(yīng)，觀察到單體全部轉(zhuǎn)化。得到DL-丙交酯∶乙交酯比為51∶49和Tg為21℃的無定形的預(yù)聚物。
實(shí)施例3聚(DL-丙交酯)預(yù)聚物(Mn＝4000)(LA)4000171.83克(1.209mol)DL-丙交酯(Purac，The Netherlands)在氮?dú)夥障卤灰氲饺i瓶中，在小于0.01mbar的壓力下真空45℃下干燥至少8小時(shí)。加入3.97克(44.0mmol)的1，4-丁二醇(見實(shí)施例1的提純)。加入84.1mg辛酸亞錫(Sigma Corp)(M/I＝6038)。在168小時(shí)期間，混合物進(jìn)行磁力攪拌，在130℃下反應(yīng)，觀察到單體全部轉(zhuǎn)化。得到Tg為35℃的無定形的預(yù)聚物。
實(shí)施例4用PEG600(Mn＝1200)引發(fā)的聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物(GA50CL50PEG600)120016.57克(0.143mol)乙交酯(Purac，the Netherlands)在氮?dú)夥障卤灰氲饺i瓶中，在小于0.01mbar的壓力下真空45℃下干燥至少8小時(shí)。ε-己內(nèi)酯(Acros，Belgium)經(jīng)CaH2干燥，在氮?dú)夥障聹p壓蒸餾。在氮流動(dòng)情況下加入15.76克(0.138mol)ε-己內(nèi)酯。ε-己內(nèi)酯和乙交酯在60℃下混合。加入32.27克(53.8mmol)PEG600(Merck，0.008mbar真空90℃下干燥至少8小時(shí))。此后，混合物在140℃溫度下磁力攪拌，直到混合物均勻。加入14.1mg辛酸亞錫(Sigma Corp)(M/I＝8069∶1)。在168小時(shí)期間，在140℃下繼續(xù)反應(yīng)，觀察到單體全部轉(zhuǎn)化。用DSC測定預(yù)聚物Tg為-49℃。得到乙交酯-ε-己內(nèi)酯比為51∶49的PEG-引發(fā)的預(yù)聚物。
合成氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的實(shí)施例實(shí)施例5氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的通用本體聚合方法。
在70-130℃下預(yù)熱預(yù)聚物，直到它們變成液體。稱重適量的預(yù)聚物(w/w％)，加到安裝有氮進(jìn)口和機(jī)械攪拌器的玻璃細(xì)頸瓶中。細(xì)頸瓶中的內(nèi)容物加熱到80-110℃，機(jī)械攪拌直到預(yù)聚物混合物變均勻。劇烈攪拌下加入1當(dāng)量的1，4-丁烷二異氰酸酯(Bayer，Germany，減壓下蒸餾)。然后溫度降至80℃。當(dāng)混合物變得太粘時(shí)停止攪拌(0.5-1.5小時(shí))，繼續(xù)加熱最多24小時(shí)。將細(xì)頸瓶冷卻到室溫，通過在氯仿中溶解聚合物分離內(nèi)容物。使用玻璃過濾器過濾聚合物溶液，隨后溶液在乙醇中沉淀。收集聚合物，真空干燥(40℃)至恒重，然后在密封包裝中4℃下貯存。
實(shí)施例6氨基甲酸酯連接的50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000多嵌段共聚物根據(jù)實(shí)施例5的方法制備聚合物。在70℃下預(yù)熱實(shí)施例1的(GA/CL)預(yù)聚物，直到變成液體；在130℃下預(yù)熱實(shí)施例3的DLLA預(yù)聚物。將預(yù)聚物以50/50w/w％的比加到玻璃細(xì)頸瓶中。反應(yīng)溫度和時(shí)間分別是80℃和20hrs。聚合物的特性粘度是0.9dl/g。
實(shí)施例7氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的溶液通用聚合方法。
在70-130℃下預(yù)熱預(yù)聚物，直到它們變成液體。稱重適量的預(yù)聚物(w/w％)，加到安裝有氮進(jìn)口和機(jī)械攪拌器的玻璃細(xì)頸瓶中。預(yù)聚物加熱到80℃，并溶解在新蒸餾的1，4-二噁烷(用鈉蒸餾)，得到50-80wt.％的預(yù)聚物溶液。機(jī)械攪拌直到溶液變均勻。劇烈攪拌下加入1當(dāng)量的1，4-丁烷二異氰酸酯(Bayer，Germany，減壓下蒸餾)。當(dāng)混合物變得粘稠時(shí)(幾分鐘內(nèi))，用少量溶劑稀釋溶液。每次溶液變粘稠時(shí)都重復(fù)此過程。在80℃下，攪拌濃度為30-40wt.％的稀釋溶液最多24小時(shí)。溶液稀釋至5-10wt.％，冷卻到環(huán)境溫度。加入幾滴異丙醇，猝滅未反應(yīng)的異氰酸酯基團(tuán)。聚合物溶液在過量水中沉淀。收集聚合物，用水洗滌，冷凍，并凍干。最后，真空爐中干燥聚合物至恒重，然后在密封包裝中4℃下貯存。
實(shí)施例8氨基甲酸酯連接的50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000多嵌段共聚物根據(jù)實(shí)施例7的方法制備聚合物。在130℃下預(yù)熱實(shí)施例2的(GA/CL)預(yù)聚物和實(shí)施例3的DLLA預(yù)聚物，直到變成液體。將預(yù)聚物以50/50w/w％的比加到三頸瓶中，用1，4-二噁烷稀釋成70wt.％溶液。加入1，4-丁烷二異氰酸酯后，反應(yīng)混合物用1，4-二噁烷在1小時(shí)內(nèi)稀釋至35wt.％。反應(yīng)溫度和時(shí)間分別是80℃和24hrs。聚合物的特性粘度是1.2dl/g。
