專利名稱：腦絡(luò)通滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包含丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6為主要成份的口服固體制劑及其制備方法，具體地說，是涉及含有丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6的腦絡(luò)通滴丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
20世紀(jì)80年代起，腦絡(luò)通膠囊就應(yīng)用于臨床。腦絡(luò)通膠囊為中西藥結(jié)合的復(fù)方制劑，由川芎、丹參、黃芪、鹽酸托哌酮(腦脈寧)、甲基橙皮甙、維生素B6組成，功能為補(bǔ)氣活血、通經(jīng)活絡(luò)，并能擴(kuò)張血管、增加腦血流量，用于中風(fēng)后遺癥、腦血栓、腦動(dòng)脈硬化以及各種腦血管疾患引起的頭痛、眩暈、失眠、肢體發(fā)麻等癥，屬于氣虛血滯、腦絡(luò)瘀阻所致者，治宜補(bǔ)氣活血為主。適合于腦血管疾病患者長(zhǎng)期使用。鹽酸托哌酮為一種血管擴(kuò)張和中樞肌松劑，有直接擴(kuò)張血管、降低骨能肌張力、增加腦血流量的作用。川芎、丹參是活血化痰之良藥，川芎又是血中氣藥，引藥上達(dá)，丹參養(yǎng)血活血，兩藥相伍，具有擴(kuò)張血管、增加冠脈流注的作用。近年實(shí)驗(yàn)研究表明川芎嗪具有抗自由基作用，丹參具有減輕缺血再灌注損傷的作用。黃芪為補(bǔ)氣升陽佳品，也可擴(kuò)張血管、增加腦灌注而改善腦血供。甲基橙皮甙能增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，以防止動(dòng)脈硬化。維生素B6可防止動(dòng)脈粥樣硬化，并參與氨基酸和脂肪代謝。故腦絡(luò)通對(duì)腦血管病有治療作用。據(jù)《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》2003，12(4)，370-371頁《腦絡(luò)通治療腦動(dòng)脈硬化及缺血性中風(fēng)的療效觀察》報(bào)道，分析110例患者的治療效果，可以看出腦絡(luò)通對(duì)腦血管疾病具有較好的療效，治療腦動(dòng)脈硬化的有效和顯效率達(dá)到94％，缺血性中風(fēng)的有效和顯效率達(dá)95％，特別是該藥對(duì)改善頭痛、頭暈、耳鳴、肢體麻木、失眠、胸悶等癥狀均有較滿意的療效。
目前臨床上腦絡(luò)通膠囊應(yīng)用比較多，但制劑類型比較傳統(tǒng)，傳統(tǒng)制劑因崩解時(shí)間長(zhǎng)，吸收緩慢，生物利用度低等問題影響療效的發(fā)揮。如何克服這些缺點(diǎn)，使藥物快速起效成為人們積極研究的課題，滴丸劑是一種利用固體分散技術(shù)滴制而成的球形的丸劑，它利用水溶性載體提高藥物的溶解度與溶出速度，提高藥物的吸收速度與吸收量，從而提高藥物的生物利用度并提高藥物的療效，但藥物有效成份與輔料之間的組成則是影響滴丸劑的因素，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上形成的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種起效快、生物利用度高的口服腦絡(luò)通滴丸制劑及其制備方法。
通過本發(fā)明的滴丸制劑工藝技術(shù)制成的長(zhǎng)春西汀滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點(diǎn)，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，與片劑與膠囊劑相比輔料用量較少的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明中所述主要活性成分的重量比為丹參浸膏∶鹽酸托哌酮∶川芎浸膏∶黃芪浸膏∶甲基橙皮甙∶維生素B6＝50∶50∶50∶50∶10∶2。
丹參浸膏的制備取丹參加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，在100℃以下干燥成干浸膏，測(cè)定水分不得過5％，即得。
川芎浸膏的制備取川芎加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，在100℃以下干燥成干浸膏，測(cè)定水分不得過5％，即得。
黃芪浸膏的制備取黃芪加水煎煮三次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏，在100℃以下干燥成干浸膏，測(cè)定水分不得過5％，即得。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)常規(guī)采用原料加入適當(dāng)溶劑(乙醇等溶劑)再加入水溶性基質(zhì)(例如聚乙二醇6000)后，制備的腦絡(luò)通滴丸的過程中發(fā)現(xiàn)二者混合不均勻，導(dǎo)致滴丸表面花斑，滴丸圓整度差，在溶散試驗(yàn)中，溶解時(shí)間變長(zhǎng)，這表明腦絡(luò)通滴丸的制備及其理化性能是難以預(yù)料的。
本發(fā)明人確定采用以下輔料(基質(zhì))制備腦絡(luò)通滴丸但不限于以下輔料泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲臘、木糖醇、淀粉或其混合體系。
采用單一輔料進(jìn)行滴丸的制備時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，采用兩種輔料進(jìn)行滴丸制備時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000與聚乙二醇6000、聚乙二醇1500與聚乙二醇6000、木糖醇與淀粉，兩種輔料的比例可以為多種形式；當(dāng)采用兩種以上混合物形式的輔料時(shí)，其比例可以采用多種形式。
制備腦絡(luò)通滴丸時(shí)，主藥成分(六種)與輔料的重量比為1∶1-10，優(yōu)選為1∶2-8，最優(yōu)選為1∶2-5。
滴丸完成后，可以采用素丸直接使用；或采用了薄膜包衣技術(shù)對(duì)素丸進(jìn)行包衣，可有效掩蓋藥物的苦味并防止主藥的引濕性而導(dǎo)致的滴丸吸濕，溶解粘連現(xiàn)象，保證滴丸在保存中不干丸、裂丸，也保證滴丸在儲(chǔ)存當(dāng)中的穩(wěn)定性。所述包衣材料包括例如常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料。
另外，本發(fā)明滴丸中部分示例性組分及其制劑工藝參數(shù)選擇如下表所列

