專利名稱：喹啉酰胺衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-羥基-喹啉-3-酰胺化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及所述化合物用于制備治療和/或預(yù)防慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥等疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
慢性腎炎是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，常導(dǎo)致腎功能衰竭而危及患者的生命。目前，對慢性腎炎的發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚，通常認(rèn)為與免疫功能紊亂有關(guān)，屬于自身免疫性疾病，對其治療尚無特效藥。目前臨床上常采用激素類藥物(可的松、強(qiáng)的松、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇等)和免疫抑制藥物(環(huán)孢菌素A、環(huán)磷酰、FK506等)來緩解病情，為了控制病情的發(fā)展，上述藥物需長期服用，甚至是終生用藥，而激素類藥物和免疫抑制劑的長期應(yīng)用易引起免疫功能減退，如表現(xiàn)為柯興氏綜合征，還易導(dǎo)致嚴(yán)重的感染和腫瘤發(fā)生等副作用。
現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，自身免疫性疾病的發(fā)生并不是由于患者的免疫力過強(qiáng)，而通常是由免疫紊亂引起，而且常常伴隨有免疫缺陷的發(fā)生。免疫缺陷可通過多種途徑誘發(fā)自身免疫的發(fā)生，其中由于免疫缺陷而不能有效的清除抗原引起的持續(xù)感染是最主要的原因，而且多種免疫缺陷和自身免疫病直接相關(guān)，由此看來，用免疫抑制劑來治療自身免疫病是治標(biāo)不治本，長期使用會(huì)有很大的副作用，只有將失衡的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)到正常，才是對自身免疫病的標(biāo)本兼治的方法。
目前有文獻(xiàn)報(bào)道多個(gè)喹啉酰胺化合物有免疫調(diào)節(jié)活性，例如linomide(1，2-二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-酰胺)、FR-137316(1，2-二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧代-6-巰甲基-N-苯基-喹啉-3-酰胺)、ABR-215062(1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-5-氯-N-乙基-N-苯基-喹啉-3-酰胺)都具有免疫調(diào)劑活性，對多種自身免疫疾病均具有治療作用(Tsuji K等人，Synthesis andantinephritic activities of quinoline-3-carboxamides andrelated compounds，Bioorg.Med.chem.Lett.2002 Jan 7；12(1)85-8；Brunmark C等人，The new orally active immunoregulatorlaquinimod(ABR-215062)effectively inhibits development andrelapses of experimental autoimmune encephalomyelitis，J.Neuroimmunol. 2002 Sep；130(1-2)163-72；Gross DJ等人，Theimmunomodulator Linomiderole in treatment and prevention ofautoimmune diabetes mellitus，Int.Immunopharmacol.2001Jun；1(6)1131-9)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找新的具有免疫調(diào)節(jié)活性的化合物，它們可用來治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病如慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥等。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有下列通式I的化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病如慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥等。
因此，本發(fā)明第一方面涉及通式I化合物或其可藥用鹽其中R1、R2各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、硝基、羧基、C3-C8直鏈或支鏈含氮原子烷基，C5-C10環(huán)烷基，C5-C10含氮原子或氧原子或硫原子雜環(huán)或C6-C10芳基，所述的烷基或雜環(huán)未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代C1-C3直鏈羧基，C5-C6環(huán)烷基，C5-C6含氮原子或氧原子雜環(huán)或芐基；R3為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基；R4為C1-C8直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羧基、C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6環(huán)烷基；或者，R3和R4一起形成3-9員環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)。
本發(fā)明第二方面涉及藥物組合物，其中包括至少一種式I化合物或其藥用鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明的第三方面涉及制備式I化合物方法，所述的方法包括以取代的苯胺作為原料，合成取代的4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯，所得產(chǎn)物進(jìn)行氨解，得到本發(fā)明式I化合物。
本發(fā)明第四方面涉及至少一種式I化合物或其藥用鹽用于制備治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病，如慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥等疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病，如慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥等疾病的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的至少一種式I化合物或其藥用鹽。
以下將對本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述。
本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽
因此，本發(fā)明第一方面涉及通式I化合物或其可藥用鹽其中R1、R2各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、硝基、羧基、C3-C8直鏈或支鏈含氮原子烷基，C5-C10環(huán)烷基，C5-C10含氮原子或氧原子或硫原子雜環(huán)或C6-C10芳基，所述的烷基或雜環(huán)未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代C1-C3直鏈羧基，C5-C6環(huán)烷基，C5-C6含氮原子或氧原子雜環(huán)或芐基；R3為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基；R4為C1-C8直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羧基、C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6環(huán)烷基；或者，R3和R4一起形成3-9員環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)。
本發(fā)明中的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
術(shù)語“直鏈或支鏈含氮原子或氧原子烷基”是指烷基的末端含有N-甲基、N，N-二甲基、N，N-二乙基或O-甲基等取代基，或烷基的直鏈或支鏈中的一個(gè)亞甲基被氮原子或氧原子所取代。
術(shù)語“含氮原子或氧原子或硫原子雜環(huán)”是指環(huán)系中含有一個(gè)氮原子或氧原子或硫原子、同時(shí)含有兩個(gè)氮原子、一個(gè)氮原子和氧原子、一個(gè)氮原子和硫原子的飽和環(huán)烷基，例如哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、吡咯烷基等。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽
其中，R1、R2各自獨(dú)立為氫、鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基或硝基；R3為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R4為C1-C8直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羧基、C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6環(huán)烷基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物優(yōu)選下面的化合物或其藥用鹽N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-硝基苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-1-哌啶基甲酮；N-乙基-N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N，N-二正丙基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((2-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(2-乙醇基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-羥基-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲羧基-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-3-喹啉基)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-8-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-8-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-硝基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-硝基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-苯基-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-苯基-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-甲羧基-苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-氯-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-氯-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-溴-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-溴-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-乙基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-6，8-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6，8-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6，8-二甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6，8-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-5，7-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-5，7-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-5，7-二甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；
(4-羥基-5，7-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-5，7-二甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-甲氧基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-氟-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；
(4-羥基-6-氟-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-6-氟-喹啉-3-酰胺；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-氟-喹啉-3-酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物或其藥用鹽可以按照本領(lǐng)域熟知的方法合成。
具體來說，可以從取代苯胺出發(fā)，先合成取代的4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯，然后用取代的胺氨解上述的4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯，得到本發(fā)明式I化合物。