實(shí)施例9氨基甲酸酯連接的20(GA50CL50PEG600)1200-80(GA50LA50)2000多嵌段共聚物根據(jù)實(shí)施例7的方法制備聚合物。在60℃下預(yù)熱實(shí)施例4的(GACLPEG600)預(yù)聚物，直到變成液體；在130℃下預(yù)熱實(shí)施例2的(GALA)預(yù)聚物。將預(yù)聚物以20/80w/w％的比加到三頸瓶中，用1，4-二噁烷稀釋成70wt.％溶液。加入1，4-丁烷二異氰酸酯后，反應(yīng)混合物用1，4-二噁烷在1小時(shí)內(nèi)稀釋至40wt.％。反應(yīng)溫度和時(shí)間分別是80℃和22hrs。聚合物的特性粘度是0.75dl/g。
制備藥物加載的微球和薄膜的實(shí)施例實(shí)施例10醋酸亮丙瑞林加載的50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000微球使用水-油-水(w/o/w)雙乳液溶劑蒸發(fā)方法制備醋酸亮丙瑞林(LeuAc)加載的微球。將10ml的25mg LeuAc/ml水溶液加到1g50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000共聚物在10ml二氯甲烷中的溶液中。用Ultra Turrax劇烈攪拌這種混合物(19,000rpm，30秒)，得到穩(wěn)定的w/o乳液。以約5ml/min的速率將穩(wěn)定的w/o乳液滴加到900ml過濾的3％聚乙烯醇(PVA 4-88，Mw＝22,000)溶液中，同時(shí)以400rpm的速率攪拌溶液。加入w/o乳液后，應(yīng)用真空(800mbar)4hrs，使二氯甲烷蒸發(fā)。PVA溶液的溫度保持在2-5℃，攪拌速率保持在400rpm。將混合物倒進(jìn)玻璃燒杯中，使微球沉降。從微球中除去過量溶液，微球用800ml冰冷純水洗滌兩次。收集微球，凍干，然后貯存在冰箱中。依據(jù)這種方法，可以得到平均粒徑(d50)為50-60μm的固體微球。包封效率是70％(間接測量，參見通用方法)，表明加載17％(w/w)。
實(shí)施例11異硫氰酸熒光素-葡聚糖加載的25(GA50CL50)2000-75(D，L LA)4000微球根據(jù)實(shí)施例10所述的方法，將異硫氰酸熒光素-葡聚糖的水溶液(270mg，5.5ml水中)加到25(GA50CL50)2000-75(D，L LA)4000共聚物溶液(1g，17ml DCM中)中，用Ultra Turrax劇烈攪拌(18,000rpm，30秒)。攪拌下(400rpm)將w/o乳液緩慢加到5％PVA溶液中。加入后，應(yīng)用真空(800mbar)并繼續(xù)攪拌(400rpm)達(dá)4小時(shí)，得到微球(d50為50-60μm)。按實(shí)施例7分離微球。包封效率是37％，加載10％。
實(shí)施例12孕酮加載的50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000微球使用o/w簡單乳液溶劑蒸發(fā)方法制備孕酮加載的微球。將250mg孕酮加到1g 50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000共聚物在20ml二氯甲烷中的溶液中。以約5ml/min的速率將得到溶液滴加到900ml過濾的3％聚乙烯醇(PVA 4-88，Mw＝22,000)溶液中，同時(shí)以400rpm的速率攪拌溶液。加入后，應(yīng)用真空(800mbar)4hrs，使二氯甲烷蒸發(fā)，并硬化微球。PVA溶液的溫度保持在2-5℃，攪拌速率保持在400rpm。按實(shí)施例7分離微球。包封效率是30％，加載7％。
實(shí)施例13醋酸亮丙瑞林加載的50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000薄膜通過將146.2mg LeuAc的740μl水溶液(200mg/ml)加到739.9mg50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000的7.39ml DCM溶液(10％w/w)中，制備含有20％(w/w)LeuAc和平均厚度為80μm的薄膜。用Ultra Turrax劇烈攪拌(18,000rpm，30秒)后，使用澆鑄刀然后凍干過夜溶劑流鑄得到的w/o乳液。
實(shí)施例14異硫氰酸熒光素-葡聚糖加載的50(GA50CL6o)2o00-50(D，L LA)4000薄膜通過將148.8mg異硫氰酸熒光素-葡聚糖的741.44μl水溶液(200mg/ml)加到741.4mg 50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000的7.4mlDCM溶液(10％w/w)中，制備含有20％(w/w)異硫氰酸熒光素-葡聚糖和平均厚度為80μm的薄膜。用Ultra Turrax劇烈攪拌(18,000rpm，30秒)后，使用澆鑄刀然后凍干過夜溶劑流鑄得到的w/o乳液。
實(shí)施例15孕酮加載的50(GA50CL50)2000-50(D，L LA)4000薄膜通過將185mg孕酮加到750mg 50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000的7.5ml DCM溶液(10％w/w)中，制備含有24.5％(w/w)孕酮和平均厚度為80μm的薄膜。使用澆鑄刀溶劑流鑄均勻溶液。
結(jié)果和討論概要
制備含有不同單體組成的鏈段或′嵌段′的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚酯，鏈段通過脂肪族二異氰酸酯增鏈劑連接，鏈段無規(guī)分布在聚合物鏈內(nèi)。含有50wt.％聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯)鏈段(Mn＝2000)和50wt.％聚(DL-丙交酯)鏈段(Mn＝4000)或聚(DL-丙交酯-乙交酯)鏈段(Mn-2000)的多嵌段共聚物，經(jīng)1，4-丁烷二異氰酸酯鏈延長，是撓性的無定形熱塑性彈性體。這類材料對(duì)于制備注射微球或藥物控制釋放的藥物洗脫醫(yī)學(xué)器件涂層表現(xiàn)出優(yōu)異特性。
