專利名稱：鏈陽(yáng)性菌素衍生物、其制備方法及其組合物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2000年6月29日、申請(qǐng)?zhí)枮?0809596.5的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及具有下述通式的鏈陽(yáng)性菌素A類衍生物及其鹽 它們具有特別令人感興趣的抗菌活性。
在已知的鏈陽(yáng)性菌素中，原始霉素(RP 7293)，即由始旋鏈霉菌(Streptomyces pristinaespiralis)產(chǎn)生的天然來(lái)源的抗菌藥，于1955年首次分離得到。以Pyostacine商品名銷售的原始霉素主要由與原始霉素IA結(jié)合的原始霉素IIA組成。
鏈陽(yáng)性菌素類的其他抗菌藥曾由弗吉尼亞鏈霉菌(streptomcesvirginiae)，ATCC13161分離出威里霉素[抗生素與化學(xué)治療(Antibiotics and Chemotherapy)，5，632(1955)]。威里霉素(Staphylomycine)主要由與因子S(VS)結(jié)合的因子M1(VM1)組成。
曾在專利EP135410和EP191662中描述過(guò)具有下述結(jié)構(gòu)的鏈陽(yáng)性菌素的半合成衍生物 其中n是0-2。與鏈陽(yáng)性菌素B類半合成組分結(jié)合，它們顯示出協(xié)同作用，并且可通過(guò)注射方法使用。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/05165中，曾描述過(guò)具有下述通式的作為抗微生物劑的鏈陽(yáng)性菌素A類衍生物 式中R1是基團(tuán)-NR’R”或-NR’OR，R2是氫、甲基或乙基，鍵....是單鍵或雙鍵。
但是，這些衍生物沒(méi)有達(dá)到特別高的活性水平，另外，仍然不具有人們所希望的廣譜性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式(I)所示A類鏈陽(yáng)性菌素衍生物及其可能存在的鹽，式中-R1代表鹵素原子或疊氮基或氰硫基，-R2代表氫原子或甲基或乙基，-R3代表氫原子或可被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)基脂族酯基，-鍵....代表單鍵(立體化學(xué)27R)或雙鍵，單獨(dú)或與B類鏈陽(yáng)性菌素衍生物結(jié)合時(shí)具有特別強(qiáng)的抗菌活性，與通常的鏈陽(yáng)性菌素光譜相比，它們還顯示出更寬的光譜。
根據(jù)本發(fā)明，R1代表鹵素原子時(shí)，它可以選自氟，氯，溴或碘；當(dāng)基團(tuán)R3代表可被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)脂族酯基時(shí)，作為實(shí)例，其可以選自基團(tuán)R’3-CO-，其中R’3是在苯基上未被取代或被取代的苯基或苯基烷基[被一個(gè)或多個(gè)選自烷基的基團(tuán)取代，它們?nèi)芜x地帶有基團(tuán)NR’R”，其中基團(tuán)R’和R”相同或不同，可以是氫原子或烷基，該烷基可以與它們連接的氮原子一起形成具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和的雜環(huán)基，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，所述雜環(huán)本身可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、雜環(huán)基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)烷基或-CH2-CO-NR′R″)取代，或R′和/或R″可以是羥基烷基、苯基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基，其中NR′R″如前面所定義的-CO-NR′R″，或用如前面定義的NR′R″取代的烷基或?；鵠，或R′3可以選自在苯基上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基或苯基烷基[選自可以用任選地本身帶有羧基的烷氧基或烷硫基或如前面定義的基團(tuán)-NR′R″取代的烷基或選自可以用如前面定義的NR′R″取代的酸基]，或R′3可以選自任選地[被羧基、羧基烷基二硫烷基(disulfanyl)或被基團(tuán)NR′R″、-CH2-NR′R″、-CO-NR/R″，或被任選地被NR′R″、-CO-NR′R″取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基(其中NR′R″如前面所定義)]取代的烷基或環(huán)烷基，或R′3可以選自任選地被[其本身任選地由NR′R″取代的烷基或?；鵠取代的具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基。
在通式(I)中，在無(wú)特別說(shuō)明情況下，烷基或?；蛲榛蝓；糠质侵辨溁蛑ф湥?-12個(gè)碳原子，雜環(huán)基可以特別地選自吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡嗪基(pyrizanyle)、嘧啶基、噠嗪基、咪唑烷基，芳基特別地可以選自任選地被取代的苯基，更特別地被烷基、烷氧基、鹵素取代的苯基，或被基團(tuán)-CH2OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH烷基或-(CH2)n-N(烷基)2取代的苯基。
下述通式的鏈陽(yáng)性菌素衍生物通過(guò)鹵化、轉(zhuǎn)化成疊氮化物或轉(zhuǎn)化成硫氰酸酯，可以制備通式(I)的鏈陽(yáng)性菌素衍生物 式中R2如前面所定義，鍵....代表單鍵(立體化學(xué)27R)或雙鍵，其14位上的羥基官能團(tuán)預(yù)先得到保護(hù)，接著除去保護(hù)基，必要時(shí)，為了得到其中R3是除氫之外其它基團(tuán)的通式(I)衍生物，根據(jù)不改變分子中其余部分的常規(guī)方法，加入可被取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)脂族酯基(R3)。
在氨基三氟化硫(例如二乙基氨基三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)，嗎啉代三氟化硫)存在下或作為可供選擇替代的方式在四氟化硫存在下使用如四烷基銨、三烷基苯甲基銨或三烷基苯基銨的鹵化物、疊氮化物或硫氰酸鹽的反應(yīng)劑或使用任選地被加入冠醚的堿金屬鹵化物、疊氮化物或硫氰酸鹽的反應(yīng)劑，可以進(jìn)行鹵化反應(yīng)、轉(zhuǎn)化成疊氮化物或轉(zhuǎn)化成硫氰酸鹽的反應(yīng)。通過(guò)如氟化硫[例如嗎啉代三氟化硫、四氟化硫(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J，Org，Chem，)，40，3808(1975))，二乙基氨基三氟化硫(《四面體》(Tetradron)，44，2875(1988))，雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)]之類氟化劑的作用也可以實(shí)施這些氟化反應(yīng)。作為可供選擇的替代方式，這些氟化反應(yīng)還可以使用氟化劑如六氟丙基二乙基胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺進(jìn)行。
使用四烷基銨的鹵化物、疊氮化物或硫氰酸鹽時(shí)，作為實(shí)例，它們可以選自四甲基銨、四乙基銨、四丙基銨、四丁基銨(例如四-正-丁基銨)、四戊基銨、四環(huán)己基銨、三乙基甲基銨、三丁基甲基銨或三甲基丙基銨的鹵化物、疊氮化物或硫氰酸鹽。
在如含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)的有機(jī)溶劑中或在醚(例如四氫呋喃)中，在溫度-78℃至40℃(優(yōu)選地0-30℃)下操作。有利地在氬氣或氮?dú)庀虏僮鳌＠?16S)構(gòu)型羥基衍生物顯然可以形成(16R)構(gòu)型衍生物。
根據(jù)不影響分子中其余部分的通常方法對(duì)14位羥基進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)，特別地采用T，W，Green和P，G，M，Wuts《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Group in Organic Synthesis)(第二版)，A，Wiley-Interscience Publication(1991)，或Mc Omie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》，Plenum Press(1973)中描述的方法進(jìn)行。例如使用三烷基甲硅烷基、烷基二苯基甲硅烷基(例如叔-丁基二苯基甲硅烷基與叔-丁基二甲基甲硅烷基)或處于應(yīng)有位置的烯丙基進(jìn)行保護(hù)操作，并且如下面實(shí)施例所述進(jìn)行去保護(hù)。
在必要情況下，希望制備其中R3是可以取代的脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)或雜環(huán)脂族酯的通式(I)產(chǎn)品時(shí)，根據(jù)不改變分子中其余部分的通常方法進(jìn)行后續(xù)的酯化操作。更特別地，在有或沒(méi)有偶合劑如碳化二亞胺(例如二環(huán)己基碳化二亞胺)和有或沒(méi)有叔胺(三烷基胺如三乙胺或二異丙基乙胺，或吡啶或一種衍生物)以及任選地一種催化劑如4-N-二甲基氨基吡啶存在下，在溫度-40℃至+80℃下，在有機(jī)溶劑中如酰胺(例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮)、吡啶、含鹵素溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)或醚(四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷)中，通過(guò)酸或酸的活性衍生物(例如?；龋磻?yīng)性酯，酸酐)的反應(yīng)進(jìn)行酯化。合適的是預(yù)先保護(hù)可能干擾該反應(yīng)的官能團(tuán)，然后在反應(yīng)后去保護(hù)。
如在下面實(shí)施例中描述的方法或采用與描述方法類似的方法制備使用的酸或酸的活性衍生物。
通過(guò)選擇性還原下述通式所示天然原始霉素組分可以得到通式(II)的A類鏈陽(yáng)性菌素二羥基化衍生物 式中R2如前面定義，鍵....代表單鍵(立體化學(xué)27R)或雙鍵，接著分離16S差向立體異構(gòu)體形態(tài)。
有利地，在還原劑如堿金屬硼氫化物例如硼氫化鈉或三乙酸基硼氫化鈉存在下，在選自含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、四氫呋喃、醋酸和如甲醇、乙醇或2-丙醇之類醇的有機(jī)溶劑中，在溫度-78℃至40℃下進(jìn)行還原。
16R差向立體異構(gòu)體形態(tài)與16S差向立體異構(gòu)體形態(tài)可按照一般方法進(jìn)行分離例如通過(guò)色譜法、閃式色譜法、用手性相或非手性相高效液相色譜法(CLHP)，或離心分配色譜法(CPC)，分離16R與16S差向立體異構(gòu)體混合物，或采用結(jié)晶法進(jìn)行分離。
特別地，根據(jù)F.Le Goffic及其同事在《Eur，J，Med，-ChimicaTherapeutica》；1-2月，16，(1)，69-72(1981)制備(16S)-16-羥基原始霉素IIA。
通式(III)原始霉素衍生物分別相應(yīng)于原始霉素IIA(PIIA)，原始霉素IIB(PIIB)，原始霉素IIC(PIIC)，原始霉素IID(PIID)，原始霉素IIF(PIIF)和原始霉素IIG(PIIG)，它們是天然原始霉素的已知組分。在歐洲專利EP 614910中描述過(guò)組分PIIF和PIIG。
如J，C，Barrière及其同事在《Expert，Opin，Invest，Drugs》，3(2)，115-31(1994)中描述的，可以得到原始霉素IIC(PIIC)和原始霉素IID(PIID)。
根據(jù)J，Preud’homme及其同事在《Bull，Soc，Chim，F(xiàn)r，》，第2卷，585(1968)中或在歐洲專利EP 614 910中描述的方法或采用與其類似的方法，通過(guò)發(fā)酵和分離發(fā)酵液中的組分，可以制備和分離(通式(III)鏈陽(yáng)性菌素)A類天然鏈陽(yáng)性菌素組分。作為可供選擇替代的方式，可以采用如在專利申請(qǐng)F(tuán)R 2 689 518中描述的特定發(fā)酵方法，制備A類天然鏈陽(yáng)性菌素組分。
必要時(shí)，采用物理方法例如結(jié)晶法、色譜法或CPC可以純化通式(I)的鏈陽(yáng)性菌素衍生物。
可以采用已知方法，將通式(I)所示鏈陽(yáng)性菌素的某些衍生物轉(zhuǎn)化成與酸的加成鹽形態(tài)。當(dāng)然，這些鹽若存在時(shí)也屬于本發(fā)明的范圍。
作為與藥學(xué)上可接受酸的加成鹽的實(shí)例，可以列舉與無(wú)機(jī)酸生成的鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)或與有機(jī)酸生成的鹽(琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、萘磺酸鹽或樟腦磺酸鹽或與這些化合物的取代衍生物生成的鹽)。
本發(fā)明的鏈陽(yáng)菌素衍生物具有抗菌性質(zhì)與B類鏈陽(yáng)性菌素衍生物抗菌活性的協(xié)同性質(zhì)。由于它們?cè)趩为?dú)或組合使用時(shí)呈現(xiàn)高活性，所以它們特別令人感興趣。
在與鏈陽(yáng)性菌素B類的一種組分或一種衍生物組合時(shí)，根據(jù)要求得到口服或腸胃外用藥形式，它們可以選自天然組分原始霉素IA、原始霉素IB、原始霉素IC、原始霉素ID、原始霉素IE、原始霉素IF、原始霉素IG、威里霉素S1、S3或S4、春霉素B或C、宜他霉素、或選自半合成衍生物例如在專利或?qū)＠暾?qǐng)US 4 618 599、US 4 798 827、US 5 326 782、EP 772 630或EP 770 132中描述的半合成衍生物，特別是下述通式的鏈陽(yáng)性菌素衍生物 式中1.Rb、Rc、Re和Rf是氫原子，Rd是氫原子或二甲基氨基，而Ra是結(jié)構(gòu)-CH2R’a所示基團(tuán)，其中R’a是3-吡咯烷基硫、3-(或4-)哌啶基硫，它們可以被烷基或烷基硫取代，該烷基硫被1或2個(gè)羥基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任選地被巰基或二烷基氨基取代)取代、或被1或2個(gè)任選地被取代的哌嗪環(huán)、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-、4-哌啶基或2-或3-吡咯烷基(可以用烷基取代)取代，或Ra是結(jié)構(gòu)＝CHR’a所示基團(tuán)，其中R’a是可以被烷基取代的3-吡咯烷基氨基、3-(或4-)哌啶基氨基、3-吡咯烷氧基、3-(或4-)哌啶氧基、3-吡咯烷基硫、可以被烷基取代的3-(或4-)哌啶基硫，或R’a是烷基氨基、烷氧基或烷基硫，它們可以被1或2個(gè)羥基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任選地被二烷基氨基取代)取代，或被三烷基銨基、4-或5-咪唑基取代，或被1或2個(gè)任選地被取代的哌嗪環(huán)、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基或2-或3-吡咯烷基(可以用烷基取代)取代，或Ra是3-(或4-)奎寧環(huán)基硫代甲基或2.Ra是氫原子以及a)或者Rb、Re和Rf是氫原子，Rd是基團(tuán)-NHCH3或-N(CH3)2，而Rc是氯或溴原子，或代表含有3-5個(gè)碳原子的鏈烯基[如果Rd是-N(CH3)2]，b)或者Rb、Rd、Re和Rf代表氫原子，而Rc是鹵素或氨基一烷基、氨基二烷基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基或三鹵代甲基，c)或者Rb、Rc、Re和Rf代表氫原子，而Rd是鹵素或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基、芳基或三鹵代甲基，d)或者Rb、Re和Rf代表氫原子，而Rc是鹵素或氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基，和Rd是鹵素或氨基、氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，e)或者Rc、Re和Rf代表氫原子，而Rb和Rd代表甲基；或選自下述通式所示鏈陽(yáng)性菌素B類的半合成衍生物 式中Y是氮原子或＝CR3-基團(tuán)，
R1是氫原子、烷基(1-8個(gè)碳原子)、鏈烯基(2-8個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-8個(gè)碳原子)、飽和或不飽和雜環(huán)(3-8節(jié)環(huán))、苯基、被[一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被?、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基或NR’R”基團(tuán)，R’和R”相同或不同，可以是氫原子或烷基(1-3個(gè)碳原子)，或可以與它們連接的氮原子一起形成有3-8節(jié)鏈的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有選自氧、硫或氮的任選地被[烷基、鏈烯基(2-8個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-6個(gè)碳原子)、飽和或不飽和雜環(huán)(4-6節(jié)鏈)、苯甲基、苯基、如上面R1所限定的被取代苯基]取代的雜原子，或Y是＝CR3-基團(tuán)時(shí)，R1還可以是鹵代甲基、羥基甲基、其烷基部分任選地被NR’R”取代的烷氧基甲基、烷基硫代甲基、烷基亞磺?；谆⑼榛酋；谆?、酸基甲基、苯甲酸基甲基、環(huán)丙基氨基甲基或-(CH2)nNR’R”(n是1-4的整數(shù)，R’和R”如前面所定義)，或如果R3是氫原子，R1還可以是甲酰基、羧基、烷氧基羰基、其中R’和R”如前面所定義的或-CONR’R”，或Y是氮原子時(shí)，R1還可以是-XR°基團(tuán)，其中X是氧原子或硫原子、亞磺酰基或磺?；騈H基團(tuán)，而R°是烷基(1-8個(gè)碳原子)、環(huán)烷基(3-6個(gè)碳原子)、飽和或不飽和雜環(huán)(3-8節(jié)環(huán))、其中雜環(huán)部分通過(guò)碳原子與甲基連接的雜環(huán)甲基(3-8節(jié)環(huán))、苯基、[被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被?、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基或-(CH2)nNR’R”基團(tuán)，其中R’和R”如前面所定義，n是2-4的整數(shù)，或如果X代表NH，R°也可以代表氫原子，R2是氫原子或烷基(1-3個(gè)碳原子)，R3是氫原子或烷基、羧基、烷氧基羰基或其中R’和R”如前面所定義的結(jié)構(gòu)-CO-NR’R”所示氨基甲?；?，Ra是甲基或乙基，以及Rb、Rc和Rd具有下述定義1)Rb和Rc是氫原子，而Rd是氫原子或甲基氨基或二甲基氨基，
2)Rb是氫原子，Rc是氫原子，氯原子或溴原子，或代表C3～5鏈烯基，而Rd是-NMe-R基團(tuán)，其中R代表烷基、羥基C2～4烷基或任選地被苯基取代的C2～8鏈烯基、C3～6環(huán)烷基甲基、苯甲基、[被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基、雜環(huán)基甲基或雜環(huán)基乙基，其雜環(huán)基部分是飽和或不飽和的并且含有5-6節(jié)鏈以及1或2個(gè)選自任選地被[烷基、C2～8鏈烯基、C3～6環(huán)烷基、飽和或不飽和(4-6節(jié)鏈)雜環(huán)基、苯基、如前面R1定義的取代苯基或苯甲基]取代的硫、氧或氮的雜原子，或R代表氰基甲基或基團(tuán)-CH2CORe，其中Re是-OR’e，R’e是氫、C1～6烷基、C2～6鏈烯基、苯甲基或其雜環(huán)基部分含有5-6節(jié)鏈以及1或2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的雜環(huán)基甲基，或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、雜環(huán)基氨基或雜環(huán)基甲基氨基，其雜環(huán)基部分是飽和的并且含有5-6節(jié)鏈以及1或2個(gè)選自硫、氧或氮的任選地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代的雜原子，3)Rb是氫原子，Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基團(tuán)，Rc是氯或溴原子，或代表C3～5鏈烯基，[如果Rd是-N(CH3)2]，4)Rb和Rd是氫原子，Rc是鹵素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三鹵代甲基，5)Rb和Rc是氫原子，Rd是鹵素原子，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、C1～6烷基、苯基或三鹵代甲基，6)Rb是氫原子，Rc是鹵素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～3烷基，Rd是鹵素原子或氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三鹵代甲基，7)Rc是氫原子，Rb和Rd代表甲基，以及它們的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的衍生物與B類鏈陽(yáng)性菌素組合也屬于本發(fā)明范圍。
結(jié)構(gòu)(B)的鏈陽(yáng)性菌素的B類衍生物可以根據(jù)國(guó)際申請(qǐng)WO9943699中描述的方法制備。
在活體外，本發(fā)明鏈陽(yáng)性菌素衍生物在0.015-32微克/毫升濃度單獨(dú)地或與像原始霉素IB之類的B類衍生物組合都顯示出對(duì)金黃色葡萄球菌209P的活性，在濃度0.015-32微克/毫升下，單獨(dú)地或與原始霉素IB組合都顯示出對(duì)金黃色葡萄球菌Schiclia(耐甲氧苯青霉素)的活性；在活體內(nèi)，對(duì)用金黃色葡萄球菌IP8203試驗(yàn)感染的鼠通過(guò)皮下注射劑量5-150毫克/千克(DC50)并且其中大部分還通過(guò)口服劑量30-150毫克/千克(DC50)，本發(fā)明鏈陽(yáng)性菌素與原始霉素IB產(chǎn)生抗菌協(xié)同作用。
最后，本發(fā)明的產(chǎn)物由于它們的低毒性而特別有意義。對(duì)金黃色葡萄球菌IP8203，采用皮下或口服在鼠體內(nèi)用藥劑量150毫克/千克，每天2次，任何產(chǎn)品均未顯示出毒性。
通式(I)產(chǎn)品具有特別的意義，其中-R1代表氟、氯、溴或碘原子或疊氮基或氰硫基，-R2代表甲基，-R3代表氫原子，或R3’-CO-基團(tuán)，其中R3’是對(duì)苯基未進(jìn)行取代或取代的苯基或苯基烷基[被一個(gè)或多個(gè)選自烷基取代，該烷基任選地帶有NR’R”基團(tuán)，其中R’和R”基團(tuán)相同或不同，可以是氫原子或烷基，這些烷基可以與它們連接的氮原子一起形成具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，所述雜環(huán)本身可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-CH2-CO-NR’R”)取代，或R’和/或R”可以是羥基烷基、苯基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基烷基、-CO-NR’R”，其中NR’R”如前面所定義，或用如前面所定義的NR’R”取代的烷基或?；鵠，或R3’可以是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)[選自烷基，它可以被任選地本身帶有羧基或如前面所定義的NR’R”基團(tuán)的烷氧基或烷基硫取代，或選自可以被如前面所定義的NR’R”取代的酸基]取代的苯基，或R3’可以選自任選地[被一個(gè)羧基、羧基烷基二硫烷基取代，或被基團(tuán)NR’R”、-CH2-NR’R”、-CO-NR’R”、或被任選地被其中NR’R”如前面所定義的NR’R”或-CO-NR’R”取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基]取代的烷基或環(huán)烷基，或R3’可以選自具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和任選地[被其本身任選地被NR’R”取代的烷基或?；鵠取代的雜環(huán)基，條件是所述雜環(huán)選自吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，以及-鍵....代表單鍵(立體化學(xué)27R)或雙鍵，以及它們的可能存在的鹽；其中，更特別地選自下述產(chǎn)品-(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB；-(16R)-16-脫氧-16-硫氰基原始霉素IIB；-(16R)-16-脫氧-16-氯原始霉素IIB；-(16R)-16-疊氮基-16-脫氧原始霉素IIB；-(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA。
下面給出的非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
在下面實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)16-脫氧原始霉素IIA(或IIB)表示用2個(gè)氫原子取代16位的酮官能團(tuán)。根據(jù)色譜法，所有餾分都采用Merck60F254硅膠板的薄層色譜(CCM)分析。在CCM中對(duì)應(yīng)于相同斑點(diǎn)的餾分合并，然后在減壓(30℃；2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到的殘留物采用常規(guī)光譜技術(shù)(NMR、IR、SM)分析，這樣能夠鑒定出期望的產(chǎn)品。
實(shí)施例1(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB往1.12克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在10毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃在氬氣氛下加入0.2毫升醋酸和0.6克四正-丁基氟化銨四水合物。在攪拌168小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1克栗色油，它再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，90/5/5)]。得到0.3克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈淺米色固體狀，約125℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.14(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.71(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
可以按照下述方式制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往2克(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下緩慢加入0.464毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌2小時(shí)后，把反應(yīng)混合物倒入100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)相經(jīng)傾析后每次用100毫升水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到2.1克赭石色固體，它再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/乙腈/甲醇梯度(以體積計(jì)，100/0/0；99/0.5/0.5，然后98/1/1)]。得到1.35克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固體狀，約116℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400 MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.00-1.15(mt12H)；1.29(s3H)；1.55-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.13(mt1H)；2.24(mt1H)；2.76(mt1H)；2.85(mt1H)；3.03(mt1H)；3.39(mt1H)；3.80(mt1H)；4.01(mt1H)；4.57(mt1H)；4.72(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.01(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.38(d，J＝9Hz1H)；5.50(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.97(mt1H)；6.10(d，J＝15.5Hz1H)；6.49(dd，J＝17和5Hz1H)；7.30-7.50(mt；6H)；7.63(寬d，J＝7Hz2H)；7.68(寬d，J＝7Hz2H)；8.08(s1H)。
可以按照下述方式制備(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往22克(16S)-16-羥基原始霉素IIB在200毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下滴加29毫升二異丙基乙基胺、43.2毫升叔丁基二苯基氯硅烷和1.01克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌22小時(shí)后，把反應(yīng)混合物倒入600毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)相經(jīng)傾析后每次用100毫升二氯甲烷提取兩次。有機(jī)相合并，用400毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到70.6克橙色粘稠的油，在600毫升異丙醚中攪拌16小時(shí)。在過(guò)濾與20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到28克(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈玫瑰色固體狀，約133℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.00-1.05(mt9H)；1.08(s9H)；1.40-1.80(mt；3H)；1.90-2.15(mt3H)；2.23(寬d，J＝14Hz1H)；2.75(mt1H)；2.83(dd，J＝17和11Hz1H)；3.10(dd，J＝17和2.5Hz1H)；3.25(mt1H)；3.60-3.75(mt2H)；4.49(mt；1H)；4.56(mt1H)；4.60-4.70(mt2H)；4.87(mt1H)；5.49(mt1H)；5.74(dd，J＝17和2Hz1H)；5.78(d，J＝9Hz1H)；5.95(mt1H)；6.04(d，J＝16Hz1H)；6.41(dd，J＝17和4Hz1H)；7.30-7.50(mt6H)；7.64(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.69(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.11(s1H)。
按照下述方式可以制備(16S)-16-羥基原始霉素IIB11.35克硼氫化鈉在550毫升二氯甲烷中的懸浮液加熱回流20分鐘。這時(shí)在約30分鐘內(nèi)滴加68.6毫升醋酸，然后在約45分鐘內(nèi)滴加52.75克原始霉素IIB在230毫升二氯甲烷中的溶液(預(yù)先用硫酸鈉干燥)。反應(yīng)混合物回流攪拌4.5小時(shí)，然后在20℃攪拌16小時(shí)。這時(shí)往反應(yīng)混合物加入500毫升二氯甲烷和1500毫升水。有機(jī)相經(jīng)傾析后，水相用500毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，通過(guò)緩慢加入1000毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將其pH調(diào)節(jié)到8。得到的有機(jī)相相繼地用1000毫升水和1000毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用3S植物炭處理，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到50克淺黃色固體。在20℃往上述固體在900毫升二氯甲烷中的溶液中加入378毫升0.5M氫氧化銨水溶液。在20℃攪拌16小時(shí)后，有機(jī)相經(jīng)傾析后，先用1000毫升水，然后用1000毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到46克微黃色固體，再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，98/2和97/3)]。得到31.68克(16S)-16-羥基原始霉素IIB，呈白色固體粉末狀，約131℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.02(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-1.90(mt3H)；1.76(s3H)；1.97(mt2H)；2.12(mt1H)；2.26(寬d14.5Hz1H)；2.56(d，J＝3Hz1H)；2.76(mt1H)；2.90(dd，J＝16和10Hz1H)；3.08(dd，J＝16和3Hz1H)；3.35(mt1H)；3.82(mt2H)；3.99(d，J＝2.5Hz1H)；4.40-4.55(mt2H)；4.65-4.75(mt2H)；5.03(mt1H)；5.65-5.85(mt3H)；6.01(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.46(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例2(16R)-16-脫氧-16氟原始霉素IIB往257克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB在2500毫升二氯甲烷中的溶液中在40分鐘內(nèi)在40℃氬氣氛下緩慢加入970毫升三乙胺三氟水合物。在40℃下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻到8℃，然后通過(guò)在25分鐘內(nèi)緩慢加入1940毫升水進(jìn)行水解。在攪拌10分鐘后，傾析有機(jī)相和水相，用4000毫升水和1000毫升二氯甲烷恢復(fù)乳狀界面。攪拌兩相，傾析有機(jī)相，合并水相，然后用1000毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，加入1500毫升水。通過(guò)在10℃下在15分鐘內(nèi)緩慢加入400毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，將其水相pH調(diào)節(jié)到7。傾析有機(jī)相，用1500毫升醋酸乙酯稀釋，然后用1000毫升水洗滌。傾析有機(jī)相后，水相每次用1500毫升醋酸乙酯提取兩次，然后用在燒結(jié)玻璃上的Célite過(guò)濾。Célite用400毫升醋酸乙酯清洗3次。有機(jī)相合并后，用硫酸鈉干燥，然后用在燒結(jié)玻璃上的Célite過(guò)濾。Célite用800毫升醋酸乙酯清洗4次。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，在25℃下干燥至恒重后得到218.5克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈白色結(jié)晶粉末狀，約133℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.14(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.71(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB按照與實(shí)施例1中描述的類似方式操作，但使用22克(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB在500毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃氬氣氛下緩慢加入6.7毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌4小時(shí)和以與實(shí)施例1類似方式進(jìn)行處理后，得到25克橙色油，它再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)100/0/0；99/0.5/0.5至96/2/2)]。得到6.6克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈淺黃色固體狀，約128℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400 MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.04(s3H)；0.07(s3H)；0.89(s9H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt5H)；1.79(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.76(mt1H)；2.90(mt1H)；3.15(mt1H)；3.43(mt1H)；3.88(mt1H)；4.09(mt1H)；4.59(mt1H)；4.75(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.84(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.34(d，J＝9Hz1H)；5.64(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝17和5Hz1H)；8.09(s1H)。
按照下述方式制備(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB往27克(16S)-16-羥基原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在270毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入44.4毫升二異丙基乙基胺和39.6克叔-丁基二甲基氯硅烷在140毫升二氯甲烷中的溶液。在攪拌17小時(shí)后，用300毫升水洗滌反應(yīng)混合物3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到橙色油，它再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)100/0/0；99/0，5/0.5至96/2/2)]。得到24克(16S)-16-羥基-14-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈淺黃色固體狀，約139℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.05(s3H)；0.10(s3H)；0.91(s9H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.02(d，J＝6.5Hz3H)；1.06(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.71(s3H)；2.12(mt1H)；2.31(寬d，J＝14Hz1H)；2.70-2.80(mt1H)；2.80(dd，J＝17和11Hz1H)；3.06(dd，J＝17和2.5Hz1H)；3.30(mt1H)；3.79(mt2H)；4.47(寬t，J＝10Hz1H)；4.52(s1H)；4.54(mt1H)；4.65-4.75(mt2H)；4.99(mt1H)；5.69(mt1H)；5.76(dd，J＝17和2Hz1H)；5.78(d，J＝9Hz1H)；6.00(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.43(dd，J＝17和4Hz1H)；8.12(s1H)。