更具體地，可以采用如下合成路線合成本發(fā)明的式I化合物以商品化的單取代或雙取代苯胺類化合物為起始原料(購自北京北化化學(xué)品公司、歐洲ACROC公司、FLUKA公司或美國ALDRICH公司)，與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(購自歐洲ACROC公司)在有機(jī)溶劑如苯、甲苯、二甲苯中反應(yīng)4-5小時(shí)，反應(yīng)溫度為70℃-120℃，合成式II取代苯胺基甲叉丙二酸二乙酯，式(II)化合物在二苯醚溶劑中高溫環(huán)合(250℃左右，0.5小時(shí))，得到式(III)取代的4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯，式(III)化合物再與各種商品化的胺類化合物以二苯醚為溶劑，于180℃-230℃下縮合0.5小時(shí)-2小時(shí)，即可得到本發(fā)明的式I化合物。
合成路線根據(jù)需要，式I化合物還可以與酸或堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
因此，本發(fā)明式(I)化合物的制備方法包括如下步驟(1)使具下式的取代苯胺 其中取代基R1，R2的定義同上述式I化合物；與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到式II化合物 其中取代基R1，R2的定義同上；(2)使式II化合物于高溫下環(huán)合，得式III所示化合物 其中取代基R1，R2的定義同上；(3)使式III化合物與其中R3和R4定義同上述式I化合物的取代胺R3R4NH反應(yīng)，得到式I化合物 其中取代基R1，R2，R3，R4的定義同上述式I化合物。
本發(fā)明所述的式I化合物及其鹽可以形成溶劑化物，例如水合物，醇合物等。上述化合物還可以以前藥或可以在體內(nèi)代謝后釋放出活性成分的形式存在。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形式的鹽，其包括但不限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫氫酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，丁酸鹽，草酸鹽，三甲基乙酸鹽，乙二酸鹽，藻酸鹽，羥乙酸鹽，乳酸鹽，丙酮酸鹽，乙醇酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，三氟乙酸鹽，苦味酸鹽，葡萄糖酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，對氨基水楊酸鹽，抗壞血酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽等。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)式I化合物中含有酚羥基和/或羧基時(shí)，還可與藥用堿成鹽，其選自鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鐵鹽或鋅鹽。
本發(fā)明的式I化合物可以其本身給藥，或者以藥物組合物的形式給藥。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥用組合物包括有效劑量的本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種適宜的可藥用載體。所述可藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鈉，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發(fā)明的藥物組合物可按常規(guī)方式配制，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可藥用制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明式I化合物或其藥用鹽可以通過各種給藥途徑或方式釋放至患者。適合的給藥途徑包括但不限于吸入、透皮、口服、直腸、經(jīng)粘膜、腸內(nèi)和腸胃外給藥，腸胃外給藥包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)注射。
可以口服的藥物制劑包括膠囊劑和片劑等。病人吞咽有困難時(shí)，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式給藥。
本發(fā)明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或者經(jīng)粘膜給藥?；蛘卟捎盟▌┗蛘呗裰矂┑姆绞浇o藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在本發(fā)明化合物的基礎(chǔ)上，可以采用合適的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)，以得到更有利的效果。
具體的給藥方式以及有效劑量的選擇將根據(jù)疾病的性質(zhì)、患者的年齡、體重和疾病的嚴(yán)重性而異。給藥方式和劑量的選擇在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語“給藥”包括所有直接與間接釋放化合物到其預(yù)期作用部位的手段。
本發(fā)明化合物的單位劑型通常含有0.1至99重量％活性物質(zhì)，優(yōu)選為5至75重量％活性物質(zhì)。舉例來說，單位劑型可以含有1mg至1g化合物，優(yōu)選為10mg至500mg，更優(yōu)選在50mg與400mg之間，最優(yōu)選為100mg至200mg。
通常，本發(fā)明化合物的每日給藥量將在0.01mg/kg至100mg/kg體重的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為0.1mg/kg至10mg/kg體重，最優(yōu)選為1mg/kg至5mg/kg體重。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用來說明本發(fā)明，但對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺的合成1.1 3-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯的合成將7.00克(0.055mo1)間氯苯胺和12.00克(0.056mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入50ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色蠟狀物，石油醚重結(jié)晶的白色針狀晶體，重14.20克，m.p.56-57℃，收率87.0％。
1.2 4-羥基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將14.20克(0.048mol)3-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯溶于100ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重10.50克，m.p.＞300℃，收率87.5％。
1.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺的合成將0.50克(0.002mol)4-羥基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯和1.20克(0.009mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.58克，m.p.＞300℃，收率87.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.93(s，1H，OH)，12.44(S，1H，CONH)，8.90(S，1H)，8.31(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(d，1H，J＝2.2Hz)，7.8(S，1H)，7.57(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.50(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9)，7.15(d，1 H，J＝7.9Hz)。
實(shí)施例2N-甲基-N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用取代胺為N-甲基苯胺。m.p.276-278℃，收率41.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.91(s，1H，OH)，8.04(d，1H，J＝5.9Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.10(t，1H，J＝7.0Hz)，3.37(s，3H)。
實(shí)施例3N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為苯胺。m.p.＞300℃，收率88.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.89(S，1H)，12.29(S，1H)，8.86(S，1H)，8.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.3-7.8(m，6H)，7.14(t，1H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例4N-(4-硝基苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用取代胺為4-硝基苯胺。m.p.＞300℃，收率79.4％。1HNMR(TFA-d1，δ)9.52(s，1H)，8.46(d，1H，J＝9.0Hz)，8.26(d，2H，J＝9.3Hz)，8.02(d，1H，J＝1.6Hz)，7.84(d，2H，J＝9.1Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.7Hz，9.0Hz)。
實(shí)施例5N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-2-吡啶胺。m.p.＞300℃，收率84.2％。1HNMR(TFA-d1，δ)9.14(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.18(d，1H，J＝6.3Hz)，7.76(s，1H)，7.5 8-7.63(m，2H)，7.38(d，1H，J＝6.1Hz)，2.59(s，3H)。
實(shí)施例6(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-1-哌啶基甲酮按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為哌啶。m.p.288℃(dec)，收率46.4％。N-甲基苯胺。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.11(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，3.55(brs，2H)，3.28(brs，2H)，1.48-1.52(m，6H)。
實(shí)施例7N-乙基-N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為N-乙基苯胺。m.p.266-268℃，收率32.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.86(brs，1H)，7.90-8.05(m，2H)，7.49(s，1H)，7.1 0-7.30(m，6H)，3.79(q，2H，J＝7.0Hz)，1.08(t，3H，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例8N，N-二正丙基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為二正丙胺。m.p.168-170℃，收率30.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.05(brs，1H)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(brs，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.35(t，2H，J＝7.0Hz)，3.11(t，2H，J＝7.0Hz)，1.45-1.60(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，0.67(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例9N-((2-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為2-二乙醇氨基-苯胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。收率10.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.90(brs，1H)，12.56(s，1H)，8.95(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.1Hz)，8.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.8(d，1H，J＝1.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝1.7，8.9Hz)，7.39(d，1H，J＝7.9Hz)，7.06-7.16(m，2H)，4.41(t，2H，J＝5.7Hz)，3.46(q，4H，J＝6.4Hz)，3.11(t，4H，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例10N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為4-二乙醇氨基-苯胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。收率7.6％。MS(m/z，C20H20ClN3O4)402(M+1，ESI)；1HNMR(DMSO-d6，δ)12.87(brs，1H)，11.97(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.79(d，1H，J＝1.7Hz)，7.49-7.57(m，3H)，6.68(d，2H，J＝8.9Hz)，4.75(s，2H)，3.33-3.53(m，8H)。