作為參考材料，通過鏈延長一種預(yù)聚物制備隨機(jī)分布的D，L-丙交酯，ε-己內(nèi)酯和乙交酯單體的氨基甲酸酯連接的三聚物。這些氨基甲酸酯連接的三聚物具有相似的增鏈劑含量和總單體組成，但是與上述多嵌段共聚物具有不同單體分布(均勻的)。
由于無規(guī)單體分布，這些氨基甲酸酯連接的GA/LA/CL三聚物與在兩嵌段上控制單體分布的多嵌段共聚物相比具有不同的熱和機(jī)械性能。不同的聚合物性能是由不同的單體分布所引起的在多嵌段共聚酯如實(shí)施例6(50(GA50CL50)2000-50(D，L-LA)4000)的聚丙交酯和聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯)基共聚酯中，單體的平均序列長度較長，序列長度分布比′無規(guī)′單體分布的氨基甲酸酯連接的三聚物中的更小。
由于可控制的單體分布，多嵌段共聚物中的兩個(gè)鏈段表現(xiàn)出不同的物理-化學(xué)，熱和機(jī)械性能，從而產(chǎn)生某種程度的相分離。例如，使用差分掃描量熱法(DSC)，對(duì)于(GA50CL50)2000-(LA)4000多嵌段共聚物觀察到兩個(gè)極明顯的熱相轉(zhuǎn)變(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)。盡管并不是對(duì)于所有的鏈段多嵌段共聚物DSC都能檢測到兩個(gè)明顯的熱相轉(zhuǎn)變(例如，(GA50CL50)2000-(GA50LA50)2000)，鏈段仍在某種程度的相分離，因?yàn)閺木酆衔锏膬呻A段降解(質(zhì)量損失對(duì)時(shí)間)特性可以推出這一點(diǎn)。使用DSC，僅能觀察到由具有兩個(gè)極明顯的熱轉(zhuǎn)變的鏈段構(gòu)成的多嵌段共聚物發(fā)生相分離，但是體外降解數(shù)據(jù)證實(shí)，DSC觀察到的具有一個(gè)熱轉(zhuǎn)變的多嵌段共聚物仍有(微)相分離形態(tài)。
由于多嵌段共聚物鏈段的相分離形態(tài)和不同單體組成，包封在這類多嵌段共聚物中的藥物可以在這兩相中均勻分布，和/或因?yàn)殒湺蔚臐B透性和降解特性差異，可以從這些不同相以不同速率釋放。因此，通過改變鏈段單體組成，能夠容易地得到兩階段或線性釋放分布。
氨基甲酸酯連接的三聚物最可能在藥物輸送應(yīng)用方面與具有可控制的單體序列的鏈段的多嵌段共聚物大不相同。
不具有相分離形態(tài)的聚合物，如氨基甲酸酯連接的三聚物，實(shí)際上表現(xiàn)出由其構(gòu)成的不同化合物的單相平均性能，即例如僅有一個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度而不是觀察到相分離的多嵌段共聚物的兩個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，或整個(gè)相僅有一個(gè)平均降解速率而不是兩個(gè)不同相的兩個(gè)單獨(dú)的降解速率。因此，這些聚合物沒有表現(xiàn)了具有不同滲透性和釋放速率的相。
結(jié)果預(yù)聚物組成，含量和長度對(duì)多嵌段共聚物性能的影響。
制備具有結(jié)構(gòu)(ab)r、由不同單體組成的兩個(gè)鏈段的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚酯。例如，制備具有或不具有PEG的聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯)鏈段，并與聚(D，L-丙交酯)或聚(D，L-丙交酯-乙交酯)鏈段組合。表1表明制備這些多嵌段共聚物的預(yù)聚物的組成和熱性能。
表1預(yù)聚物的熱性能
表2是具有無規(guī)單體分布的不同氨基甲酸酯連接的三聚物和由不同單體組成的兩個(gè)鏈段構(gòu)成的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的組成，特性粘度(IV)和熱性能綜述。條目1-6代表沒有PEG的多嵌段共聚物，條目9-12代表在一個(gè)鏈段中具有PEG的多嵌段共聚物。為比較，表明了通過用1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)對(duì)由乙交酯，丙交酯和ε-己內(nèi)酯構(gòu)成的三聚物鏈延長的氨基甲酸酯連接的三聚物(條目7，8)。這樣得到的氨基甲酸酯連接的三聚物具有無規(guī)單體分布，其GA/CL/LA組成與由具有可控制的單體分布的兩種不同預(yù)聚物構(gòu)成的鏈段多嵌段共聚物相似。選擇無規(guī)′三聚物′的分子量，使得氨基甲酸酯連接的三聚物其BDI含量與對(duì)比的鏈段多嵌段共聚物相似。
表2氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚酯和三聚物的組成，特性粘度和熱性能
熱性能一端由二醇或PEG-引發(fā)的聚(乙交酯-ε-己內(nèi)酯)鏈段和另一端由聚(D，L-丙交酯)或聚(D，L-丙交酯-乙交酯)鏈段構(gòu)成的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物是完全無定形的(表2)。在具有PEG600的預(yù)聚物(表1)和共聚物以及PEG1000引發(fā)的預(yù)聚物中沒有結(jié)晶PEG。
通常，氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度隨丙交酯含量增大而上升，而Tg隨ε-己內(nèi)酯含量增大而下降。當(dāng)PEG用作引發(fā)劑時(shí)，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于僅由丁二醇-引發(fā)的預(yù)聚物的多嵌段共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
