專利名稱：一種鹽酸氨溴索固體分散體及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索固體分散體及其制備方法，以及含有該鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)化學(xué)名稱反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基]氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。結(jié)構(gòu)式如下 鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成、調(diào)節(jié)痰液分泌、改善氣道清除功能、助痰排出的作用。適用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等引起的痰液粘稠、咳痰困難。
鹽酸氨溴索在水中微溶，該藥口感劇苦、麻，而此苦味和麻感持久，且其不能通過常規(guī)地加入增甜劑和矯味劑而得到掩蔽，致使患者的服藥依從性差，尤其不利于兒童給藥。因此需要一種既能增加藥物的溶解性又能掩蓋其不良口味。
現(xiàn)市售鹽酸氨溴索口服液口感不錯(cuò)，但口服液存在著服用量較大，不好定量，穩(wěn)定性較差等缺點(diǎn)，給患者服用、攜帶、運(yùn)輸?shù)葞碇T多不便和不安全因素。
由南京金鷹醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司申請(qǐng)的CN1628645A，揭示了鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法?？谇槐澜馄强谇徊恍杷騼H有少量水存在下置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效。通過添加常規(guī)矯味劑和泡騰劑的鹽酸氨溴索口腔崩解片能快速崩解，也能瞬時(shí)掩蓋口服給藥的苦味和麻感，但是完全崩解后，口腔內(nèi)仍會(huì)遺留下鹽酸氨溴索的苦味、麻感，也就是說這種常規(guī)制備方法并不能完全掩蓋鹽酸氨溴索的不良口感。
由成都拜特爾藥業(yè)有限公司申請(qǐng)的CN1628647A，揭示了一種鹽酸氨溴索顆粒劑，該發(fā)明通過添加矯味劑(如蔗糖、甜菊甙、芬美意)和香精來掩蓋藥物極強(qiáng)的苦味，但該藥是微溶于水的，導(dǎo)致小部分溶解在水中的藥物，仍具有較強(qiáng)的苦味和麻感。
為此，一種能明顯遮蓋苦味、麻感且不影響藥物溶出和吸收的、且適于工業(yè)化生產(chǎn)的含鹽酸氨溴索的藥物制劑及制備方法的發(fā)明具有長遠(yuǎn)的社會(huì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸氨溴索固體分散體，具體涉及一種能夠掩蓋鹽酸氨溴索的苦味、麻感，且適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸氨溴索固體分散體及其制備方法。
鹽酸氨溴索固體分散體中原料與載體材料重量比為1∶0.3～10，優(yōu)選重量比1∶3～5。
載體材料選自乙基纖維素、甲基纖維素、Eudragit L型、Eudragit S型、Eudragit E型、Eudragit RL型、Eudragit RS型、丙烯酸樹脂II號(hào)或丙烯酸樹脂III號(hào)，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)。載體材料Eudragit L型選自Eudragit L100或Eudragit L100-55，或以上兩種物質(zhì)。
由于鹽酸氨溴索味苦，口感發(fā)麻且在水中的溶解性較差，采用常規(guī)的濕法制粒制備的片劑口感極差，不論添加任何的矯味劑也很難掩蓋藥物的不良口感。因此，我們從延緩藥物釋放的溶出時(shí)間考慮，需要選擇一種水不溶性的載體對(duì)藥物進(jìn)行處理，使藥物在口腔內(nèi)不溶出，避免鹽酸氨溴索直接與口腔中的味蕾接觸，從而改善藥物苦味及麻感。
因此，我們用鹽酸氨溴索原料與不同型號(hào)載體材料后不同配比制備固體分散體進(jìn)行掩味試驗(yàn)，試驗(yàn)方法及結(jié)果如下將鹽酸氨溴索原料與載體材料溶解于95％乙醇中，攪拌溶解后進(jìn)行噴霧干燥，得含藥粉末。以口感為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考察、比較，試驗(yàn)結(jié)果表明，乙基纖維素、Eudragit S型、Eudragit E型對(duì)鹽酸氨溴索麻感具有較好掩蓋作用，但對(duì)苦味作用不明顯；Eudragit RL型、Eudragit RS型，EudragitL型(包括L100、L100-55)、丙烯酸樹脂(國產(chǎn))II號(hào)、III號(hào)對(duì)鹽酸氨溴索苦味及麻感均有較好掩蓋作用。
載體材料優(yōu)選Eudragit RL型、Eudragit RS型，Eudragit L型(包括L100、L100-55)、丙烯酸樹脂II號(hào)或丙烯酸樹脂III號(hào)，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)。
基于以上這幾種載體材料均能在不同程度上掩蓋藥物的不愉快的味道，為了保證載體材料的掩味效果，同時(shí)又不影響藥物釋放，為此我們選擇丙烯酸樹脂II號(hào)、III號(hào)做為鹽酸氨溴索的載體材料，并進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果表明，丙烯酸樹脂II號(hào)、III號(hào)為載體材料時(shí)，測(cè)定的有關(guān)物質(zhì)略高于Eudragit L100-55、Eudragit L100型、Eudragit RS型、Eudragit RL型載體。
