專利名稱：熄風(fēng)止顫膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2.
背景技術(shù)：
帕金森病(PD)是大腦黑質(zhì)區(qū)病變多巴胺(DA)能神經(jīng)元功能被破壞，造成DA含量減少，臨床上表現(xiàn)肢體靜止性震顫、肌強直、運動不能，PD嚴重威脅人類健康?；颊咭驀乐卣痤?、肌強直、運動不能，生活不能自理，隨著病情發(fā)展，最后形成木僵、癡呆、甚至不能活動致殘，因嗆咳引起肺部感染，危及患者生命。PD屬于難治病。對PD治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分內(nèi)科藥物治療和外科手術(shù)治療二種。PD的內(nèi)科藥物治療是通過控制癥狀改善病殘功能及阻止黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進一步變性延緩疾病進展。多巴胺類制劑(左旋多巴、美多巴、息寧)通過血腦屏障，在多巴胺羧酶作用下轉(zhuǎn)化為DA，DA與其相應(yīng)的受體結(jié)合，以補充腦內(nèi)多巴胺含量，目前國內(nèi)外認為最有效的基本藥物。對肌強直和少動作用強，對震顫作用弱；但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長期使用DA會逐漸失去效用，有引起嚴重幻覺、精神錯亂等、異動癥、“開”、“關(guān)”波動副反應(yīng)的現(xiàn)象。其他治療PD藥物，如DA受體激動劑(溴隱亭、培高利特、麥角乙脲、吡貝地爾、卡麥角林、羅匹尼羅)是一類分子構(gòu)象上同DA相似，直接作用于DA受體，不需要DA神經(jīng)元進行轉(zhuǎn)化、儲存、釋放，自70年代引入臨床，作為左旋多巴輔助用藥，增加療效，減少副作用。目前開展PD外科手術(shù)“丘腦切斷術(shù)”、“蒼白球切斷術(shù)”、“深部腦刺激”、“基因治療”、“胎腦移植”。丘腦切斷術(shù)”，即在丘腦處作破壞性病損，以減輕PD震顫及其他不隨意運動；患者損毀術(shù)后來1-2年有60％復(fù)發(fā)，二次損毀療效不好，雙側(cè)損毀可能并發(fā)吞咽、語言障礙；深部腦刺激是將電極埋植于腦深部選定的結(jié)構(gòu)，然后通過體外剌激器發(fā)生電脈沖，使相關(guān)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生效應(yīng)，達到治療目的。由于目前還未搞清VIM電剌激作用機理，需要尋找適宜剌激參數(shù)，電極安放新靶點?！疤ツX移植”存在免疫排斥反應(yīng)所引起的低移植成活率為主的問題，再則胎腦耒源缺乏，治療1名患者約需要10-15個胎兒腦組織，還有起社會倫理道德爭論，限制了這一很有希望的新療法的應(yīng)用。“基因療法”處于實驗階段，離過渡到臨床尚有距離。例如，尋找合適于人體安全高效的轉(zhuǎn)染方法、合適的靶細胞以及提高表達水平，延長表達時間問題都有待解決。目前PD的治療混亂，包括藥物選擇和單一藥物治療或聯(lián)合治療、選擇早期或中晚期開始治療時機、手術(shù)的適應(yīng)癥等均有爭議。
本發(fā)明提供以鉤藤、白芍等組成復(fù)方中藥，采用成熟工藝制備技術(shù)做成膠囊，用于PD治療，控制PD患者震顫癥狀，改善病殘功能，阻止黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進一步變性，彌補左旋多巴副作用。
本發(fā)明由重慶遠大醫(yī)藥研究中心向國家食品藥品監(jiān)督管理局申報新藥注冊，首獲得臨床批件(批件號2003L0895)。
經(jīng)中國中醫(yī)研究院信息所2001年檢索，未見與本發(fā)明相同配方用于帕金森病治療的報導(dǎo)。
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發(fā)明內(nèi)容
1)熄風(fēng)止顫膠囊中藥處方鉤藤27份、當(dāng)歸18份、白芍55份。