表2中的大部分氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物在第一次掃描時(shí)僅表現(xiàn)出一個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。然而，聚(D，L-丙交酯)含量為50％和25％的(GA50CL50)2000-(D，L-LA)4000多嵌段共聚物(表2中的條目2和3)具有兩個(gè)明顯的玻璃化轉(zhuǎn)變，第一個(gè)Tg約-12℃，第二個(gè)Tg約30℃。
后一Tg是富聚(DL-丙交酯)相的結(jié)果。然而，這種玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于基于完全鏈延長的聚(DL-丙交酯)(表2的條目1)的多嵌段共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。這種共聚物的Tg為48℃。多嵌段共聚物的較低第二Tg是由兩種預(yù)聚物鏈段的部分相混合引起的。兩種預(yù)聚物50/50比的共聚物(條目2)在第二次掃描時(shí)也有兩個(gè)相轉(zhuǎn)變。這清楚地證實(shí)在含有聚(D，L-丙交酯)鏈段的無定形共聚物中存在某種程度的鏈段相分離。
具有聚(乙交酯-DL-丙交酯)鏈段的表2聚合物(條目4，5和6)沒有表現(xiàn)出熱行為。這可以解釋為單體更無規(guī)地分布在共聚物內(nèi)乙交酯存在于兩種鏈段中，這些鏈段彼此更相容。
當(dāng)將含有兩種不同鏈段的多嵌段共聚物的熱性能與含有相似但無規(guī)分布的單體組成的氨基甲酸酯連接的三聚物的熱性能相比時(shí)，觀察到的Tg不同。實(shí)例是GA∶LA∶CL比為2∶1∶1的表2條目5和7和單體比為1∶2∶1的條目2和8。
盡管條目2的共聚物是相分離的(有兩個(gè)Tg)，但與共聚物2具有相同單體組成的條目8的鏈延長無規(guī)三聚物僅具有一個(gè)Tg。這表明使用本發(fā)明的多嵌段共聚物技術(shù)可以產(chǎn)生具有相似組成不同熱性能的聚合物。
此外，條目7的三聚物比具有相同組成但可控制的單體序列長度的多嵌段共聚物(條目5)的Tg高，這表明熱性能不僅由單體組成確定，而且也由其在聚合物鏈內(nèi)的分布確定。
包括兩種不同預(yù)聚物且可控制單體序列長度的鏈段共聚物比基于一種無規(guī)單體分布的預(yù)聚物的共聚物更適于藥物輸送應(yīng)用，這是由于它們的(微)相分離的原因。盡管大部分鏈段多嵌段共聚物的特征是僅具有一個(gè)熱相轉(zhuǎn)變(有時(shí)極寬，看起來象更多相轉(zhuǎn)變重迭)，但是鏈段可以或多或少地有相分離。通過標(biāo)準(zhǔn)熱分析技術(shù)如DSC僅觀察到具有極特定組成的共聚物相分離，但這并不是指相分離在僅觀察到一個(gè)熱轉(zhuǎn)變的其他共聚物中不發(fā)生。使用其他分析方法，最可能觀察到相分離。
盡管觀察到包括Mn＝4000的聚(丙交酯)鏈段的多嵌段共聚物(表2的條目2和3)有兩個(gè)明顯的Tg，但在具有相似聚(丙交酯)鏈段(例如Mn＝2000的鏈段)的相似共聚物中沒有觀察到這種行為。含有分子量為5000-7000的聚(D，L-丙交酯)預(yù)聚物的多嵌段共聚物表現(xiàn)出更好的相分離，因?yàn)殡S著聚(丙交酯)鏈段長度增長，相轉(zhuǎn)變更明顯。最大Tg約35℃，比含有Mn＝4000的聚(D，L-丙交酯)鏈段的共聚物高幾度。這表明通過改變預(yù)聚物分子量可以調(diào)節(jié)熱性能(和因此的其他性能)。此外，改變鏈段長度可以改變引發(fā)劑和增鏈劑的含量，這也影響熱性能。因此，通過改變預(yù)聚物長度，可以改變共聚物性能，同時(shí)保持相同的單體組成。這對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中的多嵌段共聚物是不可能的。
這種方法僅適用于具有無規(guī)分布鏈段(結(jié)構(gòu)(ab)r)的多嵌段共聚物。在具有交替預(yù)聚物鏈段(例如，結(jié)構(gòu)(ab)n)的多嵌段共聚物中，當(dāng)鏈段長度改變時(shí)，單體組成將改變。取決于應(yīng)用類型，通過在最終多嵌段共聚物中選擇預(yù)聚物組成，預(yù)聚物長度和預(yù)聚物比，可以得到所需的性能，如降解時(shí)間，溶脹行為或釋放性能。因此，具有無規(guī)分布的鏈段的多嵌段共聚物是高度優(yōu)選的。
機(jī)械性能

圖1a和圖1b中，比較具有可控制單體分布的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的應(yīng)力應(yīng)變行為與具有無規(guī)單體分布的氨基甲酸酯連接的三聚物的應(yīng)力應(yīng)變行為。具有無規(guī)和可控制單體分布的多嵌段-共聚物的增鏈劑(BDI)含量和總單體含量(GA，LA和CL百分比)相似。表3表明了機(jī)械測試結(jié)果。
圖1a表明表2的條目2和8的共聚物的應(yīng)力應(yīng)變行為。清楚地表明，這些聚合物的機(jī)械行為明顯不同。由兩種不同鏈段(即50％(w/w)的Mn為4000的聚(丙交酯)鏈段和50％(w/w)的Mn為2000的聚(乙交酯-己內(nèi)酯)鏈段)構(gòu)成的多嵌段共聚物(條目2)具有相分離結(jié)構(gòu)，這可由存在兩個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度證實(shí)Tg1＝-11.9℃，Tg2＝+29.4℃。由于第一相變溫度低于室溫，第二熱轉(zhuǎn)變的溫度高于機(jī)械測試溫度(室溫)，因此共聚物具有彈性體的行為。由于產(chǎn)生′硬′和′軟′區(qū)域的相分離的原因，得到彈性多嵌段共聚物，其模量和拉伸強(qiáng)度比僅由一種無規(guī)單體分布(100(GA50LA25CL25)2565)的鏈段構(gòu)成的氨基甲酸酯連接的三聚物高。
圖1b表明表2條目5和7的共聚物的應(yīng)力應(yīng)變行為。可以看出，這兩種聚合物的機(jī)械行為相似。
