專利名稱：氯諾昔康注射用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域，更具體地涉及氯諾昔康注射用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯諾昔康，化學(xué)名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，屬非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，可用于婦產(chǎn)科、口腔拔牙、矯形手術(shù)及外科術(shù)后急性疼痛、外傷引起的中至重度疼痛、急性坐骨神經(jīng)痛和腰痛、晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊椎炎的治療。氯諾昔康非胃腸道給藥在緩解術(shù)后疼痛方面與嗎啡、度冷丁和曲馬多一樣有效，但氯諾昔康的耐受性優(yōu)于嗎啡和曲馬多。在癌痛病人，氯諾昔康作為輔助鎮(zhèn)痛藥還可以減少嗎啡的用量。
氯諾昔康為水難溶物質(zhì)，在水中的溶解度約為20ug/ml，將其制成注射給藥劑型時，需采用適宜的方法增加氯諾昔康在水中的溶解度。國外注射用氯諾昔康中的處方中含有氨丁三醇作為助溶劑，但由于氨丁三醇溶解氯諾昔康過程緩慢且所得藥液混濁，而且氨丁三醇遇氯化鈉發(fā)生沉淀，使得含氨丁三醇的氯諾昔康粉針劑不能溶解于氯化鈉注射液，在注射前必須采用專用溶劑(滅菌注射用水)先行溶解，再與氯化鈉注射液或其他大輸液混合均勻進行靜脈注射，因此用藥方式步驟多，增加了臨床染菌的機會，限制了它的使用。
公開號為CN1228710A的中國專利，公開了一種通過加入適量EDTA-2Na的方法來解決氯諾昔康注射液澄明度的技術(shù)方案。然而，眾所周知的是，EDTA-2Na會與血漿中之鈣離子絡(luò)合，造成人體鈣離子流失，存在較大的副作用和潛在的危害。
因此本領(lǐng)域迫切需要尋找一種溶解度高、澄明度好、穩(wěn)定且適用范圍廣的氯諾昔康注射用劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氯諾昔康的澄明注射用組合物及其制備方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種氯諾昔康注射用溶液型組合物，它含有以下組分(a)1.72mg/ml-8.6mg/ml氯諾昔康，按溶解后注射劑的總體積計；(b)藥學(xué)可接受的堿性氨基酸，堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1；(c)藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
其中所述的堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比優(yōu)選為0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；所述的稀釋劑是水、生理鹽水或葡糖糖水溶液；所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或其組合；所述的注射劑的pH值為7.5-9.5，更佳的為8.5-9.0。
所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物還可含有藥學(xué)可接受的注射用水溶性非水溶劑，選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或上述4種溶劑的任意組合；在本發(fā)明的另一方面，提供了一種氯諾昔康注射用凍干粉針，它含有以下組分(a)0.86-4.3重量份的氯諾昔康；(b)藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸，堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1；(c)5-50份重量的藥學(xué)可接受的載體。
其中所述的堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比優(yōu)選為0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或其組合；所述的載體選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉或其組合。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種氯諾昔康注射用溶液型組合物的制備方法，該方法包括以下步驟(a)混合0.86-4.3重量份氯諾昔康、堿性氨基酸和800-1000重量份水性溶劑，使氯諾昔康溶解形成溶液，其中堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1；(b)將50-300重量份藥學(xué)上可接受的注射用水溶性非水溶劑加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；
(c)對步驟(b)的溶液進行除熱原和滅菌，獲得氯諾昔康注射劑。
其中，所述的堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比優(yōu)選為0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或其組合；所述的藥學(xué)可接受的注射用水溶性非水溶劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或上述4種溶劑的任意組合。
