專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用呋塞米及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種強(qiáng)效速效類(lèi)利尿藥呋塞米注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
呋塞米(Forosemide)又名速尿、呋喃苯胺酸等。自1962年發(fā)現(xiàn)，已應(yīng)用于臨床30余年。呋塞米屬?gòu)?qiáng)效速效類(lèi)利尿藥。它主要抑制腎小管髓袢厚壁升支段基底膜外側(cè)存在的與Na+-K+、ATP酶有關(guān)的Na+、Cl-配對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而減少Na+、Cl-的重吸收，使水、Na+、Cl-排泄增多，也能增加鉀、鈣、鎂、磷等排泄。
該藥物應(yīng)用于臨床40余年，等得到了醫(yī)患的廣泛好評(píng)，隨著臨床運(yùn)用的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外有關(guān)呋塞米的臨床報(bào)道不斷增多，呋塞米的運(yùn)用越來(lái)越廣，而且副作用小，是一種療效好、毒副作用小的利尿常用藥物之一。呋塞米已經(jīng)被國(guó)家列為國(guó)家醫(yī)保甲類(lèi)品種廣泛運(yùn)用于臨床。
目前，目前市場(chǎng)上的主要品種劑型片劑和小水針。緊急情況或不能口服者，可靜脈注射，開(kāi)始20~40mg(1~2支)，必要時(shí)每2小時(shí)追加劑量，直至出現(xiàn)滿(mǎn)意療效。維持用藥階段可分次給藥。治療急性左心衰竭時(shí)，起始40mg(2支)靜脈注射，必要時(shí)每小時(shí)追加80mg(4支)，直至出現(xiàn)滿(mǎn)意療效。治療急性腎功能衰竭時(shí)，可用200~400mg(10~20支)加于氯化鈉注射液100ml內(nèi)靜脈滴注，滴注速度每分鐘不超過(guò)4mg。有效者可按原劑量重復(fù)應(yīng)用或酌情調(diào)整劑量，每日總劑量不超過(guò)1g。
以前市場(chǎng)上的品種規(guī)格基本上為20mg/2ml的規(guī)格，而臨床運(yùn)用中大多數(shù)情況下呋塞米的用量在40mg以上，故在臨床上使用麻煩。加之小水針在運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中很容易造成破損，以及藥效在水溶液中不很穩(wěn)定。為了彌補(bǔ)臨床上運(yùn)用上劑型的不足，滿(mǎn)足臨床需求和企業(yè)運(yùn)輸?shù)姆奖?，本發(fā)明提供呋塞米凍干粉針。該凍干粉針能制備成為20mg/支、40mg/支。
現(xiàn)有技術(shù)中有成熟的凍干粉針制備技術(shù)和設(shè)備。凍干工藝一般包括預(yù)凍、升華干燥、解析干燥幾個(gè)步驟。但是，在凍干粉針的生產(chǎn)過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些異常情況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。研究人員必須從產(chǎn)品的處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的控制等多方面進(jìn)行有效控制，并對(duì)凍干曲線(xiàn)等進(jìn)行有效驗(yàn)證，才能有效地避免凍干產(chǎn)品的異?，F(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的注射用呋塞米為凍干粉針劑型，其中含有有效成分呋塞米外，還含有賦形劑和熱源去除劑。
在配制待凍干溶液時(shí)，可根據(jù)制品的特性加入或者不加入賦形劑。常用的賦形劑有甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐40等，其中以甘露醇最為常用，主要用作骨架支撐劑，可改善制品的外觀(guān)，增強(qiáng)制品的抗崩解能力。選用甘露醇時(shí)，其與呋塞米重量比為1～3∶1。
其中的熱源去除劑可選用注射用炭，其與呋塞米溶液的重量體積百分比為0.1～0.5％。
本發(fā)明提供的注射用呋塞米是按下列步驟制備的1、先將呋塞米加至注射用水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液使溶解，再調(diào)溶液PH值為弱堿性；投入甘露醇，攪拌使其完全溶解，補(bǔ)注射用水至呋塞米的達(dá)到所需的濃度；2、熱源去除，滅菌；