2)制備工藝當(dāng)歸、白芍加8倍量水，煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎煮液，減壓濃縮至1∶3(相對密度約為1.05，70℃)，靜置冷藏過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度約1.10(70℃)。另取鉤藤加8倍量60％乙醇回流提取兩次，每次2小時，濾液合并，回收乙醇至無醇味。將上述兩種濃縮液合并，調(diào)整相對密度至1.08-1.10(70℃)，噴霧干燥，得干浸膏粉，裝入膠囊。
3)用法用量口服，日三次，每次3-5粒，療程三月。
4)適應(yīng)癥適用于治療帕金森病震顫、肌強直、運動不能。
4.本發(fā)明
具體實施例方式1)動物藥效學(xué)試驗證明使PD造模大鼠腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物DOPAC含量↑(P＜0.01)，DA含量↑趨勢，5-HT及5-HI含量無明顯改變。
表1.對大鼠腦內(nèi)DA、DOPAC、5-HT、5-HIAA含量的影響(X±SD)
注與假手術(shù)組比較##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05**P＜0.012)能降低單胺氧化酶-B(MOA-B)、MDA含量，對SOD活性無明顯改變。
.對大鼠腦內(nèi)MAO-B、SOD活性及MDA含量的影響(X±SD)
注與假手術(shù)組比較##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05**P＜0.013)明顯縮短氧合震顫素引起小鼠震顫的持續(xù)時間，明顯降低震顫幅度對大鼠震顫時間和震顫的影響(X±SD)
4)明顯增加小鼠血虛后紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、紅細胞壓積，(P＜0.05～0.01)。
對紅細胞計數(shù)(RBC)的影響(X±SD)
注血虛前后自身比較#P＜0.05、##P＜0.01；給藥前后自身比較ΔΔP＜0.01.
.對血紅蛋白(Hb)的影響(X±SD)
注與正常對照組比較#P＜0.05、##P＜0.01；與模型組比較**P＜0.01.
.對紅細胞壓積的影響(X±SD)
注血虛前后自身比較##P＜0.01；給藥前后自身比較ΔΔP＜0.01
5)毒理學(xué)研究結(jié)果動物急性毒性試驗結(jié)果以最大的濃度(2g生藥/ml)、最大體積(0.4ml/10g體重)的劑量，1日內(nèi)灌胃給予小鼠3次后，連續(xù)觀察七天，沒有出現(xiàn)動物死亡，1日內(nèi)最大給藥量為240g生藥/kg體重，相當(dāng)于臨床用藥量的480倍，無毒性，LD50未測出。
動物長期毒性試驗結(jié)果用臨床擬用藥量的50倍、25倍、12.5倍的劑量，給大鼠灌胃給藥6個月，在給藥3個月、6個月及停藥兩周后檢測血象及血清生化各項指標(biāo)，觀測心電圖并剖檢各臟器，顯微鏡下觀察病理學(xué)變化。結(jié)果顯示，整個給藥期間，動物行為、運動、精神狀態(tài)無異常表現(xiàn)，攝食、二便正常，體重增長各組之間無顯著差異(P＞0.05)，無死亡；血常規(guī)及血清1 0項生化指標(biāo)均屬正常范圍，各組心率、心電圖均正常，各組動物各臟器外觀均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病理變化，主要臟器系數(shù)各組之間無顯著差異，病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，各組動物心、肝、脾、肺、腎等17種臟器均未見與藥物有關(guān)的中毒性病理變化。
6)臨床研究結(jié)果應(yīng)用熄風(fēng)止顫中藥復(fù)方做成膠囊，按照帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)計分法，根據(jù)病人的14項運動功能障礙程度評分，每一項分5級(0～4分)，總分最高56分，最低0分；輕型0～18分；中型19～36分；重型37～56分。以治療前后患者運動功能障礙程度積分的變化進行療效評價。治療后運動功能障礙程度積分較治療前減少≥61％為顯效；治療后運動功能障礙程度積分較治療前減少31％～60％為有效；治療后運動功能障礙程度積分較治療前減少≤30％為無效(國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)西藥臨床指導(dǎo)原則)。