載體材料更優(yōu)選Eudragit L100-55、Eudragit L100型、Eudragit RS型或Eudragit RL型，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)。
同時(shí)，以Eudragit L100-55為載體時(shí)，在確保對(duì)本品有較好的掩味作用的同時(shí)，藥物自固體分散體中的溶出速率與程度最高。綜合考察結(jié)果，Eudragit L100-55做為本品的最佳載體。
Eudragit L100-55為陰離子型甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，為白色無味粉末，因其結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)羧基，可與藥物的堿性基團(tuán)產(chǎn)生靜電吸附效應(yīng)，鹽酸氨溴索即被完全包埋、分散于Eudragit L100-55空隙中，不易溶解在唾液中，避免與味蕾直接接觸，減少或阻止包埋在其中的藥物在口腔中的溶出，從而減輕不良口感，起到理想的掩味作用，提高了患者的服藥順應(yīng)性。
鹽酸氨溴索固體分散體具體制備過程如下1.噴霧干燥法先將載體材料加入乙醇中溶解，然后加入鹽酸氨溴索原料并使其溶解，攪拌均勻后，對(duì)其進(jìn)行噴霧干燥，即得鹽酸氨溴索固體分散體。
2.研磨法將載體材料和鹽酸氨溴索原料于研缽中研磨，過篩，即得鹽酸氨溴索固體分散體。
3.包衣法先將載體材料溶于乙醇中，再噴入到鹽酸氨溴索原料中，對(duì)鹽酸氨溴索原料進(jìn)行包衣，即得鹽酸氨溴索固體分散體。
通過對(duì)原料及上述三種工藝所得含鹽酸氨溴索的固體無味粉末的差示掃描量熱法、X-射線衍射法分析，可知三種工藝所得固體粉末中原料特征峰、衍射峰均完全消失，表明了包埋效果較好，形成了鹽酸氨溴索固體分散體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物。
該鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物可以是口腔崩解片、咀嚼片、混懸顆粒劑、干混懸劑等各種劑型。
本發(fā)明所述鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物，對(duì)于口腔崩解片、咀嚼片、顆粒劑等各種劑型而言，需要加入甜味劑、矯味劑、崩解劑，各組分的重量百分比為鹽酸氨溴索固體分散體5～75％，甜味劑5～80％，矯味劑0～2％，崩解劑0～30％。
甜味劑包括但不限于糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精鈉、甜菊甙、赤蘚糖。
矯味劑包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、櫻桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精。
崩解劑包括但不限于交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉。
水溶性輔料選擇甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇。
崩解劑選擇交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉納、交鏈羧甲基纖維素納、海藻酸鈉。
本發(fā)明采用噴霧干燥方法得到鹽酸氨溴索固體分散體可從根本上達(dá)到掩蓋苦味和麻味的目的，并通過添加適宜的崩解劑使溶出度符合要求；再加入甜味劑、矯味劑等藥用輔料，在遮蔽苦味和麻味方面取得良好效果。該藥物組合物體外溶出高，通過對(duì)原料進(jìn)行包埋，使鹽酸氨溴索的性質(zhì)更穩(wěn)定，符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
在咀嚼片研制過程中，噴霧干燥法、研磨法、包衣法三種工藝所得固體分散體經(jīng)與適宜添加劑混勻后濕法制粒、壓片，所得片劑口感有明顯差異，其中來自噴霧干燥所得固體粉末的片劑口感最好，后兩種工藝所提供的固體粉末制得的咀嚼片在咀嚼過程中仍有輕微的麻感，說明三種工藝所得的固體分散體在微觀上有著較大的差異噴霧干燥法藥物以分子形式徹底分散于載體空隙中，均勻、穩(wěn)定，不易受物理作用如摩擦、擠壓而發(fā)生再聚集；粉末包衣或顆粒包衣工藝受包衣過程中衣膜完整性、厚度等因素影響可控性稍遜于前者，且在片劑制備后續(xù)的制粒、擠壓等工序中易出現(xiàn)破損而不能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用；以研磨方式所得固體粉末主要通過增加藥物與載體表面的充分接觸在增加藥物比表面積的同時(shí)，以期減少藥物分子間的聚集，然在后續(xù)與其它添加劑的進(jìn)一步混和或加入潤濕劑打破靜電吸附平衡時(shí)，其掩味作用自然也受到一定程度的影響。因此，以噴霧干燥法所得新型分子包埋固體分散體掩味效果最佳。
故而，本發(fā)明所提到的鹽酸氨溴索固體分散體并非一般意義的固體分散體，而是一種穩(wěn)定的、新型的分子包埋技術(shù)，且當(dāng)且僅當(dāng)藥物以分子狀態(tài)嵌入樹脂空隙中或與樹脂發(fā)生交聯(lián)作用時(shí)，方可形成這種均勻、穩(wěn)定的新型鹽酸氨溴索固體分散體，也只有這種新型的固體分散體方能真正實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸氨溴索的不良?xì)馕兜难谏w作用。
具體實(shí)施例方式
