專利名稱：丹皮酚凝膠及其制備方法、質(zhì)量控制技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種中藥制劑，具體是中藥成方制劑丹皮酚軟膏的改劑型——凝膠劑。
背景技術(shù)：
皮炎、濕疹、蕁麻疹是皮膚病中的多發(fā)病、常見病、病因復(fù)雜、以皮疹形態(tài)多、易于滲出、病程遷延和有復(fù)發(fā)傾向為特征。目前市場上治療此類疾病多以激素類軟膏為主，但使用這類藥物易引起副作用，不宜長期使用。
丹皮酚(Paeonol，Pae)為中藥牡丹皮(芍藥科植物牡丹Paeoniasuffruticosa的根皮)和徐長卿(蘿摩科植物徐長卿Cynanchum paniculatum的全草)的主要活性成分，中藥成方制劑丹皮酚軟膏，方中由丹皮酚、丁香油等原輔料組成。臨床用來抗過敏，有消炎止癢作用。用于各種濕疹，皮炎，皮膚瘙癢，蚊臭蟲叮咬紅腫等各種皮膚疾患，療效確切。但作為濕疹用藥，丹皮酚軟膏為水包油性基質(zhì)的軟膏，在臨床應(yīng)用過程中對濕疹瘡面有溶液滲出的，使用有局限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是對現(xiàn)有丹皮酚軟膏進(jìn)行改劑型研究，研制出凝膠制劑，可以有效降低主藥丹皮酚的揮發(fā)性，成膜性好，延長藥物在皮膚上的滯留時間，具有緩釋作用，與皮膚耦合較好，對滲出性瘡面有保護(hù)和吸收作用，使用方便，不污染衣物等優(yōu)點。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下1、丹皮酚凝膠，其特征在于按每100-200毫升凝膠中有下列重量配比的原輔料配制丹皮酚5-10g 丁香油0.7-1.4g 吐溫80 25-50g卡波姆1-2g 甘油10-20g乙醇50-100g焦亞硫酸鈉0.1-0.2g三乙醇胺0.8-1.6g蒸餾水 余量。
2、丹皮酚凝膠，其特征在于每100毫升凝膠中由下列重量配比的原輔料制成丹皮酚5-10g 丁香油0.7-1.4g 吐溫80 25-50g卡波姆1-2g 甘油10-20g乙醇50-100g焦亞硫酸鈉0.1-0.2g三乙醇胺0.8-1.6g蒸餾水 余量。
3、所述的丹皮酚凝膠，其特征在于每200毫升凝膠中由下列重量配比的原輔料制成丹皮酚5-10g 丁香油0.7-1.4g 吐溫80 25-50g卡波姆1-2g 甘油10-20g 乙醇50-100g焦亞硫酸鈉0.1-0.2g三乙醇胺0.8-1.6g蒸餾水 余量。
上面1、2、3所述的丹皮酚凝膠，其特征在于所述的原輔料重量配比為丹皮酚5g 丁香油0.7g 吐溫80 25g卡波姆1g 甘油10g乙醇50g焦亞硫酸鈉0.1g三乙醇胺0.8g蒸餾水 余量。
上面1、2、3所述的丹皮酚凝膠，其特征在于所述的原輔料重量配比為丹皮酚10g 丁香油1.4g 吐溫80 50g卡波姆2g 甘油20g乙醇100g焦亞硫酸鈉0.2g 三乙醇胺1.6g蒸餾水 余量。
丹皮酚凝膠的制備方法，其特征在于其步驟為將卡波姆加入焦亞硫酸鈉的水溶液中溶脹12-15小時至透明狀，加入甘油充分混勻，再將丹皮酚加入乙醇溶液中，加吐溫-80至完全溶解后加入丁香油，研磨均勻，加入三乙醇胺，調(diào)節(jié)PH至6.0-7.0，充分研磨，灌裝即得。
所述的丹皮酚凝膠的制備方法，其特征在于具體步驟為稱取焦亞硫酸鈉溶入水中，使其完全溶解后，分次加入卡波姆940并不停攪拌，使其成不透明膠狀，放置至成透明狀，然后加甘油攪拌均勻，成均勻細(xì)膩的透明膠狀物；再取丹皮酚與乙醇、吐溫-80混合，35-40℃下，攪拌得澄清黃色溶液后，放冷置室溫，加入丁香油攪拌均勻備用；將上述兩種溶液混合均勻得淡黃色膠狀物，然后緩慢加入三乙醇胺，得半透明微黃色的凝膠即為本品。
工藝合理性研究1、丁香油的提油時間與收油率的研究采用正交設(shè)計方法，選擇丁香藥材粉碎度、加水量、浸泡時間、提取時間因素水平試驗方案，經(jīng)過優(yōu)選確定為丁香粉碎成20目，加5倍量水浸泡24小時，水蒸汽蒸餾10小時。
2、成型工藝研究本發(fā)明采用單因素考察方法，以凝膠的外觀、PH值和含量為指標(biāo)對基質(zhì)材料和稀釋劑的種類及用量進(jìn)行了篩選研究，并確定最優(yōu)處方為采用親水凝膠材料卡波姆、甘油混合使用作為基質(zhì)，吐溫-80、乙醇作為稀釋劑溶解丹皮酚、丁香油、三乙醇胺作為PH調(diào)節(jié)劑來制備凝膠，其外觀性狀、PH和含量符合要求。按照工藝篩選確定的處方，連續(xù)制備了六批中試放大樣品，并對六批樣品的外觀、PH值及含量進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明六批樣品質(zhì)量穩(wěn)定。這說明篩選出的處方和工藝穩(wěn)定可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
