專利名稱：一種含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及外用滴眼制劑-眼膠劑，具體涉及一種治療近視的含穩(wěn)定劑透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑。
背景技術(shù)：
近視已成為危害人們健康的嚴(yán)重疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來全球范圍內(nèi)近視的發(fā)病率越來越高，約25％的人患有近視而必須進(jìn)行視力矯正治療。我國青少年患近視率約為50％?，F(xiàn)有的治療手段包括驗(yàn)光配鏡及各種屈光手術(shù)，雖然能校正近視所帶來的視覺異常，但對根本性的眼球變大增長無能為力，因此也不能減輕近視所帶來的各種眼部并發(fā)癥。研究表明，近視和青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫落之間的關(guān)系十分密切，由于高度近視而致盲的患者越來越多，故，研究開發(fā)能對因治療近視的有效方法具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。到目前為止，尚無有效的用于近視預(yù)防與治療的藥品問市。有報(bào)道，M受體阻滯劑阿托品滴眼給藥對近視有一定的治療作用，但阿托品對M受體的作用無選擇性，產(chǎn)生引起瞳孔散大、調(diào)節(jié)麻痹等副作用，臨床應(yīng)用受到極大的限制。有研究表明，眼部應(yīng)用選擇性較強(qiáng)的M1受體阻滯劑哌侖西平，可顯著地抑制動(dòng)物眼球增長，療效確切，且副作用小，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
哌侖西平為選擇性M1受體拮抗劑，通常用于治療胃潰瘍等胃部疾病。1991年Stone等(Exp Eye Res，1991，52(6)755~758)發(fā)現(xiàn)哌侖西平可抑制近視的發(fā)生發(fā)展，作用優(yōu)于阿托品。該作用與哌侖西平對M1受體的高度選擇性有關(guān)。研究表明哌侖西平是通過非調(diào)節(jié)機(jī)制抑制近視的，哌侖西平能夠明顯阻止玻璃體腔容積的增大以及眼軸的增長，而對角膜曲率沒有影響(Genetics andBiochemistry of Myopia，195~199)。也就是說，能夠維持眼球的正常形態(tài)，從根本上解決近視的成因。最近的研究表明哌侖西平能夠直接對鞏膜細(xì)胞產(chǎn)生作用而抑制眼球的增長，并認(rèn)為鞏膜的M1受體是哌侖西平發(fā)揮作用的主要部位(Invest Ophthalmol Vis Sci，1998，392217~2231)。
但哌侖西平的水溶液在長期貯藏過程中不穩(wěn)定，降解物不溶，因而影響制劑外觀。有關(guān)的已知技術(shù)有，利用羥丙甲基纖維素與哌侖西平形成復(fù)合物，提高眼膠劑的穩(wěn)定性，減少不溶性降解物的生成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性高的治療近視的外用滴眼制劑-眼膠劑。具體涉及一種治療近視的含穩(wěn)定劑透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑。本制劑含有使活性成分哌侖西平穩(wěn)定的穩(wěn)定劑，使之在制備及貯藏過程中保持化學(xué)及物理性質(zhì)的穩(wěn)定，避免不溶性降解物質(zhì)的產(chǎn)生。
本發(fā)明利用透明質(zhì)酸增加制劑的粘度，并與主成分哌侖西平相結(jié)合，提高其穩(wěn)定性，防止不溶性降解物的產(chǎn)生。
本發(fā)明眼膠劑所說的穩(wěn)定劑為透明質(zhì)酸或及鹽類，具有較大的粘性，其粘度可通過調(diào)整濃度加以調(diào)節(jié)，其中透明質(zhì)酸鈉效果為最佳。
所述穩(wěn)定劑其質(zhì)量占眼膠劑總重的0.05～0.5％。優(yōu)選為0.1～0.25％。
本發(fā)明滴眼劑所含活性成分哌侖西平的使用形式為其可溶解的形式，可以是其純堿、各種無機(jī)酸鹽、各種有機(jī)酸鹽或其混合物。其濃度為每100ml含有活性成分哌侖西平0.5～5.0g。優(yōu)選為1.0～3.0％。
本發(fā)明根據(jù)眼部對滲透壓及pH值的耐受有一定范圍的要求，加入一定量的附加劑如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑以減少制劑的刺激性，提高順應(yīng)性，保證治療的順利實(shí)施。根據(jù)滴眼劑為多次給藥制劑，添加防腐劑。
滴眼劑的滲透壓最佳為等滲，但眼部可耐受一定范圍的低滲或高滲溶液，本制劑所說的滲透壓調(diào)節(jié)劑可選用氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇或其混合物。
本發(fā)明采用加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值，滴眼劑的pH值維持在眼睛可耐受的范圍內(nèi)，一般為5～9，優(yōu)選為pH＝5。其優(yōu)點(diǎn)為，①由于在較高的pH值，哌侖西平的溶解度降低，并且穩(wěn)定性下降；②pH值與電場的促透效率有關(guān)，但在pH＝3～6之間無明顯差異，pH＝5哌侖西平最為穩(wěn)定且舒適。
所述的pH值調(diào)節(jié)劑可選自鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、羥乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硼酸、硼砂、磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽或其混合物。
本發(fā)明滴眼劑所選防腐劑應(yīng)對眼睛的刺激性較小，尤其選自尼泊金類、苯甲酸類、山梨酸類、醇類、有機(jī)酸類、銨類防腐劑或其混合物。
本發(fā)明滴眼劑按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。
滴眼劑為滅菌制劑，可采用適于哌侖西平的滅菌方法，如熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、無菌操作、過濾除菌等方法。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1實(shí)施例1按下述處方配比制備滴眼劑。
哌侖西平 5.0g硼酸 2.33g硼砂 0.23g透明質(zhì)酸鈉 0.1g尼泊金乙酯 0.06g氯化鈉 0.44g蒸餾水 加至 200ml制備方法取蒸餾水約160m]，加入尼泊金乙酯，水浴加熱使溶解，再加入透明質(zhì)酸鈉，保溫使完全分散，再加入其他附加劑如硼酸、硼砂、氯化鈉，攪拌使溶解，待放冷后，加入哌侖西平，攪拌使溶解，再加入水至200ml，攪拌均勻。砂濾棒粗濾，垂熔玻璃漏斗精濾，濾液流通蒸汽滅菌1小時(shí)，無菌分裝成每支為2ml的眼膠劑。
實(shí)施例2同實(shí)施例1操作，所不同處在于加入透明質(zhì)酸鈉的量分別為0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0g，制成眼膠劑。
實(shí)施例3同實(shí)施例1操作，以透明質(zhì)酸替代透明質(zhì)酸鈉，制成眼膠劑。
實(shí)施例4同實(shí)施例2。以透明質(zhì)酸替代透明質(zhì)酸鈉，制成眼膠劑。
實(shí)施例5實(shí)施例1和2制備的眼膠劑，對熱壓滅菌產(chǎn)生的降解物進(jìn)行定量與定性考察。并與未加透明質(zhì)酸或鹽的滴眼劑(以通用方法制備)，含羥丙甲纖維素K100為2％(其他同實(shí)施例1配方，以羥丙甲纖維素K100替代透明質(zhì)酸鈉)相比。
降解物測定方法高效液相色譜法，按《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄方法操作。色譜條件為C18柱；流動(dòng)相為甲醇/0.02M磷酸二氫鉀＝6535，pH值為6。
熱壓滅菌條件為115℃，30分鐘。
表1是對本眼膠劑熱壓滅菌產(chǎn)生的降解物定量與定性考察結(jié)果。
表1