實(shí)施例3(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB往0.09克對(duì)-甲苯亞磺酸鈉在6毫升二氯甲烷中的懸浮液，在0℃氬氣氛下加入0.5毫升1N鹽酸水溶液。在20℃攪拌15分鐘后，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，再過(guò)濾。在20℃氬氣氛下，往濾液中添加0.26克(16R)-14-O-烯丙基-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB和0.04克四(三苯基膦)鈀。在攪拌2小時(shí)后，加入0.01克三乙胺。在接著攪拌30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物至干，再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，90/5/5)]，得到0.2克(16R)-16-脫氧-16氟原始霉素IIB。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt5H)；1.62(d，J＝4Hz1H)；1.83(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.77(mt1H)；2.98(mt1H)；3.21(mt1H)；3.48(mt1H)；3.87(mt1H)；4.06(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.14(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.39(d，J＝9Hz1H)；5.72(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.98(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制備(16R)-14-O-烯丙基-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB往0.8克(16S)-14-O-烯丙基-16-羥基原始霉素IIB在25毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃氬氣氛下滴加0.28毫升二乙基氨基三氟化硫在5毫升二氯甲烷中的溶液。先在0℃、然后返回到20℃攪拌45分鐘后，該反應(yīng)混合物倒入70毫升0℃飽和碳酸氫鈉水溶液中。得到的混合物用100毫升二氯甲烷提取。有機(jī)相相繼地用70毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和70毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在過(guò)濾和在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，得到0.8克(16R)-14-O-烯丙基-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈奶油色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt5H)；1.81(s3H)；2.16(mt；1H)；2.29(mt1H)；2.76(mt1H)；2.93(mt1H)；3.18(dt，J＝17和7Hz1H)；3.45(mt1H)；3.80-3.95(mt2H)；4.00-4.15(mt2H)；4.47(dt，J＝9.5和4Hz1H)；4.59(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.05-5.35(mt4H)；5.69(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.90(mt1H)；6.00(mt1H)；6.25(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和4Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制備(16S)-14-O-烯丙基-16-羥基原始霉素IIB往10.6克(16S)-16-羥基原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在500毫升2-丁酮中的溶液，加入19克碳酸鉀和31.5毫升烯丙基溴。加熱回流反應(yīng)混合物90小時(shí)。在冷卻到20℃和過(guò)濾后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮。殘留物用100毫升蒸餾水和300毫升二氯甲烷溶解。傾析有機(jī)相后，用100毫升蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到12.5克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。得到的固體在乙醚中攪拌，過(guò)濾和在20℃干燥(2.7千帕)，得到1.4克(16S)-14-O-烯丙基-16-羥基原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.97(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.75(s3H)；2.12(mt1H)；2.34(寬d，J＝16Hz1H)；2.77(mt1H)；2.85(dd，J＝16和10Hz1H)；3.09(dd，J＝16和3Hz1H)；3.32(mt1H)；3.75-3.90(mt3H)；4.05-4.15(mt2H)；4.42(mt1H)；4.53(mt1H)；4.65-4.75(mt3H)；5.15-5.30(mt2H)；5.65-5.80(mt1H)；5.70(寬d，J＝9Hz1H)；5.80(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.79(mt1H)；5.98(mt1H)；6.25(d，J＝16Hz1H)；6.45(dd，J＝16和4Hz1H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例4(16R)-16-脫氧-16-硫氰基原始霉素IIB往0.85克(16R)-16-脫氧-16-硫氰基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在40毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃下加入5毫升三乙胺三氟水合物。在回流攪拌20小時(shí)后，加入3毫升三乙胺三氟水合物，再保持回流3小時(shí)。這時(shí)反應(yīng)混合物被倒入80毫升水中，然后通過(guò)緩慢加入碳酸氫鈉被中和。傾析有機(jī)相后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到0.61克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，96/4)]。得到0.36克(16R)-16-脫氧-16-硫氰基原始霉素IIB，呈白色固體狀，約140℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.85(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.77(mt1H)；3.15(dd，J＝17和7Hz1H)；3.40(dd，J＝17和7Hz1H)；3.52(mt1H)；3.62(mt1H)；3.83(mt1H)；4.02(mt1H)；4.52(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；4.77(dd，J＝10和2Hz1H)；5.36(d，J＝9Hz1H)；5.77(mt1H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；6.05(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.14(s1H)。
按照下述方法可以制備(16R)-16-脫氧-16-硫氰基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB往5.85克硫氰酸四正-丁基銨在70毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入2.6克(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如實(shí)施例1中所述制備)，然后滴加1.56毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物用100毫升二氯甲烷稀釋。得到的溶液相繼地每次用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到7.6克深黃色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑環(huán)己烷/醋酸乙酯(以體積計(jì)，6/4)]。得到0.87克(16R)-16-脫氧-16-硫氰基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.05-1.10(mt3H)；1.06(s9H)；1.28(s3H)；1.70-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.10-2.25(mt2H)；2.77(mt1H)；3.04(dd，J＝17和6Hz1H)；3.27(dd，J＝17和8Hz1H)；3.40-3.50(mt2H)；3.75(mt1H)；3.95(mt1H)；4.53(mt1H)；4.67(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.35(d，J＝9Hz1H)；5.56(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.04(mt1H)；6.11(d，J＝16Hz1H)；6.49(dd，J＝16和5Hz1H)；7.30-7.50(mt6H)；7.63(寬d，J＝7Hz2H)；7.69(mt2H)；8.12(s1H)。
實(shí)施例5(16R)-16-脫氧-16-溴原始霉素IIB以與實(shí)施例4所述類似方式操作，但使用1.2克(16R)-16-脫氧-16-溴-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在30毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃下加入7.5毫升三乙胺三氟水合物。在回流攪拌25小時(shí)與按照實(shí)施例4類似方式進(jìn)行處理后，得到橙色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。得到0.78克白色固體，它在5毫升乙腈中重結(jié)晶，得到0.48克(16R)-16-脫氧-16-溴原始霉素IIB，呈白色碎晶體狀，約146℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；2.15(mt1H)；2.32(mt1H)；2.77(mt1H)；3.22(dd，J＝17和7Hz1H)；3.44(dd，J＝17和7Hz1H)；3.52(mt1H)；3.83(mt1H)；4.09(mt1H)；4.37(mt1H)；4.52(mt1H)；4.75-4.90(mt2H)；4.79(dd，J＝10和1.5 Hz1H)；5.34(d，J＝9Hz1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.03(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制備(16R)-16-脫氧-16-溴-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB以與實(shí)施例4所述類似的方式操作，但是使用5.25克四正-丁基溴化銨在60毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃氬氣氛下加入2.5克(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)，然后緩慢加入1.5毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌10分鐘與按照實(shí)施例4類似方式進(jìn)行處理后，得到4.6克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑環(huán)己烷/醋酸乙酯(以體積計(jì)，6/4)]。得到1.38克(16R)-16-脫氧-16-溴-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(s9H)；1.10(d，J＝6.5Hz；3H)；1.37(s3H)；1.70-2.05(mt5H)；2.14(mt1H)；2.31(mt1H)；2.77(mt1H)；3.12(dd，J＝17和5.5Hz1H)；3.30(dd，J＝17和8Hz1H)；3.45(mt1H)；3.77(mt1H)；4.03(mt1H)；4.23(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.33(d，J＝9Hz1H)；5.54(mt1H)；5.82(寬d，J＝16Hz1H)；6.00(mt1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz1H)；7.30-7.45(mt6H)；7.63(寬d，J＝7Hz2H)；7.69(寬d，J＝7Hz2H)；8.08(s1H)。
實(shí)施例6(16R)-16-脫氧-16-氯原始霉素IIB以與實(shí)施例4所述類似的方式操作，但使用1.4克(16R)-16-脫氧-16-氯-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在35毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃下加入11毫升三乙胺三氟水合物。在回流攪拌20小時(shí)與按照實(shí)施例4類似處理后，得到橙色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。得到1克白色固體，往其中加入0.5克由同樣試驗(yàn)所得到的物質(zhì)。在10毫升乙腈中重結(jié)晶后，得到1.12克(16R)-16-脫氧-16-氯原始霉素IIB，呈白色晶體狀，約142℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.75(mt1H)；3.10(dd，J＝17和7Hz1H)；3.30(dd，J＝17和6.5Hz1H)；3.53(mt1H)；3.84(mt1H)；4.06(mt1H)；4.37(mt1H)；4.49(mt1H)；4.75-4.90(mt3H)；5.35(d，J＝9Hz1H)；5.76(mt1H)；5.83(dd，J＝17和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.22(d，J＝15.5Hz1H)；6.51(dd，l＝17和5Hz1H)；8.09(s1H)。
按照下述方法可以制備(16R)-16-脫氧-16-氯-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB以與實(shí)施例4所述類似的方式操作，但是使用7.27克四正-丁基氯化銨在50毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃氬氣氛下加入4克(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)，然后滴加2.44毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌10分鐘與按照實(shí)施例4類似地處理后，得到4.45克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑環(huán)己烷/醋酸乙酯(以體積計(jì)，55/45)]。得到0.51克(16R)-16-脫氧-16-氯-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.07(s9H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.33(s3H)；1.70-1.90(mt4H)；1.96(mt1H)；2.05-2.25(mt2H)；2.77(mt1H)；2.98(dd，J＝17和5.5Hz1H)；3.16(dd，J＝17和8Hz1H)；3.45(mt1H)；3.76(mt1H)；4.03(mt1H)；4.25(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.34(d，J＝9Hz1H)；5.54(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.11(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz；1H)；7.30-7.45(mt6H)；7.63(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.68(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.08(s1H)。
實(shí)施例7(16R)-16-脫氧-16-碘原始霉素IIB以與實(shí)施例4所述類似方式操作，但使用0.83克(16R)-16-脫氧-16-碘-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在15毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃下加入6.2毫升三乙胺三氟水合物。在回流攪拌23小時(shí)與按照實(shí)施例4類似處理后，得到0.9克白色固體粉末，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，98/1/1)]。得到0.41克黃色固體，它用5微米C18硅膠Kromasil柱高效液相色譜純化(柱直徑＝2厘米，柱長(zhǎng)＝25厘米)[洗脫劑水/乙腈梯度，(以體積計(jì)，80/20至60/40)]。得到0.18克白色固體，往其中加入0.12克由等同試驗(yàn)得到的物質(zhì)，得到0.3克(16R)-16-脫氧-16-碘原始霉素IIB，呈淺褐色固體狀，約140℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.67(d，J＝3Hz1H)；1.73(mt1H)；1.80-2.05(mt4H)；1.94(s3H)；2.17(mt1H)；2.36(mt1H)；2.77(mt1H)；3.31(dd，J＝17和7Hz1H)；3.45-3.60(mt1H)；3.53(dd，J＝17和7Hz1H)；3.85(mt1H)；4.10(mt1H)；4.32(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.85(mt3H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.76(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方法可以制備(16R)-16-脫氧-16-碘-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB以與實(shí)施例4所描類似方式操作，但是使用7.2克四正-丁基碘化銨在60毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃氬氣氛下加入3克(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)，然后在0℃滴加1.8毫升二乙基氨基三氟化硫。在0℃攪拌20分鐘與按照實(shí)施例4類似地處理后，得到10.5克橙色油，它在30毫升環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(60/40)中攪拌15分鐘。在過(guò)濾和減壓(2.7千帕)下濃縮濾液后，得到5.5克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑環(huán)己烷/醋酸乙酯(以體積計(jì)，60/40)]。得到1.81克(16R)-16-脫氧-16-碘-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB，呈白色固體狀，到105℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCI3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5 Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(s9H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.41(s3H)；1.70-1.95(mt4H)；1.96(mt1H)；2.14(mt1H)；2.33(mt1H)；2.77(mt1H)；3.20(dd，J＝17和6Hz1H)；3.38(dd，J＝17和8Hz1H)；3.45(mt1H)；3.79(mt1H)；4.03(mt；1H)；4.17(mt1H)；4.54(mt1H)；4.71(dt，J＝9和3Hz；1H)；4.78(dd，J＝10和2.5Hz1H)；4.75-4.85(mt1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.55(mt1H)；5.81(dd，J＝17和2Hz1H)；5.99(mt1H)；6.11(d，J＝16Hz1H)；6.49(dd，J＝17和5Hz1H)；7.30-7.45(mt6H)；7.63(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.69(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.08(s1H)。
實(shí)施例8(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA往0.97克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在8毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.2毫升醋酸和0.6克四正-丁基氟化銨三水合物。在攪拌168小時(shí)后，把反應(yīng)混合物倒入50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。傾析有機(jī)相后，水相用30毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，再用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，95/2.5/2.5)]。得到0.38克黃色固體，往其中加入0.21克由相同試驗(yàn)得到的固體。在乙醚中攪拌、過(guò)濾和在20℃減壓(2.7千帕)下干燥，得到0.58克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈淺黃色固體狀，約110℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.99(mt6H)；1.14(d，J＝6.5Hz3H)；1.77(s3H)；1.85-2.10(mt2H)；2.28(mt1H)；2.65-2.90(mt3H)；3.08(mt1H)；3.25(mt1H)；3.98(寬d，J＝17Hz1H)；4.10-4.25(mt2H)；4.31(mt1H)；4.55-4.80(mt2H)；4.90-5.00(mt2H)；5.69(mt1H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.99(d，J＝16Hz1H)；6.17(寬t，J＝3Hz1H)；6.61(dd，J＝16和7Hz1H)；7.06(mt1H)；7.93(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA往65克(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA在700毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下緩慢加入20.5毫升二乙基氨基三氟化硫。在攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物緩慢倒入1000毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。傾析有機(jī)相，水相每次用500毫升二氯甲烷提取2次。合并有機(jī)相后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到67.62克橙色固體。在戊烷中攪拌該固體，過(guò)濾和在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到65.55克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA，呈橘黃色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95-1.05(mt6H)；1.05(s9H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.28(s3H)；1.80-2.10(mt2H)；2.10-2.30(mt1H)；2.65-2.85(mt3H)；2.90-3.15(mt2H)；3.95-4.10(mt2H)；4.16(mt1H)；4.28(mt1H)；4.40-4.60(mt2H)；4.99(dd，J＝10和1.5Hz1H)；5.05(d，J＝9Hz1H)；5.50(mt1H)；5.90(d，J＝16Hz1H)；6.00(寬d，J＝17Hz1H)；6.16(t，J＝3Hz；1H)；6.61(dd，J＝17和7Hz1H)；7.02(t，J＝5.5Hz1H)；7.25-7.50(mt6H)；7.58(寬d，J＝7Hz2H)；7.67(寬d，J＝7Hz2H)；7.89(s1H)。
按照下述方式可以制備(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA以與實(shí)施例1所述類似的方式操作，但是使用10克(16S)-16-羥基原始霉素IIA在100毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在20℃氬氣氛下滴加13.2毫升二異丙基乙基胺、19.7毫升叔-丁基二苯基氯硅烷以及0.46克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌20小時(shí)和按照實(shí)施例1類似地處理后，得到35克栗色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，96/2/2)]。得到10.5克(16S)-16-羥基-14-O-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIA，呈淺褐色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.90-1.05(mt6H)；1.05-1.15(mt15H)；1.90-2.05(mt3H)；2.54(mt1H)；2.66(mt1H)；2.76(mt1H)；2.82(dd，J＝16和11Hz1H)；3.11(dd，J＝16和3Hz1H)；3.28(mt1H)；3.83(寬s1H)；4.00-4.15(mt2H)；4.50(mt1H)；4.57(mt1H)；4.81(mt1H)；4.94(dd，J＝10和2Hz1H)；5.38(mt1H)；5.63(d，J＝9Hz1H)；5.88(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.94(d，J＝16Hz1H)；6.01(t，J＝3Hz1H)；6.34(mt1H)；6.47(dd，J＝16和5Hz1H)；7.25-7.50(mt6H)；7.62(dd，J＝7和1.5Hz2H)；7.68(dd，J＝7和1.5Hz2H)；8.06(s1H)。
(16S)-16-羥基原始霉素IIA可以根據(jù)F.Le Goffic及其同事的《Eur.J.Med.-Chimica Therapeutica》，1-2月，16(1)，69-72(1981)制備。
實(shí)施例9(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽往0.15克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB在5毫升甲醇中的溶液，在20℃加入2毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到白色殘留物，在10毫升醚中對(duì)其進(jìn)行攪拌。在過(guò)濾、用10毫升乙醚清洗固體與在20℃減壓(2.7千帕)干燥后，得到0.15克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈白色固體狀，約150℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；1.54(mt1H)；1.75-2.00(mt3H)；1.86(s3H)；2.05-2.25(mt2H)；2.30-2.45(mt1H)；2.32(s3H)；2.78(mt1H)；3.05-3.45(mt6H)；3.55-3.70(mt3H)；3.72(mt1H)；3.84(mt1H)；3.90-4.05(mt3H)；4.47(mf2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.55(d，J＝9.5Hz1H)；5.66(mt1H)；5.81(寬d，J＝16Hz1H)；6.00(mt1H)；6.21(d，J＝16Hz1H)；6.64(dd，J＝16和5Hz1H)；7.68(寬d，J＝7.5Hz2H)；8.08(寬d，J＝7.5Hz2H)；8.16(mt1H)；8.55(s1H)；9.95(mf1H)。
按照下述方式制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB往2克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB在50毫升四氫氟喃喃中的溶液，在20℃加入0.44克碘化鈉和0.5毫升嗎啉。在回流攪拌17小時(shí)后，把反應(yīng)混合物倒入50毫升水中，然后每次用50毫升二氯甲烷提取2次。有機(jī)相合并，每次用100毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2.5克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，100/0.99/1和98/2)]。在戊烷中攪拌得到的固體，過(guò)濾，在30℃(90帕)干燥，得到1.69克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈碎固體狀，約120℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.30-2.50(mt1H)；2.44(mt4H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.55(s2H)；3.71(mt4H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.52(mt1H)；4.79(寬d，J＝10Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.70-5.85(mt1H)；5.82(寬d，J＝17Hz1H)；5.94(mt1H)；6.06(dt，J＝9.5和5Hz1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.41(d，J＝8Hz2H)；7.98(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB往5.32克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1中描述的方法制備)在150毫升二氯甲烷和2.1毫升三乙胺中的溶液，在10℃加入2.84克4-(氯甲基)苯甲酰氯和0.095克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)混合物相繼地用50毫升水、50毫升5％碳酸氫鈉水溶液、30毫升水和30毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到7.2克淺褐色殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)99/0.5/0.5和98/1/1)]。得到4.5克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈淺黃色固體。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.76(mt1H)；3.04(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.88(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.62(s2H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.94(mt1H)；6.06(dt，J＝9.5和5Hz1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.47(d，J＝8Hz2H)；8.02(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例10(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用0.499克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在30毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.11克碘化鈉和0.099克咪唑。在回流攪拌17小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到0.5克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇，(以體積計(jì)，97/3)]。在醚中攪拌得到的固體，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到0.289克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黃色固體狀，到136℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.39(mt1H)；2.76(mt1H)；3.04(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.49(mt1H)；3.87(mt1H)；4.08(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.19(s；2H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.94(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；6.90(s1H)；7.13(s1H)；7.20(d，J＝8Hz2H)；7.58(s1H)；8.01(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例11(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用2克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在90毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.44克碘化鈉和0.65毫升甲基哌嗪在10毫升四氫呋喃中的溶液。在回流攪拌20小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到2.4克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，99/1)]。在15毫升醚中攪拌得到的固體，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥，得到1克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈微黃色固體狀，約160℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.25(mt6H)；1.95(s3H)；2.30-2.50(mt1H)；2.40(s3H)；2.62(mf8H)；2.76(mt1H)；3.04(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.59(s；2H)；3.88(mt1H)；4.08(mt1H)；4.52(mt1H)；4.79(寬d，J＝10Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9.5Hz1H)；5.70-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.05(dt，J＝9.5和6Hz1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.40(d，J＝8.5Hz2H)；7.97(d，J＝8.5Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例12(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用0.55克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在30毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.12克碘化鈉和0.17毫升二乙基胺。在回流攪拌15.5小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。在20毫升戊烷中攪拌得到的固體，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到0.14克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈微黃色固體狀，約150℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(mt9H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.52(q，J＝7Hz4H)；2.77(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.48(mt1H)；3.61(s2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.92(mt1H)；6.05(mt1H)；6.21(d，J＝6Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz1H)；7.42(d，J＝8Hz2H)；7.96(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例13(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[((2S)-2-羥基甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在45毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.22克碘化鈉和0.29毫升L-脯氨醇(prolinol)在5毫升四氫呋喃中的溶液。在回流攪拌12小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到1.25克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)98/2)]。在10毫升醚中攪拌得到的固體，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到0.4克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[((2S)-2-羥基甲基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲?；鶀原始霉素IIB，呈白色固體狀，約158℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)，1，10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt8H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.29(mt1H)；2.41(mt1H)；2.77(mt2H)；2.96(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.66(dd，J＝11和4Hz1H)；3.88(mt1H)；4.02(d，J＝13Hz1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.95(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.38(d，J＝8Hz2H)；7.98(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例14(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用2克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在20毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.44克碘化鈉和1.2毫升2-(氨基甲基)吡啶。在回流攪拌17小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到2.1克深黃色固體，它相繼用閃式色譜法純化兩次[洗脫劑分別為二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)92/4/4和95/2.5/2.5)]。得到的固體在醚中攪拌，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到1.59克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-吡啶甲基氨基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀，約106℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.77(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.90(mt1H)；3.92(s2H)；3.93(s2H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.79(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.92(mt1H)；6.06(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；7.18(dd，J＝8和5Hz1H)；7.30(d，J＝8Hz1H)；7.45(d，J＝9Hz2H)；7.65(dt，J＝8和2Hz1H)；7.99(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)；8.58(寬d，J＝5Hz1H)。