帕金森病臨床運動檢查評分(UPDRS)量表
自身對照治療帕金森病療效采用辯病與辯證結(jié)合方法，中醫(yī)診斷按1991年中華全國第三屆中醫(yī)學(xué)會老年腦病學(xué)術(shù)研討會制定的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準》[1]，西醫(yī)診斷依據(jù)1984年全國椎體外系疾病討論會關(guān)于《帕金森病及帕金森綜合征分類標(biāo)準》[2]。1997年1月-2000年12月，選擇符合中醫(yī)老年“顫證”及西醫(yī)原發(fā)“PD”診斷病例共30例，其中男性18例，女性12例，年齡最小58歲，最大69歲，平均年齡60.5歲；病程2-8年，平均3年。以中藥熄風(fēng)止顫膠囊治療每日口服3粒，日三次，連續(xù)服藥三次。結(jié)果顯效9例，有效14例，無效7例，有效率76.7％。
自身對照有效率
自身對UPDRS分變化
5.本發(fā)明優(yōu)點1)熄風(fēng)止顫湯對帕金森病震顫、運動不能、肌強直治療有效，有效率76.7％。
2)熄風(fēng)止顫膠囊能使PD大鼠腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物DOPAC含量↑，MOA-B、MDA含量↓，小鼠震顫持續(xù)時間縮短，震幅降低，明顯增加小鼠血虛后紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、紅細胞壓積， (P＜0.05-0.01)。
3)動物急性毒性試驗和六月長毒試驗證明無明顯毒性，未發(fā)現(xiàn)西藥毒副作用。
4)本發(fā)明主要升高DA代謝產(chǎn)物DOPAC含量，抑制MAO-B活性，延遲DA的氧化降解，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元退變，控制PD癥狀；多巴胺治療PD以提高DA含量，控制PD癥狀，對腦內(nèi)MAO-B、SOD活性及MDA含量無明顯影響；本發(fā)明對PD治療的作用機制與多巴胺完全不同。
5)本發(fā)明將熄風(fēng)止顫的中藥以一定制備工藝做成膠囊、沖劑、顆粒劑、片劑，有利于長期用藥，有利于保存、運輸、服用，并且彌補中藥口感不好缺點。
6)本發(fā)明制備工藝適合工業(yè)化大生產(chǎn)，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好，較原中藥湯劑方便、療效可靠。
7)本發(fā)明已由重慶遠大醫(yī)藥研究中心名義申報國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥，首家獲臨床批件。
6.本發(fā)明實施病例汪××，女，85歲，重慶市家庭婦女，手指靜止性震顫15年，激動時加重，手拿裝水杯子時，因手震顫，水見濺杯外，行步緩慢。1999年就診，診斷為PD，UPDRS評分39.4分，先服熄風(fēng)止顫中藥湯劑10付后，以熄風(fēng)止顫做成膠囊服用三月，UPDRS評分降至21.8分，手震顫明顯改善。
梁××，女，54歲，重慶市公交公司會計，手震顫，頭搖擺，UPDRS評分31.0分，口服熄風(fēng)止顫膠囊三月，UPDRS評分降至12分，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
權(quán)利要求