用下文的實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但所用實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例一、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55 30g加入95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度控制在70-90℃，出口溫度控制在40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例二、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55 60g加入95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度控制在70-90℃，出口溫度控制在40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例三、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55 90g，加入95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌混合后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度控制在70-90℃，出口溫度控制在40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例四、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55 120g，羥丙基纖維素30g加入95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70-90℃，出口溫度40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例五、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55 150g，加入95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70-90℃，出口溫度40-50℃，得到粉末狀含藥無味鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例六、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100型90g，加入95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70-90℃，出口溫度40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例七、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit RS型90g，加入到95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70-90℃，出口溫度40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例八、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit RL型90g，加入到95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70-90℃，出口溫度40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例九、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取丙烯酸樹脂II號(hào)20g、III號(hào)40g，聚維酮30g加入到95％乙醇中溶解后，將鹽酸氨溴索30g加入上述溶液中溶解，攪拌均勻后的液體以噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70-90℃，出口溫度40-50℃，得到粉末狀鹽酸氨溴索固體分散體。
實(shí)施例十、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55型90g，鹽酸氨溴索30g于研缽中充分研磨，過篩，再與其它輔料進(jìn)行混合后，加入粘合劑制濕顆粒干燥后壓片。
實(shí)施例十一、制備鹽酸氨溴索固體分散體稱取Eudragit L100-55 30g溶在95％乙醇中，加入抗粘劑滑石粉、致孔劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻后備用。
稱取鹽酸氨溴索30g，蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮加入到多用途流化床(WBF-11)中混合均勻后，噴入粘合劑制粒干燥，再噴入上述已配好的聚合物溶液，顆粒增重約10％-25％。包好的顆粒進(jìn)行片劑樣品的制備。
實(shí)施例十二、鹽酸氨溴索固體分散體混懸顆粒劑按照實(shí)施例一制備該鹽酸氨溴索固體分散體，測(cè)定含量后備用。
處方組分1000袋(g)百分含量(％)鹽酸氨溴索固體分散體60 15蔗糖180 45蔗糖素 0.5 0.1甘露醇 131.532.9羥丙基甲基纖維素20 5香精8295％乙醇適量適量操作按處方用量，以顆粒劑常規(guī)制備方法制備鹽酸氨溴素混懸顆粒劑。
實(shí)施例十三、鹽酸氨溴索固體分散體干混懸劑按照實(shí)施例二制備該鹽酸氨溴索固體分散體，測(cè)定含量后備用。
處方組分1000袋(g)百分含量(％)鹽酸氨溴索固體分散體90 20蔗糖133.529.7蔗糖素 0.5 0.1
甘露醇18040西黃蓍膠 20 4.4羧甲基纖維素鈉20 4.4香精 6 1.3操作按處方用量，以干混懸劑常規(guī)制備方法制備鹽酸氨溴索干混懸劑實(shí)施例十四、鹽酸氨溴索固體分散體口腔崩解片制備方法按照實(shí)施例三制備該鹽酸氨溴索固體分散體，測(cè)定含量后備用。