實(shí)施例15
(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在50毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.22克碘化鈉和0.24毫升吡咯烷。在回流攪拌7小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，99/1)]。于是在10毫升戊烷中攪拌、過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到0.4克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(吡咯烷-1-基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈黃色固體狀，約170℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.81(mt4H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.53(mt4H)；2.76(mt；1H)；3.04(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.48(mt1H)；3.68(s2H)；3.88(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt；1H)；4.79(dd，J＝10和1Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.77(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；7.42(d，J＝8Hz2H)；7.97(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例16(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(哌啶-1-基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用0.75克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在20毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.16克碘化鈉和0.22毫升哌啶。在66℃攪拌15小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到1克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。于是在乙醚中攪拌，然后在戊烷中攪拌，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到0.33克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(哌啶-1-基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀，約110℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.35-1.70(mt6H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)2.30-2.50(mt5H)；2.76(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.52(s2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；7.40(d，J＝8Hz2H)；7.97(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例17(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(2-羥基乙基)氨基甲基]苯甲?；鶀原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用0.8克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9述制備)在20毫升四氫呋喃中的溶液、0.17克碘化鈉和0.14毫升乙醇胺為原料，在回流攪拌16小時(shí)與按照實(shí)施例9類似處理后，得到0.8克淺褐色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)95/5和90/10)]。在醚中攪拌，過(guò)濾與(90帕)干燥后，得到0.36克白色固體，它再用5微米Hypersil柱高效液相色譜純化(柱直徑＝2厘米，柱長(zhǎng)＝25厘米)[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，97/3)]。得到0.129克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(2-羥基乙基)氨基甲基]苯甲?；鶀原始霉素IIB，呈白色固體狀，約194℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz；3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.39(mt1H)；2.76(mt1H)；2.81(t，J＝5.5Hz2H)；3.04(td，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt；1H)；3.48(mt1H)；3.67(t，J＝5.5Hz2H)；3.85-3.95(mt1H)；3.88(s2H)；4.09(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9.5Hz1H)；5.78(mt1H)；5.81(寬d，J＝16Hz1H)；5.93(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；7.40(d，J＝8Hz2H)；7.99(d，J＝8Hz2H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例18(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙基硫代甲基]苯甲?；鶀原始霉素IIB往0.46毫升2-二乙基氨基乙硫醇在10毫升四氫呋喃中的溶液，在0℃加入0.82毫升丁基鋰溶液(在己烷中，2.5M)。在攪拌15分鐘后，在15分鐘內(nèi)滴加1.4克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在15毫升四氫呋喃中的溶液。在0℃攪拌6.5小時(shí)和20℃攪拌15小時(shí)后，滴加如前面預(yù)先制備的溶液，但使用0.153毫升2-二乙基氨基乙硫醇和0.205毫升丁基鋰溶液(在己烷中，2.5M)在0.5毫升四氫呋喃中的溶液為原料。在20℃攪拌3.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物溶于20毫升二氯甲烷中。這種溶液用50毫升水洗滌，然后傾析。水相用20毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，再每次用70毫升水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.6克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，92/4/4)]。在戊烷中攪拌，過(guò)濾和于20℃干燥(2.7千帕)后，于是得到0.926克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙基硫代甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB，呈淺褐色固體，約84℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.90-1.05(mt12H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)1.96(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.50(mt6H)；2.62(mt2H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.77(s2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.17(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.92(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.40(d，J＝8.5Hz2H)；7.97(d，J＝8.5Hz2H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例19(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(羧甲基硫代甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB往0.4毫升巰基乙酸在10毫升四氫呋喃中的溶液，在0℃加入4.64毫升丁基鋰溶液(在己烷中，2.5M)。在攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物的溫度降低到-50℃，緩慢滴加2克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例9所述制備)在10毫升四氫呋喃中的溶液。在-50℃攪拌3小時(shí)和20℃攪拌15小時(shí)后，重新將反應(yīng)混合物的溫度降低到-50℃，滴加如前面于-50℃預(yù)先制備的溶液，但使用0.2毫升巰基乙酸和2.32毫升丁基鋰溶液(在己烷中，2.5M)在5毫升四氫呋喃中的溶液為原料。在-50℃攪拌5小時(shí)后，反應(yīng)混合物被倒入100毫升水中，通過(guò)加入0.1N鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)到3-4。在加入20毫升二氯甲烷和20毫升氯化鈉飽和水溶液后，傾析有機(jī)相，水相用20毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2.1克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，90/5/5)]。在醚中攪拌，過(guò)濾和于20℃干燥(90帕)后，于是得到0.21克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(羧甲基硫代甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈黃色固體，約142℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.17(mt1H)；2.39(mt1H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.08(s2H)；3.28(mt1H)；3.50(mt1H)；3.88(mt1H)；3.88(s2H)；4.10(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.19(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.83(dd，J＝16和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，s＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.41(d，J＝8Hz2H)；7.97(d，J＝8Hz2H)；8.16(s1H)。
實(shí)施例20(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB往1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在15毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.6克4-((2-二乙基氨基)乙氧基甲基)苯甲酸、0.05克4-二甲基氨基吡啶、0.43克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和2克硫酸鎂。在20℃攪拌40小時(shí)后，加入0.24克4-((2-二乙基氨基)乙氧基甲基)苯甲酸、0.025克4-二甲基氨基吡啶和0.2克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。在20℃再攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，不溶物用20毫升二氯甲烷清洗。濾液每次用100毫升水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.5克淺褐色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)，90/5/5和84/8/8)]。在20毫升醚中攪拌，過(guò)濾和干燥后，于是得到0.86克白色固體，它在20毫升二氯甲烷中制成溶液。得到的溶液每次用50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮，得到0.67克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酰基}原始霉素IIB，呈白色固體狀，約76℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(t，J＝7Hz6H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.40(mt1H)；2.60(q，J＝7Hz4H)；2.72(t，J＝6.5Hz2H)；2.77(mt1H)；3.04(dt，J＝17.5和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.59(t，J＝6.5Hz2H)；3.89(mt1H)；4.09(mt1H)；4.53(mt1H)；4.59(s2H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.92(mt1H)；6.05(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；7.41(d，J＝8Hz2H)；7.99(d，J＝8Hz2H)；8.14(s1H)。
按照下述方式可以制備4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸往3.67克4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯在50毫升甲醇中的溶液，在20℃加入28毫升1N氫氧化鈉水溶液。在20℃攪拌2.5小時(shí)后，通過(guò)加入29毫升1N鹽酸水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到5。反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物在50毫升甲醇中進(jìn)行攪拌。在過(guò)濾掉不溶物后，濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物在50毫升二氯甲烷中進(jìn)行攪拌。在過(guò)濾掉不溶物后，濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到3.5克4-((2-二乙基氨基)乙氧基甲基)苯甲酸，呈黃色油狀。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))1.07(t，J＝7.5Hz6H)；2.79(q，J＝7.5Hz4H)；2.93(t，J＝6.5Hz2H)；3.66(t，J＝6.5Hz2H)；4.57(s2H)；7.42(d，J＝8Hz2H)；7.92(d，J＝8Hz2H)。
按照下述方式可以制備4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯往5.8毫升N，N-二乙基乙醇胺在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在0℃加入2.64克氫化鈉(在凡士林油中，60重量％)。在0℃攪拌1小時(shí)后，在20分鐘內(nèi)滴加10克4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液，然后加入50毫升二甲基甲酰胺。在20℃攪拌17小時(shí)后，加入100毫升甲醇，然后反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的黃色油被稀釋在200毫升醋酸乙酯中。得到的溶液用300毫升水洗滌。傾析水相后，用100毫升醋酸乙酯提取。合并有機(jī)相，每次用500毫升水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到10克黃色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，96/4和90/10)]。于是得到3.67克4-[(2-二乙基氨基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯，呈黃色油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；1.02(t，J＝7.5Hz6H)；2.58(q，J＝7.5Hz4H)；2.70(t，J＝6Hz2H)；3.57(t，J＝6Hz2H)；3.88(s3H)；4.56(s2H)；7.38(d，J＝8Hz；2H)；7.99(d，J＝8Hz2H)。
實(shí)施例21(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB在25毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.212克碘化鈉和0.253克嗎啉。在回流攪拌16小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到1克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)100/0/0，然后98/1/1)]。于是得到0.8克黃色固體，它在10毫升醚中攪拌，過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到0.68克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀，約198℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.35-2.50(mt1H)；2.46(mt4H)；2.76(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.45-3.60(mt1H)；3.54(s2H)；3.72(mt4H)；3.88(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9Hz1H)；5.79(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.06(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；7.40(t，J＝8Hz1H)；7.56(寬d，J＝8Hz1H)；7.92(寬d，J＝8Hz1H)；7.96(寬s1H)；8.14(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB往5克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在250毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入2毫升三乙胺、2毫升3-(氯甲基)苯甲酰氯和0.23克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物每次用120毫升水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的黃色固體在50毫升醚中攪拌。過(guò)濾固體，每次用10毫升乙醚清洗2次與在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到5.56克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀，約190℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.80-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.40(mt1H)；2.76(mt1H)；3.05(dt，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.50(mt1H)；3.88(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.63(s2H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.84(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.45(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.92(mt1H)；6.07(dt，J＝9.5和5Hz1H)；6.23(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.46(t，J＝8Hz1H)；7.61(寬d，J＝8Hz1H)；7.99(寬d，J＝8Hz1H)；8.04(寬s1H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例22(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽往0.450克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入6.28毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到殘留物，它在7毫升醚中攪拌。過(guò)濾，每次用2毫升乙醚洗滌固體2次與在減壓(2.7千帕)下干燥后，得到0.479克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈白色固體狀，約160℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.96(s3H)；2.17(mt1H)；2.37(mt1H)；2.77(mt1H)；2.86(s3H)；3.05(mt1H)；3.29(mt1H)；3.53(mt1H)；3.85(mt1H)；4.11(mt1H)；4.53(mt1H)；4.80(寬d，J＝10Hz1H)；4.84(dd，J＝9和3Hz1H)；5.18(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.35-5.50(mt3H)；5.82(mt1H)；5.86(寬d，J＝17Hz1H)；6.07(mt1H)；6.11(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.55(dd，J＝17和5Hz1H)；7.10(寬s1H)；7.43(寬s1H)；7.54(mt2H)；7.95(寬s1H)；8.09(mt1H)；8.12(s1H)；9.11(寬s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用1.2克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例21所述制備)在30毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.263克碘化鈉和0.238克咪唑。在回流攪拌16小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到0.9克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)98/1/1、96/2/2然后95/5/5)]。于是得到0.53克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(咪唑-1-基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB，呈黃色固體狀，約125℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.05(mt5H)；1.95(s3H)；2.16(mt1H)；2.38(mt1H)；2.76(mt1H)；3.04(dt，J＝17和6Hz1H)；3.28(mt1H)；3.50(mt1H)；3.86(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和4Hz1H)；5.17(s2H)；5.17(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.79(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.97(mt1H)；6.06(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；6.91(mf1H)；7.11(寬s1H)；7.32(寬d，J＝8Hz1H)；7.44(t，J＝8Hz1H)；7.57(寬s1H)；7.88(寬s1H)；7.99(寬d，J＝8Hz1H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例23(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(二乙基氨基甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB以與實(shí)施例9所述類似的方式操作，但是使用1克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(氯甲基)苯甲?；鵠原始霉素IIB(如實(shí)施例21所述制備)在25毫升四氫呋喃中的溶液為原料，在20℃加入0.217克碘化鈉和0.3毫升二乙基胺。在回流攪拌16小時(shí)和按照實(shí)施例9類似處理后，得到1克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)100/0/0，然后98/1/1)]。在戊烷中攪拌得到的固體，過(guò)濾與在20℃(2.7千帕)下干燥后，得到0.313克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(二乙基氨基甲基)苯甲酰基]原始霉素IIB，呈黃色固體狀，約115℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.05-1.15(mt9H)；1.75-2.05(mt5H)；1.97(s3H)；2.16(mt1H)；2.41(mt1H)；2.56(mt4H)；2.77(mt1H)；3.05(td，J＝17和6Hz1H)；3.29(mt1H)；3.49(mt1H)；3.64(寬s2H)；3.89(mt1H)；4.10(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.19(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.46(d，J＝9.5Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.94(mt1H)；6.06(mt1H)；6.23(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；7.40(t，J＝8Hz；1H)；7.62(mt1H)；7.91(d，J＝8Hz1H)；7.97(寬s1H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例24(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯乙?；鵠原始霉素IIB往0.87克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(鹵代甲基)苯乙酰基]原始霉素IIB(含氯和含溴衍生物的混合物)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃加入0.25毫升嗎啉和少許碘化鈉晶體。在85℃攪拌15分鐘后，把反應(yīng)混合物倒入90毫升水中。傾析水相，然后每次用50毫升醋酸乙酯提取2次。合并有機(jī)相，相繼地用30毫升水和30毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到0.91克棕橙色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)92/4/4)]，得到的0.46克黃色固體溶于5毫升二氯甲烷中。用Célite過(guò)濾，Célite用二氯甲烷洗滌。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到0.42克黃色固體，它在5毫升水中攪拌15分鐘。在過(guò)濾與在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到0.38克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯乙?；鵠原始霉素IIB，呈黃色固體狀，約100℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt5H)；1.85(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.44(mt4H)；2.76(mt1H)；2.97(dt，J＝17和6Hz1H)；3.22(mt1H)；3.40-3.55(mt1H)；3.48(s2H)；3.59(s2H)；3.71(mt4H)；3.85(mt1H)；4.04(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.06(減速的雙重線JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(寬d，J＝17Hz1H)；5.93(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和4Hz1H)；7.22(d，J＝8Hz2H)；7.29(d，J＝8Hz2H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(鹵代甲基)苯乙?；鵠原始霉素IIB(含氯和含溴衍生物的混合物)往2克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在60毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下，在5分鐘內(nèi)加入1.3毫升二異丙基乙基胺和1.75克4-(溴甲基)苯基乙酰氯。在20℃攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物相繼地每次用25毫升水和25毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到2.79克橙色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]，得到1.3克黃色固體，它溶于50毫升醋酸乙酯中。得到的溶液每次用25毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.04克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(鹵代甲基)苯乙?；鵠原始霉素IIB(含氯和含溴衍生物的混合物)，呈黃色固體狀。
根據(jù)專利申請(qǐng)EP274999可以制備4-(溴甲基)苯乙酰氯。
實(shí)施例25(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽往0.19克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙?；鵠原始霉素IIB在8毫升乙醇中的溶液，在20℃加入0.26毫升1.09N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到油狀殘留物，它在5毫升乙醚中攪拌。然后，在減壓(2.7千帕)下除去溶劑。這樣得到的固體在5毫升乙醚中攪拌，然后過(guò)濾，用乙醚洗滌，再在減壓(2.7千帕)下干燥，得到0.189克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙酰基]原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈淺褐色粉末狀，約115℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(mt6H)；1.12(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.25(mt7H)；1.86(s3H)；2.79(mt1H)；2.83(s3H)；3.02(mt1H)；3.26(mt1H)；3.58(mt1H)；3.72(mt1H)；3.80-3.90(mt2H)；4.00-4.15(mt3H)；4.34(mt1H)；4.50-4.60(mt2H)；4.80-4.90(mt2H)；4.90-5.00(mt1H)；4.94(寬d，J＝10Hz1H)；5.75-5.95(mt2H)；6.06(寬d，J＝16Hz1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.65(dd，J＝16和5Hz1H)；6.95(mt1H)；7.30(寬s1H)；7.36(寬s1H)；8.12(s1H)；9.18(寬s1H)；14.73(寬mf1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙?；鵠原始霉素IIB往1.3克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[2-氯乙氧基乙?；鵠原始霉素IIB在6.5毫升二甲亞砜中的溶液，在20℃加入0.41克咪唑和少許碘化鈉晶體。在60℃攪拌4小時(shí)后，加入0.3克碘化鈉。再在60℃攪拌4小時(shí)，85℃攪拌72小時(shí)，然后在20℃攪拌60小時(shí)，其后將反應(yīng)混合物倒入35毫升水和冰的混合物中，然后另加0.17克碳酸氫鈉。在過(guò)濾、用水洗滌固體與在空氣中干燥后，得到油狀殘留物，它被稀釋在30毫升二氯甲烷中。在減壓(2.7千帕)下濃縮后，得到1.23克黃色固體，它用Amicon-20-40硅膠的閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)88/6/6)]。于是得到0.64克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(2-咪唑-1-基乙氧基)乙?；鵠原始霉素IIB，呈淡黃色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6.5Hz1H)；3.24(mt1H)；3.51(mt1H)；3.75-3.90(mt3H)；4.03(AB限2H)；4.07(mt1H)；4.17(t，J＝5Hz2H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.24(d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.80-5.95(mt1H)；5.87(dd，J＝16和2Hz1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.31(mt1H)；6.56(dd，J＝16和5Hz1H)；7.01(s1H)；7.08(s1H)；7.59(s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[2-氯乙氧基乙?；鵠原始霉素IIB往5.32克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在130毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃下加入3.1克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、0.61克4-二甲基氨基吡啶和2.08克2-氯乙氧基醋酸在20毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，殘留物用二氯甲烷洗滌。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到7.68克橙色固體，它用Amicon-20-40硅膠閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/醋酸乙酯(以體積計(jì)，50/50)]，得到4.68克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[2-氯乙氧基乙?；鵠原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；2.15(mt1H)；2.26(mt1H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.50(mt1H)；3.67(t，J＝6Hz2H)；3.80-3.90(mt1H)；3.83(t，J＝6Hz2H)；4.05(mt1H)；4.14(AB限，J＝13Hz；2H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線.JHF＝48Hz1H)；5.31(寬d，J＝9Hz1H)；5.78(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.85-5.95(mt2H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