其中，步驟(c)中滅菌是通過0.22微米的纖維素酯微過濾膜過濾。
在本發(fā)明的另一方面，還提供了一種氯諾昔康注射用凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟(a)混合0.86-4.3重量份氯諾昔康、堿性氨基酸和800-1000重量份水性溶劑，使氯諾昔康溶解形成溶液，其中堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1；(b)將5-50重量份藥學(xué)上可接受的載體加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；(c)對步驟(b)的溶液進行去除熱原和滅菌；(d)對步驟(c)的溶液進行冷凍干燥，獲得氯諾昔康凍干粉針劑。
其中所述的堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比優(yōu)選為0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或其組合；所述的載體選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉或其組合。
其中，步驟(c)中滅菌是通過0.22微米的纖維素酯微過濾膜過濾。
本發(fā)明所提供的氯諾昔康注射用組合物溶液澄明、穩(wěn)定性好，且臨床適用廣泛。


圖1顯示了本發(fā)明實施例1中注射劑a穩(wěn)定性結(jié)果。
圖2顯示了對照樣品的穩(wěn)定性結(jié)果。
具體實施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過大量摸索和深入研究，發(fā)現(xiàn)堿性氨基酸非常適合作為氯諾昔康的助溶劑，且通過在組合物中加入注射用溶劑，可獲得澄明度好，穩(wěn)定性提高的氯諾昔康注射劑。
一方面，本發(fā)明藥物溶液型組合物含有(a)0.86-4.3重量份的氯諾昔康；(b)藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸，堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1；(c)藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
本發(fā)明所使用的堿性氨基酸可以選用制藥領(lǐng)域常用的堿性氨基酸。代表性的堿性氨基酸例子包括(但并不限于)精氨酸、賴氨酸或其組合。這些氨基酸均為藥學(xué)允許的可靜脈注射的氨基酸，收載于中國藥典及其他各國藥典。
本發(fā)明的試驗表明，精氨酸、賴氨酸或其組合能極顯著地增加氯諾昔康在水中的溶解度，氯諾昔康在堿性氨基酸水溶液中的溶解速度顯著高于在氨丁三醇溶液中的溶解速度，且所得溶液澄明度顯著優(yōu)于氯諾昔康的氨丁三醇溶液；而且氯諾昔康在堿性氨基酸水溶液中加入氯化鈉沒有沉淀析出，擴大了臨床上的使用范圍。
本發(fā)明中堿性氨基酸的量為使氯諾昔康溶解達到臨床所要求的藥物濃度，如1.72-8.6mg/ml氯諾昔康。通常，氯諾昔康和堿性氨基酸的重量比為0.5-20∶1，較佳為0.5-5∶1，更佳地為0.8-2∶1。
所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物還可含有藥學(xué)可接受的注射用水溶性非水溶劑，選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或上述4種溶劑的任意組合；這些溶劑均為藥學(xué)允許的可靜脈注射的水溶性溶劑，收載于中國藥典及其他各國藥典。試驗表明，這些溶劑的加入能極顯著地改善溶液的澄明度及氯諾昔康在溶液中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的藥物溶液型組合物中還可含有藥物學(xué)常用的各種添加劑，只要該添加劑不阻礙氯諾昔康的功能。代表性的添加劑包括(但并不限于)緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑等。
通常，本發(fā)明藥物溶液型組合物的pH值為7.5-9.5，更佳的為8.5-9.0。
通常，本發(fā)明制備氯諾昔康溶液型組合物的方法包括以下步驟(a)混合0.86-4.3重量份氯諾昔康、藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸和800-1000重量份水性溶劑，使氯諾昔康溶解形成溶液，其中堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1，較佳為0.5-5∶1，更佳為0.8-2∶1；(b)將50-300重量份藥學(xué)上可接受的注射用水溶性非水溶劑加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；(c)對步驟(c)的溶液進行去除熱原和滅菌，獲得黃色澄明溶液，即為氯諾昔康注射劑。
通常，整個過程在無菌的條件下進行。
在另一優(yōu)選例中，按照中國藥典2005年版二部附錄IX B方法，將采用上述方法制備的氯諾昔康溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。氯諾昔康溶液與水相比應(yīng)澄明，不深于1號比濁液，適合于肌肉注射和靜脈注射。
