專利名稱：經(jīng)濟、實用的泛醌合成法的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用這是一個在2003年12月5日正式申請的美國臨時專利申請60/527,513，該臨時專利申請的全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
泛醌通常又稱為輔酶Qn(n＝1-12)，是構(gòu)成許多生命形式的基本細胞成分。在人體中，CoQ10是這類聚異戊二烯(polyprenoidal)天然產(chǎn)物的主要成員，眾所周知，它在呼吸鏈中主要用作氧化還原載體(Lenaz，COENZYME Q.BIOCHEMISTRY，BIOENERGETICS，ANDCLINICAL APPLICATIONS OF UBIQUINONE，Wiley-InterscienceNew York(1985)；Trumpower，F(xiàn)UNCTION OF UBIQUINONE INENERGY CONSERVING SYSTEMS，Academic Press，New York(1982)；Thomson，R.H.，NATURALLY OCCURRING QUINONES，第3版，Academic Press，New York(1987)；Bliznakov等，THEMIRACLE NUTRIENT COENZYME Q10，Bantom Books，New York(1987))。
輔酶Q在電子轉(zhuǎn)移過程的配合(orchestration)中是不可缺少的，而電子轉(zhuǎn)移過程是呼吸作用所必需的。幾乎所有脊椎動物都依賴此系列化合物的一種或多種形式，在所有細胞的線粒體都發(fā)現(xiàn)了這些化合物(即它們是普遍存在的，因此也稱為“泛醌”)。盡管連接對苯醌首基的異戊二烯(prenoidal)單元通常達到12個，但CoQ10才是作為人體氧化還原載體的化合物。時常不受重視的是，在低于正常水平時，身體必需從食物獲取的低級形式構(gòu)建其CoQ10，并且在人生的某個時期，上述機制的效率開始下降。(Blizakov等，出處同上)。這種體內(nèi)衰退可能產(chǎn)生許多后果；CoQ10水平與感染敏感性增高(即免疫系統(tǒng)減弱)、心肌強度以及依賴能量水平和效力的代謝率有關(guān)。可是在美國，它被認為是一種膳食補充劑，通常以合理的價格在保健食品店或郵購商店銷售。非常幸運的是，通過成熟的發(fā)酵作用和提取加工可確保CoQ10的數(shù)量(例如Sasikala等，Adv.Appl.Microbiol.，41173(1995)；美國專利4,447,362、3,313,831和3,313,826)，顯然，上述方法相對完全合成法是一種更經(jīng)濟的路線。然而，對于生產(chǎn)低級形式的CoQ來講，這樣的方法要么是低效的，要么是沒有報道過的。因而，這些用于研究目的的材料成本驚人的高，例如CoQ6約為$22,000/g，而CoQ9超過$40,000/g。(Sigma-Aldrich Catalog，Sigma-AldrichSt.Louis，p.306-307(1998))。
在最近三、四十年，已經(jīng)開發(fā)出泛醌的多種合成方法，這證明了泛醌化合物的重要性。近來的論文引用了這些不同的方法，例如路易斯酸誘導(dǎo)的異戊二烯錫烷加成苯醌(Naruta，J.Org.Chem.，454097(1980))，雙活化的異戊二烯鏈與碳酸烯丙酯進行的反復(fù)Pd(O)催化的偶合反應(yīng)，所述碳酸烯丙酯連接有必需的保護形式的芳族核(Eren等，J. Am.Chem.Soc.，1104356(1988)以及其中的參考文獻)，以及Diels-Alder反應(yīng)路線、逆向Diels-Alder反應(yīng)路線直接得到苯醌氧化態(tài)(Van Lient等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bays 113153(1994)；Rüttiman等，Helv.Chim.Acta，73790(1990))。盡管如此，所有這些方法都是合成過程太長、線性而非匯集、和/或低效的方法。而且，例如用銅(I)催化的烯丙基Grignard-烯丙基鹵偶合反應(yīng)，控制雙鍵立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的問題可能導(dǎo)致產(chǎn)生幾何異構(gòu)體的復(fù)雜混合物，這樣的混合物難于分離得到烴性質(zhì)的側(cè)鏈(Yanagisawa等，Synthesis，1130(1991))。
Negishi開發(fā)出泛醌的另一種制備方法(Negishi，Org.Lett.，4(2)261-264(2002))。在此出版物中，Negishi介紹了未活化炔的傳統(tǒng)碳鋁化(carboalumination)反應(yīng)。這種方法的某些特征限制了它在工業(yè)用途中的應(yīng)用。例如，Negishi反應(yīng)在氯化溶劑中進行，在溶劑除去過程產(chǎn)生大量的浪費。另外，碳鋁化反應(yīng)是在鋯鹽存在下產(chǎn)生乙烯鋁烷，但二茂鋯類物質(zhì)的大量使用(≥25摩爾％)使得隨后與關(guān)鍵底物氯甲基化苯醌的偶合反應(yīng)不能以最佳的效率進行。因此，不得不將二茂鋯(zirconecene)鹽與用于偶合反應(yīng)的乙烯鋁烷分離開來，但這種分離的代價是巨大的，大大地影響了該方法的經(jīng)濟效益。
基于上述理由，在合成泛醌及其類似物方面，從簡單苯環(huán)型前體開始并且在合成過程中保留雙鍵立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的匯集合成法必將是一個巨大的進步。本發(fā)明提供了這樣的方法和該方法中所使用的泛醌前體。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種制備泛醌和這些基本分子的結(jié)構(gòu)類似物的高效、低廉的方法。還提供結(jié)構(gòu)簡單的新化合物，并且提供參與本發(fā)明方法的簡便、高效、低廉的路線。
因此，第一方面，本發(fā)明提供下式(I)的化合物 式(I)中，R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基，例如甲基。R4為H、取代或未取代的烷基(例如甲基)或保護基團。R5選自支鏈的不飽和烷基、-CH(O)(甲?；?和-CH2Y，其中Y可以是OR7、SR7、NR7R8或離去基團。R7和R8獨立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。R6為H、-OCH(O)、或另一個很容易轉(zhuǎn)化為苯醌羰基部分的基團。