(1)基質(zhì)的選擇因丹皮酚為水不溶性藥物，為保證其生物利用度，采用親水凝膠材料卡波姆940、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇124為常用親水凝膠進(jìn)行篩選，在預(yù)試驗中發(fā)現(xiàn)羧甲基纖維素鈉不溶于乙醇，聚乙烯醇124不易溶脹均不適用于本品，因此選用卡波姆940作進(jìn)一步考察，我們對卡波姆940的用量進(jìn)行了考察，結(jié)果見下表親水凝膠材料卡波姆940考察結(jié)果


試驗結(jié)果表明三種處方的外觀透明度都很好；隨著卡波姆940用量的增加，凝膠的粘度也有所增加；卡波姆940的用量對藥物的粘度影響很大，根據(jù)試驗結(jié)果，選擇處方2作進(jìn)一步研究。
(2)丹皮酚溶解度的考察丹皮酚的水溶性小，增加其溶解度是本凝膠制備工藝的關(guān)鍵，為了增加丹皮酚在凝膠制劑中的溶解度，現(xiàn)對丹皮酚在分散相中溶解度進(jìn)行試驗研究，選吐溫-80為助溶劑、乙醇為稀釋劑，對他們的用法和用量進(jìn)行了考察，結(jié)果見下表丹皮酚溶解度考察結(jié)果

試驗結(jié)果表明處方4丹皮酚溶解不完全，攪拌30分鐘后仍有少許沉淀物；處方6丹皮酚溶解較快，10分鐘左右，基本溶解完全，呈淡黃色透明溶液，放冷后無沉淀析出；處方5丹皮酚溶解較好，攪拌20分鐘左右，基本溶解完全，放冷后亦無沉淀析出，其呈淡黃色透明溶液。因此選擇處方5丹皮酚能完全溶解且放冷后無沉淀析出。
(3)抗氧劑篩選由于本品中丹皮酚、丁香油、卡波姆在空氣中都易緩慢氧化，在初期預(yù)試驗留樣的樣品中凝膠的顏色因氧化而加深，卡波姆也因在空氣中氧化稠度會變稀，為提高凝膠劑的穩(wěn)定性，為改善原輔料易氧化的特點。擬加入一定量的抗氧劑，選擇一些常用抗氧劑，考慮降低生產(chǎn)成本，對其種類、用量、用法等進(jìn)行篩選見下表
抗氧劑的篩選

因本凝膠PH值為6.0～7.0之間，也不需熱壓滅菌，從上表可以看出焦亞硫酸鈉具有安全可靠的特點，故選用焦亞硫酸鈉作為丹皮酚凝膠的抗氧劑較理想。
(4)處方確定通過對基質(zhì)材料選擇、丹皮酚溶解度的考察與抗氧劑的篩選，確定處方2和處方5為最終處方。將按其制備的凝膠的工藝制備凝膠與本廠生產(chǎn)的丹皮酚軟膏對其含量進(jìn)行測定比較，見下表自制丹皮酚凝膠和丹皮酚軟膏含量測定結(jié)果

結(jié)果表明按確定的處方制備丹皮酚凝膠與丹皮酚軟膏含量曲線基本一致，含量結(jié)果符合丹皮酚軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
對丹皮酚凝膠皮膚刺激性和過敏性的安全性進(jìn)行試驗研究，其藥理研究表明丹皮酚凝膠無明顯的皮膚刺激性和致敏作用，可以保證臨床用藥的有效性和安全性。


附圖為本發(fā)明工藝流程框圖。
具體實施例方式
按本發(fā)明所列出的各種配方均可實施，在此不再重復(fù)，僅列舉一例以茲說明。
一、制劑處方丹皮酚50g 丁香油7ml 吐溫80 250g卡波姆10g 甘油100g乙醇500g焦亞硫酸鈉1.08g三乙醇胺8g蒸餾水 余量共制成凝膠 1000毫升二、制法1、將焦亞硫酸鈉溶于100g水中，再將卡波姆940 10g分次加入上述溶液中溶脹12-15小時，加入甘油充分混勻備用。
2、取乙醇500ml加入丹皮酚50g、吐溫-80 250g，至完全溶解再加入丁香油7ml混合，將此混合物加入上述(1)所得溶液中，研磨10分鐘。
3、再緩緩加入三乙醇胺8g充分研磨均勻，加水至1000毫升，即得。
以上處方主藥制凝膠，每支裝10g或20g兩種規(guī)格，外用一日2-3次，與原劑型丹皮酚軟膏每克含主藥量和用法用量完全一致。
三、規(guī)格10g/支，20g/支；用法用量外用，涂敷患處，一日2-3次，防治感冒可涂鼻下上唇處，鼻炎涂鼻腔內(nèi)。
四、丹皮酚凝膠的質(zhì)量控制技術(shù)，是進(jìn)行以下測定與鑒別性狀本品為無色或微黃色半透明凝膠，有丁香氣味；鑒別