實(shí)施例11N-(2-乙醇基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為2-乙醇基胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)收率40.0％。MS(m/z，C12H11ClN2O3)267(M+1，ESI)；1HNMR(DMSO-d6，δ)10.37(br，1H)，8.77(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，3.50(m，2H)，3.37(q，2H，J＝5.7Hz)，2.78(t，1H，J＝5.6Hz)。
實(shí)施例12N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.206-208℃，收率68.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.45(brs，1H)，9.96(t，1H，J＝5.3Hz)，8.76(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝1.9Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.43(t，2H，J＝5.9Hz)，2.22(s，6H)。
實(shí)施例13N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。m.p.146-148℃，收率24.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.60(brs，1H)，10.08(t，1H，J＝5.6Hz)，8.78(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.24(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例14N-(4-羥基-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為4-羥基-苯胺。m.p.＞300℃，收率80.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.88(brs，1H)，12.05(s，1H)，9.27(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(d，1H，J＝1.7Hz)，7.50-7.56(m，3H)，6.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
實(shí)施例15(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用為胺嗎啉。m.p.288-290℃，收率34.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.27(d，1H，J＝5.6Hz)，8.19(d，1H，J＝6.16)，8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.57(brs，6H)，3.34(s，2H)。
實(shí)施例16(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。m.p.27 8℃(dec)，收率49.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.20(brs，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.7Hz)，3，59(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.33(brs，4H)，2.18(s，3H)。
實(shí)施例17N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例1中1.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.158-160℃，收率30.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.36(brs，1H)，10.02(s，1H)，8.77(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.7)，7.73(d，1H，J＝2.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.52-3.57(m，1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.08-3.13(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，2.60(brs，1H)，2.24-2.35(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，1.81-1.87(m，1H)，1.63-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例18N-(3-氯-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺
18.1 苯胺基甲叉丙二酸二乙酯的合成將7.20克(0.077mol)苯胺和16.80克(0.077mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入50ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色蠟狀物，石油醚重結(jié)晶的白色針狀晶體，重18.40克，。m.p.48-49℃，收率90.4％。
18.2 4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將18.2克(0.069mol)苯胺基甲叉丙二酸二乙酯，溶于100ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重12.00克，m.p.275-277℃，收率80.0％。
18.3N-(3-氯苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺的合成將0.50克(0.002mol)4-羥基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.20克(0.009mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.60克，m.p.＞300℃，收率87.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.95(s，1H，OH)，12.61(S，1H，CONH)，8.87(S，1H)，8.33(dd，1H，J＝1.0，8.1Hz)，8.04(t，1H，J＝2.0Hz)，7.75-7.83(m，2H)，7.4 8-7.58(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)。
實(shí)施例19N-甲基-N-苯基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基-苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p.246-248℃，收率57.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.86(s，1H，OH)，7.98(m，2H)，7.58(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.10(t，1H，J＝7.0Hz)，3.1(s，3H) 。
實(shí)施例20N-(4-甲羧基-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為對氨基苯甲酸。m.p.＞300℃，收率85.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)13.03(brs，1H)，12.80(s，1H)，12.76(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.76-7.86(m，4H)，7.56(t，1H，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例21N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為4-二乙醇氨基-苯胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.218-222℃，收率6.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.86(brs，1H)，12.12(s，1H)，8.84(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)，6.68(d，2H，J＝8.9Hz)，4.74(t，2H，J＝5.0Hz)，3.53(m，4H)，3.40(t，4H，J＝6.2Hz)。
實(shí)施例22N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.102-104℃，收率53.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.59(brs，1H)，10.05(t，1H，J＝5.4Hz)，8.72(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65-7.79(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.41(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(s，6H)。
實(shí)施例23N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。m.p.157-159℃，收率44.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.61(brs，1H)，10.18(t，1H，J＝5.6Hz)，8.74(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.7Hz)，7.63-7.78(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.3Hz)，3.24(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例24(4-羥基-3-喹啉基)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.230-232℃，收率42.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.23(s，1H)，8.13(m，2H)，7.69(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，3.60(brs，6H)，3.32(s，2H)。
實(shí)施例25(4-羥基-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。m.p.200-202℃，收率38.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.18(brs，1H)，8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，8.10(s，1H)，7.68(t，1H，J＝7.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，3，59(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.33(brs，4H)，2.19(s，3H) 。
實(shí)施例26N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例18中18.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.166-168℃，收率63.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.46(brs，1H)，10.06(t，1H，J＝5.7Hz)，8.72(s，1H)，8.26(dd，1H，J＝1.0，8.0Hz)，7.76(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例27N-(3-氯苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺27.1 (2-巰甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將5.00克(0.036mol)2-巰甲基苯胺和7.80克(0.036mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入50ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得淡黃色蠟狀物，石油醚重結(jié)晶的淡黃色針狀晶體，重11.1克。m.p.67-69℃，收率100％。
27.2 4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將11.1克(0.036mol)(2-巰甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于100ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重7.88克，m.p.208-210℃，收率83.4％。
27.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺的合成將0.50克(0.002mol)4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.62克，m.p.269-271℃，收率95.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.45(s，1H，OH)，12.19(S，1H，CONH)，8.78(S，1H)，8.24(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，8.03(t，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.5，J＝7.6Hz)，7.48-7.56(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)，2.60(s，3H)。
實(shí)施例28N-甲基-N-苯基-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺。m.p.116-118℃，收率30.2％。1HNMR(Aceton-d6，δ)10.62(br，1H)，8.02(m，2H)，7.77(m，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.10-7.12(m，1H)，3.38(s，3H)，2.47(s，3H).
