專利名稱：一種藏藥來(lái)源的調(diào)脂藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)血脂的藥物組合物，具體是指一種由訶子和余甘子藥材提取制成的調(diào)節(jié)血脂藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)衛(wèi)生部最新調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)成人超重率為22.8％，肥胖率為7.1％；大城市成人超重和肥胖率分別高達(dá)30.0％和12.3％。全國(guó)成人血脂異?；疾÷蕿?8.6％，估計(jì)全國(guó)現(xiàn)有血脂異?；颊?.6億。血脂水平異常是導(dǎo)致冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有80％的心血管疾病是由血脂異常引起，心腦血管疾病已成為我國(guó)人民第二大死亡原因。當(dāng)前，由于生活方式的改變，血脂異常不僅損害老年人的健康，而且威脅到年青人甚至兒童的健康。因此，控制血脂水平成為維護(hù)人民健康的重要防治手段之一。
目前國(guó)內(nèi)臨床常用的調(diào)脂藥有他汀類和貝特類，以他汀類藥物占主導(dǎo)地位。他汀類雖能有效降低血清膽固醇水平，但該類藥物與致命性的橫紋肌溶解癥發(fā)生有關(guān)，特別是降脂不達(dá)標(biāo)時(shí)，提高用藥劑量易引發(fā)肌肉病變；而與貝特類藥物合用時(shí)橫紋肌溶解癥的發(fā)生幾率更是大大增高。此外，國(guó)內(nèi)某些療效較好的中藥調(diào)脂藥的主要成分來(lái)自紅曲(一種真菌類微生物)，實(shí)際上也含有相當(dāng)劑量的天然他汀類藥物，它們的安全性亦應(yīng)受到醫(yī)學(xué)關(guān)注。為此，需要開(kāi)發(fā)出更多安全有效的調(diào)脂藥物滿足臨床治療的需要。
我國(guó)的藏醫(yī)藏藥具有1200年的悠久歷史，相對(duì)于藏醫(yī)藥極為豐富的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)內(nèi)涵來(lái)說(shuō)，我國(guó)醫(yī)藥學(xué)界對(duì)她的保護(hù)整理和研究利用還不夠深入。訶子(又稱訶黎勒)和余甘子(又名菴摩勒)都是藏醫(yī)習(xí)用藥材，藏醫(yī)藥經(jīng)典文獻(xiàn)《晶珠本草》和《月王藥診》均將訶子和余甘子置于極其重要的地位，對(duì)它們進(jìn)行了詳盡的描述。訶子(Fructus Chebulae)為使君子科植物訶子的干燥成熟果實(shí)，是藏藥中最常用的一味藥，味苦、酸、澀、平，功能清血、明目，助消化，澀腸斂肺，降火利咽，臨床常治療濕熱黃疸、中風(fēng)不遂、肝區(qū)刺痛、脾濕胃脹、積滯不化、慢性瀉泄、肺虛咳喘、久嗽不止和咽痛音啞。余甘子(Fructus Phyllanthi)為大戟科葉下珠屬植物余甘子的干燥成熟果實(shí)，性味甘、酸、澀、涼，功能為清熱涼血，消食健胃，生津止咳。用于血熱血瘀，消化不良，腹脹咳嗽，喉痛，口干等癥。近年有藥理研究證明，余甘子有明顯降低高膽固醇模型家兔血清膽固醇含量、冠狀動(dòng)脈膽固醇含量和肝膽固醇含量的作用，訶子有防治心血管病的功效。《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部已收載訶子和余甘子。藏醫(yī)傳統(tǒng)古方“三果湯散”(藏文譯音哲撲松湯)由訶子、毛訶子、余甘子組成，功能主治為清熱，調(diào)和氣血；用于瘟疫熱癥初期與后期及勞累過(guò)度等癥。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的三果湯口服液和膠囊劑主治慢性咽炎等上呼吸道感染疾病。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)手段對(duì)三果湯散進(jìn)行調(diào)節(jié)血脂藥效學(xué)拆方研究，優(yōu)化組方和制造工藝，利用現(xiàn)代制劑技術(shù)制成有安全有效、質(zhì)量可控的新型藏藥調(diào)節(jié)血脂制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明藥物組合物以訶子和余甘子藥材為有效成分原料，輔以β-環(huán)糊精和硬脂酸鎂為賦形劑組成。該組成是以傳統(tǒng)藏藥三果湯散為基礎(chǔ)，以調(diào)節(jié)血脂藥效學(xué)篩選研究結(jié)果為處方組成和提取工藝的依據(jù)，經(jīng)過(guò)去粗取精、去偽存真的科學(xué)分析和制劑成形工藝研究而確立的。