(1)、取本品丹皮酚凝膠適量，加乙醇溶解，濾過，取濾液制成每1ml中約含丹皮酚5μg的溶液，照分光光度法(中國藥典附錄IV A)測定，在314nm和274nm的波長處有最大吸收，在295nm和244nm的波長處有最小吸收；(2)、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品中丹皮酚主峰的保留時間應(yīng)與丹皮酚對照品峰的保留時間一致；(3)、取本品10g加乙醚30ml提取一次，濾過，乙醚液置蒸發(fā)皿內(nèi)于自然揮干，殘渣加無水乙醇10ml使溶解，作為供試品溶液；另取丁香酚對照品，加無水乙醇制成每1ml含10μl的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-苯-丙酮(3∶3∶0.2)為展開劑，展至14cm，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，置100℃烘5分鐘至斑點顯色清晰；立即在日光下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置顯相同顏色的斑點；檢查PH值取本品5g，加新制的蒸餾水50ml稀釋后測定，按照《中國藥典》2000版一部VII G方法，PH應(yīng)為6.0～7.0；最低裝量檢查應(yīng)符合《中國藥典》2000版一部附錄XII C項下規(guī)定；微生物檢查 應(yīng)符合《中國藥典》2000版一部附錄XIII C項下規(guī)定；含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000版附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相甲醇-水(50∶50)檢測波長為274nm；理論板數(shù)按丹皮酚峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的配制 取丹皮酚對照品約2.5mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加甲醇充分溶解，定容至刻度，搖勻，取10μl注入高效液相色譜儀，按峰面積計算；測定法取本品精密稱取適量(約相當(dāng)于丹皮酚2.5mg)，加甲醇溶解轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，密塞，振搖使丹皮酚溶解，加甲醇定溶至刻度，搖勻，用0.45μm濾膜濾過，濾液作為供試品溶液，取溶液10μl，注入高效液相色譜儀，計算；本品每g含丹皮酚(C9H10O3)，應(yīng)不少于45mg。
權(quán)利要求
1.丹皮酚凝膠，其特征在于按每100-200毫升凝膠中有下列重量配比的原輔料配制丹皮酚5-10g 丁香油0.7-1.4g 吐溫80 25-50g卡波姆1-2g甘油10-20g 乙醇50-100g焦亞硫酸鈉0.1-0.2g 三乙醇胺0.8-1.6g蒸餾水余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹皮酚凝膠，其特征在于每100毫升凝膠中由下列重量配比的原輔料制成丹皮酚5-10g 丁香油0.7-1.4g 吐溫80 25-50g卡波姆1-2g甘油10-20g 乙醇50-100g焦亞硫酸鈉0.1-0.2g三乙醇胺0.8-1.6g蒸餾水余量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹皮酚凝膠，其特征在于每200毫升凝膠中由下列重量配比的原輔料制成丹皮酚5-10g 丁香油0.7-1.4g 吐溫80 25-50g卡波姆1-2g 甘油10-20g 乙醇50-100g焦亞硫酸鈉0.1-0.2g 三乙醇胺0.8-1.6g蒸餾水余量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的丹皮酚凝膠，其特征在于所述的原輔料重量配比為丹皮酚5g丁香油0.7g 吐溫80 25g卡波姆1g甘油10g 乙醇50g焦亞硫酸鈉0.1g 三乙醇胺0.8g蒸餾水余量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的丹皮酚凝膠，其特征在于所述的原輔料重量配比為丹皮酚10g 丁香油1.4g 吐溫80 50g卡波姆2g甘油20g 乙醇100g焦亞硫酸鈉0.2g 