專利名稱：一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物靜脈注射液，具體涉及一種帕洛諾司瓊或其可藥用鹽，尤其是鹽酸帕洛諾司瓊成為有效成分的靜脈注射液。
背景技術(shù)：
鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride)化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 化學(xué)名稱是2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氫-1H-苯并異喹啉-1-酮鹽酸鹽。
鹽酸帕洛諾司瓊為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。在水中溶解，難溶于乙醇。
鹽酸帕洛諾司瓊注射液為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明溶液。
鹽酸帕洛諾司瓊是瑞士Helsinn Healthcare公司研制開(kāi)發(fā)的5-羥色胺3受體拮抗劑，2003年9月在美國(guó)上市其注射液(水針劑，規(guī)格0.25mg帕洛諾司瓊/5m1)，商品名是AloxiTM，臨床上主要用于治療癌癥化療、放療時(shí)的嘔吐反應(yīng)。鹽酸帕洛諾司瓊是一種強(qiáng)效、高選擇性的5-羥色胺3受體拮抗劑，其特點(diǎn)是對(duì)5-羥色胺3受體親和力高、阻斷作用強(qiáng)，毒副作用小，在體內(nèi)生物衰期較長(zhǎng)(大約40h)，對(duì)延遲期嘔吐比現(xiàn)有其它5-羥色胺3受體拮抗劑有效，是一種安全、有效、作用持久的止吐劑。
美國(guó)專利US5202333(申請(qǐng)日1991.5.22，
公開(kāi)日1993.4.13)在其實(shí)施實(shí)例13中公開(kāi)了鹽酸帕洛諾司瓊的一個(gè)口服溶液配方，一個(gè)注射劑配方和一個(gè)片劑配方。在公開(kāi)的該注射劑配方中，鹽酸帕洛諾司瓊濃度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐-水合物，檸檬酸-水合物和氫氧化鈉等輔料。
瑞士Helsinn Healthcare公司申請(qǐng)的世界專利WO2004067005(
公開(kāi)日2004.8.12)公開(kāi)了一種用于化療止吐的穩(wěn)定的鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤褐苿?，其中鹽酸帕洛諾司瓊濃度范圍是0.01mg/ml～5.0mg/ml，優(yōu)選0.05mg/ml，pH范圍是4.00～6.00，輔料為檸檬酸、檸檬酸三鈉、EDTA、甘露醇等。
我們?cè)谘兄婆谅逯Z司瓊注射液的過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)pH為3.00～4.00范圍內(nèi)，以檸檬酸、檸檬酸三鈉、葡萄糖為輔料的注射液比國(guó)外市售注射液樣品穩(wěn)定。并且我們通過(guò)藥理試驗(yàn)證明按照該配方所制得的注射液無(wú)溶血性、血管刺激性和過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明的注射液配方中采用的輔料為檸檬酸、檸檬酸三鈉、葡萄糖，而國(guó)外產(chǎn)品的處方中使用了甘露醇及EDTA、檸檬酸、檸檬酸三鈉，其中輔料甘露醇及EDTA的價(jià)格比較昂貴。因此，本發(fā)明的注射液配方與已上市注射液相比，減少了輔料用量，尤其是較昂貴的輔料甘露醇和EDTA，從而大幅度降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)提高注射液穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽的更為穩(wěn)定的注射液制劑，在該注射液中帕洛諾司瓊的濃度是0.01mg/ml～9mg/ml，優(yōu)選0.25mg/ml。
本發(fā)明的帕洛諾司瓊的可藥用鹽為鹽酸鹽，即鹽酸帕洛諾司瓊，注射液附加劑包括葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉。
本發(fā)明的注射液pH范圍是3.00～7.00，優(yōu)選3.00～4.00(不包括pH4.00)。
本發(fā)明的另一目的提供了穩(wěn)定的鹽酸帕洛諾司瓊注射液的制備方法在該制備方法中將鹽酸帕洛諾司瓊及已除熱原的注射液附加劑配制成溶液，并用0.1M HCL調(diào)節(jié)pH至3.00～4.00(不包括pH4.00)，0.22um混合纖維素酯微孔濾膜過(guò)濾除菌、灌封、滅菌得成品。
鹽酸帕洛諾司瓊注射液，由鹽酸帕洛諾司瓊及已除熱原的注射液附加劑配制成溶液，精慮、灌封、滅菌制得成品，所得注射液為1ml含帕洛諾司瓊0.25mg。制備方法為分別稱取處方量注射液附加劑葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉加注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌除熱原，過(guò)濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入鹽酸帕洛諾司瓊，溶解，用0.1MHCL調(diào)節(jié)pH至3.00～4.00(不包括pH4.00)，加水至配制量，所得溶液用0.22um混合纖維素酯微孔濾膜精濾，灌封，滅菌，即得成品。
配方研究1.溶液pH值調(diào)節(jié)配制含帕洛諾司瓊0.25mg/1ml及注射液附加劑的溶液，采用檸檬酸及檸檬酸三鈉鹽作為注射液緩沖劑使注射液pH值保持穩(wěn)定，定容前用0.1M HCL分別調(diào)節(jié)pH值為3.00、3.50、3.80、4.00，加水至刻度定容，精濾，灌封，滅菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示pH3.00～4.00的帕洛諾司瓊注射液在高溫(40℃、60℃)、高濕(75％RH、92％RH)、強(qiáng)光條件下均能保持性質(zhì)穩(wěn)定。因此，我們將注射液樣品的pH調(diào)節(jié)在pH3.00～4.00(不包括pH4.00)，既回避了專利WO2004067005中注射液pH范圍(4.00～6.00)，同時(shí)提高了注射液的穩(wěn)定性。