按照臨床使用方法，將用上述方法制得的氯諾昔康溶液(含有8.6-51.6mg氯諾昔康)注入150ml氯化鈉中，考察混合溶液的澄明度。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物凍干粉針，它含有(a)0.86-4.3重量份的氯諾昔康；(b)藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸，堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1；(c)5-50份重量的藥學(xué)可接受的載體。
與注射劑相同，本發(fā)明的凍干粉針中所使用的堿性氨基酸也可以選用制藥領(lǐng)域常用的堿性氨基酸。代表性的堿性氨基酸例子包括(但并不限于)精氨酸、賴氨酸或其組合。試驗表明，即使制成凍干粉針，在加入注射用水后，仍可著地增加氯諾昔康在水中的溶解度，且所得溶液澄明度顯著優(yōu)于氯諾昔康的氨丁三醇溶液；而且氯諾昔康在堿性氨基酸水溶液中加入氯化鈉沒有沉淀析出，擴大了臨床上的使用范圍。
在凍干粉針中，堿性氨基酸的量為使氯諾昔康溶解達到臨床所要求的藥物濃度，通常，氯諾昔康和堿性氨基酸的重量比為0.5-20∶1，較佳為0.5-5∶1，更佳地為0.8-2∶1。
本發(fā)明所使用的載體可以選用制藥領(lǐng)域常用的載體，代表性的例子包括(但并不限于)選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉或其組合。
本發(fā)明的藥物凍干粉針中還可含有藥物學(xué)常用的各種添加劑，只要該添加劑不阻礙氯諾昔康的功能。代表性的添加劑包括(但并不限于)緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑等。
通常，本發(fā)明藥物凍干粉針水溶液的pH值為7.5-9.5，更佳地為8.5-9.0。
本發(fā)明可用常規(guī)的干燥方法(如冷凍干燥、真空干燥等)制成凍干粉針劑。
通常，本發(fā)明制備氯諾昔康凍干粉針的方法包括以下步驟(a)混合0.86-4.3重量份氯諾昔康、堿性氨基酸和1000重量份水性溶劑，使氯諾昔康溶解形成溶液，其中堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1，較佳為0.5-5∶1，更佳為0.8-2∶1；(b)將5-50重量份藥學(xué)上可接受的載體加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；(c)對步驟(b)的溶液進行去除熱原和滅菌；(d)對步驟(c)的溶液進行冷凍干燥，獲得氯諾昔康凍干粉針劑。
按照中國藥典2005年版二部附錄IX B方法，將采用上述方法制備的氯諾昔康凍干粉針劑加入2ml注射用水制成溶液后與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。氯諾昔康溶液與水相比應(yīng)澄明，不深于1號比濁液，適合于肌肉注射和靜脈注射。
按照臨床使用方法，將氯諾昔康溶液(含有8.6-51.6mg氯諾昔康)注入150ml氯化鈉中，考察混合溶液的澄明度。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于1.所獲得的注射劑穩(wěn)定；2.溶解度高；3.澄明度好；4.臨床適用范圍廣，便于使用。
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
實施例1注射劑a的制備氯諾昔康 8.6mg精氨酸13mg丙二醇0.3g
磷酸二氫鈉6mg甘露醇80mg注射用水 加至2ml將按如上處方所制氯諾昔康溶液經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康溶液8ml注入150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用精氨酸與丙二醇作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康溶液，可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例2注射劑b的制備氯諾昔康8.6mg精氨酸 12mg乙醇0.1g乳酸適量甘露醇 80mg注射用水加至1ml將按如上處方所制氯諾昔康溶液經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康溶液8ml注入150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用精氨酸與乙醇作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康溶液，可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例3注射劑c的制備氯諾昔康 8.6mg賴氨酸 6.0mg