實(shí)施例6含透明質(zhì)酸鈉0.05％、0.15％、0.25％、0.35％的眼膠劑，于40℃烘箱中放置，于第1、2、3、6個(gè)月時(shí)對降解物進(jìn)行定量與定性考察。并與未加透明質(zhì)酸或鹽的滴眼劑(以通用方法制備)，含羥丙甲纖維素K100為2％(其他同實(shí)施例1配方，以羥丙甲纖維素K100替代透明質(zhì)酸鈉)相比。降解物測定法同實(shí)施例5。表2是不同時(shí)間降解物定量與定性考察結(jié)果。
表2

實(shí)施例7按實(shí)施例2制備的含透明質(zhì)酸鈉0.25％的哌侖西平眼膠劑滴眼后，進(jìn)行動(dòng)物房水內(nèi)藥物濃度考察，以確定其吸收量。
健康白化家兔35只，實(shí)驗(yàn)開始后，給兔滴加配制好的哌侖西平滴眼液2滴，均滴在同一邊眼，另一只眼作為對照。于滴眼后的0.5、1、2、4、8、12、24小時(shí)，分別抽取房水(表麻下角膜緣內(nèi)9點(diǎn)位)0.1ml，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)5只眼，以5只眼的平均值作為該時(shí)間點(diǎn)哌侖西平在房水中的濃度。
取房水0.1ml，加入0.1ml甲醇，漩渦混合，以沉淀蛋白及雜質(zhì)。10000轉(zhuǎn)/分離心15min，取上清液，高效液相色譜法測定房水中哌侖西平的濃度。
表3是眼膠劑滴眼后哌侖西平在兔眼房水中的濃度(ng/ml)。
表3

本發(fā)明通過以上描述和實(shí)施例進(jìn)行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑，其特征在于該制劑含有活性成分哌侖西平和使其穩(wěn)定的穩(wěn)定劑透明質(zhì)酸及附加劑，其中穩(wěn)定劑占眼膠劑總重的0.05～0.5％，其活性成分哌侖西平的濃度為每100ml含有活性成分哌侖西平0.5～5.0g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑，其特征在于其中穩(wěn)定劑占眼膠劑總重的0.1～0.25％，其活性成分哌侖西平的濃度為每100ml含有活性成分哌侖西平1.0～3.0g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為透明質(zhì)酸或及鹽類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為透明質(zhì)酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑，其特征在于所述的活性成分哌侖西平的使用形式可以是其純堿、各種無機(jī)酸鹽、各種有機(jī)酸鹽或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含透明質(zhì)酸的哌侖西平眼膠劑，其特征在于所述的附加劑包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的眼膠劑，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的眼膠劑，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑可選自鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、羥乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硼酸、硼砂、磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的眼膠劑，其特征在于所述防腐劑選自尼泊金類、苯甲酸類、山梨酸類、醇類、有機(jī)酸類、銨類防腐劑或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含穩(wěn)定劑的哌侖西平的外用滴眼制劑。本制劑含有使活性成分哌侖西平穩(wěn)定的穩(wěn)定劑，采用透明質(zhì)酸增加制劑的粘度，并與主成分哌侖西平相結(jié)合以及其他附加劑混合制成可滴眼給藥的眼膠劑，提高了穩(wěn)定性，使之在制備及貯藏過程中保持化學(xué)及物理性質(zhì)的穩(wěn)定，避免不溶性降解物質(zhì)的產(chǎn)生。
文檔編號(hào)A61P27/10GK1799547SQ200510023169
公開日2006年7月12日 申請日期2005年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者高傳友 申請人:上海五冠醫(yī)藥科技有限公司