實(shí)施例29N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為4-二乙醇氨基-苯胺。m.p.252℃(dec)，收率10.8％。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.252(dec)℃，收率10.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.00(s，1H)，8.76(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.3Hz)，7.49-7.53(m，3H)，6.68(d，2H，J＝8.9Hz)，4.74(t，2H，J＝5.3Hz)，3.51-3.54(m，4H)，3.40(t，4H，J＝6.2Hz)，2.51(s，3H) 。
實(shí)施例30N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.176-178℃，收率41.4％。1HNMR(CCl3D，δ)10.04(t，1H，J＝5.3Hz)，8.91(s，1H)，8.40(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.88(d，1H，J＝1.4Hz)，7.42(t，1H，J＝8.1Hz)，3.61(m，2H)，2.60(t，2H，J＝6.5Hz)，2.59(s，3H)，2.34(s，6H)。
實(shí)施例31N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.154-156℃，收率65.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.85(brs，1H)，10.14(s，1H)，8.68(s，1H)，8.18(d，1H，8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝7.3Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，3.24(d，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.29(s，6H)，2.18(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例32(4-羥基-8-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.200-202℃，收率57.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.51(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.98(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，3.60(brs，6H)，3.32(s，2H)，2.55(s，3H)。
實(shí)施例33(4-羥基-8-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.176-178℃，收率26.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.45(brs，1H)，8.06(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.94(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝1.4，7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，3，59(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.54(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例34N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例27中27.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.134-136℃，收率74.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.50(brs，1H)，10.20(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.7Hz)，7.76(m，1H)，7.41(t，1H，J＝7.7Hz)，3.52-3.59(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.72(s，3H)， 2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例35N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺35.1 (3-巰甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將10.00克(0.072mol)3-巰甲基苯胺和15.60克(0.072mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得棕色蠟狀物22.2克，收率100％。
35.2 4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將22.2克(0.072mol)(3-巰甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得棕色固體，重10.80克，m.p.294℃(dec)，收率57.14％。
35.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺的合成將0.50克(0.002mol)4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得淡棕色固體，重0.48克，m.p.＞300℃，收率72.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.75(s，1H，OH)，12.60(S，1H，CONH)，8.81(S，1H)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，7.14(m，1H)，2.60(s，3H)。
實(shí)施例36N-甲基-N-苯基-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p.238-240℃，收率24.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.71(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.07-7.14(m，2H)，3.30(s，3H)，2.50(s，3H)。
實(shí)施例37N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為4-二乙醇氨基-苯胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.246-248℃，收率10.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.69(brs，1H)，12.00(s，1H)，8.79(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45-7.50(m，3H)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，6.67(d，2H，J＝9.2Hz)，4.74(t，2H，J＝5.3Hz)，3.51-3.55(m，4H)，3.40(t，4H，J＝6.2Hz)，2.59(s，3H)。
實(shí)施例38N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.164-166℃，收率34.5％。1HNMR(CCl3D，δ)12.21(brs，1H)，10.29(t，1H，J＝5.3Hz)，8.50(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05-7.10(m，2H)，3..69(q，2H，J＝5.9Hz)，2.70(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(s，3H)，2.43(s，6H)。
實(shí)施例39N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.168-170℃，收率42.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.45(brs，1H)，10.16(t，1H，J＝5.6Hz)，8.69(s，1H)，8.13(d，1H，8.7Hz)，7.42(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，3.22(d，2H，J＝5.9Hz)，2.58(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.88(s，6H)。
實(shí)施例40(4-羥基-7-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.232-234℃，收率48.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.08(s，1H)，8.08(s，1H)，8.08(d，1H，8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝1.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.7，8.7Hz)，3.60(brs，6H)，3.34(s，2H)，2.56(s，3H)。
實(shí)施例41(4-羥基-7-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.164-166℃，收率38.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.02(brs，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝1.7Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.6Hz)，3，58(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.56(s，3H)， 2.32(brs，4H)，2.18(s，3H)。
實(shí)施例42N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例35中35.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.78-80℃，收率61.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.36(brs，1H)，10.06(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝1.4Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，3.52-3.58(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.57(s，3H)，2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例43N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺43.1 (4-巰甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將8.00克(0.058mol)4-巰甲基苯胺和12.44克(0.058mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得棕色蠟狀物17.8克，收率100％。
43.2 4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將17.8克(0.058mol)(4-巰甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得棕色固體，重9.60克，m.p.282℃(dec)，收率63.5％。
43.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺的合成將0.50克(0.002mol)4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得淡棕色固體，重0.53克，m.p.266-268℃，收率80.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.96(s，1H，OH)，12.62(S，1H，CONH)，8.83(S，1H)，8.06(s，1H)，8.03(t，1H，J＝2.0Hz)，7.69(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝1.1，J＝8.3Hz)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)，2.59(s，3H)。
實(shí)施例44N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p.228-230℃，收率64.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.91(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21-7.29(m，4H)，7.11(m，1H)，3.31(s，3H)，2.50(s，3H)。
實(shí)施例45N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p175-177℃，收率24.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.55(brs1H)，10.06(s，1H)，8.69(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.7Hz)，7.65(m，2H)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.41(t，2H，J＝6.1Hz)，2.20(s，6H)。
實(shí)施例46N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p176-178℃，收率45.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.70(brs，1H)，10.16(t，1H，J＝5.6Hz)，8.71(s，1H)，8.02(s，1H)，7.65(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.8 9(s，6H)。
實(shí)施例47(4-羥基-6-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p102-104℃，收率48.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，1H，8.2Hz)，7.60(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.9Hz)，3.60(brs，6H)，3.33(s，2H)，2.55(s，3H)。
實(shí)施例48(4-羥基-6-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p204-206℃，收率39.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.64(brs，1H)，8.87(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.5Hz)，8.27(s.1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，3，60(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.50(s，3H)，2.29(brs，4H)，2.20(s，3H)。
實(shí)施例49N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為3-氨甲基-吡啶。m.p234-236℃，收率72.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.26(brs，1H)，10.48(t，1H，5.6Hz)，8.73(s，1H)，8.57(s，1H，)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)，8.00(s，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.37(m，1H，)，4.58(d，2H，5.9Hz)，2.56(s，3H)。
施例50N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例43中43.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p158℃(dec)，收率56.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.50(brs，1H)，10.07(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.7Hz)，7.61-7.67(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.57(s，3H)，2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例51N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺51.1(4-硝基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將8.00克(0.058mol)4-硝基苯胺和12.52克(0.058mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得黃色片狀結(jié)晶13.9克，m.p.148-150℃，收率77.9％。1HNMR(CCl3D，δ)11.20(d，1H，J＝12.8Hz)，8.50(d，1H，J＝13.1Hz)，8.28(d，2H，J＝9.1Hz)，7.22(d，2H，J＝9.1Hz)，4.33(q，2H，J＝7.1Hz)，4.27(q，2H，J＝7.1Hz)，1.39(t，3H，J＝7.0Hz)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz).