根據(jù)E.J.Corey和Christopher J.Helal，《四面體通訊》，第37卷，第28期，第4837-4840頁(yè)，1996年可以制備2-氯乙氧基醋酸。
實(shí)施例26(16R)-14-O-{3，3-二甲基-3-[4，6-二甲基-2-(4-嗎啉-4-基丁酸基)苯基]丙酰基}-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB往1.6克(16R)-14-0-{3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙?；鶀-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB在8毫升二甲亞砜中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.48毫升嗎啉。在60℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入300毫升水-冰混合物中。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀，每次用20毫升蒸餾水洗滌兩次，然后溶于150毫升二氯甲烷。得到的溶液每次用20毫升蒸餾水洗滌三次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.7克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，94/6)]。得到的固體在異丙醚中攪拌后，過(guò)濾和在20℃干燥(2.7千帕)，得到0.52克(16R)-14-O-{3，3-二甲基-3-[4，6-二甲基-2-(4-嗎啉-4-基丁酸基)苯基]丙?；鶀-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈白色固體，約88℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.40-1.60(mt1H)；1.56(s3H)；1.58(s3H)；1.75-2.05(mt7H)；1.80(s3H)；2.14(mt1H)；2.25(s3H)；2.40-2.50(mt6H)；2.54(s3H)；2.63(t，J＝7.5Hz2H)；2.70-2.80(mt1H)；2.75(d，J＝15Hz1H)；2.85(d，J＝15Hz1H)；2.91(mt1H)；3.15(mt1H)；3.45(mt1H)；3.73(t，J＝5Hz4H)；3.86(mt1H)；4.01(mt1H)；4.53(mt1H)；4.70-4.95(mt1H)；4.77(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.80(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(d，J＝9Hz1H)；5.66(mt1H)；5.71(mt1H)；5.81(dd，J＝17和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝17和5Hz1H)；6.61(d，J＝1.5Hz1H)；6.81(寬s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-14-O-{3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酰基}-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB
往2.7克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酸在150毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入1.2克N，N’-二環(huán)己基碳化亞二胺、2.06(16R)-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)和0.07克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾除去不溶物。濾液每次用25毫升蒸餾水洗滌四次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到4.6克殘留物，它相繼用閃式色譜法純化兩次[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)96/4，然后97/3)]。得到1.6克(16R)-14-O-{3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙?；鶀-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈奶油固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.45-2.05(mt12H)；1.79(s3H)；2.13(mt1H)；2.24(s3H)；2.29(mt2H)；2.54(s3H)；2.70-2.90(mt5H)；2.91(mt1H)；3.15(mt1H)；3.45(mt1H)；3.56(t，J＝6.5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.01(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.95(mt1H)；4.77(dd，J＝10和2Hz1H)；4.80(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(d，J＝9Hz1H)；5.60-5.75(mt2H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；5.92(mt1H)；6.13(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和5Hz1H)；6.59(d，J＝1.5Hz1H)；6.82(d，J＝1.5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酸往2.3克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙醛在200毫升丙酮中的溶液，在20℃滴加1克高錳酸鉀在46毫升蒸餾水和30毫升丙酮混合物中的溶液。在攪拌24小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中添加100毫升蒸餾水，通過(guò)加入1N鹽酸水溶液將其pH酸化到1-2，然后每次用100毫升二氯甲烷提取五次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到2.7克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙酸，呈無(wú)色油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；(2種形態(tài)，比例為80-20)1.58和1.59(2s全部6H)；2.23和2.24(2s全部3H)；2.29(mt2H)；2.54和2.55(2s全部3H)；2.78(t，J＝7Hz2H)；2.84和2.87(2s全部2H)；3.55(t，J＝6.5Hz2H)；6.57和6.59(2s寬全部1H)；6.81和6.83(2s寬全部1H)。
按照下述方式可以制備3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙醛往3.1克氯鉻酸吡啶在900毫升二氯甲烷中的懸浮液，在24℃滴加2.5克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙-1-醇在160毫升二氯甲烷中的溶液。在24℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用630克硅膠(粒度0.063-0.2毫米)過(guò)濾，同時(shí)相繼地用純二氯甲烷，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)80/20)洗脫。于是得到2.4克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙醛，呈無(wú)色粘稠油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；(2種形態(tài)，比例為80-20)1.57(s6H)；2.25(s3H)；2.29(mt2H)；2.55(s3H)；2.78(t，J＝7Hz2H)；2.80-2.90(mt2H)；3.56(t，J＝6Hz2H)；6.59和6.61(2s寬全部1H)；6.85和6.87(2s寬全部1H)；9.55(寬s1H)。
按照下述方式可以制備3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙-1-醇往5.4克4-溴丁酸2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚酯在60毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃氬氣氛下滴加2.24毫升三乙胺三氟水合物。在20℃攪拌42小時(shí)后，反應(yīng)混合物用750克硅膠(粒度0.063-0.2毫米)過(guò)濾，同時(shí)相繼地用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)90/10)洗脫。于是得到2.6克3-[2-(4-溴丁酸基)-4，6-二甲基苯基]-3，3-二甲基丙-1-醇，呈無(wú)色粘稠油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；(2種形態(tài)，比例為80-20)1.50和1.52(2s全部6H)；2.00-2.10(mt2H)；2.23和2.24(2s全部3H)；2.30(mt2H)；2.54(s3H)；2.78(t，J＝7Hz2H)；3.50-3.60(mt4H)；6.55和6.56(2s寬全部1H)；6.82和6.84(2s寬全部1H)。
按照下述方式可以制備4-溴丁酸2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚酯往3.22克2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚在60毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃氬氣氛下分小份加入0.32克氫化鈉(在礦物油中，75％)，15分鐘后再加入1.16毫升4-溴丁酰氯。在攪拌40分鐘后，加入100毫升醚、10毫升蒸餾水和10毫升飽和氯化鈉水溶液。在攪拌后，傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到殘留物，它用75克硅膠(粒度0.063-0.2毫米)過(guò)濾，同時(shí)相繼地用環(huán)己烷，然后用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(以體積計(jì)90/10)洗脫。于是得到2克4-溴丁酸2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚酯，呈無(wú)色油狀。
1H NMR譜(300NHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；(2種形態(tài)，比例為80-20)0.00和0.03(2s全部6H)；0.87和0.89(2s全部9H)；1.45-1.55(mt6H)；2.05(t，J＝7.5Hz2H)；2.24和2.25(2s全部3H)；2.31(mt2H)；2.54(s3H)；2.77(t，J＝7.5Hz2H)；3.40-3.65(mt4H)；6.56和6.58(2寬s全部1H)；6.81和6.83(2寬s全部1H)。
根據(jù)Amsberry K.L.，Gerstenberger A.E.，Borchardt R.T.，《Pharm.Res.》，1991，8(4)，455-61可以制備2-{3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，1-二甲基丙基}-3，5-二甲基苯酚。
實(shí)施例27(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基)丁?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽往0.453克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基)丁?；鵠原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入6.58毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到殘留物，它在10毫升醚中被攪拌。在過(guò)濾，用4毫升乙醚清洗固體與在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到0.506克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基)丁?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈白色固體狀，約122℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.00(mt5H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt4H)；2.48(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；2.82(s3H)；2.88(mt2H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.13(mt2H)；3.23(dt，J＝17和6Hz1H)；3.45-3.60(mt3H)；3.82(mt1H)；3.95-4.20(mt5H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3.5Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.28(d，J＝10Hz1H)；5.75-5.85(mt2H)；5.84(dd，J＝17和2Hz1H)；6.09(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.11(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB往1.3克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在35毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.512克4-(嗎啉-4-基)丁酸鹽酸鹽和0.343毫升三乙胺在35毫升二氯甲烷中的溶液，0.503克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.03克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的殘留物溶于10毫升二氯甲烷中，然后過(guò)濾。濾液用40毫升二氯甲烷稀釋，再用50毫升水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)98/1/1，然后96/2/2，然后94/3/3)]。于是得到0.584克白色固體，它溶于20毫升二氯甲烷。得到的溶液用20毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，在戊烷中攪拌、過(guò)濾和在20℃干燥(2.7千帕)后，得到0.524克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(嗎啉-4-基)丁酰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀，約100℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.16(mt1H)；2.23(mt1H)；2.35(mt4H)；2.43(mt4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.49(mt1H)；3.71(mt4H)；3.85(mt1H)；4.07(mt1H)；4.54(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3 Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.76(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
根據(jù)Rdj K.Razdan，Barbara Zitko Terris，Harry G.Pars，《J.Med.Chem.》，1976，19(4)，454-461可以制備4-(嗎啉-4-基)丁酸鹽酸鹽。
實(shí)施例28(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(4-咪唑-1-基丁?；?原始霉素IIB，往600毫克(16R)-14-O-(4-溴丁酰基)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB在2.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入150毫克咪唑。在60℃攪拌4小時(shí)后，另外加入0.5克咪唑，接著在65℃攪拌2小時(shí)。該混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮，得到的殘留物溶于20毫升蒸餾水和25毫升二氯甲烷中。傾析有機(jī)相后，每次用20毫升蒸餾水洗滌2次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.13克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)98-2，然后95-5)]。于是得到325毫克產(chǎn)物，它在乙醚中被攪拌，過(guò)濾，然后在20℃(90帕)下干燥，得到248毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(4-咪唑-1-基丁酰基)原始霉素IIB，呈淺褐色固體狀，125℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；2.00-2.35(mt2H)；2.08(mt2H)；2.26(mt2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6.5Hz；1H)；3.24(mt1H)；3.50(mt1H)；3.94(mt1H)；4.01(t，J＝7Hz2H)；4.06(mt1H)；4.54(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.28(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.78(mt1H)；5.84(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.09(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝16和5Hz1H)；6.91(s1H)；7.07(s1H)；7.44(s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-14-O-(4-溴丁?；?-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB往5克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在150毫升二氯甲烷中的溶液，加入2.64毫升三乙胺，然后加入2.3毫升4-溴丁酸鹽酸鹽。在25℃攪拌18小時(shí)后，加入1.32毫升三乙胺和另外1.15毫升4-溴丁酸鹽酸鹽。反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時(shí)，然后每次用100毫升蒸餾水洗滌兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到8.19克褐色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97-3)]。于是得到3.4克產(chǎn)物，在異丙醚中被攪拌，過(guò)濾，干燥，然后用閃式色譜法再純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)98-2)]。在異丙醚中攪拌，過(guò)濾，于20℃(90帕)下干燥后，于是得到1.32克(16R)-14-O-(4-溴丁酰基)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈可直接被使用的白色碎固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.17(mt2H)；2.49(mt2H)；2.77(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.45-3.55(mt1H)；3.47(t，J＝6.5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.54(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.13(減速的雙重線.JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.93(mt1H)；6.20(d，J＝15Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
實(shí)施例29(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]丁酰基}原始霉素IIB往680毫克(16R)-14-O-(4-溴丁?；?-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例28所述制備)在3毫升二甲基甲酰胺中的溶液，加入590毫克1-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪。在60℃攪拌4小時(shí)后，該混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮，得到的殘留物溶于40毫升蒸餾水和20毫升二氯甲烷中。加氯化鈉后，傾析水相，每次用20毫升二氯甲烷洗滌2次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1克栗色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)95-5)]。于是得到650毫克產(chǎn)物，它在乙醚中攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，然后在20℃(90帕)下干燥，得到413毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]丁酰基}原始霉素IIB，呈碎白色固體狀，在128℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt11H)；1.88(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.32(t，J＝7.5Hz2H)；2.40(mf2H)；2.50-2.70(mf8H)；2.75(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.12(s2H)；3.24(mt1H)；3.40-3.55(mt5H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(減速的雙重線.JHF＝48 Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.83(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.05(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
實(shí)施例30(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(嗎啉-4-基)戊酰基]原始霉素IIB甲磺酸鹽往0.79克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(嗎啉-4-基)戊?；鵠原始霉素IIB在15毫升乙醇中的溶液，在20℃加入11毫升0.1N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到殘留物，它在10毫升醚中攪拌。在過(guò)濾，用5毫升乙醚清洗固體與在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后得到0.89克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(嗎啉-4-基)戊?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈碎白色固體狀，約120℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.45-1.70(mt5H)；1.70-2.25(mt6H)；1.77(s3H)；2.32(s3H)；2.39(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；2.95-3.50(mt8H)；3.50-3.70(mt4H)；3.80(mt1H)；3.90-4.05(mt3H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9.5Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.15(mt1H)；8.52(s1H)；9.46(寬mf1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(嗎啉-4-基)戊?；鵠原始霉素IIB往2克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB在30毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃加入0.46克碘化鈉和0.54毫升嗎啉。在回流攪拌27小時(shí)后，補(bǔ)加0.54毫升嗎啉。再回流攪拌16小時(shí)后，加入1毫升二甲基甲酰胺和0.54毫升嗎啉。在再回流攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用20毫升二氯甲烷稀釋，再用50毫升水洗滌。傾析有機(jī)相后，水相用50毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，每次用150毫升水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，92/4/4)]。在戊烷中攪拌，過(guò)濾，在20℃(2.7千帕)干燥后，得到0.81克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(嗎啉-4-基)戊?；鵠原始霉素IIB，呈淺褐色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz；3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.52(mt2H)；1.55-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.32(mt4H)；2.42(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.48(mt1H)；3.72(t，J＝5Hz4H)；3.86(mt1H)；4.07(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.82(dd，J＝16.5和2Hz1H)；5.96(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16.5和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(5-氯戊?；?原始霉素IIB往4克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在28℃加入2.1毫升三乙胺、2毫升5-氯戊酰氯和0.18克4-二甲基氨基吡啶。在28℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物被倒入100毫升水中。傾析有機(jī)相，水相用100毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，每次用200毫升水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到6克栗色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)98/2)]。在戊烷中攪拌，過(guò)濾，20℃(2.7千帕)干燥后，于是得到3.77克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt9H)；1.89(s3H)；2.15(mt1H)；2.24(mt1H)；2.33(t，J＝7Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.49(mt1H)；3.55(t，J＝7Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.76(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.96(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例31(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB甲磺酸鹽往0.66克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入10.2毫升0.095N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至千，得到殘留物，它在20毫升醚中攪拌。在過(guò)濾，用5毫升乙醚洗滌固體與在減壓(2.7千帕)下于燥后，得到0.712克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈黃色固體狀，約126℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.40-1.60(mt3H)；1.70-2.30(mt8H)；1.76(s3H)；2.32(s3H)；2.37(t，J＝7 Hz2H)；2.77(mt1H)；3.10-3.40(mt2H)；3.58(mt1H)；3.67(mt1H)；3.80(mt1H)；3.97(mt1H)；4.21(t，J＝7Hz2H)；4.65-4.80(mt2H)；5.08(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.40(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.73(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；7.72(寬s1H)；7.80(寬s1H)；8.15(t，J＝6Hz1H)；8.52(s1H)；9.14(寬s1H)。
按照下述方式制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊?；鵠原始霉素IIB
往1.4克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(5-氯戊酰基)原始霉素IIB(如實(shí)施例30所述制備)在20毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃加入0.29克咪唑和0.32克碘化鈉。在回流攪拌20小時(shí)后，加入1毫升二甲基甲酰胺和0.29克咪唑。在再回流攪拌8.5小時(shí)后，加入0.29克咪唑。在再回流攪拌15.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用50毫升二氯甲烷稀釋，再用100毫升水洗滌。傾析有機(jī)相后，水相用50毫升二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.6克橙色固體，它相繼用閃式色譜法純化兩次[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)97/3)]。在乙醚中攪拌，過(guò)濾，在20℃(2.7千帕)干燥后，于是得到0.66克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[5-(咪唑-1-基)戊酰基]原始霉素IIB，呈黃色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt9H)；1.90(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.31(t，J＝7Hz2H)；2.76(mt1H)；3.00(mt1H)；3.25(dt，J＝17和5.5Hz1H)；3.51(mt1H)；3.84(mt1H)；3.94(t，J＝7Hz2H)；4.06(mt1H)；4.56(mt1H)；4.75-4.90(mt2H)；5.06(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.24(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt2H)；5.90(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.17(d，J＝15Hz1H)；6.52(mt1H)；6.57(dd，J＝16和5Hz1H)；6.89(s1H)；7.06(s1H)；7.45(s1H)；8.10(s1H)。
實(shí)施例32(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{5-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]戊?；鶀原始霉素IIB往1.8克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(5-氯戊?；?原始霉素IIB(如實(shí)施例30所述制備)在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃加入1.1克(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪和0.42克碘化鈉。在50℃攪拌27.5小時(shí)后，加入0.55克(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪。在54℃再攪拌27.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物稀釋在100毫升二氯甲烷中。得到的溶液每次用300毫升水洗滌四次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.61克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)95/5)]。在戊烷中攪拌，過(guò)濾與在(2.7千帕)下干燥后，于是得到0.726克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{5-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]戊?；鶀原始霉素IIB，呈淺褐色固體狀，約100℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.51(mt2H)；1.55-1.80(mt3H)；1.75-2.05(mt8H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.23(mt1H)；2.25-2.40(mt4H)；2.50(mf4H)；2.58(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.11(s2H)；3.24(mt1H)；3.45-3.55(mt5H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.83(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.04(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
實(shí)施例33(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羰基]原始霉素IIB，兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，比例為50/50往2.1克(16R)-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在80毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入1.1克(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸，1.24克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.73克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾除去不溶物，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到4.2克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)98/2至95/5)]。得到的固體在異丙醚中攪拌，過(guò)濾與在20℃(2.7千帕)下干燥后，得到1.5克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羰基]原始霉素IIB，兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，比例為50/50，呈微白色粉末狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))。我們觀察到有兩種非對(duì)映異構(gòu)體存在，比例為50/500.77(mt1H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.24(mt1H)；1.41(mt1H)；1.52(mt1H)；1.60-2.05(mt5H)；1.87(s3H)；2.05-2.45(mt4H)；2.50(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.49(mt1H)；3.73(t，J＝5Hz4H)；3.84(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48 Hz1H)；5.30(mt1H)；5.70-5.85(mt3H)；5.96和6.03(2mts全部1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(mt1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸往1.0克(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯在50毫升乙醇中的溶液，在20℃加入10毫升1N氫氧化鈉水溶液。在80℃攪拌2小時(shí)后，在減壓(2.7千帕)下濃縮乙醇，殘留水相用50毫升醋酸乙酯洗滌。通過(guò)加入1N鹽酸水溶液將水相pH調(diào)節(jié)到6，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。用50毫升甲苯兩次回收殘留物，并在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物用50毫升50℃乙醇溶解，過(guò)濾除去不溶物，濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮。于是得到0.9克(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸，呈黃色油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.68(mt1H)；1.20(mt1H)；1.46(mt1H)；1.56(mt1H)；2.28(dd，J＝13和8Hz1H)；2.60(dd，J＝13和5Hz1H)；2.66(mf；2H)；2.77(mf2H)；3.78(t，J＝5Hz4H)。
