專利名稱：一種六神中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種六神中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
六神丸是由麝香、牛黃、冰片、珍珠、雄黃和蟾酥組成的水丸，具有解毒、消腫、止痛等功能。多用于肺、胃熱盛引起的咽喉腫痛、爛喉丹痧、單雙乳蛾、喉痹失音、水漿不下、口舌腐爛、腮腺腫瘤、癰疽瘡癤、無(wú)名腫毒、舌尖紅、脈浮數(shù)等癥；現(xiàn)有的上市品種有六神丸(WS3-B-3374-98)，它是上述原料藥物經(jīng)加工制成的小水丸，崩解慢、吸收不完全、生物利用度低、療效緩慢；在長(zhǎng)期應(yīng)用六神丸中，臨床中出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)、中毒反應(yīng)、中毒性休克、藥疹、接觸性皮炎等不良反應(yīng)，給患者帶來(lái)巨大的痛苦，查閱文獻(xiàn)和我們研究六神丸中毒及過(guò)敏反是由蟾酥引起的，蟾酥是一種動(dòng)物蛋白，由多種復(fù)雜的有機(jī)化合物組成，主要成分為強(qiáng)心配糖體、蟾酥內(nèi)酯、兒茶酚胺類(lèi)化合物等，其中蟾酥內(nèi)酯既是有效成分，又是毒性成分；我們對(duì)六神丸及各單味藥的檢測(cè)，可以看出六神丸中砷的來(lái)源，除雄黃外，個(gè)別單味藥也含有微量砷，這與水質(zhì)、土壤及加工炮制方面的污染有關(guān)，雄黃中砷的存在狀態(tài)絕大部分以硫化砷的不溶狀態(tài)存在，而有毒的三氧化二砷含量較低；六神丸服用劑量不可控，導(dǎo)致有毒成分藥物蟾酥內(nèi)酯滯留時(shí)間長(zhǎng)，從而導(dǎo)致大量的不良反應(yīng)，因此，應(yīng)針對(duì)六神丸中各藥味的性質(zhì)進(jìn)行制劑改進(jìn)，達(dá)到質(zhì)量可控、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的目的。
固體分散技術(shù)是利用一定方法和一定載體將難溶性藥物在載體中成為高度分散狀態(tài)的一種技術(shù)，其主藥特點(diǎn)是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，增加難溶性藥物溶解度和溶出速率，提高藥物的生物利用度，控制藥物的釋放、掩蓋藥物的刺激性等；聚乙二醇4000和6000是固體分散技術(shù)中水溶性載體材料，具有良好的水溶性，也能溶于多種有機(jī)溶劑中，熔點(diǎn)低，毒性小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可以使藥物以分子狀態(tài)分散，阻止藥物的聚集；乙基纖維素屬于固體分散技術(shù)中難溶性載體材料，溶于有機(jī)溶劑，可以與藥物形成氫鍵，載藥量大、穩(wěn)定性好，其釋藥可控，不受PH值的影響申請(qǐng)?zhí)枮?3131747的專利文獻(xiàn)，采用六神丸通過(guò)對(duì)耳部穴位貼壓法用于治療乙型肝炎。蟾酥有刺激性，患者使用后，會(huì)有刺痛的感覺(jué)，因此適用的人群受到限制；冰片、麝香中的主要有效成分麝香酮都具有揮發(fā)性，長(zhǎng)久貯藏會(huì)使藥效降低。申請(qǐng)?zhí)枮?1100171的專利文獻(xiàn)，采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術(shù)制成納米六神制劑藥物，此工藝生產(chǎn)周期長(zhǎng)、費(fèi)用投資大，對(duì)于含上述原料的藥物制備很不適合。
在專利和文獻(xiàn)檢索中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)麝香、牛黃、冰片、珍珠、雄黃和蟾酥進(jìn)行固體分散技術(shù)的資料。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)研究，采用固體分散技術(shù)將六神各藥味在載體中成為高度分散狀態(tài)，將藥物載體與藥用輔料混合制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑，從而達(dá)到提高藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)的目的；本發(fā)明采用控制溫度(溫度不超過(guò)70℃)的方法，防止硫化砷氧化成有毒的三氧化二砷；本發(fā)明藥用載體采用的是一定比例的難溶性藥用載體材料和水溶性載體材料，即乙基纖維素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚維酮＝1∶1-3的混合藥用載體，使用該混合載體載藥量適當(dāng)、主藥藥粉分布均勻；本發(fā)明各組制劑控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.4-3.1mg/g生藥，控制有效成分膽酸含量不小于10mg/g生藥。
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種使用方便、質(zhì)量可控、對(duì)適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩(wěn)定的六神中藥制劑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供六神中藥制劑的制備方法。
本發(fā)明還在于提供六神制劑新的用途。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥重量配比為牛黃3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黃2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉15-22.5重量份，藥用載體30-135重量份；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50-70℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，壓片，得到片劑；膠囊劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，制備成顆粒劑；滴丸劑取固體分散藥物，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑；
本發(fā)明藥用載體藥用載體為乙基纖維素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合藥用載體、乙基纖維素∶聚維酮(PVP)＝1∶1-3的混合藥用載體。