51.2 4-羥基-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將13.9克(0.058mol)(4-硝基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得黃色固體，重9.60克，m.p.＞300℃，收率81.4％。
53.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺的合成將0.60克(0.002mol)4-羥基-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得黃色固體，重0.66克，m.p.＞300℃，收率83.9％。1HNMR(TFA-d1，δ)9.62(s，1H)，9.41(d，1H，J＝6.4Hz)，8.77(dd，1H，J＝2.2，9.3Hz)，8.15(d，1H，J＝9.3Hz)，7.59(s，1H)，7.23-7.37(m，3H)。
實(shí)施例52N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例51中51.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p298-300℃，收率23.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.48(s，1H)，8.69(s，1H)，8.38(d，1H，J＝9.2Hz)，8.21(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22-7.29(m，4H)，7.12(m，1H)，3.33(s，3H)。
實(shí)施例53N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例51中51.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p262-264℃，收率62.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.40(brs，1H)，10.02(t，1H，J＝5.3Hz)，8.99(d，1H，J2.5Hz)，8.86(s，1H)，8.44(dd，1H，J＝2.5，9.1Hz)，7.84(d，1H，J＝9.2Hz)，3.48(q，2H，J＝5.9Hz)，2.60(t，2H，J＝5.9Hz)，2.34(s，6H)。
實(shí)施例54N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例51中51.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p246-248℃，收率30.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.60(brs，1H)，10.05(t，1H，J＝5.5Hz)，8.99(d，1H，2.5Hz)，8.87(s，1H)，8.47(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，3.27(d，2H，J＝5.9Hz)，2.34(s，6H)，2.25(s，2H)，0.91(s，6H)。
實(shí)施例55(4-羥基-6-硝基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例51中51.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p＞300℃，收率67.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.73(s，1H)，8.88(d，1H，J＝2.5Hz)，8.47(dd，1H，J＝2.8，9.2Hz)，8.29(s，1H)，7.79(d，1H，9.2Hz)，3.62(brs，6H)，3.29(s，2H)。
實(shí)施例56(4-羥基-6-硝基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例51中51.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p240℃(dec)，收率18.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.23(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，7.61(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz)，3，60(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例57N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例51中51.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p115℃(dec)，收率22.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.95(brs，1H)，10.18(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.87(s，1H)，8.42(dd，1H，J＝2.6，9.1Hz)，7.83(d，1H，J-9.2Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.32-3.42(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.97-3.04(m，1H)，2.91(brs，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.59-1.66(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例58N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺58.1 (4-甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將8.00克(0.075mol)4-甲基苯胺和16.15克(0.075mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體20.7克，收率100％。
58.2 4-羥基-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將20.7克(0.075mol)(4-甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得橙色固體，重13.8克，m.p.＞300℃，收率80.0％。
53.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺的合成將0.60克(0.003mol)4-羥基-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得淡棕色固體，重0.70克，m.p.＞300℃，收率87.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.88(s，1H，OH)，12.68(S，1H，CONH)，8.82(S，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H，J＝2.0Hz)，7.65(m，2H)，7.49(m，1H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)，2.47(s，3H)。
實(shí)施例59N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p296-298℃，收率38.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.87(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(s，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.19-7.27(m，4H)，7.11(m，1H)，3.31(s，3H)，2.35(s，3H)。
實(shí)施例60N-苯基-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為苯胺。m.p＞300，收率88.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.90(S，1H)，12.55(S，1H)，8.84(S，1H)，8.12(S，1H)，7.73(d，2H，J＝7.6Hz)，7.65(s，2H)，7.37(t，2H，J＝7.9Hz)，7.09(t，1H，J＝7.3Hz)，2.48(s，3H)。
實(shí)施例61N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p196-198℃，收率78.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.54(brs，1H)，10.09(t，1H，J＝5.3Hz)，8.68(s，1H)，8.05(s，1H)，7.59(s，2H)，3.41(q，2H，J＝5.9Hz)，2.45(s，3H)，2.39(t，2H，J＝5.9Hz)，2.19(s，6H)。
實(shí)施例62N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p197-199℃，收率73.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.60(brs，1H)，10.23(t，1H，J＝5.9Hz)，8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.65(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.45(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例63(4-羥基-6-甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p272-274℃，收率25.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，3.60(brs，6H)，3.33(s，2H)，2.41(s，3H)。
實(shí)施例64(4-羥基-6-甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p260-262℃，收率48.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.13(brs，1H)，8.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，3，60(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.29(brs，4H)，2.18(s，3H)。
實(shí)施例65N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例58中58.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p158-160℃，收率72.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.50(brs，1H)，10.11(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(m，2H)，3.52-3.59(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.45(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例66N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺66.1(4-氯苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將7.00克(0.055mol)4-氯基苯胺和12.00克(0.055mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體16.33克，收率100％。
66.2 4-羥基-6-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將20.7克(0.075mol)(4-氯苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重12.5克，m.p.＞300℃，收率80.0％。
66.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺的合成將0.60克(0.002mol)4-羥基-6-氯-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.75克，m.p.82-84℃，m.p.＞300℃，收率92.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)13.01(s，1H，OH)，12.43(S，1H，CONH)，8.91(S，1H)，8.25(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)。
實(shí)施例67N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p288℃(dec)，收率51.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝8.9Hz)，7.20-7.28(m，4H)，7.11(m，1H)，3.33(s，3H)。
實(shí)施例68N-苯基-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為苯胺。m.p.＞300℃，收率91.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)13.05(s，1H)，12.28(S，1H)，8.91(S，1H)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(m，2H)，7.37(m，2H)，7.10(m，1H)。
實(shí)施例69N-(4-甲羧基-苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為對氨基苯甲酸。m.p.＞300℃，收率93.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)13.05(S，1H)，12.27(S，1H)，8.91(S，1H)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，2H，J＝2.5，9.0Hz)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71-7.73(m，2H)，7.37(m，1H)，7.09(t，1H，J＝6.5Hz)。
實(shí)施例70N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.214-216℃，收率75.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.59(brs，1H)，9.95(brs，1H)，8.76(s，1H)，8.18(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.43(t，2H，J＝6.1Hz)，2.21(s，6H)。
實(shí)施例71N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.214-216℃，收率64.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.70(brs，1H)，10.07(t，1H，J＝5.9Hz)，8.78(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.3，9.0Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例72(4-羥基-6-氯-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.266℃(dec)，收率46.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.40(d，1H，J＝6.2Hz)，8.19(d，1H，J＝6.4Hz)，8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，3.62(brs，6H)，3.29(s，2H)。
實(shí)施例73(4-羥基-6-氯-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.222-224℃，收率47.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.36(brs，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，3，60(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例74N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例66中66.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.130-132℃，收率28.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.36(brs，1H)，10.02(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.58(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例75N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺75.1 (4-溴苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將10.00克(0.058mol)4-溴基苯胺和12.56克(0.058mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體19.88克，m.p.102-104℃，收率100％。
75.2 4-羥基-6-溴-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將19.88克(0.075mol)(4-溴苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重16.5克，m.p.＞300℃，收率95.9％。