按照下述方式可以制備(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯往2.82克(RR，SS)-反-2-甲酰基-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入1.74毫升嗎啉和6.36克三(醋酸根-O)氫化硼酸鈉。在攪拌4小時(shí)后，加入100毫升蒸餾水。在攪拌后傾析有機(jī)相，然后用100毫升蒸餾水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到1.1克(RR，SS)-反-2-(嗎啉代甲基)-1-環(huán)丙烷羧酸乙酯，呈黃色油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.76(mt1H)；1.20-1.35(mt4H)；1.44(mt1H)；1.54(mt1H)；2.31(dd，J＝13和7Hz1H)；2.36(dd，J＝13和7Hz1H)；2.50(寬t，J＝5Hz4H)；3.73(t，J＝5Hz4H)；4.13(mt2H)。
實(shí)施例34(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[6-(咪唑-1-基)己?；鵠原始霉素IIB往1.42克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB在7毫升二甲基亞砜中的溶液，在20℃加入0.34克咪唑和少許碘化鈉晶體。在53℃攪拌2小時(shí)，然后在20℃攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入35毫升水中，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾。不溶物用水洗滌，并溶于70毫升醋酸乙酯中。得到的溶液用25毫升0.1N鹽酸水溶液提取。傾析水相，用10毫升醋酸乙酯提取，然后用0.5毫升5N氫氧化鈉水溶液中和。這時(shí)水相每次用25毫升醋酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1克微黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)88/6/6)]。得到0.59克白色固體，它被溶于5毫升二氯甲烷中。用Célite過(guò)濾有機(jī)相。Célite用二氯甲烷洗滌。濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到0.58克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[6-(咪唑-1-基)己?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀，約90℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.27(mt2H)；1.60-2.10(mt5H)；1.63(mt2H)；1.78(mt2H)；1.88(s3H)；2.10-2.25(mt2H)；2.27(t，J＝7Hz2H)；2.75(mt1H)；3.00(mt1H)；3.25(dt，J＝17和5Hz1H)；3.51(mt1H)；3.82(mt1H)；3.94(t，J＝7Hz2H)；4.08(mt1H)；4.58(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.07(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.20(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt2H)；5.90(dd，J＝16和1.5Hz；1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.56(dd，J＝16和5Hz1H)；6.77(mt1H)；6.90(s1H)；7.10(s1H)；7.45(s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(6-溴己酰基)原始霉素IIB往5.32克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在150毫升二氯甲烷中的溶液，在28℃加入1.7毫升三乙胺和1.8毫升6-溴己酰氯。在23℃攪拌21.5小時(shí)后，加入0.43毫升三乙胺和0.45毫升6-溴己酰氯。在28℃再攪拌21小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入50毫升水中。傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到8.05克褐色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)96/2/2)]。于是得到5.6克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(6-溴己?；?原始霉素IIB，呈微黃色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.48(mt2H)；1.60-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.24(mt1H)；2.31(t，J＝7.5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.41(t，J＝7Hz2H)；3.49(mt1H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.95(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和4Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例35
(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己?；鵠原始霉素IIB往1.42克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(6-溴己?；?原始霉素IIB(如實(shí)施例34所述制備)在7毫升二甲亞砜中的溶液，在20℃加入0.67毫升N-甲基哌嗪。在60℃攪拌0.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入35毫升冰水中，再用50毫升二氯甲烷提取。有機(jī)相用25毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.2克橙色固體，它溶于30毫升醋酸乙酯中。得到的溶液相繼地用20毫升0.1N鹽酸水溶液和10毫升水提取。合并水相，再用0.4毫升5N氫氧化鈉水溶液中和。水相每次用25毫升二氯甲烷提取兩次。有機(jī)相合并后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到0.94克黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)90/10)]。于是得到0.27克白色固體，它溶于5毫升二氯甲烷中。用Célite過(guò)濾有機(jī)相。Célite用二氯甲烷洗滌。濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到0.26克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己酰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀，約95℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.33(mt2H)；1.51(mt2H)；1.55-2.05(mt7H)；1.88(s3H)；2.10-2.65(mt14H)；2.29(s3H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.24(mt1H)；3.48(mt1H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；5.98(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例36(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{6-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]己酰基}原始霉素IIB往1.35克(16R)-脫氧-16-氟-14-O-(6-溴己?；?原始霉素IIB(如實(shí)施例34所述制備)在7毫升二甲亞砜中的溶液，在20℃加入1.18克(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪。在60℃攪拌3小時(shí)后，該反應(yīng)混合物倒入35毫升冰水中，然后每次用25毫升醋酸乙酯提取2次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.53克粘性殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，90/10)]。得到0.96克粘性膠，它溶于10毫升二氯甲烷中。這種溶液用Célite過(guò)濾。Célite用二氯甲烷洗滌。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到一種膠，它相繼地在乙醚和戊烷中攪拌。在過(guò)濾后，然后在減壓(2.7千帕)下干燥，得到0.78克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{6-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基]己?；鶀原始霉素IIB，呈黃色固體狀，約80℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.32(mt2H)；1.50(mt2H)；1.60-2.05(mt11H)；1.88(s3H)；2.10-2.40(mt6H)；2.50(mf4H)；2.59(mf4H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.12(s2H)；3.24(mt1H)；3.40-3.55(mt5H)；3.86(mt1H)；4.05(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和2Hz1H)；6.02(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例37(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚?；鵠原始霉素IIB甲磺酸鹽往1.96克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB在10毫升乙醇中的溶液，在20℃加入2.7毫升1N甲磺酸乙醇溶液。在攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到殘留物，它在10毫升醚中攪拌。在過(guò)濾，用5毫升乙醚洗滌固體與在減壓(2.7千帕)下干燥后，得到2.13克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈奶油固體狀，約110℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.98(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.25-1.45(mt4H)；1.55-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.28(t，J＝7.5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.85(s3H)；3.00(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.51(mt1H)；3.84(mt1H)；4.05(mt1H)；4.18(t，J＝7.5Hz2H)；4.49(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.28(d，J＝9.5Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.84(dd，J＝16和2Hz1H)；6.13(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝16和5Hz1H)；7.13(s1H)；7.41(s1H)；8.12(s1H)；8.92(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚酰基]原始霉素IIB往3.2克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在23℃加入1.49克N，N’-二環(huán)己基碳化亞二胺、0.075克4-二甲基氨基吡啶、1.68克7-(咪唑-1-基)庚酸鹽酸鹽和1毫升三乙胺。在23℃攪拌84小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾后，不溶物用二氯甲烷洗滌。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到油狀殘留物，它被稀釋在100毫升醋酸乙酯中。得到的溶液相繼地每次用40毫升水和40毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，然后用60毫升0.1N鹽酸水溶液提取。這時(shí)酸性水相用20毫升醋酸乙酯提取，通過(guò)加入6毫升1N氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)節(jié)到8，然后每次用40毫升醋酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到3.05克微黃色固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(以體積計(jì)，86/7/7)]。于是得到2.58克固體，它溶于10毫升二氯甲烷中。這種溶液用Célite過(guò)濾。Célite用二氯甲烷洗滌。濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2.58克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[7-(咪唑-1-基)庚?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀，約80℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.25-1.40(mt4H)；1.55-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.27(t，J＝7.5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.48(mt1H)；3.85(mt1H)；3.93(t，J＝7.5Hz；2H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz；1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.83(dd，J＝16.5和2Hz1H)；6.17(mt1H)；6.19(d，J＝15Hz1H)；6.52(dd，J＝16.5和5Hz1H)；6.90(s1H)；7.06(s1H)；7.45(s1H)；8.12(s1H)。
根據(jù)Kinji Iizuka等人，《J.Med.Chem.》，第24卷，第10期，第1139-1148頁(yè)(1981)可以制備7-(咪唑-1-基)庚酸鹽酸鹽。
實(shí)施例38(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙酰基原始霉素IIB往2.5克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入1.74克4-甲基哌嗪-1-基羰基乙酸、1.44克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.09克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌18小時(shí)后，向反應(yīng)混合物加入50毫升二氯甲烷，濾除不溶物，然后每次用50毫升蒸餾水洗滌四次。傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物(3.4克)用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，97/3和92/8)]。得到白色固體，在乙醚中攪拌，過(guò)濾和干燥(2.7千帕)后，于是得到1.3克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙?；济顾豂IB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(500MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.00(mt5H)；1.89(s3H)；2.15(mt1H)；2.25-2.35(mt1H)；2.31(s3H)；2.40(mt4H)；2.76(mt1H)；3.01(dt，J＝16和6Hz1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt5H)；3.66(mt2H)；3.87(mt1H)；4.05(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.14(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.34(d，J＝9.5Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；5.88(dt，J＝9.5和5Hz1H)；5.95(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備4-甲基哌嗪-1-基羰基乙酸往4.5克4-甲基哌嗪-1-基羰基醋酸乙酯在100毫升乙醇中的溶液，在20℃加入23毫升0.1N氫氧化鈉水溶液。在攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的殘留物用50毫升蒸餾水溶解，該溶液每次用50毫升二氯甲烷洗滌四次。通過(guò)加入1N鹽酸水溶液將水相的pH調(diào)節(jié)到5-6，再每次用50毫升二氯甲烷提取兩次，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。用100毫升甲苯分三次回收殘留物，在相同條件下將其殘留物濃縮至干。得到4.6克黃色膏狀殘留物，它在50毫升乙醇中被攪拌到60℃。過(guò)濾除去不溶物，濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到3.5克4-甲基哌嗪-1-基羰基乙酸，呈可直接使用的吸濕粘塊狀。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm計(jì))2.21(s3H)；2.29(t，J＝5Hz2H)；2.34(t，J＝5Hz2H)；3.30-3.50(mt4H)；3.39(s2H)。
根據(jù)Morren H.，Trolin S.，Denayer R.，Grivsky E.，《Bull.Soc.Chim.Belg.》，1950，59，228-232可以制備4-甲基-哌嗪-1-基羰基醋酸乙酯。
實(shí)施例39(16R)-14-O-[4-羧基丁?；鵠-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB往400毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在2毫升吡啶中的溶液，在20℃加入258毫克戊二酸酐和84.5毫克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌20小時(shí)后，在減壓(2.7千帕)下蒸去吡啶，得到的油溶于20毫升醋酸乙酯中。得到的溶液每次先用10毫升蒸餾水，然后0.1N鹽酸水溶液洗滌兩次。水相用醋酸乙酯提取，再傾析。有機(jī)相用蒸餾水洗滌，然后每次用2毫升氯化鈉水溶液洗滌兩次。傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到淺黃色固體，它在20毫升乙醚中攪拌，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下干燥。于是得到363毫克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]，得到100毫克(16R)-14-O-[4-羧基丁?；鵠-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB，呈白色固體狀，在98℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.17(mt1H)；2.25(mt1H)；2.37(t，J＝7Hz2H)；2.42(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz1H)；3.25(mt1H)；3.50(mt1H)；3.86(mt1H)；4.08(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz；1H)；5.13(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.77(mt1H)；5.83(dd，J＝17和2Hz1H)；5.97(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.14(s1H)。
實(shí)施例40(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽往溶于6毫升甲基異丁基酮中的615毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIB，加入3N氯乙烷溶液，直到得到大量的沉淀為止。沉淀經(jīng)過(guò)濾后，每次用2毫升甲基異丁基酮洗滌兩次，然后每次用10毫升乙醚洗滌三次。在50℃(90帕)干燥后，得到600毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色粉末狀，在160℃熔化。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIB在置于氮?dú)庀碌娜谄恐校尤?50毫克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、470毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、140毫克4-二甲基氨基吡啶，然后20毫升二氯甲烷。該反應(yīng)在20℃攪拌48小時(shí)，反應(yīng)混合物這時(shí)用10毫升二氯甲烷稀釋，然后倒入50毫升蒸餾水中。得到的混合物用棉布過(guò)濾。傾析有機(jī)相，水相每次用5毫升二氯甲烷提取2次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.66克混合物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。于是得到975毫克產(chǎn)物，它在10毫升乙醚中攪拌，過(guò)濾與干燥，然后用閃式色譜法再純化[洗脫劑醋酸乙酯-甲醇(以體積計(jì)，93/7)]。濃縮這些餾分，得到的固體用10毫升乙醚溶解，并攪拌30分鐘。得到的白色固體經(jīng)過(guò)濾后，用乙醚洗滌，然后在50℃(90帕)下于燥，得到500毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIB，呈白色粉末狀，在130℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.20-2.45(mt5H)；2.31(s3H)；2.50-2.75(mt4H)；2.76(mt1H)；3.00(mt1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt1H)；3.50(mt2H)；3.63(mt2H)；3.87(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.14(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(寬d，J＝16Hz1H)；5.96(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸往20毫升二烷中加入1.17克琥珀酸酐，然后加入1.19毫升N-甲基哌嗪。在室溫下攪拌18小時(shí)后，過(guò)濾得到的沉淀，相繼地用少量二烷洗滌，用10毫升丙酮洗滌2次和用10毫升乙醚洗滌。在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到1.09克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸，呈白色固體狀，在114℃熔化。
實(shí)施例41(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基]丙?；鶀原始霉素IIB如實(shí)施例40操作，但是使用240毫克4-氧代-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁酸、400毫克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、190毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、46毫克4-二甲基氨基吡啶、然后6毫升二氯甲烷為原料。在攪拌66小時(shí)和按照實(shí)施例40類似處理后，得到655毫克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。分離的固體在4毫升乙醚中攪拌20分鐘。得到的白色固體經(jīng)過(guò)濾，用乙醚洗滌和在50℃(90帕)干燥，得到308毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基]丙酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末狀，約140℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.30(mt1H)；2.55-2.80(mt4H)；2.76(mt1H)；3.00(mt1H)；3.23(mt1H)；3.46(mt1H)；3.51(mt2H)；3.63(mt4H)；3.75(mt2H)；3.87(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.14(減速的雙重線JHF＝48Hz1H)；5.34(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；5.96(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝16和5Hz1H)；6.60-6.70(mt2H)；7.52(mt1H)；8.12(s1H)；8.21(dd，J＝5和1.5Hz1H)。
按照下述方式可以制備4-氧代-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁酸往15毫升二烷中加入0.97克琥珀酸酐，然后加入1.5毫升1-(2-吡啶基)哌嗪。在20℃攪拌4.5小時(shí)后，在20℃減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到的固體在33毫升丙酮中趁熱重結(jié)晶。過(guò)濾后，相繼地用少量丙酮和乙醚洗滌，再在20℃減壓(2.7千帕)下干燥，得到986毫克4-氧代-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丁酸，呈白色固體狀，在134℃熔化。
實(shí)施例42(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丙?；鶀原始霉素IIB如實(shí)施例40操作，但是使用750毫克4-氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丁酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、190毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、60毫克4-二甲基氨基吡啶、然后20毫升二氯甲烷為原料。在攪拌25小時(shí)后，再加入95毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和95毫克4-二甲基氨基吡啶，然后繼續(xù)攪拌19小時(shí)。在處理后，得到1.54克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。這些餾分濃縮得到530毫克固體，該固體用5毫升乙醚溶解。得到的白色固體經(jīng)過(guò)濾，用乙醚洗滌，然后在50℃(90帕)干燥，得到480毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{3-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丙酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末狀，在132℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.14(mt1H)；2.28(mt1H)；2.45-2.75(mt8H)；2.76(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz1H)；3.14(s2H)；3.25(mt1H)；3.40-3.55(mt7H)；3.66(mt2H)；3.87(mt1H)；4.05(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.81(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.74(mt1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.81(dd，J＝17和1.5Hz1H)；6.00(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備4-氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丁酸在保持在氮?dú)夥障碌膱@底瓶中，加入20毫升二烷、0.72克琥珀酸酐、然后加入1.5毫升95％1-(吡咯烷基羰基甲基)哌嗪。在室溫下攪拌4.75小時(shí)后，在20℃減壓(2.7千帕)蒸去溶劑，得到2.4克4-氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]丁酸，呈可直接使用的淺黃色膏狀。
實(shí)施例43(16R)-16-脫氧-14-O-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲?；?丙?；鵠-16-氟原始霉素IIB如實(shí)施例40操作，但是使用170毫克N-(2-二甲基氨基乙基)琥珀酰胺酸、400毫克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、190毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、46毫克4-二甲基氨基吡啶，然后6毫升二氯甲烷。在攪拌18小時(shí)與按照實(shí)施例40類似處理后，得到580毫克固體，它用15毫升二氯甲烷和100毫升蒸餾水溶解。加入0.1M鹽酸，以便將其pH調(diào)節(jié)到4。水相每次用5毫升二氯甲烷提取兩次，然后通過(guò)加入碳酸氫鈉溶液將其pH調(diào)節(jié)到7。在傾析后，水相每次用10毫升二氯甲烷提取三次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，再在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到固體，它在5毫升乙醚中攪拌，過(guò)濾，然后在50℃(90帕)下干燥。得到112毫克(16R)-16-脫氧-14-O-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲?；?丙酰基]-16-氟原始霉素IIB，呈白色粉末狀，在114℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.97(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.24(s6H)；2.35-2.75(mt4H)；2.41(t，J＝6Hz2H)；2.77(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz1H)；3.23(mt1H)；3.33(q，J＝6Hz2H)；3.47(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.54(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.13(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.32(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.75(mt1H)；5.82(寬d，J＝17Hz1H)；5.98(mt1H)；6.10-6.25(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
按照下述方式可以制備N-(2-二甲基氨基乙基)琥珀酰胺酸在15毫升二烷中加入1.4克琥珀酸酐，然后加入1.5毫升2-二甲基氨基乙基胺。在室溫下攪拌18小時(shí)后，在20℃減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到的殘留物趁熱溶于40毫升甲基乙基酮中。在冷卻后，除去溶解的部分。殘留的膠趁熱在15毫升丙酮中結(jié)晶。過(guò)濾后，固體用少量丙酮洗滌，然后用乙醚洗滌，在20℃減壓(2.7千帕)下干燥，得到2.03克N-(2-二甲基氨基乙基)琥珀酰胺酸，呈白色固體狀，在155℃熔化。
實(shí)施例44(16R)-14-O-(3-羧基丙酰基)-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB如實(shí)施例39操作，但是使用5克(16R)-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、2.82克琥珀酸酐、1.15克4-二甲基氨基吡啶和25毫升吡啶為原料，在攪拌4小時(shí)50分鐘后，得到橙黃色油，它在乙醚中攪拌18小時(shí)，得到碎白色粉末。這種固體過(guò)濾后，在乙醚中攪拌，過(guò)濾，然后在30℃(90帕)下干燥，得到4.96克固體。一克這種固體在10毫升二氯甲烷中被攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，然后用乙醚洗滌。得到的固體每次用蒸餾水、然后用乙醚洗滌3次，得到820毫克(16R)-14-O-(3-羧基丙?；?-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB，呈白色固體狀，在192℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.97(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.16(mt1H)；2.27(mt1H)；2.55-2.70(mt4H)；2.77(mt1H)；3.00(td，J＝17和6Hz；1H)；3.25(mt1H)；3.50(mt1H)；3.87(mt1H)；4.07(mt1H)；4.52(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.77(mt1H)；5.83(寬d，J＝17Hz1H)；5.96(mt1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.53(dd，J＝17和5Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例45(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙基氨基甲?；?丁酰基]-原始霉素IIB鹽酸鹽往280毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙基氨基甲?；?丁?；鵠-原始霉素IIB在3毫升甲基異丁基酮中的溶液，在4℃加入0.2毫升3M氯乙烷。生成的沉淀用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，用甲基異丁基酮，然后用乙醚洗滌多次。得到的白色粉末在20℃(90帕)下干燥，得到268毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙基氨基甲?；?丁?；鵠-原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在134℃熔化。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙基氨基甲酰基)丁?；鵠-原始霉素IIB往1克5-(2-嗎啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸在40毫升二氯甲烷中的溶液，加入459毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、388毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、然后23毫克4-二甲基氨基吡啶。該反應(yīng)在20℃攪拌48小時(shí)。生成的二環(huán)己基脲這時(shí)用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后用醋酸乙酯洗滌。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.35克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。于是得到490毫克產(chǎn)物，再次使用氧化鋁柱閃式色譜法純化[洗脫劑醋酸乙酯-甲醇(以體積計(jì)，98/2)]。這些餾分在減壓(2.7千帕)下濃縮，得到的固體用乙醚溶解，再攪拌18小時(shí)。過(guò)濾得到的白色固體，用乙醚洗滌兩次，然后在20℃(90帕)下干燥，得到294毫克(16R)-14-O-[4-(2-嗎啉代乙基氨基甲?；?丁?；鵠-16-脫氧-16-氟-原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt5H)；1.90(s3H)；1.95(mt2H)；2.10-2.30(mt2H)；2.25(t，J＝7Hz2H)；2.37(mt2H)；2.47(mt6H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.24(mt1H)；3.36(dt，J＝7和6Hz1H)；3.48(mt1H)；3.71(t，J＝5Hz4H)；3.85(mt1H)；4.07(mt1H)；4.54(mt1H)；4.79(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt2H)；5.82(寬d，J＝17Hz1H)；6.00(mt2H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備5-(2-嗎啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸在10毫升二烷中加入1.517克戊二酸酐，然后滴加1.75毫升N-(2-氨基乙基)嗎啉。在20℃下繼續(xù)攪拌0.75小時(shí)。過(guò)濾生成的白色固體，相繼地用二烷和乙醚洗滌，然后在20℃(90帕)下干燥，得到1.94克5-(2-嗎啉代乙基氨基)-5-氧代戊酸，呈白色固體狀，在96℃熔化。