包括兩種不同的預(yù)聚物鏈段(GA/CL和GA/LA)和僅具有一個(gè)低于室溫Tg的條目5的圖1b多嵌段共聚物其應(yīng)力應(yīng)變行為可以與無規(guī)氨基甲酸酯連接的三聚物(條目7)相比。顯然，圖1b兩種聚合物的單體分布差異不大，不足以產(chǎn)生不同的機(jī)械性能。因此，鏈段共聚物的機(jī)械性能取決于兩種鏈段的各性能的差異，并且是預(yù)測相分離的良好手段。然而，這些沒有表明可觀察到的熱相轉(zhuǎn)變是得到這種機(jī)械性能差異的必要條件。
表3具有可控制單體分布的多嵌段共聚物和氨基甲酸酯連接的三聚物的機(jī)械性能。
多嵌段共聚物的體外降解行為沒有PEG部分的多嵌段共聚物圖2表明降解行為，用多嵌段共聚物試樣的質(zhì)量損失表示。圖中清楚地表明了兩種鏈段怎樣構(gòu)成多嵌段共聚物的總質(zhì)量損失行為。
在4周內(nèi)50(GA/CL)2000-50(LA)4000和50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000表現(xiàn)出相似的降解行為，其特征是質(zhì)量損失僅1-2w/w％。盡管具有剛性(LA)4000鏈段的MBCP的質(zhì)量損失在8周內(nèi)保持同一趨勢，但是具有更柔性(LA/GA)2000硬質(zhì)嵌段(其Tg明顯低于(LA)4000鏈段)的MBCP在5-8周內(nèi)快速質(zhì)量損失60％。在快速質(zhì)量損失后，14周內(nèi)觀察到40％殘余質(zhì)量的穩(wěn)定值。約14周后質(zhì)量損失繼續(xù)。從14周開始，具有(GA/LA)2000鏈段的MBCP的質(zhì)量損失可以與具有(LA)4000鏈段的MBCP相比。
與50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000的兩階段質(zhì)量損失行為不同，50(GA/CL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物的質(zhì)量損失表現(xiàn)為光滑和漸變圖。從這一點(diǎn)可以推出，LA和GA/CL鏈段的降解速率具有相似的數(shù)量級(jí)。比丙交酯具有更高降解速率的乙交酯單元可能被比丙交酯具有更低降解速率的己內(nèi)酯單元所平衡。
因?yàn)閮煞N多嵌段共聚物具有同一鏈段，即(GA/CL)2000，因此降解-引發(fā)的質(zhì)量損失行為的差異是由不同化學(xué)組成的第二鏈段造成的。因此，在5和8周在50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000中觀察到的快速質(zhì)量損失顯然是源于(GA/LA)2000鏈段的優(yōu)先降解。由于含有更多的可水解的乙交酯單元，因此50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000中的(GA/LA)2000鏈段比50(GA/CL)2000-50(LA)4000中的LA4000鏈段降解更快。
一旦(GA/LA)2000鏈段降解到不再形成可溶解的片段，那么50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000多嵌段共聚物的進(jìn)一步質(zhì)量損失就臨時(shí)受到抑制，因?yàn)?GA/CL)2000鏈段的降解速率低于(GA/LA)2000鏈段，并且降解不再形成源于(GA/CL)2000鏈段的可溶解的降解產(chǎn)物。僅約14周，GA/CL2000鏈段繼續(xù)充分降解，形成可溶解的降解產(chǎn)物，從而進(jìn)一步質(zhì)量損失。50(GA/CL)2000-50(LA/GA)2000的兩階段降解圖證實(shí)了微區(qū)域相分離。顯然，(GA/LA)2000鏈段比(GA/CL)2000鏈段以更高的速率降解。
具有PEG的多嵌段共聚物由于具有疏水性，基于由丙交酯，乙交酯和/或己內(nèi)酯構(gòu)成的鏈段的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物僅吸收少量水。它們可以表示為不可溶脹的聚合物。然而，通過引入更親水性部分，能夠得到可溶脹的聚合物。具有親水性水可溶脹的鏈段及更疏水性不可溶脹的鏈段的多嵌段共聚物可以通過將PEG引到一種預(yù)聚物中得到。通過改變兩種鏈段的組成和含量，可以控制這些多嵌段共聚物的溶脹度和降解速率，因而改進(jìn)釋放特性。
由PEG-引發(fā)的乙交酯-己內(nèi)酯鏈段和丙交酯鏈段(即30(GA50CL50PEG600)1200-70(LA)4000和50(GA50CL50PEG600)1200-50(LA)4000)構(gòu)成的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物(表2條目9和10)具有令人高度注意的降解特性。由于含親水性PEG鏈段，分別含有15％和25％PEG的多嵌段共聚物可吸收明顯量的水(圖3)。PEG含量越高，吸水速率越快。圖2進(jìn)一步表明在2-6周中“平衡”水含量與多嵌段共聚物的原始PEG含量成反比。具有15％PEG的共聚物其“平衡”水含量約45-50％，而具有25％PEG的共聚物其“平衡”水含量約35％。
在吸收大量水的同時(shí)，含有PEG的30(GA/PEG600/CL)1200-70(LA)4000多嵌段共聚物降解(圖3)。降解的特征是兩階段質(zhì)量損失圖。開始時(shí)，0-10周，因?yàn)?GA/PEG600/CL)鏈段的快速降解和從聚合物釋放的富PEG600片段，質(zhì)量損失慢，但成直線(8周時(shí)質(zhì)量損失16.5％；總PEG含量15w/w％)。10周后，質(zhì)量損失后速率加快，質(zhì)量損失圖與具有相同(LA)4000鏈段的50(GA/CL)2000-50(LA)4000極相似。
圖3清楚地表明具有25％PEG的多嵌段共聚物降解明顯快于具有15％PEG的共聚物，但仍觀察到兩階段質(zhì)量損失圖。