在一個示例性實施方案中，當(dāng)R5為-CH(O)或Y為離去基團(例如鹵素)時，則R6為OCH(O)。
第二方面，本發(fā)明提供化合物下式(II)的化合物 其中R1、R2和R3如以上式(I)中的定義，R5a為-CH(O)或CH2OR7。
第三方面，本發(fā)明提供式(III)泛醌的制備方法 式(III)中，R1、R2和R3各自為式(I)中描述的取代基，下標n表示0-19的整數(shù)。
因此，本發(fā)明的一個示例性方法包括使式(I)化合物 與式(IV)化合物接觸 其中各個L獨立選自有機配體或取代基，例如取代或未取代的烷基；M為鋁；p為1或2；n為0-19的整數(shù)。各個有機配體(取代基)L可以是相同或不同的。R1-R6的定義同上。
使式(I)化合物和式(IV)化合物的混合物與偶合催化劑(例如Ni(O))接觸，所述催化劑是可有效催化芐基碳原子(例如式(I)的芐基碳)與式(IV)有機金屬物質(zhì)的偶合反應(yīng)的催化劑。式(I)化合物和式(IV)化合物的偶合反應(yīng)生成式(V)化合物 優(yōu)選R4從式(V)化合物脫去，得到式(VI)化合物，其中n為0-19的整數(shù) 使式(VI)化合物與氧化劑接觸，得到式(III)化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備泛醌的方法，該方法使烯烴與取代的亞甲基苯醌(例如醚、磺酸酯等)直接進行偶合。因此，使式(II)化合物 與式(IV)化合物在偶合催化劑存在下接觸。一種示例性的偶合催化劑是鎳催化劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種反應(yīng)路線，該路線包括使式(IV)化合物與具有下式結(jié)構(gòu)的鹵代甲基苯醌直接偶合
其中X為離去基團，例如鹵素，R1-R3的定義同上。
另一方面，本發(fā)明提供一種將炔底物碳鋁化，從而生成含有結(jié)合鋁的烷基部分的化合物的方法，該方法包括使所述炔底物與(L)p+1M和x摩爾當(dāng)量(相對于所述炔底物)水或R20OH接觸，或者當(dāng)各個L為甲基時，與x摩爾當(dāng)量(相對于所述炔底物)水、R20OH或甲基鋁氧烷接觸，其中0＜x＜1；各個L獨立選自具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；M為鋁；p為1或2，R20是具有1-15個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，任選被1-5個羥基取代基取代，從而將所述炔底物碳鋁化。
本發(fā)明還提供一種制備泛醌及其類似物的方法，該方法無需使用鹵化反應(yīng)溶劑。
還提供一種制備式(VII)化合物的方法，如

圖1所示。本發(fā)明還提供一種新的純化方法，該方法很容易接觸到氯甲基化苯醌(VII，X＝Cl)，所述氯甲基化苯醌通過圖4描述的方法，用三甲氧基甲苯分兩步制備，并且它適合直接用于偶合步驟，以制備CoQn+1。
本發(fā)明的其它方法在碳鋁化(例如碳鋁化某種底物)的催化過程中采用金屬催化劑，例如二茂鋯(zironocene)或二茂鈦。這種方法制備的一種示例化合物是式(IV)的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供包含下列化合物的混合物
其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基，n為0-19的整數(shù)。
根據(jù)下文的詳細說明，本發(fā)明的其它目標和優(yōu)點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是顯而易見的。
附圖簡述圖1顯示本發(fā)明方法中使用的代表性中間體和轉(zhuǎn)化方法。
圖2顯示制備泛醌的方法。
圖3顯示制備泛醌的另一種方法。
圖4顯示一種將芳族部分轉(zhuǎn)化為取代的亞甲基苯醌和鹵代苯醌的方法。
發(fā)明詳述和優(yōu)選的實施方案定義除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”本身或作為另一個取代基的組成部分時，是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基或者它們的組合，它們可以是完全飽和、單不飽和或多不飽和的，可包括二價和多價基團，并且具有指定的碳原子數(shù)(即C1-C10是指1-10個碳)。飽和烴基的實例包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)乙基、環(huán)丙基甲基、它們的同系物和異構(gòu)體，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵。不飽和烷基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基以及高級同系物和異構(gòu)體。除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”還包括下文中詳細定義的烷基的衍生物，例如“雜烷基”、“環(huán)烷基”和“亞烷基”。術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一個取代基的組成部分時，是指衍生自烷烴的二價基團，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基具有1-24個碳原子，本發(fā)明中優(yōu)選10個或10個以下碳原子的烷基?！暗图壨榛被颉暗图墎喭榛笔歉痰耐榛溁騺喭榛湥ǔ＞哂?個或8個以下的碳原子。
術(shù)語“烷氧基”“烷基氨基”和“烷硫基”是指烷基分別通過氧原子、氮原子或硫原子連接到分子其余部分的基團。類似地，所用術(shù)語“二烷基氨基”具有常規(guī)的含義，是指-NR′R″，其中R基團可以是相同或不同的烷基。