聚乙二醇400 0.15g乳酸 適量甘露醇80mg注射用水 加至5ml將按如上處方所制氯諾昔康溶液經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康溶液8ml注入150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用賴氨酸與聚乙二醇作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康溶液，可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例4注射劑d的制備氯諾昔康 8.6mg精氨酸3mg賴氨酸3mg聚乙二醇400 0.1g乳酸溶液 適量甘露醇80mg注射用水 加至2ml將按如上處方所制氯諾昔康溶液經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康溶液8ml注入150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用精氨酸與賴氨酸的組合與聚乙二醇作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康溶液，同樣可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例5注射劑e的制備氯諾昔康 8.6mg精氨酸85mg賴氨酸85mg聚乙二醇400 0.1g乳酸溶液 適量甘露醇80mg注射用水 加至2ml將按如上處方所制氯諾昔康溶液經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康溶液8ml注入150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用精氨酸與賴氨酸的組合與聚乙二醇作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康溶液，同樣可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例6凍干粉針a的制備氯諾昔康 8.6mg精氨酸10mg檸檬酸鈉 20mg甘露醇80mg乳酸溶液 適量注射用水 加至2ml將按如上處方所制氯諾昔康凍干粉針溶解于注射用水2ml，經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康凍干粉針溶于150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用精氨酸和檸檬酸鈉作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康凍干粉針，可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例7凍干粉針b的制備氯諾昔康8.6mg賴氨酸 12mg聚乙二醇400 0.1g磷酸二氫鈉 適量右旋糖苷80mg注射用水加至2ml將按如上處方所制氯諾昔康凍干粉針溶解于注射用水2ml，經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康凍干粉針溶于150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用賴氨酸和PEG400作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康凍干粉針，可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例8凍干粉針c的制備氯諾昔康 8.6mg精氨酸5mg賴氨酸5mg聚乙二醇300 0.1g磷酸二氫鈉適量甘露醇80mg注射用水 加至2ml將按如上處方所制氯諾昔康凍干粉針溶解于注射用水2ml，經(jīng)0.22μm過濾。與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管內(nèi)，日光燈下從水平方向觀察，比較。結(jié)果氯諾昔康溶液不深于1號比濁液。
將按如上處方所制氯諾昔康凍干粉針溶于150ml氯化鈉注射液中，結(jié)果立即得到澄明溶液，澄明度小于1號比濁液。
結(jié)果表明，使用精氨酸與賴氨酸的組合作為氯諾昔康的助溶劑制備氯諾昔康凍干粉針，可以使氯諾昔康溶液的澄明度符合注射用要求。
實施例9性能測試-穩(wěn)定性對實施例1制得的注射劑a進行加速試驗(30℃、60％RH)六個月，同時，將上市氯諾昔康粉針(含氨丁三醇)采用注射用水溶解后配制成4.3mg/ml的注射液，灌裝于2ml棕色安瓿中，作為對照，同法進行加速試驗(30℃、60％RH)六個月。并將兩種樣品的含量、pH值、雜質(zhì)及澄明度進行比較。結(jié)果見表及圖1和2(物質(zhì)色譜圖)。

結(jié)果表明采用4.3mg/ml的本發(fā)明藥物溶液型組合物能改善氯諾昔康的穩(wěn)定性。
實施例10-13重復(fù)實施例9的測定方法，不同點僅在于，用實施例2-5制備的注射劑b、c、d、e替換注射劑a。
結(jié)果表明，這些樣品的穩(wěn)定性均強于對照組。
實施例14-16重復(fù)實施例9的測定方法，不同點僅在于，將實施例6-8制備的凍干粉劑a、b、c溶于注射用水，配制成4.3mg/ml的注射液，用獲得的水溶液替換注射劑a。
結(jié)果表明這些樣品的穩(wěn)定性均強于對照組。
穩(wěn)定性試驗中含量及雜質(zhì)的測定方法是高效液相色譜法，測定條件如下色譜儀器Shimadzu VP HPLC儀色譜柱Shimadzu VP-ODS(4.6×150mm，5μm)流動相0.05mol/L醋酸鈉溶液(pH調(diào)節(jié)至5.8)/甲醇＝4555(V/V)測定波長290nm流速1.0ml/min柱溫30度進樣量20μl計算方法以外標法根據(jù)峰面積進行計算實施例17、18性能測試-過敏性、溶血性、血管刺激性試驗實施例17將4.3mg/ml規(guī)格本發(fā)明藥物溶液型組合物(注射劑d)施用于兔(總劑量分別為4.3mg和8.6mg)，然后觀察兔的反應(yīng)。
結(jié)果表明4.3mg/ml的本發(fā)明產(chǎn)品對兔股四頭肌的平均反應(yīng)級為0-1級，且無過敏性、溶血性。