當(dāng)用PEG1000代替PEG600但保持恒定PEG總重量百分比時(shí)，降解速率明顯高，用質(zhì)量損失對(duì)時(shí)間表示(這些結(jié)果未示出)。具有25w/w％PEG1000的多嵌段共聚物極快地吸收大量水，但在幾小時(shí)內(nèi)共聚物開始分解/破裂。這是因?yàn)榕c含PEG600片段相比，含低分子量PEG1000的鏈段的較高吸水速率和較高溶解度的原因造成的。通過改變PEG含量和PEG部分的分子量，可以調(diào)節(jié)鏈段氨基甲酸酯連接的(GA50CL50PEG)-(LA4000)聚合物的質(zhì)量損失圖。
制備的微球的特性從掃描電子顯微照片觀察，用于制備醋酸亮丙瑞林和異硫氰酸熒光素-葡聚糖加載的微球的w/o/w/雙乳液溶劑蒸發(fā)方法以及用于制備孕酮加載的微球的簡單o/w乳液溶劑蒸發(fā)方法都得到低表面孔隙度的微球。用Coulter計(jì)數(shù)器粒徑測量，微球的平均粒徑為40～100微米。
此外，觀察到50(GACL)2000-50(LA4000)微球不粘稠，能夠容易地再懸浮，與由丙交酯-己內(nèi)酯(50/50比)構(gòu)成的微球相比這是一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，后者在干燥后粘在一起，難于將微球收集成松散的粉末。
(GA50CL50)2000-LA4000和(GA50CL50)2000-(LA50GA50)2000多嵌段共聚酯的體外釋放特性根據(jù)時(shí)間平方根分布從各種應(yīng)用的聚(乙交酯-丙交酯)和聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)共聚物(PLACL)開始釋放，即當(dāng)將累積釋放對(duì)時(shí)間平方根(t0.5)作圖時(shí)得到線性釋放曲線。
對(duì)于PGLA-共聚物，時(shí)間平方根行為因從微球釋放藥物受溶解的藥物在微球孔中的擴(kuò)散控制而引起。由于PGLA具有相對(duì)較高Tg，因而PGLA基質(zhì)是剛性的且不可滲透藥物分子。因此，釋放僅能通過孔擴(kuò)散進(jìn)行。對(duì)于PLACL，時(shí)間平方根行為因溶解的藥物通過相對(duì)可滲透的但是緩慢降解的聚合物基質(zhì)的擴(kuò)散而引起。
在含有兩種不同鏈段的(微)相分離的氨基甲酸酯連接的多嵌段共聚物的情況下，藥物包封在兩種無定形相中。由于兩相在滲透性，溶脹度和降解速率方面的不同特性，從這兩相釋放包封的藥物的速率是不同的。由于一相較快降解或較高的溶脹度，因此可以比另一相更高的速率釋放藥物。一相較高的降解速率可用于補(bǔ)償包封的藥物和降解產(chǎn)物間增大的擴(kuò)散距離。選擇兩種鏈段的組成，使得可以得到所需的總釋放分布。與僅具有熱相的現(xiàn)有技術(shù)中的無定形無機(jī)共聚物和均聚物相比，這是一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)。
從多嵌段共聚物釋放模型藥物使用藥物加載的薄膜研究多嵌段共聚物的釋放特性，因?yàn)楸∧づc微球具有相似的釋放特性，便更容易控制和分析。薄膜厚度(～80μm)可以與制得的微球直徑相比。
圖4表明，除了突然釋放外，在10周內(nèi)從24.5％藥物加載的50(GACL)2000-50(LA)4000薄膜釋放包封的孕酮呈線性，而從具有無規(guī)單體組成的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物(50/50，IV＝1dl/g)釋放遵從時(shí)間平方根動(dòng)力學(xué)。
從50(GA-CAP)2000-50(LA)4000薄膜釋放醋酸亮丙瑞林(圖5)的特征也接近線性釋放，并有極少的突然釋放。釋放速率隨時(shí)間變化略有增加。
線性釋放分布是由聚合物基質(zhì)的擴(kuò)散和正在進(jìn)行的降解所引起的。到4-5周，釋放受藥物分子在聚合物基質(zhì)中的擴(kuò)散控制。隨后，聚合物正在進(jìn)行的降解產(chǎn)生更可滲透的聚合物基質(zhì)，因?yàn)獒尫潘俾试龃?。因此，基質(zhì)滲透性的增加補(bǔ)償了擴(kuò)散距離增大，這經(jīng)常引起釋放速率隨時(shí)間變化而下降。
圖6表明聚糖異硫氰酸熒光素-葡聚糖(MW＝4000)從50(GACL)2000-50(LA)4000和50(GACL)2000-50(GALA)2000的釋放特性。釋放的特征是明顯突然，而兩種聚合物在一段時(shí)間后釋放速率極低。對(duì)于50(GACL)2000-50(GALA)2000，釋放速率逐漸增加，在50天內(nèi)FITC葡聚糖釋放完成。異硫氰酸熒光素-葡聚糖從50(GACL)2000-50(LA)4000的突然釋放較小，突然釋放后25天FITC葡聚糖的釋放速率比50(GACL)2000-50(LA)4000明顯低。在4～5周，觀察到第二次突然釋放，其后釋放速率再次下降。在7～9周，釋放速率再次增加。
兩個(gè)系列的突然釋放代表在或接近薄膜表面上僅存在藥物。初始突然釋放間的差異主要是由制備方法引起的，而不是由聚合物特性引起的，因此可以忽略。在突然釋放后較低的釋放速率是因異硫氰酸熒光素-葡聚糖相對(duì)較高的分子量引起的，因?yàn)楫惲蚯杷釤晒馑?葡聚糖(部分地)夾帶在多嵌段共聚物中。經(jīng)多嵌段共聚物降解，分子量降低，因此聚合物自由體積和聚合物基質(zhì)的滲透性增大，從而提高了藥物釋放速率。
可以考慮這些多嵌段共聚物的相分離程度來解釋FITC葡聚糖從這兩種聚合物的釋放圖的差異。50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物是高度相分離的，這可從存在兩個(gè)明顯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度確定。50(GACL)2000-50(GALA)2000多嵌段共聚物的相分離程度較低。