75.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺的合成將0.81克(0.003mol)4-羥基-6-溴-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.95克，m.p.＞300℃，收率95.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)13.08(s，1H，OH)，12.41(S，1H，CONH)，8.91(S，1H)，8.40(d，1H，J＝2.2Hz)，8.02(m，2H)，7.97(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，7.50(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)。
實(shí)施例76N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例75中75.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p.＞300℃，收率41.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.12(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.20-7.28(m，4H)，7.11(m，1H)，3.34(s，3H)，。
實(shí)施例77N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例75中75.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.202-204℃，收率43.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.67(brs，1H)，9.95(t，1H，J＝5.5Hz)，8.76(s，1H)，8.32(d，1H，J＝2.2Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，3.42(q，2H，J＝6.2Hz)，2.43(t，2H，J＝6.2Hz)，2.21(s，6H)。
實(shí)施例78N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例75中75.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.200-202℃，收率82.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.59(brs，1H)，10.07(t，1H，J＝5.6Hz)，8.78(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.2，9.0Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例79(4-羥基-6-溴-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例75中75.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.264-266℃，收率50.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.39(d，1H，J＝4.2Hz)，8.21(d，1H，J＝2.0Hz)，8.20(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，43.60(brs，6H)，3.26(s，2H)。
實(shí)施例80(4-羥基-6-溴-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例75中75.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.226-228℃，收率30.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.36(brs，1H)，8.21(d，1H，J＝2.2Hz)，8.17(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，3，59(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.27(brs，4H)，2.18(s，3H)。
實(shí)施例81N-([1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例75中75.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.154-156℃，收率78.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.56(brs，1H)，10.00(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.33(d，1H，J＝2.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.0，9.0Hz)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，3.50-3.59(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.58(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例82N-(3-氯苯基)-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺
82.1 (2，4-二甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將9.22克(0.076mol)2，4-二甲基苯胺和16.43克(0.076mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體22.17克，m.p.83-85℃，收率100％。
82.2 4-羥基-6，8-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將22.17克(0.075mol)(2，4-二甲基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重17.2克，m.p.288-290℃，收率92.1％。
82.3 N-(3-氯苯基)-4-羥基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺的合成將0.60克(0.003mol)4-羥基-6，8-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)間氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.75克，m.p.＞300℃，收率93.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.65(s，1H，OH)，12.18(S，1H，CONH)，8.67(S，1H)，8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.48(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.14(m，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)。
實(shí)施例83N-甲基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為N-甲基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p.294-296℃，收率33.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.19-7.29(m，5H)，7.08-7.11(m，1H)，3.34(s，3H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)。
實(shí)施例84H1108 N-乙基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為N-乙基苯胺，無水乙醇重結(jié)晶。m.p.216-218℃，收率53.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.07(s，1H)，7.79(d，1H，J＝6.2Hz)，7.62(s，1H)，7.18-7.29(m，5H)，7.08-7.11(m，1H)，3.79(q，2H，J＝7.0Hz)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例85N-((2-二甲氨基)-乙基)-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.210-212℃，收率46.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.87(brs，1H)，10.08(t，1H，J＝5.5Hz)，8.56(s，1H)，7.91(s，1H)，7.44(s，1H)，3.41(q，2H，J＝6.1Hz)，2.50(s，3H)，2.41(m，5H)，2.19(s，6H)。
實(shí)施例86N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6，8-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.200-202℃，收率82.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.86(brs，1H)，10.29(t，1H，J＝5.6Hz)，8.57(s，1H)，7.94(s，1H)，7.45(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.40(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例87(4-羥基-6，8-二甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.260-262℃，收率71.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3.60(br s，6H)，3.33(s，2H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)。
實(shí)施例88(4-羥基-6，8-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.252℃(dec)，收率63.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.46(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3,59(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，2.27(brs，4H)，2.18(s，3H)。
實(shí)施例89N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例82中82.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.202-204℃，收率71.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.87(brs，1H)，10.10(brs，1H)，8.57(s，1H)，7.92(s，1H)，7.45(s，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.58(brs，1H)，2.52(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例90N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺90.1 (3，5-二甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將9.22克(0.076mol)3，5-二甲基苯胺和16.43克(0.076mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體22.17克，m.p.82-84℃，收率100％。
90.2 4-羥基-5，7-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將22.17克(0.075mol)(3，5-二甲基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重13.5克，m.p.298℃(dec)，收率72.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.95(S，1H)，8.34(s，1H)，7.17(s，1H)，6.93(s，1H)，4.19(q，2H，J＝7.0Hz)，2.75(s，3H)，2.35(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).
90.3 N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺的合成將0.56克(0.002mol)4-羥基-5，7-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.36克，m.p.126-128℃，收率51.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.55(s，1H)，7.83(d，1H，J＝5.9Hz)，7.19-7.24(m，4H)，7.10(t，1H，J＝7.0Hz)，7.08(s，1H)，6.77(s，1H)，3.29(s，3H)2.52(s，3H)，2.28(s，3H)。
實(shí)施例91N-((2-二甲氨基)-乙基)-5，7-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例90中90.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.214-216℃，收率51.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.28(brs，1H)，10.06(t，1H，J＝5.4Hz)，8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，3.41(q，2H，J＝6.2Hz)，2.81(s，3H)，2.38(m，5H)，2.18(s，6H)。
實(shí)施例92N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-5，7-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例90中90.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.202-204℃，收率74.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.28(brs，1H)，10.27(t，1H，J＝5.9Hz)，8.57(s，1H)，7.24(s，1H)，6.99(s，1H)，3.21(d，2H，J＝5.9Hz)，2.82(s，3H)，2.37(s，3H)，2.25(s，6H)，2.13(s，2H)，0.88(s，6H)。
實(shí)施例93(4-羥基-5，7-二甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例90中90.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.244-246℃，收率85.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.82(d，1H，J＝4.2Hz)，7.92(d，1H，J＝5.6Hz)，7.14(s，1H)，6.89(s，1H)，3.59(brs，6H)，3.33(s，2H)，2.75(s，3H)，2.34(s，3H)。
實(shí)施例94(4-羥基-5，7-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例90中90.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.166-168℃，收率41.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.79(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.14(s，1H)，6.88(s，1H)，3,57(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.76(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例95N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-5，7-二甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例90中90.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.196-198℃，收率68.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.49(brs，1H)，10.12(brs，1H)，8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，6.99(s，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.04-3.09(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.79(s，3H)，2.52(br s，1H)，2.37(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例96N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺96.1 (3-甲氧基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將9.00克(0.073mol)3-甲氧基苯胺和15.80克(0.073mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體21.44克，m.p.38-40℃，收率100％。
96.2 4-羥基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將22.17克(0.075mol)(3-甲氧基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重11.0克，m.p.290-292℃，收率60.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.10(S，1H)，8.48(d，1H，J＝5.4Hz)，8.05(d，1H，J＝9.8Hz)，6.91-7.01(m，2H)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，3.86(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).