1.熄風(fēng)止顫膠囊是采用特殊制備工藝將復(fù)方中藥做成膠囊，用于帕金森病治療。處方由鉤藤、當(dāng)歸、白芍等組成。其中鉤藤27份、當(dāng)歸18份、白芍55份。制備方法當(dāng)歸、白芍加8倍量水，煎煮兩次，每次1.5小時，合并煎煮液，減壓濃縮至1∶3(相對密度約為1.05，70℃)，靜置冷藏過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度約1.10(70℃)。另取鉤藤加8倍量60％乙醇回流提取兩次，每次2小時，濾液合并，回收乙醇至無醇味。將上述兩種濃縮液合并，調(diào)整相對密度至1.08-1.10(70℃)，噴霧干燥，得干浸膏粉，裝入膠囊，即得。用法，口服，日三次，每次3-5粒。功能滋陰、養(yǎng)血、熄風(fēng)、止顫；適應(yīng)癥適用于治療帕金森病震顫、肌強直、運動不能。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述熄風(fēng)止顫膠囊復(fù)方中藥，其特征白芍屬于毛茛科植物芍藥Paeonia Lactifloria Pall的干燥根，呈圓柱形，平直或稍彎曲，兩端平截，長5～18cm，1～2.5cm。表面類白色或淡紅棕色，光潔或有縱皺紋及細根痕，偶有棕褐色外皮，質(zhì)堅實，不易折斷，斷面較平坦或淡紅棕色，形成層環(huán)明顯，射線放射狀；主產(chǎn)于浙江、四川、安徽等地。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(oliv.)Diels的干燥根，略呈圓柱形，下部有支根3-5條或更多，長15～25cm，表面黃棕色，具縱皺紋及橫長皮孔；根頭(歸頭)直徑1.5～4cm，具環(huán)紋，上端圓純，有紫色或黃綠色的莖及葉鞘的殘基；主根(歸身)表面凹凸不平；支根(歸尾)直徑0.3～1cm，上粗下細，多扭曲，有少數(shù)須根痕；質(zhì)柔韌，斷面黃白色或淡黃色，皮部厚，有裂隙及多數(shù)棕色點狀分泌腔，木部色較淡，形成層環(huán)黃棕色，有濃郁的香氣，主產(chǎn)于甘肅、云南、陜西、四川、湖北等地，符合《中國藥典》2000版一部101頁當(dāng)歸的標(biāo)準。鉤藤為茜草科植物鉤藤Uncaria rhynchophylla(Miq.)Jacks，莖枝呈圓柱形或類方形，長2～3cm，直徑2～5mm，枝上有環(huán)狀節(jié)，稍突起，節(jié)處有對生的雙鉤或單鉤，鉤大小不等，長1～2cm，尖端漸尖向內(nèi)卷曲，基部稍圓；表面紫紅色、紅棕色或棕褐色，光滑，略有縱紋理；體輕，質(zhì)硬，不易折斷，斷面外層棕紅色，髓部淡黃色，疏松如海綿狀。無臭，味淡。華鉤藤Uncaria sinensis(oliv.)Havil的干燥帶鉤莖枝，莖枝呈方柱形，直徑2～4mm，節(jié)上有時有全緣的托葉宿存，鉤端漸尖向內(nèi)卷，基部扁闊，長1-2.5cm，表面黃綠色或黃棕色。折斷面外層黃棕色。主產(chǎn)于廣東，廣西，湖南，云南，四川等地。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述熄風(fēng)止顫膠囊特征，現(xiàn)有制備工藝制成膠囊或者片劑、顆粒劑、丸劑、膏劑等其他劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述熄風(fēng)止顫膠囊，其特征在于處方中各味中藥配方最佳比例是鉤藤27份、當(dāng)歸18份、白芍55份。
全文摘要
熄風(fēng)止顫膠囊屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域發(fā)明。提供由白芍、鉤藤等組成復(fù)方中藥，治療PD，改善震顫癥狀、肌強直、運動不能癥狀；能使PD大鼠腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物DOPAC含量↑，MOA－B、MDA含量↓，小鼠震顫持續(xù)時間縮短，震幅降低，增加小鼠血虛后紅細胞計數(shù)，有效率76.7％，無明顯副作用。制備工藝是將當(dāng)歸、白芍加水提取，減壓濃縮；另取鉤藤用乙醇提取，濾液合并，將上述兩種濃縮液合并，調(diào)整相對密度，噴霧干燥，得干浸膏粉，制成膠囊、沖劑、或其他劑型。
文檔編號A61P25/00GK1682946SQ20051005346
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者陳大蓉 申請人:陳大蓉, 陳大慶