本發(fā)明藥物組合物是由下述重量份的原料組成訶子8-12，余甘子8-12，β-環(huán)糊精0.4-1.1，硬脂酸鎂0.01-0.05。
本發(fā)明藥物組合物的最佳重量份的原料組成是訶子10，余甘子10，β-環(huán)糊精0.6-0.9，硬脂酸鎂0.03。
本發(fā)明的調(diào)節(jié)血脂藥物組合物是將藥材訶子和余甘子提取后，添加藥物賦形劑β-環(huán)糊精和硬脂酸鎂制成膠囊。
本發(fā)明對(duì)三果湯散的藥材訶子、毛訶子和余甘子單方或不同配比的提取物進(jìn)行了篩選性的調(diào)脂功效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并與空白對(duì)照和目前臨床廣泛應(yīng)用的化學(xué)降脂藥辛伐他丁進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，訶子及余甘子乙醇提取物有確切的調(diào)節(jié)血脂作用，兩者的調(diào)脂作用分別優(yōu)于毛訶子；當(dāng)訶子與余甘子的重量比為1∶1時(shí)，其醇提物的調(diào)節(jié)血脂作用最佳，降低甘油三酯、低密度脂蛋白，增加高密度脂蛋白與空白對(duì)照組比較均有顯著作用(P＜0.001)，且與辛伐他丁組相當(dāng)。
本發(fā)明據(jù)此研究結(jié)果，同時(shí)鑒于毛訶子與訶子為同科同屬植物，化學(xué)成分組成及藥理作用均很接近；而且國(guó)內(nèi)毛訶子資源分布極其有限，大規(guī)模開(kāi)發(fā)會(huì)導(dǎo)致植物種群破壞和資源損害，故確定本發(fā)明調(diào)節(jié)血脂藥物組合物的藥材原料組成為等重量比的訶子和余甘子。
本發(fā)明根據(jù)實(shí)驗(yàn)選擇的藥物組合物藥材組成及重量比為訶子∶余甘子＝1∶1，再以小鼠急性高脂血癥模型的血脂下降為指標(biāo)，選擇不同濃度的乙醇為提取溶媒，并以正交試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化，確定提取工藝路線為訶子、余甘子加4-8倍量60-80％乙醇回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時(shí)相對(duì)密度在1.08-1.2的清膏。
本發(fā)明藥物組合物的藥材提取清膏可以采用噴霧干燥或減壓濃縮后粉碎的方法進(jìn)行干燥制成浸膏粉。
本發(fā)明藥物組合物藥材提取清膏的最佳干燥方法是噴霧干燥，經(jīng)優(yōu)化試驗(yàn)確定噴霧干燥的進(jìn)口溫度在140-180℃、出口溫度在65-85℃為佳。
本發(fā)明藥物組合物的制劑成型工藝為浸膏粉加入8-12％的β-環(huán)糊精或羧甲基淀粉或糊精和0.1-0.5％硬脂酸鎂混勻，干壓制粒，裝膠囊。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的制造方法是(1)稱取等量的訶子和余甘子藥材，加6倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時(shí)相對(duì)密度在1.1-1.2的清膏。
(2)藥材提取清膏采用噴霧干燥的方法制成浸膏粉。
(3)浸膏粉加入約10％的β-環(huán)糊精和0.3％硬脂酸鎂混勻，干壓制粒，裝膠囊。
本發(fā)明藥物組合物選擇訶子和余甘子共有的活性成分之一沒(méi)食子酸作為制劑質(zhì)量控制成分，采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，并建立了訶子和余甘子的薄層鑒別方法，按《中華人民共和國(guó)藥典》一部膠囊劑通則的規(guī)定檢查相關(guān)項(xiàng)目，同時(shí)制訂了規(guī)范化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使其質(zhì)量嚴(yán)密可控。
本發(fā)明調(diào)節(jié)血脂藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)是以藏醫(yī)古方為基礎(chǔ)，有長(zhǎng)期的民間應(yīng)用歷史，安全性好；以藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)拆方研究結(jié)果篩選處方，功效可靠；綜合有效提取部位篩選和干燥、成型工藝優(yōu)化，是本發(fā)明藥物組合物的活性成分含量高，質(zhì)量可控，服用方便，易于攜帶貯存。
以下用具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物的實(shí)施方式。