2.溶液滲透壓調(diào)節(jié)由于帕洛諾司瓊注射液的給藥方法是靜脈注射，因此需要調(diào)節(jié)注射液至與血漿滲透壓相等。我們采用葡萄糖作為帕洛諾司瓊注射液的滲透壓調(diào)節(jié)劑。樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化。
3.針用活性炭除熱原通過(guò)試驗(yàn)證明，針用活性炭對(duì)帕洛諾司瓊有強(qiáng)烈吸附，導(dǎo)致加炭后的溶液中帕洛諾司瓊的含量下降顯著，由于本品中所含主藥規(guī)格很小，每支注射液僅含帕洛諾司瓊0.25mg。因此，可以通過(guò)控制環(huán)境及試驗(yàn)器具、并將輔料用活性炭除熱原，以確保成品無(wú)熱原。對(duì)于輔料溶液則需要先用活性炭除熱原，然后再與帕洛諾司瓊混和配制成成品。
4.滅菌方法注射液樣品采用100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，所得成品經(jīng)藥理衛(wèi)生學(xué)檢查菌檢合格，并且有關(guān)物質(zhì)未見(jiàn)明顯變化。
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但不限于實(shí)施例。
實(shí)施例1將處方量葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉加適量注射用水溶解，加入適量針用活性炭，加熱攪拌，過(guò)濾脫炭，在冷卻到室溫的精濾液中加入精確稱取的鹽酸帕洛諾司瓊0.25g(以堿基計(jì)算)，攪勻溶解，用0.1M HCL調(diào)節(jié)pH至3.00～4.00，加水至配制量1000ml，即帕洛諾司瓊濃度為0.25mg/1ml，用0.22um混合纖維素酯微孔濾膜過(guò)濾除菌，每支安瓿分裝1ml精慮液，熔封，流通蒸汽100℃滅菌30分鐘，即得成品。
采用本發(fā)明所制備的注射液樣品與國(guó)外市售產(chǎn)品在相同條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示本發(fā)明所制備的注射液樣品熱穩(wěn)定性明顯提高，注射液雜質(zhì)無(wú)明顯變化。將本發(fā)明的鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品和國(guó)外市售注射液產(chǎn)品(AloxiTM)置60℃下放置10天，觀察比較兩者的外觀、雜質(zhì)量的變化，考察制劑的熱穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，與國(guó)外市售產(chǎn)品比較，本發(fā)明的注射液樣品于60℃下放置10天后，其外觀、雜質(zhì)量均無(wú)明顯變化，表明其熱穩(wěn)定性有所提高。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1表1鹽酸帕洛諾司瓊注射液60℃熱穩(wěn)定性考察結(jié)果外觀 pH值PLC雜質(zhì)峰面積(％)0天 10天 0天 10天0天 10天自制樣品無(wú)色澄明液體無(wú)色澄明液體3.563.550.100.25市售產(chǎn)品無(wú)色澄明液體無(wú)色澄明液體5.035.040.122.78
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于含有帕洛諾司瓊或其水溶性可藥用鹽、葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉。
2.權(quán)利要求1中所述的帕洛諾司瓊水溶性可藥用鹽為鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于帕洛諾司瓊的濃度是0.01mg/ml～9mg/ml，尤其是0.03mg/ml～0.3mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述，注射液中帕洛諾司瓊的濃度優(yōu)選0.25mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于pH范圍是3.00～7.00，優(yōu)選3.00～4.00(不包括4.00)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于該方法包括以下步驟a)將鹽酸帕洛諾司瓊、注射用葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉溶解于適量注射用水中，加注射用水至所需量。b)所得溶液精慮后灌封于1ml安瓿瓶中，流通蒸汽滅菌30分鐘，得1ml注射液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于a)所述注射液的滲透壓調(diào)節(jié)劑是葡萄糖，注射液中葡萄糖的濃度是40mg/ml～100mg/ml，優(yōu)選50mg/ml～60mg/ml。b)所述注射液的緩沖鹽是檸檬酸及檸檬酸三鈉，濃度均是0.5mg/ml～5mg/ml，優(yōu)選1mg/ml～1.5mg/ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的注射液，尤其是一種穩(wěn)定的鹽酸帕洛諾司瓊注射液。本發(fā)明所涉及的注射液配方中輔料主要是葡萄糖及檸檬酸緩沖鹽，輔料價(jià)格比國(guó)外產(chǎn)品處方中采用的甘露醇及EDTA的價(jià)格更便宜，并且減少了輔料的用量。因此，采用本發(fā)明的注射液配方生產(chǎn)該注射液更能節(jié)省生產(chǎn)成本，并且注射液的熱穩(wěn)定性有所提高。
文檔編號(hào)A61P1/08GK1682728SQ200510006578
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日
發(fā)明者楊翼翔, 牟才華 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 重慶藥友制藥有限責(zé)任公司