3、凍干處理得到凍干粉針。
由于呋塞米在水中溶解性較差，因此先加入氫氧化鈉增加其溶解度，再根據(jù)呋塞米注射液pH值范圍，將溶液pH調(diào)節(jié)為弱堿性，最好為PH為9。
投料的順序也重要。需按上面說(shuō)明的順序制備。
對(duì)于熱源去除，可以采用多種已知的方法。包括加入適量的活性炭。
對(duì)于雖然凍干技術(shù)已經(jīng)被廣泛采用，但對(duì)于具體的某一種藥物，其較好的工藝條件還是需要研究的。
本發(fā)明發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)適合呋塞米注射液制備凍干粉針的工藝條如下預(yù)凍制品溫度降至-40℃以下，保溫，使制品充分凝結(jié)。
升華干燥設(shè)定凝結(jié)器溫度為-55℃以下，箱體真空度在20Pa以下，并在升溫前使凝結(jié)器溫度和箱體真空度降至設(shè)定要求；升華干燥階段，制品溫度與導(dǎo)熱油的溫差以20℃左右為宜。將導(dǎo)熱油的溫度設(shè)定在-5℃左右，當(dāng)導(dǎo)熱油升溫至-5℃時(shí)，維持在該溫度至制品干燥層與凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失，制品溫度逐漸升至-15℃左右。
解析干燥再次對(duì)導(dǎo)熱油加熱升溫，使導(dǎo)熱油升溫度在4小時(shí)左右升至40℃左右。在此條件下，冷凝器溫度開(kāi)始下降，制品溫度逐漸上升，箱體真空度和泵組真空度上升。當(dāng)導(dǎo)熱油升溫至40℃后，繼續(xù)保溫約4小時(shí)，使制品溫度上升至38℃左右，并充分干燥。
本發(fā)明通過(guò)對(duì)呋塞米制劑配方和工藝的改進(jìn)，使有效成分在溶液中的含量提高，并確定了凍干工藝參數(shù)。獲得了符合要求的呋塞米凍干粉針。
圖1為20mg/支注射液的凍干曲線(xiàn)，其中
表示制品，——表示導(dǎo)熱油，
表示冷凝器，
表示前箱真空，
表示后箱真空；圖2為40mg/支注射液的凍干曲線(xiàn)，其中
表示制品，——表示導(dǎo)熱油，
表示冷凝器，
表示前箱真空，
表示后箱真空。
具體實(shí)施例實(shí)施例1～4確定賦形劑的用量。
以甘露醇和呋塞米按不同的比例，配制成不同的濃度，灌裝相同的容量進(jìn)行了注射用呋塞米的處方篩選。具體篩選情況見(jiàn)表1。
表1 處方設(shè)計(jì)及篩選結(jié)果評(píng)價(jià)
由表1可見(jiàn)除處方1機(jī)械強(qiáng)度略差外，其余三個(gè)處方均能滿(mǎn)足要求，考慮到處方2使用的輔料最少，可相對(duì)縮短凍干時(shí)間，節(jié)約生產(chǎn)成本，故確定該處方為本品的最佳處方。
實(shí)施例5～8
確定活性炭的用量。
按照確定的處方制備呋塞米溶液，分成4份，分別按重量體積比(w/v)0％、0.1％、0.3％、0.5％加入針用炭，70℃攪拌吸附約20分鐘，過(guò)濾去炭，取續(xù)濾液測(cè)定含量，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 活性炭用量對(duì)藥物吸附作用的影響
由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，0.1％的活性炭對(duì)呋塞米有2％吸附，0.3％和0.5％的活性炭對(duì)呋塞米有5％和7％吸附，考慮到0.1％的活性炭足以除去雜質(zhì)和熱源，故活性炭的最佳用量可確定為0.1％。
注藥物含量*以未加活性炭的含量為100％折算。
實(shí)施例9凍干工藝研究。
凍干曲線(xiàn)見(jiàn)圖1、2。
采用東富龍(TOFFLON)冷凍干燥機(jī)試制樣品的凍干工藝，總耗時(shí)約30小時(shí)。
預(yù)凍制品溫度降至-40℃以下約需2小時(shí)，保溫4小時(shí)，使制品充分凝結(jié)。此過(guò)程約耗時(shí)6小時(shí)。
升華干燥為去除升華的水蒸氣，必須使箱體與凝結(jié)器間形成蒸氣壓差，故設(shè)定凝結(jié)器溫度為-55℃以下，箱體真空度在20Pa以下，并在升溫前使凝結(jié)器溫度和箱體真空度降至設(shè)定要求。