本發(fā)明滴丸的制備方法，包括如下步驟
(1)按各組分的重量配比，將所選輔料置化料罐中加熱，使其熔融，攪拌均勻，加入處方量的微粉化的主藥(六種)，攪拌均勻；(2)將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度恒溫為藥液溫度，選擇冷凝介質(zhì)為液體石蠟或硅油或大豆油，預(yù)冷至溫度為0-20℃。
(3)將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。
(4)將素丸采用常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料進(jìn)行包衣，得包衣滴丸。
本發(fā)明腦絡(luò)通滴丸表面光滑、硬度適當(dāng)且圓整度好，粒徑可以為2-5mm，適于容易地、沒有任何不適地給藥。
下表為腦絡(luò)通滴丸與市售膠囊劑的比較數(shù)據(jù)。

測(cè)定溶出度方法為轉(zhuǎn)籃法，溶出介質(zhì)為900ml水，溫度37℃，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，以鹽酸托哌酮計(jì)算。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明，并不對(duì)本發(fā)明范圍加以限制。
實(shí)施例1滴丸(未包衣丸即素丸1)

制劑工藝將25g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐溫度為80℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10.6g處方量微粉化的主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為90℃，冷凝介質(zhì)采用大豆油，預(yù)冷至溫度為6-10℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例2滴丸(未包衣丸即素丸2)

制劑工藝將25g聚乙二醇6000、5g泊洛沙姆置化料罐中，化料罐溫度為90℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10.6g處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例3滴丸(素丸3)

制劑工藝將30g聚乙二醇4000、10g聚乙二醇1500置化料罐中，化料罐溫度為80℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10.6g處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為85℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例4滴丸(素丸4)

制劑工藝將21.2g聚乙二醇1500、21.2g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為85℃，使其熔融，攪拌均勻，加入21.2g處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為85℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例5滴丸(素丸5)

制劑工藝將2g聚乙二醇1500、20g聚乙二醇4000、15g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為95℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10.6g處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-10℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例6滴丸(素丸6)

制劑工藝將20g木糖醇、10g淀粉置化料罐中，化料罐溫度為95℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10.6g處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為10-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離35cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例7滴丸(素丸7)

制劑工藝將25g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為90℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10.6g處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為90℃，冷凝介質(zhì)采用大豆油，預(yù)冷至溫度為10-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例8包衣滴丸制劑工藝1).取實(shí)施例1-7所得素丸之任意一種，進(jìn)行如下操作。
2).滴丸采用Opardry II包衣劑，按Opardry II包衣劑常規(guī)配制包衣液，進(jìn)行包衣。全水為溶劑，包衣液固含量15％。進(jìn)風(fēng)溫度為85℃，片床溫度為35-38℃，霧化壓力為1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速為15-23轉(zhuǎn)/分，進(jìn)料流速3-4g/min。產(chǎn)品衣膜強(qiáng)度好，附著力較好，著色均勻。
權(quán)利要求
1.一種腦絡(luò)通滴丸，包括以丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6的混合物為活性成份，以泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲臘、木糖醇、淀粉或其混合體系為藥用輔料，主藥(六種)與輔料的重量比為1∶1-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的主要成分為丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6的微粉化形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，藥用輔料選自為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，藥用輔料為聚乙二醇4000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的由丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6組成的主要成份與輔料的重量比為1∶2-8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的由丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6組成的主要成份與輔料的重量比為1∶2-5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的活性成分的重量比為丹參浸膏∶鹽酸托哌酮∶川芎浸膏∶黃芪浸膏∶甲基橙皮甙∶維生素B6＝50∶50∶50∶50∶10∶2。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的滴丸的制備方法，依次為下列步驟(1)按各組分的重量配比，將所選輔料置化料罐中加熱，使其熔融，攪拌均勻，加入處方量微粉化主藥(六種)，攪拌均勻；(2)將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度恒溫為藥液溫度，選擇冷凝介質(zhì)為液體石蠟或硅油或大豆油，預(yù)冷至溫度為0-20℃。(3)將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。(4)將素丸采用常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料進(jìn)行包衣，得包衣滴丸。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6的藥物組合物，具體地說是涉及丹參浸膏、鹽酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黃芪浸膏、維生素B6為主要成份的腦絡(luò)通滴丸制劑及其制備方法。本發(fā)明的滴丸制劑與其它現(xiàn)有劑型相比，藥物起效快、生物利用度高，口感好，制備工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1919255SQ200510090989
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日
發(fā)明者王國斌, 姜昱 申請(qǐng)人:姜昱