與50(GACL)2000-50(GALA)2000多嵌段共聚物相比，50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物是更剛性的聚合物(參見機(jī)械測試數(shù)據(jù))。這可由50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物的初始突然釋放后較低的FITC 葡聚糖釋放速率證實(shí)?；趶?0(GACL)2000-50(GALA)2000的FITC葡聚糖釋放速率逐漸增大，看起來聚合物基質(zhì)整體上降解相對(duì)均勻，盡管不與圖2所示的質(zhì)量損失降解特性一致。然而，應(yīng)該考慮到釋放先于質(zhì)量損失。
相比而言，50(GACL)2000-50(LA)4000的降低更不均勻。基于對(duì)50(GACL)2000-50(LA)4000觀察到的FITC葡聚糖釋放圖，可以推斷出，即(GA-CL)2000和LA4000以不同速率降解。可以假設(shè)，在30～35天從50(GACL)2000-50(LA)4000多嵌段共聚物突然釋放FITC葡聚糖代表從更可滲透的(較低Tg)和/或相分離的聚合物的快速降解(GA-CL)2000鏈段釋放的FITC葡聚糖。以后釋放源于在LA4000相中的FITC葡聚糖。由于更為剛性的特性和/或較慢的降解速率，與從更可滲透的(較低Tg)和快速降解的(GA-CL)2000相相比，從LA4000相釋放被延遲(藥物分子先夾帶)和較慢(較高Tg)。假定藥物在兩相內(nèi)均勻分布，看起來約35天，開始在(GA-CL)2000相中存在的所有藥物(占總藥物加載的約50％)被釋放。
權(quán)利要求
1.一種可生物降解的多嵌段共聚物，包括至少兩種衍生于預(yù)聚物A和B的可水解的鏈段，所述鏈段通過多官能的增鏈劑連接并選自預(yù)聚物A和B，和三嵌段共聚物ABA和BAB，其中所述多嵌段共聚物在生理(身體)條件下是無定形的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的共聚物，其中在生理(身體)條件下所述共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于體溫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的共聚物，其中預(yù)聚物A和/或預(yù)聚物B含有酯和/或碳酸酯和/或酸酐鍵，任選結(jié)合聚醚。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(A)包括聚醚基團(tuán)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中聚醚作為另外的預(yù)聚物存在。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(A)包括選自二醇，二羧酸和羥基羧酸的形成酯的單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(A)包括至少一種環(huán)狀單體與選自二醇，二羧酸和羥基羧酸的至少一種非環(huán)狀引發(fā)劑的反應(yīng)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的共聚物，其中所述環(huán)狀單體選自乙交酯、丙交酯(L、D或者DL)、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、亞丙基碳酸酯、亞丁基碳酸酯、1，4-二噁烷-2-酮(對(duì)-二氧環(huán)己酮)、1，5-二氧環(huán)庚烷-2-酮和/或環(huán)酐如環(huán)氧庚烷-2，7-二酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的共聚物，其中預(yù)聚物A含有至少兩種不同的環(huán)狀單體，優(yōu)選其中之一是ε-己內(nèi)酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的共聚物，其中預(yù)聚物A由1∶1重量比的乙交酯和ε-己內(nèi)酯組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的共聚物，其中預(yù)聚物A由1∶1重量比的乙交酯和丙交酯組成。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中所述非環(huán)狀單體選自琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、乙醇酸、羥丁酸、乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇和1，6-己二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求3-12任一項(xiàng)的共聚物，其中所述聚醚基團(tuán)選自PEG(聚乙二醇)，PEG-PPG(聚丙二醇)，PTMG(聚四亞甲基醚乙二醇)和其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的共聚物，其中聚醚基團(tuán)是PEG。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的共聚物，其中PEG是開環(huán)聚合的引發(fā)劑，其分子量為150-4000，優(yōu)選為150-2000，更優(yōu)選為300-1000。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(A)的數(shù)均分子量(Mn)為300-30,000，優(yōu)選大于500，更優(yōu)選為1000-8000。