在制品的升華干燥階段，制品溫度與導(dǎo)熱油的溫差以20℃左右為宜。導(dǎo)熱油溫度過(guò)高，超過(guò)制品升華所需的熱量過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致制品熔化，凍干不成功；導(dǎo)熱油溫度過(guò)低，難以滿(mǎn)足制品升華所需的熱量需求，會(huì)導(dǎo)致升華速度慢，浪費(fèi)能源。所以，將導(dǎo)熱油的溫度設(shè)定在-5℃左右，當(dāng)導(dǎo)熱油升溫至-5℃時(shí)，維持約14小時(shí)，可見(jiàn)制品干燥層與凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失，制品溫度逐漸升至-15℃左右。此過(guò)程約需要16小時(shí)。
解析干燥再次對(duì)導(dǎo)熱油加熱升溫，使導(dǎo)熱油升溫度在4小時(shí)左右升至40℃左右。在此條件下，冷凝器溫度開(kāi)始下降，制品溫度逐漸上升，箱體真空度和泵組真空度上升。當(dāng)導(dǎo)熱油升溫至40℃后，繼續(xù)保溫約4小時(shí)，使制品溫度上升至38℃左右，制品充分干燥。此過(guò)程約需要8小時(shí)。
實(shí)施例10～15以選定的處方與工藝制備注射用呋塞米六批樣品，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行檢查。結(jié)果如下表3 六批樣品全檢結(jié)果
權(quán)利要求
1.注射用呋塞米凍干粉針劑，其中含有有效成分呋塞米外，還含有賦形劑和熱源去除劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用呋塞米凍干粉針劑，其特征在于賦形劑為甘露醇，其與呋塞米重量比為1～3∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的注射用呋塞米凍干粉針劑，其特征在于熱源去除劑注射用炭，其與呋塞米溶液的重量體積百分比為0.1～0.5％。
4.權(quán)利要求1～3所述的注射用呋塞米凍干粉針劑的制備方法，其特征在于是按下列步驟制備的1)先將呋塞米加至注射用水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液使溶解，再調(diào)溶液為弱堿性；投入甘露醇，攪拌使其完全溶解，補(bǔ)注射用水至呋塞米的達(dá)到所需的濃度；2)熱源去除，滅菌，分裝；3)凍干處理得到凍干粉針。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用呋塞米凍干粉針劑的制備方法，其特征在于第1)中所說(shuō)的弱堿性PH值為9。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用呋塞米凍干粉針劑的制備方法，其特征在于上述第3)步凍干處理時(shí)a)預(yù)凍制品溫度降至-40℃以下，保溫；b)升華干燥階段設(shè)定凝結(jié)器溫度為-55℃以下，箱體真空度在20Pa以下，并在升溫前使凝結(jié)器溫度和箱體真空度降至設(shè)定要求；升華干燥階段，制品溫度與導(dǎo)熱油的溫差以20℃為宜。將導(dǎo)熱油的溫度設(shè)定在-5℃，當(dāng)導(dǎo)熱油升溫至-5℃時(shí)，維持在該溫度至制品干燥層與凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失，制品溫度逐漸升至-15℃；c)解析干燥階段再次對(duì)導(dǎo)熱油加熱升溫，使導(dǎo)熱油升溫度在4小時(shí)升至40℃。在此條件下，冷凝器溫度開(kāi)始下降，制品溫度逐漸上升，箱體真空度和泵組真空度上升。當(dāng)導(dǎo)熱油升溫至40℃后，繼續(xù)保溫4小時(shí)，使制品溫度上升至38℃，并充分干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種強(qiáng)效速效類(lèi)利尿藥呋塞米注射劑及其制備方法。本發(fā)明提供的注射用呋塞米為凍干粉針劑型，其中含有有效成分呋塞米外，還含有賦形劑和熱源去除劑。本發(fā)明通過(guò)對(duì)呋塞米制劑配方和工藝的改進(jìn)，使有效成分在溶液中的含量提高，并確定了凍干工藝參數(shù)。獲得了符合要求的呋塞米凍干粉針。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1903190SQ20051003192
公開(kāi)日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日
發(fā)明者黃毅, 曾藝, 黃偉 申請(qǐng)人:武漢同源藥業(yè)有限公司