實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物的制備取訶子132g、余甘子132g置提取罐中，加70％乙醇1600ml，加熱回流提取2小時(shí)，分離提取液過(guò)濾，濾液備用。藥渣加70％乙醇1600ml再回流2小時(shí)，提取液過(guò)濾，濾液合并。將濾液在65℃、-0.08Mpa條件下濃縮至相對(duì)密度1.14(60℃)的清膏，噴霧干燥，加入9.5gβ-環(huán)糊精和0.4g硬脂酸鎂，混勻，過(guò)80目篩，干壓制粒，裝膠囊，制成200粒膠囊。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物的藥效學(xué)試驗(yàn)(1)對(duì)大鼠脂代謝紊亂的預(yù)防作用Wistar大鼠分為正常組、高脂模型組、陽(yáng)性對(duì)照組、試驗(yàn)藥高、中、低劑量組，每組10只。取本發(fā)明藥物組合物在造模前預(yù)防性給藥17天，結(jié)果高劑量組(0.6g/kg)總膽固醇(TC)明顯降低，對(duì)甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)均有明顯抑制作用(P＜0.05)；對(duì)極低密度脂蛋白(VLDL)也有一定抑制作用。高、中、低三個(gè)劑量對(duì)高密度脂蛋白(HDL)升高都有一定作用。研究表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)預(yù)防大鼠實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的發(fā)生有一定的作用。
(2)對(duì)大鼠脂代謝紊亂的治療作用高脂模型動(dòng)物在給予本發(fā)明藥物組合物第28天，高劑量組血清TC和TG明顯降低，對(duì)TC和TG的抑制率分別為18.44％和35.34％(P＜0.05)；中劑量(0.3g/kg)對(duì)TC/HDL比值有明顯降低作用；低劑量(0.15g/kg)時(shí)對(duì)TG亦有明顯抑制作用；高劑量組HDL明顯升高，TC/HDL比值有效降低；高、中劑量對(duì)VLDL均有明顯抑制作用。研究結(jié)果提示本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的血脂水平具有治療和調(diào)節(jié)作用，能明顯改善和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂。
(3)對(duì)家兔脂代謝紊亂的治療作用大耳白兔分為正常組、高脂模型組、陽(yáng)性對(duì)照組和試驗(yàn)藥高、低劑量組，每組6只。結(jié)果高劑量組(0.3g/kg)于給藥14天TC和TG明顯下降，給藥后第28天TC和TG與模型組相比有顯著下降(P＜0.05)；本發(fā)明藥物組合物高、低劑量組及陽(yáng)性藥脂必妥組對(duì)TC的抑制率分別為25.31％、13.41％和18.04％，對(duì)TG的抑制率分別為41.36％、19.89％和49.21％；本發(fā)明藥物組合物高劑量組可以明顯升高HDL，降低TC/HDL比值，降低LDL和VLDL，于給藥14天即表現(xiàn)出活性，給藥28天表現(xiàn)出明顯的藥效。各試驗(yàn)藥組數(shù)據(jù)與陽(yáng)性藥組比較無(wú)顯著差異。以上結(jié)果提示本發(fā)明藥物組合物對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的血脂水平具有治療和調(diào)節(jié)作用，能明顯改善和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物的毒理研究(1)小鼠急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明藥物組合物給小鼠口服最大給藥劑量為21.44g/kg，相當(dāng)于臨床用藥劑量的417.12倍，小鼠最大劑量單次灌胃給藥，連續(xù)觀察7天，動(dòng)物外觀、行為活動(dòng)、精神狀態(tài)、消化道等方面與對(duì)照組相比無(wú)明顯變化，無(wú)小鼠死亡。
(2)大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)本發(fā)明藥物組合物大劑量為3g/kg，中劑量為1.5g/kg，小劑量為0.75g/kg，分別相當(dāng)于臨床用量的58.3、29.2和14.6倍。給藥90天、180天時(shí)，及停藥后28天觀察，各組大鼠在行為活動(dòng)、毛的稀疏或光澤等外觀體征、大便性狀等方面均無(wú)明顯差異，無(wú)明顯流涎和腸胃反應(yīng)。各組大鼠在體重、進(jìn)食及飲水方面無(wú)明顯差異。