實(shí)施例46(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{(3RS)-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀-原始霉素IIB鹽酸鹽在置于氮?dú)庀碌膱@底燒瓶中，加入1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)和40毫升二氯甲烷。該混合物加熱直到溶解，然后在20℃加入620毫克3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸、389毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，然后45毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌24小時(shí)后，加入124毫克3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸、78毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和9毫克4-二甲基氨基吡啶。該反應(yīng)在20℃攪拌24小時(shí)，然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用醋酸乙酯洗滌，在減壓(2.7千帕)下濃縮至于。殘留物在30毫升醋酸乙酯和6毫升二氯甲烷混合物中攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。過(guò)濾不溶物，用醋酸乙酯洗滌。合并濾液，相繼地每次用5毫升5％碳酸氫鈉水溶液和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。得到的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的黃色固體在40毫升乙醚中攪拌18小時(shí)，過(guò)濾，然后用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。得到的產(chǎn)物在乙醚中攪拌，過(guò)濾，然后在30℃(90帕)下干燥，得到610毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{(3RS)-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
往溶于3毫升無(wú)水乙醇的這種固體中加入0.25毫升3M氯乙烷，然后加入10毫升乙醚。在減壓下除去溶劑，得到的固體在20毫升乙醚中凝固。在過(guò)濾與在25℃(90帕)下干燥后，得到610毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{(3RS)-3-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在180℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm計(jì))0.88(d，J＝6.5Hz3H)；0.90-1.00(mt6H)；1.06(d，J＝6.5Hz3H)；1.58(mt1H)；1.70-2.50(mt15H)；1.80(s3H)；2.78(mt1H)；3.00-3.50(mt10H)；3.40(mt4H)；3.65(mt1H)；3.72(mt1H)；3.81(mt1H)；3.95(mt1H)；4.15(mf2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.66(mt1H)；5.76(mt1H)；5.83(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；8.04(t，J＝6Hz1H)；8.48(s1H)；9.85-10.50(非常展寬的mf1H)。
按照下述方式可以制備(3RS)-3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸在10毫升二烷中加入1.6克3-甲基戊二酸酐，然后加入2.62克吡咯烷基羰基甲基哌嗪。在攪拌8小時(shí)后，再加入320毫克3-甲基戊二酸酐，然后在20℃繼續(xù)攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在減壓下蒸去溶劑，然后得到的油在45℃(90帕)下干燥，得到4.5克(3RS)-3-甲基-5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸，呈可直接使用的橙色油狀。
實(shí)施例47(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽如實(shí)施例45操作，但是使用580毫克5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、1.21克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)，700毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、170毫克4-二甲基氨基吡啶在25毫升二氯甲烷中的溶液，得到固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。這些餾分在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，于是得到1.45克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠-原始霉素IIB。往溶于8毫升甲基異丁基酮的這種固體中，加入3N氯乙烷，直到完全沉淀為止。過(guò)濾得到的固體，相繼地每次用2毫升甲基異丁基酮洗滌3次和每次用10毫升乙醚洗滌3次，然后在50℃(90帕)下干燥，得到1.24克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，到165℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.86(mt3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.52(mt1H)；1.65-2.15(mt7H)；1.77(s3H)；2.20(mt1H)；2.25-2.45(mt4H)；2.70-2.80(mt1H)；2.76(s3H)；2.80-3.10(mt3H)；3.10-3.50(mt5H)；3.60(寬d，J＝14Hz1H)；3.68(mt1H)；3.81(mt1H)；3.90-4.10(mt2H)；4.43(mf1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.74(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.17(mt1H)；8.52(s1H)；10.91(mf1H)。
按照下述方式可以制備5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸往20毫升二烷加入1.6克3-甲基戊二酸酐，然后加入2.62克哌嗪-1-基羧基甲基吡咯烷。在攪拌8小時(shí)后，再加入320毫克3-甲基戊二酸酐，然后在20℃繼續(xù)攪拌18小時(shí)。這時(shí)，在減壓下蒸去溶劑，然后得到的油在45℃(90帕)下干燥，得到4.5克5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸，呈可直接使用的橙色油狀。
實(shí)施例48(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽往390毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB在5毫升甲基異丁基酮中的溶液，在20℃加入0.35毫升3M氯乙烷。過(guò)濾生成的沉淀，相繼地用少量甲基異丁基酮和乙醚洗滌，然后在20℃(90帕)下干燥，得到340毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，約150℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；1.25(寬t，J＝7Hz3H)；1.53(mt1H)；1.65-2.15(mt7H)；1.79(s3H)；2.20(mt1H)；2.30-2.45(mt4H)；2.77(mt1H)；2.80-3.55(mt10H)；3.61(寬d，J＝15Hz1H)；3.69(mt1H)；3.82(mt1H)；3.96(mt1H)；4.04(寬d，J＝13.5Hz1H)；4.48(寬d，J＝13.5Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；8.15(mt1H)；8.51(s1H)；10.16(寬mf1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB如實(shí)施例45操作，但是使用430毫克5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、390毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在加入50毫克硫酸鎂后，在攪拌27小時(shí)后，補(bǔ)加43毫克5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、39毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和2.3毫克4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)4小時(shí)和處理后，得到1.16克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。各餾分在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，于是得到260毫克純產(chǎn)物和420毫克固體，它再通過(guò)2次半制備CLHP色譜純化[Hypersil 5uM硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)，然后用二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，97/3，然后95/5)]。合并如此得到的兩批物料，得到390毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-乙基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體。
按照下述方式可以制備5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸在氬氣下往10毫升二烷加入1.5克1-乙基哌嗪，然后加入1.5克戊二酸酐在5毫升二烷中的溶液。在25℃繼續(xù)攪拌19小時(shí)。在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到的褐色油在乙醚中攪拌。得到的固體經(jīng)過(guò)濾，用乙醚洗滌，然后在20℃(90帕)下干燥，得到1.95克5-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸，呈可直接使用的玫瑰色吸濕固體狀。
實(shí)施例49(1 6R)-16-脫氧-14-O-[4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠-16-氟原始霉素IIB在置于氮?dú)庀碌膱A底燒瓶中，加入1克(16R)-16-脫氧1 6-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)和30毫升二氯甲烷。該混合物加熱直到溶解為止，然后冷卻。在20℃加入540毫克5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸在10毫升二氯甲烷中的溶液、23毫克4-二甲基氨基吡啶、然后390毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。在20℃攪拌18小時(shí)后，加入54毫克5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸、39毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和2.3毫克4-二甲基氨基吡啶。該反應(yīng)在20℃攪拌2天，然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌，再在在減壓(2.7千帕)下濃縮至于。得到的固體在40毫升乙醚中攪拌20小時(shí)，過(guò)濾，在20℃(90帕)下干燥，然后用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，98/2)]。于是得到一種產(chǎn)物，它在乙醚中攪拌，過(guò)濾，在20℃(90帕)下干燥，得到640毫克(16R)-16-脫氧-14-O-[4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠-16-氟-原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
往溶于7毫升甲基乙基酮的這種固體中加入0.35毫升3M氯乙烷。得到的沉淀用3號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，每次用10毫升甲基乙基酮洗滌3次，然后每次用15毫升乙醚洗滌3次。在20℃(90帕)下干燥后，得到450毫克(16R)-16-脫氧-14-O-[4-(4-乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠-16-氟原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在156℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.88(d，J＝6.5Hz3H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.06(d，J＝6.5Hz3H)；1.27(t，J＝7Hz3H)；1.57(mt1H)；1.70-2.35(mt8H)；1.79(s3H)；2.37(mt4H)；2.78(mt1H)；2.90-3.50(mt12H)；3.65(mt1H)；3.72(mt1H)；3.81(mt1H)；3.95(mt1H)；4.23(q，J＝7Hz2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9Hz1H)；5.66(mt1H)；5.76(mt1H)；5.82(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；8.03(t，J＝6Hz1H)；8.48(s1H)。
按照下述方式可以制備5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸在保持在氬氣氛下的圓底燒瓶中，往10毫升二烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入2.26克N-乙氧基羰基甲基哌嗪在5毫升二烷中的溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，在減壓下蒸去溶劑，得到3.66克5-[4-(乙氧基羰基甲基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的橙色油狀。
實(shí)施例50(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀-原始霉素IIB如實(shí)施例46操作，使用1.75克5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸、2.5克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、1.16克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和113毫克4-二甲基氨基吡啶在100毫升二氯甲烷中的溶液為原料。在20℃攪拌4小時(shí)后，在按照實(shí)施例46類似處理之后，得到一種固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮各餾分至于，然后在乙醚中攪拌所得到的固體18小時(shí)，過(guò)濾，再在20℃(90帕)下干燥后得到2.46克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈微黃色粉末狀，在135℃熔化。
1H NMR譜(500MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.05(mt11H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.37(mt4H)；2.54(t，J＝5Hz2H)；2.57(t，J＝5Hz2H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz；1H)；3.14(s2H)；3.23(mt1H)；3.48(mt7H)；3.66(t，J＝5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.53(mt1H)；4.79(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt3H)；6.06(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16.5和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸往10毫升無(wú)水二烷中加入1.52克戊二酸酐，然后加入2.62克吡咯烷基羰基甲基哌嗪。在攪拌4小時(shí)后，生成的沉淀用10毫升二烷稀釋，然后攪拌1小時(shí)。用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾不溶物，用乙醚洗滌多次，然后在20℃(90帕)下干燥，得到3.36克5-氧代-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]戊酸，呈白色固體狀。
實(shí)施例51(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽往680毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB在12毫升甲基異丁基酮和其數(shù)量足以用于趁熱溶解該化合物的乙醇中的溶液，在20℃加入0.58毫升3M氯乙烷。該混合物在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到的固體在10毫升乙醚中攪拌1.5小時(shí)。用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾固體，然后在20℃(90帕)下干燥，得到650毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在205℃熔化。
1H NMR譜(600MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；1.27(d，J＝6.5Hz6H)；1.53(mt1H)；1.65-1.85(mt3H)；1.78(s3H)；1.85-2.00(mt3H)；2.11(mt1H)；2.21(mt1H)；2.25-2.50(mt5H)；2.61(mt1H)；2.78(mt1H)；3.05-3.30(mt4H)；3.61(寬d，J＝15Hz1H)；3.69(mt1H)；3.82(mt1H)；3.90-4.05(mt2H)；4.50(寬d，J＝13.5 Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.44(d，J＝9Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.81(寬d，J＝15.5Hz1H)；6.20(d，J＝15Hz1H)；6.63(dd，J＝15.5和4Hz1H)；8.17(t，J＝6Hz1H)；8.52(s1H)；9.14(mt1H)；9.56(mt1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基氨基甲?；?丁?；鵠原始霉素IIB如實(shí)施例45操作，但是使用470毫克5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、430毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷和5毫升二甲基甲酰胺混合物中的溶液為原料，在攪拌60小時(shí)后，分離出2.5克褐色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，然后在10毫升乙醚中攪拌所得到的固體，過(guò)濾，再在50℃(90帕)下干燥后，于是得到680毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀。
按照下述方式可以制備5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸在氬氣氛下往30毫升二烷和5毫升二氯甲烷混合物中加入1.5克2，6-二甲基哌嗪。在攪拌后，過(guò)濾殘留的不溶物，將濾液放入三口瓶中。滴加1.5克戊二酸酐在10毫升二烷中的溶液，然后在25℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到的固體用100毫升乙醚溶解，過(guò)濾，用乙醚洗滌，在20℃(90帕)下干燥，得到2.19克5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸，呈可直接使用的白色固體狀。
實(shí)施例52(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB鹽酸鹽往470毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-原始霉素IIB在5毫升甲基異丁基酮中的溶液，在4℃加入0.3毫升3M氯乙烷。在攪拌一小時(shí)后，生成的沉淀用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后相繼地用少量甲基異丁基酮和乙醚洗滌。得到的固體在20℃(90帕)下干燥，得到463毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，約155℃熔化。
1H NMR譜(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.05(d，J＝6.5Hz3H)；10.53(mt1H)；1.65-1.85(mt3H)；1.77(s3H)；1.85-2.05(mt3H)；2.11(mt1H)；2.19(mt1H)；2.34(mt4H)；2.78(mt1H)；2.85-3.55和3.80-4.05(mt全部11H)；3.26(s3H)；3.60(寬d，J＝15Hz1H)；3.69(mt1H)；3.81(mt1H)；3.95(mt1H)；4.25-4.60(mf1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(減速的雙重線JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9.5Hz；1H)；5.62(mt1H)；5.74(mt1H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；6.19(d，J＝15.5Hz1H)6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；7.25-7.60(mt5H)；8.14(mt1H)；8.52(s1H)；10.13(展寬的mf)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB如實(shí)施例45操作，但是使用653毫克5-[4-(甲基苯基氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、388毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺在10毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在3小時(shí)內(nèi)滴加23毫克4-二甲基氨基吡啶在50毫升二氯甲烷中的溶液，在攪拌22小時(shí)后，得到1.49克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。在20℃減壓(2.7千帕)將各餾分濃縮至于，然后在乙醚中攪拌所得到的固體，過(guò)濾，再在50℃(90帕)下干燥后，于是得到470毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(甲基苯基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB，呈白色固體狀。
按照下述方式可以制備5-[4-(甲基苯基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸往15毫升二烷中加入1.517克戊二酸酐，然后加入1.715克N-[2-(哌嗪-1-基)乙?；鵠-N-甲基苯胺。在25℃攪拌19小時(shí)后，生成的白色沉淀用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后用二烷洗滌，再用乙醚洗滌，在20℃(90帕)下干燥，得到2克5-[4-(甲基苯基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基]-5-氧代-戊酸，呈可直接使用的白色固體狀。
實(shí)施例53(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB鹽酸鹽在置于氮?dú)庀碌膱A底燒瓶中，加入1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)和40毫升二氯甲烷。加熱混合物直到溶解為止，然后冷卻。在20℃加入485毫克5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸，然后加入45毫克4-二甲基氨基吡啶。然后在3小時(shí)內(nèi)滴加388毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺在10毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃攪拌18小時(shí)后，再加入48毫克5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基1-5-氧代戊酸和38毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺在5毫升二氯甲烷中的溶液。該反應(yīng)在20℃攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用醋酸乙酯洗滌，濾液再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的殘留物在40毫升醋酸乙酯中攪拌0.5小時(shí)，然后過(guò)濾。不溶物用醋酸乙酯洗滌。合并濾液，然后用10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在減壓(2.7千帕)下濃縮至于。得到的固體首先在40毫升異丙醚中攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾，重新在40毫升異丙醚和10毫升乙醚混合物中攪拌。過(guò)濾得到的固體，然后用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。這樣得到一種產(chǎn)物，它在40毫升異丙醚中攪拌，過(guò)濾，然后在30℃(90帕)下干燥，得到815毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
往溶于4毫升無(wú)水乙醇的這種固體中加入0.35毫升3M氯乙烷，然后緩慢加入20毫升乙醚。在減壓下蒸去溶劑，得到的固體在20毫升乙醚中攪拌。在過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到800毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在170℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.52(mt1H)；1.65-2.05(mt6H)；1.77(s3H)；2.05-2.30(mt2H)；2.37(mt4H)；2.78(mt1H)；2.85-3.55(mt13H)；3.59(mt1H)；3.65-3.75(mt3H)；3.81(mt1H)；3.90-4.10(mt2H)；4.42(寬d，J＝13Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.74(mt1H)；5.81(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.64(dd，J＝16和4Hz1H)；8.18(t，J＝6Hz1H)；8.52(s1H)；10.46(寬mf1H)。
按照下述方式可以制備5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸往13毫升二烷中加入1.52克戊二酸酐，然后加入1.92克1-(2-甲氧基乙基)哌嗪在3毫升二烷中的溶液。在室溫下攪拌5小時(shí)后，加入300毫克補(bǔ)充的戊二酸酐，然后在20℃繼續(xù)攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，得到的油在20℃(90帕)下干燥，得到3.4克5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的橙色漆狀。
實(shí)施例54(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-丙基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽如實(shí)施例46操作，使用0.5克5-氧代-5-(4-丙基哌嗪-1-基)戊酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、430毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在50毫升二氯甲烷中的溶液為原料。在20℃攪拌4小時(shí)后，在過(guò)濾和在20℃減壓(2.7千帕)下蒸除溶劑至干后，得到一種固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。這些餾分在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，然后在乙醚中攪拌所得到的固體，過(guò)濾，再在20℃(90帕)下干燥后得到960毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-丙基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
往溶于10毫升甲乙酮的這種固體中加入0.75毫升3M氯乙烷。得到的沉淀用3號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后每次用10毫升甲乙酮洗滌2次，再每次用15毫升乙醚洗滌2次。在過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥后，得到700毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-丙基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在145℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.90-1.00(mt6H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.54(mt1H)；1.60-2.25(mt10H)；1.78(s3H)；2.30-2.45(mt4H)；2.76(mt1H)；2.80-3.10(mt6H)；3.21(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.60(mt1H)；3.68(mt1H)；3.82(mt1H)；3.90-4.10(mt2H)；4.45(寬d，J＝14Hz1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.41(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.74(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝15.5Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.14(寬t，J＝5.5Hz1H)；8.48(s1H)；10.41(寬mf1H)。
按照下述方式可以制備5-氧代-5-(4-丙基哌嗪-1-基)戊酸在保持在氬氣氛下的圓底燒瓶中，往10毫升二烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入1.66克N-丙基哌嗪在5毫升二烷中的溶液。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，在減壓下蒸去溶劑，然后在得到的油中加入100毫升乙醚。在攪拌一小時(shí)后，過(guò)濾得到的固體，在20℃(90帕)下干燥，得到2.47克5-氧代-5-(4-丙基哌嗪-1-基)戊酸，呈可直接使用的白色固體狀。
實(shí)施例55(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(3-咪唑-1-基丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}原始霉素IIB在置于氮?dú)庀碌膱A底燒瓶中，加入1.42克(16R)-14-O-{4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB、6毫升二甲基甲酰胺、0.24克咪唑和10毫克碘化鈉。混合物在75℃加熱5小時(shí)，然后在20℃攪拌60小時(shí)。這時(shí)在20℃再加入0.12克補(bǔ)充咪唑在2毫升DMF中的溶液，在75℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后在20℃攪拌18小時(shí)。這時(shí)得到的混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的固體用50毫升二氯甲烷溶解，得到的溶液每次用40毫升蒸餾水洗滌兩次。傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓下濃縮至干，得到1.14克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇梯度(以體積計(jì)，95/5，然后90/10)]。這樣得到的固體在乙醚中攪拌40小時(shí)，過(guò)濾，然后在20℃(90帕)下干燥，得到290毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(3-咪唑-1-基丙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB，呈碎白色固體狀，在122℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.45-2.05(mt9H)；1.88(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.29(t，J＝7Hz2H)；2.37(mt8H)；2.76(mt1H)；2.99(mt1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.62(mt2H)；3.86(mt1H)；4.00-4.10(mt1H)；4.05(t，J＝7Hz2H)；4.53(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.31(d，J＝9Hz1H)；5.75(mt1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝16和2Hz1H)；6.00(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；6.93(mf1H)；7.08(寬s1H)；7.50(寬s1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-14-O-{4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基羰基]丁酰基}-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，如實(shí)施例46操作，但是使用0.94克5-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸、1.5克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、460毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液為原料。在20℃攪拌23小時(shí)后，得到懸浮液，過(guò)濾后，濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到固體，它在異丙醚中攪拌，過(guò)濾，然后溶于50毫升二氯甲烷中。得到的溶液用30毫升蒸餾水洗滌，傾析，再用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.42克(16R)-14-O-{4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB，呈可直接使用的黃色固體狀。
按照下述方式可以制備5-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸在保持在氬氣氛下的圓底燒瓶中，往15毫升二烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入2.13克N-(氯丙基)哌嗪在5毫升二烷和1毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃攪拌2小時(shí)后，在20℃減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到3.75克5-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的黃色油狀。
實(shí)施例56(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙氧基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB鹽酸鹽往550毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙氧基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB在5.5毫升甲基異丁基酮中的溶液，在4℃加入0.42毫升3M氯乙烷。在攪拌一小時(shí)后，生成的沉淀用4號(hào)燒結(jié)玻璃過(guò)濾，相繼地用甲基異丁基酮和乙醚洗滌，然后在20℃(90帕)下干燥，得到458毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙氧基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在168℃熔化。
1H NMR譜(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.85(mt3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.50(mt1H)；1.70-1.85(mt3H)；1.77(s3H)；1.85-2.05(mt3H)；2.09(mt1H)；2.19(mt1H)；2.38(mt2H)；2.42(t，J＝7Hz2H)；2.77(mt1H)；3.10-3.50(mt8H)；3.58(寬d，J＝15Hz1H)；3.68(mt1H)；3.70-3.85(mt3H)；3.90-4.00(mt3H)；4.39(mt2H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9Hz1H)；5.60(mt1H)；5.74(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.17(mt1H)；8.52(s1H)；10.50(展寬的mf1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙氧基羰基)丁酰基]原始霉素IIB
如實(shí)施例45操作，但是使用461毫克戊二酸(2-嗎啉代乙基)單酯、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、388毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液為原料，在攪拌22小時(shí)后，得到1.33克固體，它相繼用閃式色譜法純化兩次[洗脫劑分別為二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)和二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，98/2)]。這些餾分在減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，在乙醚中攪拌所得到的固體，過(guò)濾，再在20℃(90帕)下干燥后，得到550毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(2-嗎啉代乙氧基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀。