本發(fā)明六神中藥制劑具有解毒、消腫、止痛的功能，在制備治療咽喉腫痛、爛喉丹痧、單雙乳蛾、喉痹失音、水漿不下、口舌腐爛、腮腺腫瘤、癰疽瘡癤、無(wú)名腫毒的癥候中的應(yīng)用以及在制備治療白血病、腫瘤、乙型肝炎方面的應(yīng)用。
本發(fā)明六神制劑成功解決了口腔粘膜刺激性的問(wèn)題。
二、檢測(cè)分析1.六神制劑中牛黃(以膽酸計(jì))檢測(cè)分析高效液相色譜法測(cè)定根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版一部)48頁(yè)牛黃含量測(cè)定方法檢測(cè)六神制劑牛黃(以膽酸計(jì))含量，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表12.高效液相色譜法測(cè)定六神制劑中蟾毒內(nèi)酯的含量實(shí)驗(yàn)儀器SP8810高效液相色譜儀；SP100可調(diào)波長(zhǎng)紫外檢測(cè)器；SP4200數(shù)據(jù)處理機(jī)。
實(shí)驗(yàn)試劑甲醇、無(wú)水乙醇均為分析純，水為重蒸餾水。
對(duì)照品脂蟾毒配基由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。
實(shí)驗(yàn)藥品六神丸(上海雷允上藥業(yè)有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)色譜條件色譜柱sepher-10，RP-18250mm×4.6mm，美國(guó)SP公司原裝柱；流動(dòng)相∶甲醇-水(60∶40)；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)299nm；進(jìn)樣10ul。
線性關(guān)系及標(biāo)準(zhǔn)曲線精密稱取對(duì)照品5mg，置5ml容量瓶中，加醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取此對(duì)照品液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分別置10ml容瓶中，加甲醇稀釋至刻度，進(jìn)樣10ul。以濃度為坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)得回歸方程為y＝3.23×104x-1.2×104r＝0.9994供試品溶液的制備取六神制劑0.2g，研細(xì)，精密稱定，置索氏提取器中加無(wú)水乙醇120ml，水浴回流4h，用少量無(wú)水乙醇分次洗滌容器，洗滌液并入提取液中，揮去乙醇至干，用甲醇分次將殘?jiān)芙?，濾過(guò)，置50ml容量瓶中以甲醇定容，作為供試品溶液。
樣品測(cè)定取供試品溶液，取10ul進(jìn)樣，以外標(biāo)峰面積法計(jì)算樣品中蟾毒內(nèi)酯的含量，結(jié)果見(jiàn)表1表1 六神制劑含量測(cè)定

結(jié)論通過(guò)檢測(cè)分析實(shí)驗(yàn)表明，本專利六神制劑與市售六神丸比較有效成分(牛黃)含量提高，而既是有效成分又是有毒成分的蟾毒內(nèi)酯在有效劑量?jī)?nèi)的低劑量范圍內(nèi)，充分說(shuō)明本專利固體分散技術(shù)在六神制劑應(yīng)用的實(shí)際意義。
三、混合載體的的研究選用混合載體的機(jī)理牛黃、珍珠、雄黃、蟾酥、麝香、冰片的藥粉水溶性差，生物利用度低，因此符合固體分散技術(shù)的要求；根據(jù)上述藥粉的性質(zhì)，我們分別選擇難溶性藥用載體和水溶性藥用載體進(jìn)行制備，發(fā)現(xiàn)前者載藥量小，使用的藥用載體量太大，制備的制劑服用量太大；而單獨(dú)應(yīng)用后者進(jìn)行制備，主藥藥粉的分散狀態(tài)不好，并且藥物容易聚集；查閱文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道二者具體的比例關(guān)系；綜上所述，我們經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，將聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚維酮(PVP)分別與乙基纖維素進(jìn)行一定比例的混合形成一種混合藥用載體，將主藥藥粉進(jìn)行固體分散技術(shù)制備，得到的制劑均符合要求。
1.X射線衍射法實(shí)驗(yàn)方法按照根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版二部)附錄IX F X射線衍射法，進(jìn)行檢測(cè)分析。
實(shí)驗(yàn)藥物將本發(fā)明主藥藥粉與不同混合載體進(jìn)行物理混合，得到的混合粉，按照本專利工藝制備的固體分散體(上述藥粉均由廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)結(jié)果物理混合粉在4.5℃、6.8℃、8.7℃、12.3℃、14.6℃、18.4℃、24.1℃、28.9℃均有強(qiáng)的晶體特征衍射峰，而本發(fā)明固體分散體這些峰均消失，充分說(shuō)明六神藥物是以無(wú)定形狀態(tài)存在藥物載體中，進(jìn)一步說(shuō)明本專利工藝具有實(shí)際意義。
2.體外溶出度檢測(cè)實(shí)驗(yàn)藥物本專利工藝下的主藥藥粉、本專利工藝下的固體分散體(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)照品溶液的制備精密稱定膽酸對(duì)照品1.0mg，于10ml量瓶中加入人工胃液約10ml，超聲40min，取出放涼，定容，即得。
溶出度的測(cè)定按《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版二部)附錄X C第一法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，精密稱定膽酸及其固體分散體適量(相當(dāng)于膽酸100mg)，置轉(zhuǎn)籃中(轉(zhuǎn)籃底墊微孔濾膜)，釋放介質(zhì)為人工胃液，體積為500ml，水溫為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為100r/min，將樣品投入吊籃中，接觸介質(zhì)時(shí)，開(kāi)始轉(zhuǎn)動(dòng)并記錄時(shí)間，在一定時(shí)間間隔抽取樣品液10ml，并補(bǔ)加10ml空白介質(zhì)，精密量取經(jīng)0.8um微孔濾膜濾過(guò)的樣液0.3ml置10ml量瓶中，加入人工胃液稀釋至刻度，按照上述檢測(cè)分析方法中牛黃的檢測(cè)方法計(jì)算藥物濃度及其藥物溶出百分?jǐn)?shù)分別求得釋放50％與63.2％所需的時(shí)間t50，td，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2表2 體外溶出度比較