96.3 N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺的合成將0.55克(0.002mol)4-羥基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.46克，m.p.262-264℃，收率67.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.70(s，1H)，7.91(brs，1H)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20-7.27(m，4H)，7.10(t，1H，J＝7.7Hz)，6.84-6.91(m，2H)，3.85(s，3H)，3.34(s，3H)。
實(shí)施例97N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例96中96.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.160-162℃，收率35.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.38(brs，1H)，10.07(t，1H，J＝5.3Hz)，8.65(s，1H)，8.14(m，1H)，7.06(m，2H)，3.88(s，3H)，3.41(q，2H，J＝6.2Hz)，2.39(t，2H，J＝6.3)，2.18(s，6H)。
實(shí)施例98N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例96中96.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.158-160℃，收率62.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.46(brs，1H)，10.21(t，1H，J＝5.9Hz)，8.66(s，1H)，8.16(d，1H，J＝9.2Hz)，7.05(m，2H)，3.88(s，3H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.25(s，6H)，2.13(s，2H)，0.88(s，6H)。
實(shí)施例99N-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例96中96.3方法制備該化合物，所用胺為4-羥基-苯胺。m.p.＞300℃，收率71.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.69(brs，1H)，12.26(s，1H)，9.25(s，1H)，8.77(s，1H)，8.20(d，1H，J＝9.5Hz)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11(m，2H)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz)，3.90(s，3H)。
實(shí)施例100(4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例96中96.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.210-212℃，收率41.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.00(s，1H)，8.03(m，2H)，6.97(m，2H)，3.85(s，3H)，3.59(brs，6H)，3.33(s，2H)。
實(shí)施例101(4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例96中96.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.160-162℃，收率44.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.96(brs，1H)，8.02(m，2H)，6.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3,58(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.27(brs，4H)，2.18(s，3H)。
實(shí)施例102N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-甲氧基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例96中96.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.156-158℃，收率44.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.30(brs，1H)，10.09(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2.5Hz)，7.05(m，1H)，3.88(s，3H)，3.47-3.57(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.52(brs，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例103N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺103.1 (3-三氟甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將12.39克(0.077mol)3-三氟甲基苯胺和16.62克(0.077mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體25.47克，m.p.36-39℃，收率100％。
103.2 4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將25.47克(0.077mol)(3-三氟甲基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重18.50克，m.p.＞300℃，收率84.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.50(S，1H)，9.39(S，1H)，8.75(d，1H，J＝9.0Hz)，8.43(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，4.62(q，2H，J＝7.0Hz)，1.47(t，3H，J＝7.0Hz).
103.3 N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺的合成將0.60克(0.002mol)4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.60克，m.p.266-268℃，收率82.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.21(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.6Hz)，7.84(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.28(m，4H)，7.11(m，1H)，3.34(s，3H)。
實(shí)施例104N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例103中103.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.188-190℃，收率66.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.59(brs，1H)，10.01(t，1H，J＝5.3Hz)，8.88(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.4)，8.05(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.4，8.6Hz)，3.44(q，2H，J＝6.2Hz)，2.48(t，2H，J＝6.3)，2.25(s，6H)。
實(shí)施例105N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例103中103.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.136-138℃，收率54.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.72(brs，1H)，10.09(t，1H，J＝5.9Hz)，8.89(s，1H)，8.46(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，3.26(d，2H，J＝5.9Hz)，2.29(s，6H)，2.18(s，2H)，0.90(s，6H)。
實(shí)施例106(4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例103中103.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.262-264℃，收率47.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.46(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.7Hz)，8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，3.59(brs，6H)，3.28(s，2H)。
實(shí)施例107(4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例103中103.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.270-272℃，收率45.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)11.96(brs，1H)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.27(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，3，60(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例108N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例103中103.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.164-166℃，收率46.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.44(brs，1H)，10.09(brs，1H)，8.88(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，2.70(brs，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.54-1.62(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例109N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺109.1 (3-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將5.23克(0.047mol)3-氟苯胺和10.16克(0.047mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得白色晶體12.10克，m.p.46-48℃，收率91.5％。
109.2 4-羥基-7-氟-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將12.10克(0.043mol)(3-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重8.90克，m.p.＞300℃，收率87.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.32(S，1H)，8.59(S，1H)，8.20(dd，1H，J＝6.4，9.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.5，9.8Hz)，7.28(dt，1H，J＝2.3，8.7Hz)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz).
109.3 N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺的合成將0.54克(0.002mol)4-羥基-7-氟-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.38克，m.p.254-256℃，收率55.9％。1HNMR(CCl3D，δ)11.87(brs，1H)，8.21(m，1H)，7.82(s，1H)，7.12-7.29(m，6H)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，3.43(s，3H)。
實(shí)施例110N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為N，N-二甲基乙二胺。m.p.180-182℃，收率64.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.59(brs，1H)，9.98(t，1H，J＝5.3Hz)，8.75(s，1H)，8.30(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，1H)，3.41(q，2H，J＝6.0Hz)，2.42(t，2H，J＝6.2Hz)，2.20(s，6H)。
實(shí)施例111N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.224-226℃，收率36.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.66(brs，1H)，10.10(t，1H，J＝5.9Hz)，8.77(s，1H)，8.32(m，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例112(4-羥基-7-氟-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.280-282℃，收率20.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.24(s，1H)，8.16-8.20(m，2H)，7.21-7.36(m，2H)，3.60(brs，6H)，3.26(s，2H)。
實(shí)施例113(4-羥基-7-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.248-250℃，收率42.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.25(brs，1H)，8.14-8.18(m，2H)，7.24-7.35(m，2H)，3，59(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例114N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺114.1 (4-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成將5.31克(0.048mol)4-氟苯胺和10.31克(0.048mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加熱至100℃左右，反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得棕色晶體11.86克，m.p.66-68℃，收率87.0％。
114.2 4-羥基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯的合成將11.86克(0.042mol)(4-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加熱至250℃左右，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色晶體，重7.50克，m.p.＞300℃，收率75.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.46(S，1H)，8.59(S，1H)，7.90(dd，1H，J＝3.0，9.5Hz)，7.72(dd，1H，J＝4.7，8.9Hz)，7.63(dt，1H，J＝2.8，8.9Hz)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz).