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(B)包括ε-己內(nèi)酯，δ-戊內(nèi)酯，亞丙基碳酸酯，對(duì)-二氧環(huán)己酮，DL-丙交酯和/或乙交酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的共聚物，其中預(yù)聚物(B)含有d，1-丙交酯，并優(yōu)選是聚(d，1-丙交酯)或聚(丙交酯-乙交酯(50/50))。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的共聚物，其中預(yù)聚物(B)的數(shù)均分子量(Mn)大于300，優(yōu)選大于1000，更優(yōu)選為2000-8000。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19任一項(xiàng)的共聚物，其中按共聚物總重計(jì)，預(yù)聚物(B)含量為10-90wt.％，優(yōu)選為25-75wt.％。
21.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其特性粘度至少為0.1dl/g，優(yōu)選小于6dl/g，更優(yōu)選為0.2-4dl/g，更優(yōu)選為0.4-2dl/g。
22.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中增鏈劑衍生于雙官能的脂肪族化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的共聚物，其中增鏈劑是二異氰酸酯，優(yōu)選1，4-丁烷二異氰酸酯。
24.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物鏈段無規(guī)分布在共聚物中。
25.一種制備上述權(quán)利要求任一項(xiàng)共聚物的方法，包括在適合的脂肪族增鏈劑存在下，預(yù)聚物(A)和預(yù)聚物(B)發(fā)生鏈增長反應(yīng)，由此得到無規(guī)鏈段的多嵌段共聚物。
26.一種制備權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)共聚物的方法，包括使用偶聯(lián)劑的偶聯(lián)反應(yīng)，其中預(yù)聚物A和B都分別由二醇或者二酸封端，及增鏈劑由二羧酸或者二醇封端。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中偶聯(lián)劑是二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)。
28.一種制備權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)共聚物的方法，包括偶聯(lián)反應(yīng)，其中BAB預(yù)聚物通過使預(yù)聚物(A)與形成預(yù)聚物(B)的單體進(jìn)行反應(yīng)制備，因此得到BAB-三嵌段預(yù)聚物，所述的三嵌段預(yù)聚物隨后使用多官能增鏈劑使鏈延長。
29.一種制備權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)共聚物的方法，包括偶聯(lián)反應(yīng)，其中ABA預(yù)聚物通過使預(yù)聚物(B)與形成預(yù)聚物(A)的單體進(jìn)行反應(yīng)制備，因此得到ABA-三嵌段預(yù)聚物，所述的三嵌段預(yù)聚物隨后使用多官能增鏈劑使鏈延長。
30.根據(jù)上述權(quán)利要求25-29任一項(xiàng)的方法，其中所述的增鏈劑選自二異氰酸酯(優(yōu)選為丁烷二異氰酸酯)、二羧酸或者二醇，任選在偶聯(lián)劑的存在下。
31.根據(jù)上述權(quán)利要求25-30任一項(xiàng)的方法，其中所述鏈增長反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在1，4-二噁烷中。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的共聚物或者通過權(quán)利要求25-31方法得到的共聚物作為醫(yī)用植入物的用途，包括多孔海棉，管狀器件，膜，固定模，醫(yī)學(xué)器件用涂層，或藥物輸送載體。
33.一種用于輸送生物活性劑的藥物組合物，包括負(fù)載所述生物活性劑的權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的共聚物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中生物活性劑選自氨基酸，(多)肽，蛋白，核酸，聚糖，類固醇，生長因子，抗原，化療劑，激素，抗生素，抗病毒劑，抗真菌劑，免疫抑制劑，抗組胺劑，抗凝血?jiǎng)?，防光老化劑，黑促素肽，消炎化合物，安定藥，射線吸收劑，解充血藥，神經(jīng)活性劑，麻醉劑，止痛藥，維生素，診斷劑(包括放射性同位素和熒光劑)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可生物降解的多嵌段共聚物，包括至少兩種衍生于預(yù)聚物A和B的可水解的鏈段，所述鏈段通過多官能的增鏈劑連接并選自預(yù)聚物A和B，和三嵌段共聚物ABA和BAB，其中所述多嵌段共聚物在生理(身體)條件下是無定形的。本發(fā)明還涉及制備所述共聚物的方法，及其作為醫(yī)用植入物、醫(yī)學(xué)器件涂層或藥物輸送載體的用途。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1910217SQ200580002636
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月15日
發(fā)明者卡塔里娜·埃弗迪娜·希辛克, 羅布·斯滕達(dá)姆, 羅納德·梅伊博姆, 西奧多勒斯·阿德里亞努斯·科尼利厄斯·弗利普森 申請(qǐng)人:伊諾科雷技術(shù)有限公司