注與膽酸比較*P＜0.05結(jié)論通過(guò)體外體外溶出度實(shí)驗(yàn)表明，本專利的藥用載體和固體分散技術(shù)具有實(shí)際意義。
3.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物本專利不同藥用載體制備的固體分散體(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)方法將本專利固體分散體放置在溫度為40-50℃、適度為50％-75％的密閉環(huán)境下3-6個(gè)月，觀察固體分散體的物物理狀態(tài)，用X射線衍射法分析有無(wú)晶體析出。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果未出現(xiàn)硬度變大的現(xiàn)象，X射線衍射法檢測(cè)未有晶體析出，溶出度檢測(cè)，未有溶出度降低的情況，充分說(shuō)明本專利的混合藥用載體具有實(shí)際意義。
四、藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用實(shí)驗(yàn)藥物六神丸(上海雷允上藥業(yè)有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
實(shí)驗(yàn)方法取小鼠隨機(jī)分組對(duì)照組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，灌胃給藥，給藥量為3mg/kg，分別給藥連續(xù)7天，第7天藥后1h，于小鼠右耳兩面涂二甲苯25μl，左耳不涂為正常耳，2h后，脫頸椎處死，用直徑8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圓片，于扭力天平上稱重，計(jì)算耳腫脹率及抑制率。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 六神制劑對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，*P＜0.05；與陽(yáng)性對(duì)照組比較#P＜0.05實(shí)驗(yàn)2扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物六神丸(上海雷允上藥業(yè)有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
實(shí)驗(yàn)方法取小鼠隨機(jī)分組對(duì)照組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，灌胃給藥，給藥量為3mg/kg，，各組分別給藥連續(xù)7天；末次給藥后1h，腹腔中藥0.8％醋酸0.2ml/只，記錄5～20min內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 六神制劑對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SD)

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，*P＜0.05；與陽(yáng)性對(duì)照組比較#P＜0.05實(shí)驗(yàn)3
誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)藥物六神丸(上海雷允上藥業(yè)有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
細(xì)胞株HL-60細(xì)胞(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所提供)主要試劑臺(tái)盼藍(lán)(sigma公司產(chǎn)品)；瑞氏染料(上?；瘜W(xué)試劑公司產(chǎn)品)；RPMI-1640培養(yǎng)液((sigma公司產(chǎn)品)；胎牛血清(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所提供)實(shí)驗(yàn)方法取六神各組制劑加注射用水溶解完全(溶液為每毫升具有相同容量的溶液)，取10mg/ml的六神制劑液，以RPMI-1640培養(yǎng)液1∶2倍比稀釋；取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期HL-60細(xì)胞，調(diào)至細(xì)胞濃度2×105個(gè)/ml，每孔加入細(xì)胞懸液180ul，并分別加入含上述六神制劑的培養(yǎng)液20ul，空白組加入RPMI-1640培養(yǎng)液20ul；孵育24小時(shí)后，取100ul細(xì)胞懸液臺(tái)盼藍(lán)染色計(jì)數(shù)，計(jì)算細(xì)胞活力及腫瘤抑制率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5表5 對(duì)HL-60細(xì)胞的抑制的比較

注與空白組比較**P＜0.01，*P＜0.05實(shí)驗(yàn)4對(duì)大鼠肝腫瘤抑制的比較實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠，150g-180g，雌雄不分。
實(shí)驗(yàn)藥物六神丸(上海雷允上藥業(yè)有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
實(shí)驗(yàn)方法取大鼠分為生理鹽水組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，作W256的肝內(nèi)接種，接種7天后，用戊巴比妥鈉按35mg/kg的劑量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，測(cè)量肝上腫瘤表面最大徑(a)和最小徑(b)，按(a*b2)/2＝V(腫瘤體積)。分離胃、十二指腸動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈和肝固有動(dòng)脈，結(jié)扎胃、十二指腸動(dòng)脈遠(yuǎn)端，以銀夾阻斷肝總動(dòng)脈，于手術(shù)放大鏡下在胃十二指腸動(dòng)脈上切口并插入外徑0.3mm導(dǎo)管后再送入肝固有動(dòng)脈，然后按實(shí)驗(yàn)分組分別給予受試藥物(灌胃給藥，給藥量為2.3mg/kg)，術(shù)后拔管結(jié)扎胃十二指腸動(dòng)脈，放開(kāi)肝總動(dòng)脈銀夾，再縫合切口，將大鼠置于動(dòng)物室待蘇醒，繼續(xù)給藥觀察，手術(shù)后24天，按上法檢測(cè)腫瘤體積，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6表6 各組制劑對(duì)腫瘤的抑制比較