處方組分 1000片(g)百分含量(％)鹽酸氨溴索固體分散體 120 24赤蘚糖醇 128.225.6蔗糖素0.8 0.2交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25 5低取代羥丙基纖維素40 8微晶纖維素160 32薄荷腦10.2檸檬酸51碳酸氫鈉 51香精 10 2硬脂酸鎂 51操作按處方用量，以口腔崩解片劑常規(guī)制備方法制備鹽酸氨溴索口腔崩解片。
實(shí)施例十五、鹽酸氨溴索固體分散體咀嚼片制備方法根據(jù)上述實(shí)施例一到十一方法制備的鹽酸氨溴索固體分散體，分別進(jìn)行含量測(cè)定，計(jì)算每片投料量，采用同一處方進(jìn)行樣品的制備，以溶出度為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各樣品進(jìn)行考察。以實(shí)施例三制備的固體分散體為例
處方鹽酸氨溴索咀嚼片30mg/片組分1000片(g)百分含量(％)鹽酸氨溴索固體分散體120 15蔗糖200 24.9甘露醇 360 44.9蔗糖素 0.8 0.1交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 56 7.0硬脂酸鎂81.0山梨醇 50 6.2香精81.0聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量 適量操作按處方用量，以片劑常規(guī)制備方法制備鹽酸氨溴索咀嚼片。
按同一處方，采用Eudragit作為載體材料，應(yīng)用固體分散體技術(shù)實(shí)施例一到實(shí)施例十一分別制備的鹽酸氨溴索咀嚼片樣品，比較口感，結(jié)果如下

通過以上試驗(yàn)比較實(shí)施例一、二制備的咀嚼片口感略顯苦、麻，但是不太明顯，實(shí)施例十制備的樣品口感略顯麻感外，其他都達(dá)到了從根本上改善了鹽酸氨溴索的不適口味，且制備方法適合機(jī)械化生產(chǎn)。
實(shí)施例十六、溶出度實(shí)驗(yàn)根據(jù)以上實(shí)施例所制備的樣品進(jìn)行的溶出度實(shí)驗(yàn)。方法是照溶出度測(cè)定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作，于30分鐘時(shí)取樣，在244nm波長處測(cè)定吸收度，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表
通過對(duì)以上實(shí)施例的溶出度(其中實(shí)施例一、二分別應(yīng)用于實(shí)施例十二、實(shí)施例十三，因此僅對(duì)實(shí)施例)考察結(jié)果可以看出，使用以上載體材料制備樣品的溶出度均符合要求，在保證產(chǎn)品口感的前提下溶出度也得到改善。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索固體分散體，其特征在于其中鹽酸氨溴索原料與載體材料重量比為1∶0.3～10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨溴索固體分散體，其特征在于鹽酸氨溴索原料與載體材料重量比為1∶3～5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氨溴索固體分散體，其特征在于載體材料選自乙基纖維素、甲基纖維素、Eudragit L型、Eudragit S型、EudragitE型、Eudragit RL型、Eudragit RS型、丙烯酸樹脂II號(hào)或丙烯酸樹脂III號(hào)，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨溴索固體分散體，其特征在于載體材料Eudragit L型選自Eudragit L100或Eudragit L100-55，或以上兩種物質(zhì)。
5.一種鹽酸氨溴索固體分散體的制備方法，其特征在于其為噴霧干燥法，先將載體材料加入乙醇中溶解，然后加入鹽酸氨溴索原料并使其溶解，攪拌均勻后，對(duì)其進(jìn)行噴霧干燥，即得鹽酸氨溴索固體分散體。
6.一種鹽酸氨溴索固體分散體的制備方法，其特征在于其為研磨法，將載體材料和鹽酸氨溴索原料于研缽中研磨，過篩，即得鹽酸氨溴索固體分散體。
7.一種鹽酸氨溴索固體分散體的制備方法，其特征在于其為包衣法，先將載體材料溶于乙醇中，再噴入到鹽酸氨溴索原料中，對(duì)鹽酸氨溴索進(jìn)行包衣，即得鹽酸氨溴索固體分散體。
8.一種鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物，其特征在于含有鹽酸氨溴索固體分散體與可藥用輔料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物，其特征在于其為口腔崩解片、咀嚼片、顆粒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物，其特征在于各組分的重量百分比為鹽酸氨溴索固體分散體5～75％，甜味劑5～80％，矯味劑0～2％，崩解劑0～30％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索固體分散體及其制備方法，以及含有該鹽酸氨溴索固體分散體的藥物組合物，其中鹽酸氨溴索固體分散體中鹽酸氨溴索原料與載體材料的重量比為1∶0.3～10。本發(fā)明的目的在于實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸氨溴索的不良?xì)馕兜难谏w。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1864672SQ20051013635
公開日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2005年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月24日
發(fā)明者陳素銳, 楊麗英, 梁敏, 白敏 , 劉海麗 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司