實施例18將4.3mg/ml規(guī)格本發(fā)明藥物溶液型組合物(凍干粉劑c)施用于兔(總劑量分別為4.3mg和8.6mg)，然后觀察兔的反應(yīng)。
結(jié)果表明4.3mg/ml的本發(fā)明產(chǎn)品對兔股四頭肌的平均反應(yīng)級為0-1級，且無過敏性、溶血性。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種氯諾昔康注射用溶液型組合物，其特征在于，含有以下組分(a)1.72mg/ml-8.6mg/ml氯諾昔康，按溶解后注射劑的總體積計；(b)藥學(xué)可接受的堿性氨基酸，堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1，優(yōu)選0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；(c)藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
2.如權(quán)利要求1所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物，其特征在于，所述的稀釋劑是水、氯化鈉溶液或葡萄糖水溶液。
3.如權(quán)利要求1所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物，其特征在于，所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物，其特征在于，該組合物尚可含有藥學(xué)可接受的注射用水溶性非水溶劑，選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或上述4種溶劑的任意組合。
5.如權(quán)利要求1所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物，其特征在于，所述的注射劑的pH值為7.5-9.5，更佳地為8.5-9.0。
6.一種氯諾昔康注射用凍干粉針，其特征在于，含有以下組分(a)0.86-4.3重量份的氯諾昔康；(b)藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸，堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1，優(yōu)選0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；(c)5-50份重量的藥學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的氯諾昔康注射用凍干粉針，其特征在于，所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或其組合。
8.如權(quán)利要求6所述的氯諾昔康注射用凍干粉針，其特征在于，所述的載體選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉或其組合。
9.一種如權(quán)利要求1所述的氯諾昔康注射用溶液型組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(a)混合0.86-4.3重量份氯諾昔康、堿性氨基酸和800-1000重量份水性溶劑，使氯諾昔康溶解形成溶液，其中堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1，優(yōu)選0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；(b)將50-300重量份藥學(xué)上可接受的注射用水溶性非水溶劑加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；(c)對步驟(b)的溶液進行除熱原和滅菌，獲得氯諾昔康注射劑。
10.如權(quán)利要求6所述的氯諾昔康注射用凍干粉針的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(a)混合0.86-4.3重量份氯諾昔康、堿性氨基酸和800-1000重量份水性溶劑，使氯諾昔康溶解形成溶液，其中堿性氨基酸與氯諾昔康的重量比為0.5-20∶1，優(yōu)選0.5-5∶1，更優(yōu)選0.8-2∶1；(b)將5-50重量份藥學(xué)上可接受的載體加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；(c)對步驟(b)的溶液進行去除熱原和滅菌；(d)對步驟(c)的溶液進行冷凍干燥，獲得氯諾昔康凍干粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氯諾昔康注射用組合物，包括注射液和凍干粉針。該組合物含有0.86－4.3重量份的氯諾昔康、藥學(xué)上可接受的堿性氨基酸，其中氯諾昔康與堿性氨基酸的重量比為1∶0.5－20，本發(fā)明還提供了相應(yīng)的制備方法。該組合物在溶液中溶解度好，穩(wěn)定性高。該組合物在臨床上還可以直接與氯化鈉注射液混合，提高了臨床使用的方便性與安全性。
文檔編號A61K9/19GK1927206SQ20051002945
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月7日
發(fā)明者張建軍, 阮建昌, 俞建生, 賀燕娜, 錢帥 申請人:浙江震元制藥有限公司