注與生理鹽水組比較**P＜0.01；與陽(yáng)性對(duì)照組比較*P＜0.05實(shí)驗(yàn)5對(duì)乙型肝炎大鼠肝組織脂質(zhì)過(guò)氧化的抑制作用實(shí)驗(yàn)藥物六神丸(上海雷允上藥業(yè)有限公司)；本專利六神制劑(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)、生理鹽水(廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD雄性大鼠，體重200-250g(造乙型肝炎模型)。
實(shí)驗(yàn)方法取大鼠，取大鼠分為生理鹽水組、市售六神丸組、本專利六神中藥制劑組，給藥量為灌胃給藥，給藥量為2.3mg/kg，生理鹽水組給予等容量的生理鹽水，禁食16小時(shí)后，斷頭放血，迅速取出肝組織，加生理鹽水制成5％勻漿，每試管取勻漿1.5ml，勻漿于37±0.5℃恒溫振蕩反應(yīng)2小時(shí)，加入三氯醋酸1.5ml終止反應(yīng)，3500轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，取上清液2ml，以改良的TBA法測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的含量，計(jì)算MDA生成抑制率，結(jié)果見(jiàn)表7表7 對(duì)大鼠肝組織MDA生成的影響

注與空白組比較**P＜0.01，*P＜0.05結(jié)論通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明各組六神制劑具有更好的藥理作用。
五、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥重量為牛黃4.5g、珍珠4.5g、雄黃3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉22.5克，藥用載體乙基纖維素67.5克、聚乙二醇6000 67.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在70℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物157.5克。
(4)制劑制備
片劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉842.5克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物157.5克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯3.1mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于13.5mg/g生藥。實(shí)施例2(1)原料藥重量為牛黃4.5g、珍珠4.5g、雄黃3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉22.5克，藥用載體乙基纖維素67.5克、聚乙二醇4000 67.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在70℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物157.5克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，壓片，得到片劑1000片；
膠囊劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉842.5克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物157.5，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯3.1mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于13.5mg/g生藥。實(shí)施例3(1)原料藥重量為牛黃4.5g、珍珠4.5g、雄黃3g、麝香4.5g、冰片3g、蟾酥3g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉22.5克，藥用載體乙基纖維素67.5克、聚維酮(PVP)67.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在70℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物157.5克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉142.5克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；
顆粒劑取固體分散藥物157.5克、藥用輔料淀粉842.5克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物157.5，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯3.1mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于13.5mg/g生藥。實(shí)施例4(1)原料藥重量為牛黃3g、珍珠3g、雄黃2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉15克，藥用載體乙基纖維素10克、聚乙二醇6000 20克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物45克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、淀粉955克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；