114.3 N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺的合成將0.50克(0.002mol)4-羥基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.011mol)N，N-二甲基乙二胺混合，加入10ml二苯醚，加熱至220℃-230℃，反應(yīng)0.5小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫，析出固體，濾集固體，石油醚洗、無水乙醇洗、無水乙醚洗，得白色固體，重0.42克，m.p.214-216℃，收率71.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.66(brs，1H)，10.00(t，1H，J＝5.3Hz)，8.72(s，1H)，7.89(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，3.41(q，2H，J＝6.0Hz)，2.42(t，2H，J＝6.1Hz)，2.20(s，6H)。
實(shí)施例115N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.204-206℃，收率54.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.79(brs，1H)，10.11(t，1H，J＝5.9Hz)，8.77(s，1H)，7.92(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
實(shí)施例116(4-羥基-6-氟-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為嗎啉。m.p.278℃(dec)，收率13.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.39(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.38-7.80(m，3H)，3.60(brs，6H)，3.26(s，2H)。
實(shí)施例117(4-羥基-6-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為4-甲基-哌嗪。柱層層析分離(200-300目硅膠，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.194-196℃，收率58.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.33(brs，1H)，8.16(s，1H)，7.58-7.80(m，3H)，3，60(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例118N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-6-氟-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為3-氨甲基-吡啶。m.p.224-226℃，收率41.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.83(brs，1H)，10.38(s，1H)，8.80(s，1H)8.57(d，1H，J＝1.7Hz)，8.47(dd，1H，J＝1.4，4.8Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.8，9，2Hz)，7.68-7.82(m，3H)，7.35-7.38(m，1H)，4.58(d，2H，J＝6.1Hz)。
實(shí)施例119N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-氟-喹啉-3-酰胺按實(shí)施例109中109.3方法制備該化合物，所用胺為1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p118-120℃，收率20.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)12.55(brs，1H)，10.03(brs，1H)，8.75(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝2.8，9.6Hz)，7.77(q，1H，J＝4.5Hz)，7.67(dt，1H，J＝2.8，9.4Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.57(brs，1H)，2.23-2.32(m，1H)，2.13-2.18(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例120.對體外脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的抑制作用。
Linomide和FR137316是文獻(xiàn)報(bào)道的對自身免疫性腎炎具有治療作用的陽性對照藥，它們對體外脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)有抑制作用，以它們的百分抑制率為指標(biāo)，對所合成的本發(fā)明化合物進(jìn)行初步篩選。
脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)小鼠頸椎脫臼致死，無菌取脾，剪碎，用200目尼龍網(wǎng)制成單個(gè)細(xì)胞懸液。紅細(xì)胞用0.16M NH4Cl-Tris緩沖液溶解，將細(xì)胞洗兩遍，然后再含10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液中培養(yǎng)，將上述培養(yǎng)液加入96孔板，細(xì)胞濃度為2×106/ml，加入ConA的濃度為0.5μg/ml以刺激T細(xì)胞的增殖；加入LPS的濃度為10μg/ml以刺激B細(xì)胞的增殖。加入待測藥物分三個(gè)劑量，1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml。每孔的終體積為200μl，不加藥物的孔為空白對照，每個(gè)濃度重復(fù)三個(gè)孔。在37℃ 5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)56h后，每孔加入0.5μCi of[3H]TdR，繼續(xù)培養(yǎng)16h。用多頭細(xì)胞收集器將細(xì)胞收集在濾紙上，用Perkin Elmer公司的液體閃爍計(jì)數(shù)儀測定放射活性，試驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)分析組間差異，結(jié)果見表1。抑制百分率％＝(空白對照孔均數(shù)-藥物孔均數(shù))/空白對照孔均數(shù)表1.本發(fā)明化合物對脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的影響
**P＜0.01，*P＜0.05對空白對照(t-檢驗(yàn))。數(shù)值為負(fù)數(shù)，說明有增強(qiáng)作用
權(quán)利要求
1.通式I所示的4-羥基-喹啉-3-酰胺化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C8直鏈或支鏈烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、硝基、羧基、C3-C8直鏈或支鏈含氮原子烷基，C5-C10環(huán)烷基，C5-C10含氮原子或氧原子或硫原子雜環(huán)或C6-C10芳基，所述的烷基或雜環(huán)未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代C1-C3直鏈羧基，C5-C6環(huán)烷基，C5-C6含氮原子或氧原子雜環(huán)或芐基；R3為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基，C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基；R4為C1-C8直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羧基、C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6環(huán)烷基；或者，R3和R4一起形成3-9員環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述的環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1、R2各自獨(dú)立為氫、鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基或硝基；R3為氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基；R4為C1-C8直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羧基、C1-C5直鏈含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-硝基苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-1-哌啶基甲酮；N-乙基-N-苯基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N，N-二正丙基-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((2-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(2-乙醇基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-羥基-苯基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-氯-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-氯-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-(4-甲羧基-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-3-喹啉基)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-8-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-8-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-8-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-巰甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-巰甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-巰甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-硝基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-硝基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-苯基-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-苯基-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-(4-甲羧基-苯基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-氯-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-氯-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-氯-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-溴-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-溴-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-溴-喹啉-3-酰胺；N-(3-氯苯基)-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-乙基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-6，8-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6，8-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6，8-二甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6，8-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-5，7-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-5，7-二甲基4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-5，7-二甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-5，7-二二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-5，7-二甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-甲氧基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-三氟甲基-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-三氟甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-酰胺；N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-7-氟-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-7-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6-氟-4-羥基-喹啉-3-酰胺；(4-羥基-6-氟-3-喹啉)-4-嗎啉基甲酮；(4-羥基-6-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；N-(3-吡啶-甲基)-4-羥基-6-氟-喹啉-3-酰胺；和N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羥基-6-氟-喹啉-3-酰胺。
4.制備式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟(1)使具下式的取代苯胺 其中取代基R1，R2的定義同權(quán)利要求1；與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到式II所示化合物 其中取代基R1，R2的定義同權(quán)利要求1；(2)使式II化合物于高溫下環(huán)合，得式III所示化合物 其中取代基R1，R2的定義同權(quán)利要求1；(3)使式III化合物與其中R3和R4定義同權(quán)利要求1的取代胺R3R4NH反應(yīng)，得到式I所示化合物 其中取代基R1，R2，R3和R4的定義同權(quán)利要求1。
5.藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療和/或預(yù)防自身免疫疾病的藥物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中的自身免疫疾病為慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥。
8.治療和/或預(yù)防自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予有此需要的患者的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－羥基－喹啉－3－酰胺化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及所述化合物用于制備治療和/或預(yù)防慢性腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化癥等疾病的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1847226SQ20051006314
公開日2006年10月18日 申請日期2005年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月5日
發(fā)明者惲榴紅, 賀俊峰, 楊日芳, 肖智勇, 周文霞, 程軍平, 張永祥 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所