按照下述方式可以制備戊二酸(2-嗎啉代乙基)單酯往10毫升二烷中加入1.517克戊二酸酐，然后加入1.61毫升N-2-羥基乙基嗎啉。在25℃攪拌19小時(shí)后，在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到的產(chǎn)物在55℃(90帕)下干燥，得到3.18克戊二酸(2-嗎啉-4-基乙基)單酯，呈可直接使用的褐色油狀。
實(shí)施例57(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-嗎啉代乙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB如實(shí)施例46操作，但是使用0.7克5-[4-(2-嗎啉代乙氧基哌嗪-1-基)]5-氧代-戊酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、460毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和23毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液為原料。在20℃攪拌4小時(shí)后得到懸浮液，過(guò)濾懸浮液。濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，得到一種淺褐色粉末，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)，96/4)]。這些餾分在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，然后在異丙醚中攪拌所得到的固體36小時(shí)，過(guò)濾，再在20℃(90帕)下干燥后，得到750毫克固體。這種固體再在20毫升異丙醚和10毫升乙醚混合物中攪拌60小時(shí)。在過(guò)濾和在20℃(90帕)下干燥后，得到的固體在60毫升異丙醚中在60℃攪拌1.5小時(shí)，然后過(guò)濾與在20℃(90帕)下干燥，得到0.55克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[4-(2-嗎啉代乙基)哌嗪-1-基羰基]丁?；鶀原始霉素IIB，呈淺黃色粉末狀，在116℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.05(mt7H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.38(mt4H)；2.40-2.60(mt12H)；2.76(mt1H)；2.98(mt1H)；3.23(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.61(mt2H)；3.72(t，J＝5Hz4H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.54(mt1H)；4.79(dd，J＝10和1.5Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.12(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.75(mt1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.96(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備5-[4-(2-嗎啉代乙氧基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸在保持在氬氣氛下的圓底燒瓶中，往10毫升二烷中加入1.5克戊二酸酐，然后加入2.62克1-(2-嗎啉代乙基)哌嗪在10毫升二烷中的溶液。在室溫下攪拌60小時(shí)后，在減壓下蒸去溶劑。在得到的油中加入100毫升乙醚。在冷卻到-40℃后，產(chǎn)物凝固。這時(shí)在20℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾得到的固體，用乙醚洗滌，然后在20℃(90帕)下干燥，得到3.57克5-[4-(2-嗎啉代乙氧基哌嗪-1-基)]-5-氧代戊酸，呈可直接使用的白色固體狀。
實(shí)施例58(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(3RS)-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酰基]原始霉素IIB鹽酸鹽如實(shí)施例46操作，但是使用516毫克3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸、1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、467毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和54毫克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液為原料，得到1.25克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。這些餾分在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，然后在異丙醚中攪拌所得到的固體達(dá)18小時(shí)，過(guò)濾，再在20℃(90帕)下干燥后。得到730毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(3RS)-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB，呈白色固體狀。這種固體溶于3.5毫升無(wú)水乙醇中，其中添加了0.34毫升3M氯乙烷。然后加入35毫升乙醚，得到的懸浮液在20℃攪拌2小時(shí)。固體經(jīng)過(guò)濾，用乙醚洗滌，然后在45℃(90帕)下干燥，得到645毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(3RS)-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIB鹽酸鹽，呈白色固體狀，在185℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.85(d，J＝6.5Hz3H)；0.90-1.00(mt6H)；1.03(d，J＝6.5Hz3H)；1.51(mt1H)；1.70-2.45(mt11H)；1.77(s3H)；2.70-3.50(mt9H)；2.77(寬s3H)；3.59(mt1H)；3.68(mt1H)；3.80(mt1H)；3.90-4.20(展寬的mf1H)；3.97(mt1H)；4.44(展寬的mf1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.61(mt1H)；5.75(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和4Hz1H)；8.17(t，J＝5.5Hz1H)；8.52(s1H)；10.49(寬mf1H)。
按照下述方式可以制備(3RS)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸往20毫升二烷中加入1.6克3-甲基戊二酸酐，然后加入1.48毫升N-甲基哌嗪。在攪拌4小時(shí)后，再加入320毫克3-甲基戊二酸酐。在20℃繼續(xù)攪拌18小時(shí)。在50℃減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑。得到的油在50℃(90帕)下干燥，得到3.1克(3RS)-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酸，呈可直接使用的黃色漆狀。
實(shí)施例59(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-環(huán)丁烷羰基]原始霉素IIB(兩種非對(duì)映異構(gòu)體的50/50混合物)往2.1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入2.0克(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-環(huán)丁烷羧酸、1.24克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.49克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌24小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去不溶物。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到5.2克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，97/3，然后95/5)]。在異丙醚中攪拌后，得到0.26克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-0-[(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-環(huán)丁烷羰基]原始霉素IIB(兩種非對(duì)映異構(gòu)體50/50混合物)，呈微白色粉末狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；(兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，比例50/50)0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.55-2.45(mt15H)；1.90(s3H)；2.29和2.30(2s全部3H)；2.77(mt1H)；2.98(dt，J＝17和6Hz；1H)；3.23(mt1H)；3.30-3.75(mt7H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.55(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.85(mt3H)；5.96和6.02(2mts全部1H)；6.20(d，J＝16Hz1H)；6.52(mt1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-環(huán)丁烷羧酸往1.8克(RR，SS)-反-1，2-環(huán)丁烷二羧酸二鹽酸鹽在50毫升二氯甲烷中的溶液，在25℃氬氣氛下滴加1.1毫升1-甲基哌嗪。在攪拌4小時(shí)后，加入10毫升蒸餾水。在攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物用20毫升蒸餾水溶解。通過(guò)加入1N氫氧化鈉水溶液將這種溶液的pH調(diào)節(jié)到10。得到的溶液用50毫升醋酸乙酯提取，通過(guò)加入1N鹽酸水溶液將其pH調(diào)節(jié)到5-6，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。分兩次用50毫升甲苯回收殘留物，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物在50℃用50毫升乙醇溶解，濾除不溶物，濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到2.4克(RR，SS)-反-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-1-環(huán)丁烷羧酸，呈黃色油狀。
按照下述方式可以制備(RR，SS)-反-1，2-環(huán)丁烷二羧酸二鹽酸鹽往1.5克(RR，SS)-反-1，2-環(huán)丁烷二羧酸，在20℃加入2.2毫升磺酰氯，然后加熱回流2小時(shí)。然后，在減壓(2.7千帕)下濃縮反應(yīng)混合物。分兩次用50毫升二氯甲烷回收殘留物，再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到1.8克(RR，SS)-反-1，2-環(huán)丁烷二羧酸二鹽酸鹽，呈黃色油狀。
實(shí)施例60(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(1-甲基哌啶-4-基羰基)原始霉素IIA甲磺酸鹽往1.06克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA(如實(shí)施例8所述制備)、0.23克1-甲基-4-哌啶羧酸、0.123克4-二甲基氨基吡啶在40毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.516克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。在攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用50毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。得到的產(chǎn)物用35毫升乙醇和13.4毫升0.1N甲磺酸水溶液溶解，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，在乙醚中攪拌，過(guò)濾，濃縮得到殘留物，它在25毫升二氯甲烷和10毫升5％碳酸氫鈉水溶液中攪拌。分離有機(jī)相后，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物用20毫升乙醇和10毫升0.1N甲磺酸水溶液溶解。該溶液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，得到0.65克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(1-甲基哌啶-4-基羰基)原始霉素IIB甲磺酸鹽，呈奶油固體狀。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，在溫度383K，δ，以ppm計(jì))0.93(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.75-2.30(mt7H)；1.84(s3H)；2.40(s3H)；2.55-2.85(mt4H)；2.81(s3H)；2.90-3.55(mt6H)；3.79(寬d，J＝16.5Hz1H)；3.94(dt，J＝16.5和6.5Hz1H)；4.05-4.25(mt2H)；4.81(dd，J＝9和3Hz1H)；4.99(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.33(d，J＝9.5Hz1H)；5.75(dt，J＝9.5和5Hz1H)；5.81(mt1H)；5.92(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.10(d，J＝16Hz1H)；6.28(t，J＝3Hz1H)；6.63(dd，J＝16和6.5Hz1H)；7.43(mf1H)；8.45(s1H)；8.85-9.45(非常展寬的mf1H)。
按照下述方式可以制備1-甲基-4-哌啶羧酸往7.60克1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯在35毫升乙醇中的溶液，在20℃加入12.5毫升4N氫氧化鈉水溶液。在攪拌20小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物減少體積，然后用12.5毫升4N鹽酸水溶液中和，最后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物在60毫升無(wú)水乙醇中攪拌，然后過(guò)濾。濾液在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到6.3克1-甲基-4-哌啶羧酸，呈白色固體狀。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))1.56(mt2H)；1.78(mt2H)；1.98(dt，J＝11.5和2.5Hz2H)；2.13(mt1H)；2.18(s3H)；2.74(寬d，J＝11.5Hz2H)。
按照下述方式可以制備1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯往9.2克4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽在80毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入12.5毫升4N氫氧化鈉水溶液。在攪拌5分鐘后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后冷卻到5℃。這時(shí)在氬氣氛下加入7.0毫升甲醛和14.2克(分兩次加入)三乙酸基硼氫化鈉。在20℃強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用50毫升水稀釋，再用4N氫氧化鈉水溶液堿化，然后傾析。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾與在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到7.6克1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯，呈無(wú)色油狀。
1H NMR譜(250MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))1.24(t，J＝7Hz3H)；1.65-2.05(mt6H)；2.15-2.30(mt1H)；2.25(s3H)；2.81(寬d，J＝11.5 Hz2H)；4.13(q，J＝7Hz2H)。
實(shí)施例61(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[1-(二甲基氨基乙?；?哌啶-4-羰基]原始霉素IIB往1.1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.51克1-(二甲基氨基乙?；?哌啶-4-羧酸、0.5克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.15克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌48小時(shí)后，再加入0.5克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.1克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌48小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去不溶物。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的1.8克殘留物用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，97/3，然后95/5)]。在乙醚中攪拌后得到0.38克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[1-(二甲基氨基乙?；?哌啶-4-羰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.05(mt9H)；1.89(s3H)；2.10-2.35(mt2H)；2.28(s6H)；2.52(mt1H)；2.77(mt1H)；2.80(mt1H)；3.00(dt，J＝17和6Hz1H)；3.05-3.20(mt1H)；3.10(AB，J＝14Hz2H)；3.25(mt1H)；3.50(mt1H)；3.85(mt1H)；4.00-4.10(mt2H)；4.38(mt1H)；4.53(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.70-5.90(mt3H)；5.93(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備1-(二甲基氨基乙?；?哌啶-4-羧酸往4.5克1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯在50毫升乙醇中的溶液，在20℃加入25毫升1N氫氧化鈉水溶液。在50℃攪拌16小時(shí)后，在減壓(2.7千帕)下除去乙醇，殘留的水相用50毫升醋酸乙酯提取。通過(guò)加入1N鹽酸將水相的pH調(diào)節(jié)到6，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。用50毫升甲苯分兩次回收殘留物，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物用50毫升50℃乙醇溶解，濾除不溶物。在減壓(2.7千帕)下濃縮濾液，得到4.2克1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸，呈黃色油狀。
1H NMR譜(300MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))1.50-1.80(mt2H)；1.93(mt2H)；2.40-2.60(mt1H)；2.51(s6H)；2.78(mt1H)；3.07(mt1H)；3.25(d，J＝14.5Hz1H)；3.55(d，J＝14.5Hz1H)；3.84(寬d，J＝14Hz1H)；4.39(寬d，J＝14Hz1H)。
按照下述方式可以制備1-(二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯往2.3克N，N-二甲基甘氨酸、3.2毫升哌啶-4-羧酸乙酯、3.4毫升三乙胺和0.27克羥基苯并三唑水合物在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入4.6克N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。在攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物每次用100毫升蒸餾水洗滌兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到4.6克1-(二甲基氨基乙?；?哌啶-4-羧酸乙酯，呈黃色油狀。
1H NMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，加幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計(jì))1.22(t，J＝7Hz3H)；1.55(mt2H)；1.88(mt2H)；2.37(s6H)；2.60(mt1H)；2.90-3.15(mt2H)；3.34(s2H)；3.90-4.15(mt2H)；4.11(q，J＝7Hz2H)。
實(shí)施例62(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[1-(咪唑-1-基乙?；?哌啶-4-羰基]原始霉素IIB往0.8克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(1-氯乙?；哙?4-羰基)原始霉素IIB在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.15克咪唑和0.18克碘化鉀。在攪拌16小時(shí)后，加入100毫升二氯甲烷。得到的混合物每次用50毫升0.1N氫氧化鈉水溶液洗滌兩次。傾析有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到0.9克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。在異丙醚中攪拌，過(guò)濾和在20℃(2.7千帕)下干燥后得到0.38克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[1-(咪唑-1-基乙酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB，呈白色粉末狀。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.35-2.30(mt11H)；1.78(s3H)；2.67(mt1H)；2.75-2.85(mt2H)；3.10-3.35(mt3H)；3.61(寬d，J＝15Hz1H)；3.70(mt1H)；3.81(mt2H)；3.97(mt1H)；4.18(mt1H)；4.70-4.80(mt2H)；4.95-5.20(mt1H)；5.00(AB限2H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；5.62(mt1H)；5.70-5.80(mt1H)；5.80(dd，J＝16和2Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.63(dd，J＝16和4Hz1H)；6.86(s1H)；7.05(s1H)；7.52(s1H)；8.13(mt1H)；8.52(s1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(1-氯乙酰基哌啶-4-羰基)原始霉素IIB往1.1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.62克1-氯乙?；哙?4-羧酸、0.62克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.24克4-二甲基氨基吡啶。在20℃下攪拌16小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去不溶物。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的1.8克殘留物用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。于是得到0.25克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-(1-氯乙酰基哌啶-4-羰基)原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.70-2.05(mt9H)；1.89(s3H)；2.10-2.30(mt2H)；2.55(mt1H)；2.77(mt1H)；2.90-3.05(mt2H)；3.15-3.35(mt2H)；3.51(mt1H)；3.75-3.90(mt2H)；4.00-4.15(mt1H)；4.07(s2H)；4.31(mt1H)；4.52(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt3H)；5.92(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備1-氯乙?；哙?4-羧酸往2.3克1-氯乙酰基哌啶-4-羧酸乙酯在25毫升乙醇中的溶液，在20℃氬氣氛下加入10毫升1N氫氧化鈉水溶液。在攪拌16小時(shí)后，在減壓(2.7千帕)下除去乙醇。這時(shí)往殘留物中加入30毫升蒸餾水和1N鹽酸直到pH＝4為止。得到的溶液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物用甲苯分兩次回收，并在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到3克1-氯乙?；哙?4-羧酸，呈白色膏狀。
1H NMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))1.25-1.65(mt2H)；1.70-1.95(mt2H)；2.40(mt1H)；2.79(mt1H)；3.11(mt1H)；3.75(寬d，J＝14Hz1H)；4.05-4.25(mt1H)；4.36(AB限，J＝13Hz2H)。
按照下述方式可以制備1-氯乙?；哙?4-羧酸乙酯往15.7克哌啶-4-羧酸乙酯在200毫升二氯甲烷和14毫升三乙胺中的溶液，在0℃氬氣氛下在10分鐘內(nèi)滴加8毫升氯乙酰氯。在20℃攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物相繼地用100毫升蒸餾水、100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮，得到22克1-氯乙?；哙?4-羧酸乙酯，呈黃色油狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))1.29(t，J＝7Hz3H)；1.60-1.85(mt2H)；1.95(mt2H)；2.54(mt1H)；2.89(mt1H)；3.19(mt1H)；3.81(寬d，J＝14Hz1H)；4.05(AB限，J＝12Hz2H)；4.13(q，J＝7Hz2H)；4.31(寬d，J＝14Hz1H)。
實(shí)施例63(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[1-(4-嗎啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB以與實(shí)施例60描述類似的方式操作，但是使用1.80克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、1.20克1-(4-嗎啉-4-基丁?；?哌啶-4-羧酸、0.24克4-二甲基氨基吡啶、30毫升二甲基甲酰胺和0.82克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺為原料。在處理后，粗產(chǎn)物用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]，然后兩次用CBT1氧化鋁柱色譜純化[洗脫劑分別為醋酸乙酯/甲醇(以體積計(jì)，98/2)，與乙腈/異丙醚(以體積計(jì)，50/50)]。得到0.12克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[1-(4-嗎啉-4-基丁酰基)哌啶-4-羰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))。我們觀察到旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在，其比例為60/400.87(mt3H)；0.95(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(mt3H)；1.20-2.30(mt13H)；1.70和1.78(2s全部3H)；2.27(t，J＝7.5Hz2H)；2.33(mt6H)；2.62(mt1H)；2.70-2.80(mt2H)；3.10(mt1H)；3.24(mt1H)；3.50-4.00(mt6H)；3.57(mt4H)；4.22(mt1H)；4.70-4.90(mt2H)；5.09和5.40-5.55(分別減速的雙重線，JHF＝48Hz和mt全部1H)；5.40-5.70(mt2H)；5.70-5.85(mt2H)；6.19和6.24(2d，J＝16Hz全部1H)；6.63(dd，J＝16和4.5Hz1H)；8.12和8.22(分別mt和t，J＝6Hz全部1H)；8.47和8.51(2s全部1H)。
按照下述方式可以制備1-(4-嗎啉-4-基丁?；?哌啶-4-羧酸往1.30克1-(4-嗎啉-4-基丁?；?哌啶-4-羧酸乙酯在20毫升乙醇中的溶液，加入6.0毫升1N氫氧化鈉水溶液。在50℃攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物幾乎被濃縮至干，稀釋在20毫升水中，通過(guò)加入1N鹽酸水溶液將其pH調(diào)節(jié)到5。在減壓(2.7千帕)下濃縮至于后，得到1.6克1-(4-嗎啉-4-基丁?；?哌啶-4-羧酸，呈微白色膏狀。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))1.33(mt1H)；1.46(mt1H)；1.64(mt2H)；1.80(mt2H)；2.20-2.40(mt8H)；2.43(mt1H)；2.69(mt1H)；3.05(mt1H)；3.55(t，J＝4.5Hz；4H)；3.79(寬d，J＝13.5 Hz1H)；4.20(寬d，J＝13.5Hz1H)。
按照下述方式可以制備1-(4-嗎啉-4-基丁?；?哌啶-4-羧酸乙酯往1.0克4-嗎啉代丁酸、0.78克4-哌啶羧酸乙酯、2.1毫升三乙胺和20毫克羥基苯并三唑水合物在80毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入0.95克N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在20毫升二氯甲烷中的溶液。在20℃攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)混合物用20毫升水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到淡黃色油，它用CBT1氧化鋁柱色譜純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。于是得到1.30克1-(4-嗎啉-4-基丁?；?-4-哌啶羧酸乙酯，呈淡黃色油狀。
1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))1.20(t，J＝7Hz3H)；de 1.25-1.60(mt2H)；1.65(mt2H)；1.84(mt2H)；2.20-2.40(mt8H)；2.59(mt1H)；2.70(mt1H)；3.08(mt1H)；3.57(t，J＝5Hz4H)；3.82(寬d，J＝14Hz1H)；4.08(q，J＝7Hz2H)；4.24(寬d，J＝14Hz1H)。
根據(jù)P.A.Cruickshank及其同事《J.Amer.Chem.Soc.》，83，2891(1961)可以制備4-嗎啉代丁酸。
實(shí)施例64(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[順-4-(4-嗎啉代丁酰氨基)-1-環(huán)己烷羰基]原始霉素IIB以與實(shí)施例60所述類似的方式操作，但是使用3.2克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、2.0克順-4-(4-嗎啉代丁?；被?-1-環(huán)己烷羧酸、0.40克4-二甲基氨基吡啶、75毫升二甲基甲酰胺和1.50克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺為原料。在處理后，粗產(chǎn)物用CBT1氧化鋁柱色譜純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，100/0，然后98/2)]，然后用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度(以體積計(jì)，100/0；98/2；95/5，然后90/10)]，再采用CBT1氧化鋁柱色譜純化[洗脫劑醋酸乙酯/甲醇(以體積計(jì)，99/1)]。于是得到0.40克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[順-4-(4-嗎啉代丁酰氨基)-1-環(huán)己烷羰基]原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(500MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.86(d，J＝6.5Hz3H)；0.94(d，J＝6.5Hz3H)；1.04(d，J＝6.5Hz3H)；1.35-1.70(mt8H)；1.75-2.25(mt9H)；1.78(s3H)；2.08(t，J＝7.5Hz2H)；2.22(t，J＝7.5Hz2H)；2.31(mf4H)；2.48(mt1H)；2.77(mt；1H)；3.15-3.30(mt2H)；3.56(t，J＝5Hz4H)；3.62(寬d，J＝15Hz1H)；3.65-3.75(mt2H)；3.82(mt1H)；3.95(mt1H)；4.70-4.80(mt2H)；5.09(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.42(d，J＝9.5Hz1H)；5.62(mt1H)；5.75(mt1H)；5.80(寬d，J＝16Hz1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.62(dd，J＝16和5Hz1H)；7.65(d，J＝7.5Hz1H)；8.12(t，J＝6Hz1H)；8.51(s1H)。
按照下述方式可以制備順-4-(4-嗎啉代丁酰氨基)-1-環(huán)己烷羧酸往1.30克順-4-(4-嗎啉代丁酰基氨基)-1-環(huán)己烷羧酸甲酯在20毫升乙醇中的溶液，加入6.0毫升1N氫氧化鈉水溶液。在50℃攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物幾乎被濃縮至干，然后稀釋在20毫升水中，通過(guò)加入1N鹽酸水溶液將其pH調(diào)節(jié)到5。在減壓(2.7千帕)下濃縮至干后，得到1.5克順-4-(4-嗎啉代丁酰基氨基)-1-環(huán)己烷羧酸，呈微白色膏狀，在下述步驟中可直接使用。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))1.50-1.75(mt6H)；1.85-2.00(mt4H)；2.25(t，J＝7.5Hz2H)；2.44(mt1H)；2.61(t，J＝7.5Hz2H)；2.72(mf4H)；3.80(mt4H)；3.96(mt1H)；6.72(d，J＝8Hz1H)。
按照下述方式可以制備順-4-(4-嗎啉代丁?；被?-1-環(huán)己烷羧酸甲酯以與實(shí)施例63所述類似的方式操作，但是使用4.20克順-4-氨基環(huán)己烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽、4.0克4-嗎啉代丁酸、50毫克羥基苯并三唑水合物、11.2毫升三乙胺、200毫升二氯甲烷和4.2克N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽為原料。在按照實(shí)施例60類似處理后，粗產(chǎn)物用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]，得到5.0克順-4-(4-嗎啉代丁?；被?-1-環(huán)己烷羧酸甲酯，呈黃色油狀。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))；1.40-2.00(mt10H)；2.10(t，J＝7.5Hz2H)；2.25(t，J＝7.5Hz2H)；2.34(mf4H)；2.45-2.60(mt1H)；3.59(t，J＝5Hz4H)；3.65(s3H)；3.72(mt1H)；7.68(d，J＝7Hz1H)。
按照下述方式可以制備順-4-氨基環(huán)己烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽往50毫升冷卻到-10℃的甲醇，滴加5毫升磺酰氯。在20℃攪拌10分鐘后，緩慢分份加入5.0克順-4-氨基環(huán)己烷-1-羧酸。在20℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到7.5克順-4-氨基環(huán)己烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽，呈白色粉末狀。
1H NMR譜(500MHz，(CD3)2SO d6，在溫度373K，δ，以ppm計(jì))。我們觀察到非對(duì)映異構(gòu)體，其比例80/201.46和1.60-1.70(2mts全部4H)；1.85和1.95-2.15(2mts全部4H)；2.30和2.60(2mts全部1H)；3.00和3.13(2mts全部1H)；3.64和3.67(2s全部3H)；8.12(mf3H)。