滴丸劑取固體分散藥物45克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.4mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.0mg/g生藥。實(shí)施例5(1)原料藥重量為牛黃3g、珍珠3g、雄黃2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉15克，藥用載體乙基纖維素10克、聚乙二醇4000 20克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物45克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、淀粉955克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物45克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.4mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.0mg/g生藥。

實(shí)施例6(1)原料藥重量為牛黃3g、珍珠3g、雄黃2g、麝香3g、冰片2g、蟾酥2g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉15克，藥用載體乙基纖維素10克、聚維酮(PVP)20克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在40℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物45克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、甘露醇255克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物45克、藥用輔料蔗糖、淀粉955克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物45克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.4mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.0mg/g生藥。實(shí)施例7(1)原料藥重量為牛黃3.5g、珍珠3.5g、雄黃2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉18克，藥用載體乙基纖維素18克、聚乙二醇6000 54克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在50℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物90克、藥用輔料乳糖、蔗糖910克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物90克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.6mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.8mg/g生藥。實(shí)施例8(1)原料藥重量為牛黃3.5g、珍珠3.5g、雄黃2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；
(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉18克，藥用載體乙基纖維素18克、聚乙二醇4000 54克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在50℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物90克、藥用輔料乳糖、蔗糖910克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物90克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.6mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.8mg/g生藥。實(shí)施例9(1)原料藥重量為牛黃3.5g、珍珠3.5g、雄黃2.5g、麝香3.5g、冰片2.5g、蟾酥2.5g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉18克，藥用載體乙基纖維素18克、聚維酮(PVP)54克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％，得到溶液在50℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在60℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物90克、藥用輔料糊精、淀粉、乳糖210克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物90克、藥用輔料乳糖、蔗糖910克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物90克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.6mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于10.8mg/g生藥。實(shí)施例10(1)原料藥重量為牛黃4.0g、珍珠4.0g、雄黃2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉19.8克，藥用載體乙基纖維素49.5克、聚乙二醇6000 49.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?5％，得到溶液在55℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在65℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物118.8克。
(4)制劑制備
片劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物118.8克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.5mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于11.2mg/g生藥。實(shí)施例11(1)原料藥重量為牛黃4.0g、珍珠4.0g、雄黃2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉19.8克，藥用載體乙基纖維素49.5克、聚乙二醇4000 49.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?5％，得到溶液在55℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在65℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物118.8克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；滴丸劑取固體分散藥物118.8克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.5mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于11.2mg/g生藥。實(shí)施例12(1)原料藥重量為牛黃4.0g、珍珠4.0g、雄黃2.7g、麝香4.0g、冰片2.3g、蟾酥2.8g；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)固體分散技術(shù)處方主藥藥粉19.8克，藥用載體乙基纖維素49.5克、聚維酮(PVP)49.5克；取處方主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?5％，得到溶液在55℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在65℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物118.8克。
(4)制劑制備片劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，壓片，得到片劑1000片；膠囊劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉181.2克，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑1000粒；顆粒劑取固體分散藥物118.8克、藥用輔料蔗糖、淀粉881.2克，制粒，制備成顆粒劑1000袋；
滴丸劑取固體分散藥物118.8克，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑10000粒；對(duì)上述制劑進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)得制劑中有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.5mg/g生藥，有效成分膽酸含量不小于11.2mg/g生藥。
權(quán)利要求
1.一種六神中藥制劑，其特征在其組成包括牛黃、珍珠、雄黃、蟾酥、麝香、冰片的藥粉15-22.5重量份，藥用載體30-135重量份；其特征還在于控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.4-3.1mg/g生藥，控制有效成分膽酸含量不小于10mg/g生藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的六神中藥制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥重量配比為牛黃3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黃2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黃水飛成極細(xì)粉，牛黃、冰片、麝香、蟾酥分別研成細(xì)粉，配研，混勻，得到主藥藥粉；(3)取上述主藥藥粉和藥用載體，加入無(wú)水乙醇，攪拌使其完全溶解，使?jié)舛葹?0％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上揮去乙醇至盡，再將其放在50-70℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，干燥后取出粉碎，過(guò)80目篩，干燥器內(nèi)保存，得到固體分散藥物。(4)制劑制備片劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，壓片，得到片劑；膠囊劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，裝膠囊，得到膠囊劑；顆粒劑取固體分散藥物、藥用輔料，制粒，制備成顆粒劑；滴丸劑取固體分散藥物，滴丸機(jī)中制備成滴丸劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的六神中藥制劑具有解毒、消腫、止痛的功能，在制備治療咽喉腫痛、爛喉丹痧、單雙乳蛾、喉痹失音、水漿不下、口舌腐爛、腮腺腫瘤、癰疽瘡癤、無(wú)名腫毒的癥候中的應(yīng)用以及在制備治療白血病、腫瘤、乙型肝炎方面的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的藥用載體為乙基纖維素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的藥用載體為乙基纖維素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合藥用載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的藥用載體為乙基纖維素∶聚維酮(PVP)＝1∶1-3的混合藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種六神中藥制劑及其制備方法，其特征在于采用固體分散技術(shù)將牛黃、珍珠、雄黃、蟾酥、麝香、冰片的藥粉成為高度分散狀態(tài)，載體藥物，將載體藥物與藥用輔料混合制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑，從而達(dá)到提高藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)的目的；本發(fā)明各組制劑控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒內(nèi)酯2.4－3.1mg/g生藥，控制有效成分膽酸含量不小于10mg/g生藥；本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種使用方便、質(zhì)量可控、對(duì)適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩(wěn)定的六神中藥制劑。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1891231SQ20051008031
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