各組大鼠在血常規(guī)檢驗(yàn)、肝腎功能檢查、11項(xiàng)血液生化學(xué)指標(biāo)及心、肝、腎、脾、肺、胸腺、前列腺、腦和生殖系統(tǒng)共12個(gè)臟器系數(shù)方面均無(wú)明顯變化。各給藥組動(dòng)物的心、肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、腎上腺、甲狀腺、膀胱、主動(dòng)脈及消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)共19個(gè)臟器組織學(xué)檢查與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。未見(jiàn)由藥物中毒導(dǎo)致的變質(zhì)性改變或炎癥性反應(yīng)，免疫系統(tǒng)未見(jiàn)異常。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性研究取三批按實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物組合物中試樣品模擬市售包裝，采用自然條件下留樣觀察，考察樣品的性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定項(xiàng)目的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。樣品留樣36個(gè)月，于第1、2、3、6、12、24、36個(gè)月取樣檢測(cè)。結(jié)果顯示本發(fā)明藥物組合物試驗(yàn)樣品在自然條件放置3年，各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案規(guī)定，表明本發(fā)明藥物組合物質(zhì)量穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)血脂的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成訶子8-12，余甘子8-12，β-環(huán)糊精0.4-1.1，硬脂酸鎂0.01-0.05。
2.根據(jù)權(quán)力要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成訶子10，余甘子10，β-環(huán)糊精0.6-0.9，硬脂酸鎂0.03。
3.根據(jù)權(quán)力要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是制成膠囊。
4.根據(jù)權(quán)力要求1或2所述的藥物組合物的制造方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)稱取等量的訶子和余甘子藥材，加4-8倍量的60-80％乙醇回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時(shí)相對(duì)密度在1.06-1.25的清膏。(2)藥材提取清膏采用噴霧干燥或減壓濃縮后粉碎的方法制成浸膏粉。(3)浸膏粉加入8-12％的β-環(huán)糊精或羧甲基淀粉或糊精和0.1-0.5％硬脂酸鎂制粒，裝膠囊。
5.根據(jù)權(quán)力要求1或2所述的藥物組合物的制造方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)稱取等量的訶子和余甘子藥材，加6倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，濃縮成60℃時(shí)相對(duì)密度在1.1-1.2的清膏。(2)藥材提取清膏采用噴霧干燥的方法制成浸膏粉。(3)浸膏粉加入約10％的β-環(huán)糊精和0.3％硬脂酸鎂混勻，干壓制粒，裝膠囊。
全文摘要
一種藏藥古方來(lái)源的調(diào)節(jié)血脂藥物組合物，它是由訶子、余甘子、β－環(huán)糊精和硬脂酸鎂組成。本發(fā)明的藥物組合物的制造方法是將訶子和余甘子藥材加適量適當(dāng)濃度的乙醇回流提取，提取液濾過(guò)、合并，濃縮成清膏，噴霧干燥或減壓濃縮后粉碎制成浸膏粉，加入β－環(huán)糊精和硬脂酸鎂制粒，裝膠囊。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)藥理拆方研究和藥效學(xué)試驗(yàn)篩選提取工藝，使其調(diào)節(jié)血脂作用確切可靠。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1935179SQ20051009451
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉庭福, 田偉琴, 王俊卿, 劉利根, 張安元 申請(qǐng)人:南京星銀藥業(yè)有限公司