實(shí)施例65(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸基]原始霉素IIB往3克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施倒1所述制備)在100毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃加入1.21克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1.07克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸和0.13克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌24小時(shí)后，加入0.6克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.065克4-二甲基氨基吡啶。再在20℃攪拌24小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用70毫升二氯甲烷洗滌不溶物。在經(jīng)過(guò)洗滌/過(guò)濾另外兩個(gè)循環(huán)后，濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘留物溶于50毫升乙醇中，通過(guò)加入甲磺酸將其pH調(diào)節(jié)到2。在減壓(2.7千帕)下濃縮后，殘留物用50毫升水溶解，再每次用50毫升醋酸乙酯提取兩次。傾析水相，通過(guò)加入1N氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)節(jié)到8/9，然后每次用60毫升二氯甲烷提取3次。合并有機(jī)相，用50毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到2克紅色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈梯度(以體積計(jì)，90/5/5至80/10/10)]。于是得到0.222克黃色固體，它在20毫升乙醚中攪拌2小時(shí)，在過(guò)濾，每次用10毫升乙醚洗滌兩次與在減壓(2.7千帕)下干燥后，得到0.181克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸基]原始霉素IIB，呈白色固體狀，約140℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz；3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.60-2.05(mt5H)；1.89(s3H)；2.15(mt1H)；2.20-2.35(mt1H)；2.31(s3H)；2.40(mt4H)；2.76(mt1H)；2.99(dt，J＝17和6Hz1H)；3.23(mt1H)；3.43(mt4H)；3.49(mt1H)；3.85(mt1H)；3.94(dd，J＝18和5Hz1H)；4.00-4.10(mt2H)；4.54(mt1H)；4.78(寬d，J＝10Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；4.91(mt1H)；5.13(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.32(d，J＝9Hz1H)；5.77(mt1H)；5.82(寬d，J＝17Hz1H)；5.86(mt1H)；5.95(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.51(dd，J＝17和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸往0.15克懸浮于100毫升甲醇中的5％炭載鈀，在20℃氬氣氛下加入2.36克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸苯甲酯。在22℃攪拌2.5小時(shí)后，在1.6巴氫氣下，加入50毫升水，用Clarcel過(guò)濾。濾餅每次用70毫升60℃水洗滌3次。然后，濾液在50℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。殘余物在50℃減壓(2.7千帕)下被干燥，得到1.5克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，其中加入幾滴CD3COOD d4，δ，以ppm計(jì))2.65(s3H)；2.98(mt4H)；3.51(mt4H)；3.68(s2H)。
按照下述方式可以制備N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸苯甲酯往3克4-甲基哌嗪-1-基羰基氯鹽酸鹽在150毫升四氫呋喃中的溶液，在20℃加入4.2毫升三乙胺和3.02克甘氨酸苯甲酯鹽酸鹽。在60℃攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，殘留物溶于70毫升二氯甲烷中。有機(jī)相相繼地每次用100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和70毫升水洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.9克N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)甘氨酸苯甲酯，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))2.18(s3H)；2.25(t，J＝5Hz4H)；3.30(t，J＝5Hz4H)；3.80(d，J＝6Hz2H)；5.13(s2H)；7.02(t，J＝6Hz1H)；7.30-7.45(mt5H)。
實(shí)施例66(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(3-羧基)丙基二硫烷基]丁?；鶀原始霉素IIB往1.75克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)在50毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入1.25克4，4’-二硫代二丁酸、1.03克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.06克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌18小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中補(bǔ)加70毫升二氯甲烷，然后濾除不溶物。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至于，得到3.3克殘留物，它相繼兩次用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，96/4和97.5/2.5)]。得到的殘留物用25毫升蒸餾水溶解，然后通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉水溶液將其溶解。水相(pH7-8)每次用50毫升醋酸乙酯洗滌四次，然后用1N鹽酸水溶液酸化直到pH2-3為止。出現(xiàn)了糊狀沉淀，通過(guò)加入250毫升二氯甲烷溶解沉淀。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到0.7克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(3-羧基)丙基二硫烷基]丁?；鶀原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.11(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-2.30(mt11H)；1.90(s3H)；2.35-2.55(mt4H)；2.65-2.85(mt5H)；3.04(mt1H)；3.26(dt，J＝17和5Hz1H)；3.56(mt1H)；3.85(mt1H)；4.07(mt1H)；4.53(mt1H)；4.75-4.85(mt2H)；5.08(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝9Hz1H)；5.75-5.90(mt1H)；5.79(mt1H)；5.88(dd，J＝16和1.5Hz1H)；6.10-6.25(mt1H)；6.17(d，J＝15.5Hz1H)；6.58(dd，J＝16和5Hz1H)；8.13(s1H)。
實(shí)施例67(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙基二硫烷基]丁?；鶀原始霉素IIB往1克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[(3-羧基)丙基二硫烷基]丁酰基}原始霉素IIB(如實(shí)施例70所述制備)在93毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.97克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、0.5毫升1-甲基-哌嗪和0.08克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌96小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去不溶物。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到2克殘留物，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，96/4)]。得到0.5克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙基二硫烷基]丁?；鶀原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.00(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.65-2.10(mt9H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.24(mt1H)；2.32(s3H)；2.35-2.50(mt8H)；2.70-2.80(mt1H)；2.71(t，J＝7.5Hz2H)；2.75(t，J＝7Hz2H)；3.00(mt1H)；3.24(mt1H)；3.40-3.55(mt3H)；3.64(t，J＝5Hz2H)；3.86(mt1H)；4.06(mt1H)；4.55(mt1H)；4.78(dd，J＝10和2Hz1H)；4.82(dd，J＝9和3Hz1H)；5.11(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.30(d，J＝9.5Hz1H)；5.75-5.85(mt1H)；5.76(mt1H)；5.81(dd，J＝16和2Hz1H)；6.01(mt1H)；6.19(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝16和5Hz1H)；8.12(s1H)。
實(shí)施例68(16R)-14-O-(3-羧基丙?；?-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA在三口瓶中放入560毫克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA(如實(shí)施例8所述制備)在3毫升吡啶中的溶液，然后在20℃加入286毫克琥珀酸酐，然后120毫克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入50毫升蒸餾水和10毫升二氯甲烷中。然后加入足夠量的0.1N鹽酸，將pH調(diào)節(jié)到4。用棉布過(guò)濾混合物，除去不溶物，然后傾析。水相每次用10毫升二氯甲烷洗滌兩次。合并有機(jī)相，補(bǔ)加甲醇，以便溶解完全，用硫酸鎂干燥與在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到670毫克固體，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，97/3)]。這樣得到530毫克產(chǎn)物，它再用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。得到白色固體，它在5毫升乙醚中攪拌15分鐘，過(guò)濾，然后在50℃(90帕)下干燥。得到147毫克(16R)-14-O-(3-羧基丙?；?-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA，呈白色固體狀，約156℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))；0.99(mt6H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.83(s3H)；1.90-2.10(mt2H)；2.27(mt1H)；2.50-2.90(mt7H)；3.08(mt1H)；3.28(mt1H)；4.00(寬d，J＝18Hz1H)；4.12(mt1H)；4.20(mt1H)；4.30(mt1H)；4.72(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；4.85-5.00(mt2H)；5.67(mt1H)；5.71(mt1H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.98(d，J＝17Hz1H)；6.18(寬t，J＝2Hz1H)；6.61(dd，J＝17和7Hz1H)；7.02(mt1H)；7.96(s1H)。
實(shí)施例69(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIA鹽酸鹽往355毫克溶于3.5毫升無(wú)水乙醇中的(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIA，加入0.167毫升3M氯乙烷，然后緩慢加入7毫升乙醚直到產(chǎn)物沉淀為止。在攪拌15分鐘后，過(guò)濾產(chǎn)物，用少量乙醇-醚(1/2)混合物洗滌，然后在20℃(90帕)下干燥，得到305毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIA鹽酸鹽，呈白色固體狀，約192℃熔化。
1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.87(d，J＝6.5Hz3H)；0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.78(s3H)；1.93(mt1H)；2.02(mt1H)；2.18(mt1H)；2.50-2.80(mt7H)；2.78(s3H)；2.80-3.55(mt8H)；3.66(寬d，J＝16Hz1H)；3.90-4.25(mt3H)；4.14(mt1H)；4.25-4.55(mf1H)；4.77(dd，J＝9和1.5Hz1H)；5.05(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.38(d，J＝9.5Hz1H)；5.71(mt2H)；5.88(d，J＝16Hz1H)；6.12(d，J＝16Hz1H)；6.36(寬t，J＝2Hz1H)；6.62(dd，J＝16和5.5Hz1H)；8.03(mt1H)；8.61(s1H)；10.58(mf1H)。
按照下述方式可以制備(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙?；鵠原始霉素IIA在置于氮?dú)庀碌膱A底燒瓶中，加入848毫克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA(如實(shí)施例8所述制備)、24毫升二氯甲烷和352毫克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸。得到的混合物被加熱直到溶解為止，然后在室溫下加入360毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，然后加入20毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌18小時(shí)后，再加入36毫克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和20毫克4-二甲基氨基吡啶。這時(shí)反應(yīng)介質(zhì)在20℃攪拌1星期，然后過(guò)濾，用醋酸乙酯洗滌，在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的稠厚油用15毫升醋酸乙酯和30毫升二氯甲烷溶解。有機(jī)相每次用30毫升蒸餾水洗滌3次，傾析，用硫酸鎂干燥，在20℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.05克黃色油，它用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。這樣得到840毫克產(chǎn)物，它在16毫升乙醚中攪拌18小時(shí)，過(guò)濾，在20℃(90帕)下干燥，得到640毫克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰基]原始霉素IIA，呈白色固體狀，在130℃熔化。
按照下述方式可以制備4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸往20毫升二烷中加入1.17克琥珀酸酐，然后加入1.19毫升N-甲基哌嗪。在室溫下攪拌18小時(shí)后，過(guò)濾得到的沉淀，用少量二烷洗滌，然后相繼地每次用10毫升丙酮和10毫升乙醚洗滌兩次。在20℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到1.09克4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸，呈白色固體狀，在114℃熔化。
實(shí)施例70(16R)-14-O-(4-羧基丁?；?-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA往1.05克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA(如實(shí)施例8所述制備)在5.5毫升吡啶中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.68克戊二酸酐和0.24克4-二甲基氨基吡啶。在攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到的殘留物用110毫升醋酸乙酯和55毫升蒸餾水溶解。傾析有機(jī)相，相繼地每次用55毫升蒸餾水、55毫升0.1N鹽酸水溶液洗滌兩次，兩次用55毫升蒸餾水和兩次用55毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥與過(guò)濾后，有機(jī)相在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到的0.95克殘留物被溶于100毫升二氯甲烷中，再用100毫升1％碳酸氫鈉水溶液提取。向得到的乳液中加入500毫升醋酸乙酯，以便使其傾析。這時(shí)分離水相，再每次用100毫升醋酸乙酯洗滌三次，用1N鹽酸水溶液酸化，直到pH達(dá)到接近2為止，然后用(200、100和100毫升)二氯甲烷提取三次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到0.33克(16R)-14-O-(4-羧基丁?；?-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA，呈淺褐色固體狀，在116℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.98(mt6H)；1.12(d，J＝6.5Hz3H)；1.80-2.10(mt4H)；1.82(s3H)；2.15-2.45(mt5H)；2.65-2.90(mt3H)；3.08(mt1H)；3.26(dt，J＝16和3.5Hz1H)；3.99(寬d，J＝18Hz1H)；4.05-4.35(mt3H)；4.71(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；4.85-5.00(mt2H)；5.60-5.75(mt2H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.98(寬d，J＝16Hz1H)；6.18(t，J＝3Hz1H)；6.61(dd，J＝16和7Hz1H)；7.09(t，J＝5.5Hz1H)；7.95(s1H)。
實(shí)施例71(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIA往1克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIA(如實(shí)施例8所述制備)在30毫升二氯甲烷中的溶液，在20℃氬氣氛下加入0.48克4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酸、0.48克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺和0.14克4-二甲基氨基吡啶。在20℃攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入50毫升蒸餾水和10毫升二氯甲烷中。過(guò)濾得到的混合物以除去不溶物。傾析有機(jī)相后，水相每次用10毫升二氯甲烷提取兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后在減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到1.6克殘留物，它相繼用閃式色譜法純化兩次[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(以體積計(jì)，95/5)]。在乙醚中攪拌、過(guò)濾與(2.7千帕)下干燥后，得到0.6克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁?；鵠原始霉素IIA，呈膏狀固體，約120℃熔化。
1H NMR譜(500MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.99(mt6H)；1.13(d，J＝6.5Hz3H)；1.84(s3H)；1.90-2.10(mt2H)；1.92(mt2H)；2.15-2.45(mt9H)；2.30(s3H)；2.65-2.90(mt3H)；3.07(mt1H)；3.27(dt，J＝15和3.5Hz1H)；3.46(mt2H)；3.63(mt2H)；3.99(寬d，J＝17.5Hz1H)；4.10-4.25(mt2H)；4.30(mt1H)；4.71(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；4.90(d，J＝9.5Hz1H)；4.95(dd，J＝10和2Hz1H)；5.65(dt，J＝9.5和4Hz1H)；5.72(mt1H)；5.96(d，J＝16Hz1H)；5.98(寬d，J＝16.5Hz1H)；6.17(t，J＝3Hz1H)；6.60(dd，J＝16.5和7Hz1H)；7.02(t，J＝5.5Hz1H)；7.94(s1H)。
根據(jù)DE 78-2851953可以制備4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丁酸。
實(shí)施例72(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-環(huán)己烷羰基}原始霉素IIB以與實(shí)施例60所述類似的方式操作，但是使用0.83克(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB(如實(shí)施例1所述制備)、0.40克(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-環(huán)己烷羧酸、0.10克4-二甲基氨基吡啶、30毫升二氯甲烷和0.40克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺為原料。在按照實(shí)施例60類似地處理后，粗產(chǎn)物用閃式色譜法純化[洗脫劑二氯甲烷/乙腈/甲醇(以體積計(jì)，90/5/5)]，然后用CBT1氧化鋁柱色譜純化[洗脫劑醋酸乙酯/甲醇(以體積計(jì)，98/2)]，得到0.40克(16R)-16-脫氧-16-氟-14-O-{(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-環(huán)己烷羰基}原始霉素IIB，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.95(d，J＝6.5Hz3H)；0.99(d，J＝6.5Hz3H)；1.09(d，J＝6.5Hz3H)；1.20-1.45(mt4H)；1.55-2.45(mt17H)；1.83(s3H)；2.50(mt1H)；2.70-2.85(mt3H)；3.00(mt1H)；3.22(mt1H)；3.44(mt1H)；3.45-3.65(mt4H)；3.88(mt1H)；4.04(mt1H)；4.53(mt1H)；4.70-4.85(mt2H)；5.10(減速的雙重線，JHF＝48Hz1H)；5.29(d，J＝10Hz1H)；5.65-5.80(mt2H)；5.81(寬d，J＝16Hz1H)；6.02(mt1H)；6.18(d，J＝16Hz1H)；6.50(dd，J＝16和4Hz1H)；8.12(s1H)。
按照下述方式可以制備(1R，2R)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-環(huán)己烷羧酸往0.50克(-)-反-1，2-環(huán)己烷二羧酸酐在20毫升二烷中的-15℃溶液，在氬氣氛下加入0.37毫升N-甲基哌嗪在5毫升二烷中的溶液。在20℃1.25小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用20毫升乙醚洗滌固體，脫水，然后在20℃減壓(2.7千帕)下干燥，得到0.65克(1R，2R)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-環(huán)己烷羧酸，呈白色固體狀。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))1.20-1.60(mt4H)；1.65-1.90(mt3H)；2.05-2.35(mt3H)；2.37(s3H)；2.70-2.95(mt5H)；3.43(mt1H)；3.84(寬d，J＝13.5Hz1H)；4.30(d，J＝12.5Hz1H)。
實(shí)施例73(16R)-16-疊氮基-16-脫氧原始霉素IIB以與實(shí)施例4類似方式操作，但是使用四正丁基銨疊氮化物為原料，得到(16R)-16-疊氮基-16-脫氧原始霉素IIB，呈白色固體狀，約135℃熔化(分解)。
1H NMR譜(400MHz，CDCl3，δ，以ppm計(jì))0.96(d，J＝6.5Hz3H)；1.01(d，J＝6.5Hz3H)；1.10(d，J＝6.5Hz3H)；1.50-1.65(mt1H)；1.75-2.05(mt5H)；1.88(s3H)；2.15(mt1H)；2.77(mt1H)；2.90(dd，J＝17和6Hz1H)；3.15(dd，J＝17和7Hz1H)；3.49(mt1H)；3.88(mt1H)；3.95-4.15(mt2H)；4.54(mt1H)；4.70-4.80(mt2H)；4.83(dd，J＝9和3Hz1H)；5.37(d，J＝9.5Hz1H)；5.75(mt1H)；5.82(dd，J＝17和1.5Hz1H)；5.97(mt1H)；6.22(d，J＝16Hz1H)；6.52(dd，J＝17和5Hz1H)；8.15(s1H)。
本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明鏈陽(yáng)性菌素衍生物的藥物組合物，該衍生物為純狀態(tài)的，與至少一種B類鏈陽(yáng)性菌素衍生物組合的，必要時(shí)，呈鹽形式和/或與一種或多種相容的和藥學(xué)可接受的稀釋劑或添加劑組合形式。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口服、非腸胃道、局部、直腸或氣霧劑方式使用。
作為口服給藥固體組合物，可以使用片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的活性化合物一般呈組合形式，該化合物與一種或或多種稀釋劑或添加劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，或用于控制釋放的包衣。
作為口服給藥液體組合物，可以使用含有如水或石蠟油之類惰性稀釋劑的藥學(xué)可接受的溶液、懸液、乳液、糖漿和酏劑。這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)例如潤(rùn)濕劑、甜味劑或芳香劑。
非腸道給藥組合物可以是滅菌溶液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、可注射用有機(jī)酯例如油酸乙酯。這些組合物還可以含有添加劑，特別是潤(rùn)濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。
滅菌可以多種方式例如采用細(xì)菌濾器、輻照、或加熱進(jìn)行。它們還可以被制成滅菌固體組合物形式，這些組合物可以在使用時(shí)溶于滅菌的水中或任何其他可注射乳油滅菌介質(zhì)中。
局部給藥組合物例如可以是乳油、軟膏、洗劑或氣霧劑。
直腸給藥組合物是栓劑或直腸用膠囊，除活性組分外，它們還含有賦形劑例如椰子脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
這些組合物還可以是氣霧劑。以液體氣霧劑形式使用時(shí)，這些組合物可以是穩(wěn)定的滅菌溶液或在使用時(shí)溶于不致熱的滅菌水、血清或任何其他藥學(xué)可接受載體中的固體組合物。以供直接吸入的干氣霧劑形式使用時(shí)，活性組分被細(xì)分并與粒度30-80微米的水溶性稀釋劑或載體例如含吡喃葡糖的葡聚糖、甘露糖醇或乳糖組合。
在進(jìn)行人體治療時(shí)，本發(fā)明的新鏈陽(yáng)性菌素衍生物對(duì)治療細(xì)菌源感染是特別有效的。劑量取決于所要求的效果和治療時(shí)間。醫(yī)生將根據(jù)治療情況、患者年齡、體重、感染程度和其他固有因素最適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)估算確定劑量。一般地，成人口服或非腸胃道用藥劑量是每天2或3次，為0.5-3克活性組分。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明組合物實(shí)施例根據(jù)一般的技術(shù)制備片劑，劑量為250毫克活性化合物，具有下述組成-(16R)-16-脫氧-16-氟原始霉素IIB175毫克-原始霉素IB75毫克
-賦形劑淀粉、水合硅膠、糊精、明膠、硬脂酸鎂適量至 500毫克
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有下述通式所示的A類鏈陽(yáng)性菌素衍生物， 式中-R1代表鹵素原子或疊氮基或氰硫基，-R2代表氫原子或甲基或乙基，-R3代表氫原子或基團(tuán)R′3-CO-，其中R′3是在苯基上未被取代或被取代的苯基或苯基烷基[被選自烷基的基團(tuán)取代，它們?nèi)芜x地帶有基團(tuán)NR′R″，其中基團(tuán)R′和R″相同或不同，是氫原子或烷基，或者該烷基與它們連接的氮原子一起形成具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，所述雜環(huán)本身未被取代或者被基團(tuán)(烷基、羥基烷基)取代，或R′和/或R″是羥基烷基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和的雜環(huán)基烷基]，或R′3是被基團(tuán)[選自烷基，它未被取代或者被任選地本身帶有羧基或如前面所定義的NR′R″基團(tuán)的烷氧基或烷基硫取代，或選自被如前面所定義的NR′R″取代的酸基]取代的苯基或苯基烷基，或R′3選自任選地[被羧基、羧基烷基二硫烷基或被基團(tuán)NR′R″、-CH2-NR′R″、-CO-NR′R″，或被任選地被NR′R″、-CO-NR′R″取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基(其中基團(tuán)R′和R″相同或不同，是氫原子或烷基，或者該烷基與它們連接的氮原子一起形成具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基，任選地含有選自氧、硫或氮的其他雜原子，所述雜環(huán)本身未被取代或者被基團(tuán)(烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、雜環(huán)基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)烷基或-CH2-CO-NR′R″)取代，或R′和/或R″是羥基烷基、具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和的雜環(huán)基烷基，其中NR′R″如前面所定義的-CO-NR′R″，或用如前面定義的NR′R″取代的烷基或酰基)]取代的烷基，或R′3選自任選地被[其本身任選地由NR′R″取代的烷基或?；鵠取代的具有3-8節(jié)鏈的飽和或不飽和雜環(huán)基，-鍵....代表單鍵(立體化學(xué)27R)或雙鍵，其中，上述未限定碳原子數(shù)的烷基、烷氧基、烷基硫或?；哂?-12個(gè)碳原子，雜環(huán)基選自吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和咪唑烷基，其中該衍生物為純態(tài)或呈與至少一種B類鏈陽(yáng)性菌素衍生物組合形式，或呈鹽形式和/或呈與一種或多種相容的和藥學(xué)可接受的稀釋劑或添加劑組合形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述B類鏈陽(yáng)性菌素衍生物選自天然組分原始霉素IA、原始霉素IB、原始霉素IC、原始霉素ID、原始霉素IE、原始霉素IF、原始霉素IG、威里霉素S1、S3或S4、春霉素B或C，宜他霉素，或選自下述通式所示半合成衍生物 式中1)Rb、Rc、Re和Rf是氫原子，Rd是氫原子或二甲基氨基，而Ra是結(jié)構(gòu)-CH2R′a基團(tuán)，其中R′a是3-吡咯烷基硫、3-(或4-)哌啶基硫，它們未被取代或者被烷基或烷基硫取代，烷基硫被1或2個(gè)羥基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任選地被巰基或二烷基氨基取代)取代、或被1或2個(gè)任選地被取代的哌嗪環(huán)、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基或(未被取代或者被烷基取代的)2-、3-吡咯烷基取代，或Ra是結(jié)構(gòu)＝CHR′a基團(tuán)，其中R′a是3-吡咯烷基氨基、3-(或4-)哌啶基氨基、3-吡咯烷氧基、3-(或4-)哌啶氧基、3-吡咯烷基硫、未被取代或者被烷基取代的3-(或4-)哌啶基硫，或R′a是烷基氨基、烷氧基或烷基硫代基，它們未被取代或者被1或2個(gè)羥基磺?；?、烷基氨基、二烷基氨基(它本身任選地被二烷基氨基取代)取代，或被三烷基銨基、4-或5-咪唑基取代，或被1或2個(gè)任選地被取代的哌嗪環(huán)、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基或2-、3-吡咯烷基(未被取代或者被烷基取代)取代，或Ra是3-(或4-)奎寧環(huán)基硫代甲基或2)Ra是氫原子以及a)或者Rb、Re和Rf是氫原子，Rd是基團(tuán)-NHCH3或-N(CH3)，而Rc是氯或溴原子，或代表具有3-5個(gè)碳原子的鏈烯基[如果Rd是-N(CH3)2]，b)或者Rb、Rd、Re和Rf代表氫原子，而Rc是鹵素，或氨基一烷基、氨基二烷基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基或三鹵代甲基，c)或者Rb、Rc、Re和Rf代表氫原子，而Rd是鹵素，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基、芳基或三鹵代甲基，d)或者Rb、Re和Rf代表氫原子，而Rc是鹵素或氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C3烷基，和Rd是鹵素或氨基、氨基一烷基或氨基二烷基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，e)或者Rc、Re和Rf代表氫原子，而Rb和Rd代表甲基；或選自下述通式所示半合成衍生物 式中Y是氮原子或＝CR3-基團(tuán)，R1是氫原子、C1～8烷基、C2～8鏈烯基、C3～8環(huán)烷基、3-8節(jié)環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基、苯基、[被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基或基團(tuán)NR′R″，其中R′和R″相同或不同，它們是氫原子或C1～3烷基，或與它們連接的氮原子一起形成具有3-8節(jié)鏈的雜環(huán)，該環(huán)任選地含有選自氧、硫或氮的任選地[被烷基、C2～8鏈烯基、C3～6環(huán)烷基、4-6節(jié)鏈飽和或I飽和雜環(huán)基、苯甲基、苯基或如上面R1所定義被取代的苯基]取代的雜原子，或Y是＝CR3-基團(tuán)時(shí)，R1是鹵代甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、其烷基部分任選地被NR′R″取代的烷基硫代甲基、烷基亞磺酰基甲基、烷基磺?；谆?、酸基甲基、苯甲酸基甲基、環(huán)丙基氨基甲基或-(CH2)nNR′R″(n是1-4的整數(shù)，R′和R″如前面所定義)，或R3是氫原子，R1是甲?；?、羧基、烷氧基羰基，或其中R′和R″如前面所定義的-CONR′R″，或Y是氮原子時(shí)，R1是-XR°基團(tuán)，其中X是氧原子或硫原子、亞磺?；蚧酋；?，或NH基團(tuán)，而R°是C1～8烷基、C3～6環(huán)烷基、3-8節(jié)環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)、其雜環(huán)基部分通過(guò)碳原子與甲基連接的3～8節(jié)環(huán)雜環(huán)基甲基、苯基、[被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯基，或其中R′和R″如前面所定義、n是2-4的整數(shù)的-(CH2)nNR′R″基團(tuán)，或如果X代表NH，R°代表氫原子，R2是氫原子或C1～3烷基，R3是氫原子或烷基、羧基、烷氧基羰基或結(jié)構(gòu)-CO-NR′R″所示其中R′和R″如前面所定義的氨基甲?；?，Ra是甲基或乙基，以及Rb、Rc和Rd具有下述意義1)Rb和Rc是氫原子，而Rd是氫原子或甲基氨基或二甲基氨基，2)Rb是氫原子，Rc是氫原子，氯原子或溴原子，或代表C3～5鏈烯基，而Rd是-NMe-R基團(tuán)，其中R代表烷基、羥基C2～4羥基烷基，或任選地被苯基取代的C2～8鏈烯基、C3～6環(huán)烷基甲基、苯甲基、[被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或羥基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基、其雜環(huán)部分是飽和或不飽和的含有5-6節(jié)鏈以及1或2個(gè)選自任選地[被烷基、C2～8鏈烯基、C3～6環(huán)烷基、4-6節(jié)鏈飽和或不飽和雜環(huán)、苯基、如前面R1定義的取代苯基或苯甲基]取代的硫、氧或氮的雜原子的雜環(huán)基甲基或雜環(huán)基乙基，或R代表氰基甲基或-CH2CORe，其中Re是-OR′e，R′e是氫，C1～6烷基、C2～6鏈烯基、苯甲基或其雜環(huán)基部分含有5-6節(jié)鏈以及1或2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子的雜環(huán)基甲基，或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、雜環(huán)基氨基或雜環(huán)基甲基氨基，其雜環(huán)基部分是飽和的并且含有5-6節(jié)鏈以及1或2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，該雜原子任選地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代，3)Rb是氫原子，Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基團(tuán)，Rc是氯或溴原子，或代表C3～5鏈烯基，[如果Rd是-N(CH3)2]，4)Rb和Rd是氫原子，Rc是鹵素原子，或烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三鹵代甲基，5)Rb和Rc是氫原子，Rd是鹵素原子，或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、C1～6烷基、苯基或三鹵代甲基，6)Rb是氫原子，Rc是鹵素原子，或烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基，Rd是鹵素原子，或氨基、烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、C1～6烷基或三鹵代甲基，7)Rc是氫原子，Rb和Rd代表甲基，以及它們的鹽。
全文摘要
下述通式(I)的A類鏈陽(yáng)性菌素衍生物，式中R
文檔編號(hào)A61K38/05GK1961878SQ20051007558
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月30日
發(fā)明者D·阿查德, E·巴克, J-C·巴里爾, J·布克雷爾, P·德斯馬澤奧, S·戈里索尼, J-P·萊康特, Y·里貝爾, B·羅楠 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物股份有限公司