三乙醇胺1.6g蒸餾水余量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹皮酚凝膠的制備方法，其特征在于其步驟為將卡波姆加入焦亞硫酸鈉的水溶液中溶脹12-15小時至透明狀，加入甘油充分混勻，再將丹皮酚加入乙醇溶液中，加吐溫-80至完全溶解后加入丁香油，研磨均勻，加入三乙醇胺，調(diào)節(jié)PH至6.0-7.0，充分研磨，灌裝即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丹皮酚凝膠的制備方法，其特征在于具體步驟為稱取焦亞硫酸鈉溶入水中，使其完全溶解后，分次加入卡波姆940并不停攪拌，使其成不透明膠狀，放置至成透明狀，然后加甘油攪拌均勻，成均勻細(xì)膩的透明膠狀物；再取丹皮酚與乙醇、吐溫-80混合，35-40℃下，攪拌得澄清黃色溶液后，放冷置室溫，加入丁香油攪拌均勻備用；將上述兩種溶液混合均勻得淡黃色膠狀物，然后緩慢加入三乙醇胺，得半透明微黃色的凝膠即為本品。
8.丹皮酚凝膠的質(zhì)量控制技術(shù)，其特征在于進(jìn)行以下測定與鑒別性狀本品為無色或微黃色半透明凝膠，有丁香氣味；鑒別(1)、取本品丹皮酚凝膠適量，加乙醇溶解，濾過，取濾液制成每1ml中約含丹皮酚5μg的溶液，照分光光度法(中國藥典附錄IV A)測定，在314nm和274nm的波長處有最大吸收，在295nm和244nm的波長處有最小吸收；(2)、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品中丹皮酚主峰的保留時間應(yīng)與丹皮酚對照品峰的保留時間一致；(3)、取本品10g加乙醚30ml提取一次，濾過，乙醚液置蒸發(fā)皿內(nèi)于自然揮干，殘渣加無水乙醇10ml使溶解，作為供試品溶液；另取丁香酚對照品，加無水乙醇制成每1ml含10μl的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-苯-丙酮(3∶3∶0.2)為展開劑，展至14cm，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，置100℃烘5分鐘至斑點顯色清晰；立即在日光下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置顯相同顏色的斑點；檢查PH值取本品5g，加新制的蒸餾水50ml稀釋后測定，按照《中國藥典》2000版一部VII G方法，PH應(yīng)為6.0～7.0；最低裝量檢查應(yīng)符合《中國藥典》2000版一部附錄XII C項下規(guī)定；微生物檢查應(yīng)符合《中國藥典》2000版一部附錄XIII C項下規(guī)定；含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000版附錄VID)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相甲醇-水(50∶50)檢測波長為274nm；理論板數(shù)按丹皮酚峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的配制取丹皮酚對照品約2.5mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加甲醇充分溶解，定容至刻度，搖勻，取10μl注入高效液相色譜儀，按峰面積計算；測定法取本品精密稱取適量(約相當(dāng)于丹皮酚2.5mg)，加甲醇溶解轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，密塞，振搖使丹皮酚溶解，加甲醇定溶至刻度，搖勻，用0.45μm濾膜濾過，濾液作為供試品溶液，取溶液10μl，注入高效液相色譜儀，計算；本品每g含丹皮酚(C9H10O3)，應(yīng)不少于45mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丹皮酚凝膠，是丹皮酚軟膏進(jìn)行改劑型研究，研制出凝膠制劑，由丹皮酚、丁香油、吐溫80、卡波姆、焦亞硫酸鈉等配成，可以有效降低主藥丹皮酚的揮發(fā)性，成膜性好，延長藥物在皮膚上的滯留時間，具有緩釋作用，與皮膚耦合較好，對滲出性瘡面有保護(hù)和吸收作用，使用方便，不污染衣物等優(yōu)點。本發(fā)明還提供了丹皮酚凝膠的制備方法及質(zhì)量控制技術(shù)。
文檔編號A61P17/00GK1817342SQ200510094688
公開日2006年8月16日 申請日期2005年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月1日
發(fā)明者季俊虬 申請人:合肥立方制藥有限公司