除非另有說明，否則術(shù)語“酰基”或“烷?；北旧砘蚺c另一術(shù)語合用時，是指穩(wěn)定的直鏈、支鏈、環(huán)狀烴基或者它們的組合，包含指定數(shù)量的碳原子以及在烷烴基至少一端的?；?br> 除非另有說明，否則術(shù)語“雜烷基”本身或結(jié)合另一術(shù)語使用時，是指穩(wěn)定的直鏈、支鏈、環(huán)狀烴基或者它們的組合，包含指定數(shù)量的碳原子以及1-3個選自O(shè)、N、Si和S的雜原子，其中氮原子和硫原子可選選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化。雜原子O、N、S可以位于雜烷基的任何內(nèi)部位置。雜原子Si可以位于雜烷基的任何位置，包括雜烷基連接分子其余部分的位置。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多可以有兩個雜原子是連續(xù)的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。術(shù)語“雜烷基”還包括下文詳細描述的“亞雜烷基”和“雜環(huán)烷基”。術(shù)語“亞雜烷基”本身或作為另一個取代基的組成部分時，是指衍生自雜烷基的二價基團，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于亞雜烷基來講，雜原子還可占據(jù)鏈的任意一端或兩端。對于連接基團亞烷基和亞雜烷基來講，沒有指定連接基的方向。
除非另有說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或結(jié)合其它術(shù)語使用時，分別是指環(huán)狀的“烷基”和“雜烷基”。此外，對雜環(huán)烷基來講，雜原子可以占據(jù)該類雜環(huán)中連接分子其余部分的位置。環(huán)烷基的實例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實例包括1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有說明，否則術(shù)語“鹵代”或“鹵素”本身或作為另一取代基的組成部分時，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，像“氟代烷基”這類術(shù)語包括單氟代烷基和多氟代烷基。
除非另有說明，否則單獨或結(jié)合其它術(shù)語使用的(例如芳氧基、芳硫基、芳基烷基)術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)(最多3個環(huán))的芳族取代基，其中多個芳基的各環(huán)是稠合在一起的或共價連接的?！半s芳基”是具有至少一個環(huán)雜原子的芳基。通常，所述各環(huán)包含0-4個選自N、O和S的雜原子，其中氮原子和硫原子任選被氧化，氮原子任選被季銨化。“雜芳基”可以通過雜原子連接分子其余部分。芳基和雜芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-_唑基、4-_唑基、2-苯基-4-_唑基、5-_唑基、3-異_唑基、4-異_唑基、5-異_唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述各芳環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下文描述的可接受的取代基。術(shù)語“芳基烷基”是指芳基連接到烷基的基團(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)或雜烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述各術(shù)語(例如“烷基”、“雜烷基”和“芳基”)包括指定基團的取代和未取代的形式。各類基團的優(yōu)選取代基在下文中提供。
烷基和雜烷基(包括常常稱為亞烷基、烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的基團)的取代基可以是選自例如以下的各種基團-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-鹵素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，取代基的數(shù)量可以是0至(2N+1)個，其中N是烷基和雜烷基的總碳原子數(shù)。R′、R″和R_各自獨立地為氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基、烷硫基或芳基-(C1-C4)烷基。當(dāng)R′和R″連接到同一氮原子時，它們可以與氮原子一起構(gòu)成5元環(huán)、6元環(huán)、或7元環(huán)。例如-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)以上對取代基的闡述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，術(shù)語“烷基”包括像鹵代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和?；?例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)這樣的基團。
類似地，芳基的取代基是多種多樣的，選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，取代基數(shù)為0至芳環(huán)系統(tǒng)上可利用鍵的總個數(shù)；其中R′、R″和R_獨立選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基、(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基和全氟代(C1-C4)烷基。
芳環(huán)中相鄰原子上的兩個取代基可以任選替換為式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基，其中T和U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，下標q是0-2的整數(shù)?；蛘撸辑h(huán)中相鄰原子上的兩個取代基可以任選替換為式-A-(CH2)r-B-的取代基，其中A和B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r是1-3的整數(shù)。如此構(gòu)成的新環(huán)上的一個單鍵可以任選替換為雙鍵?；蛘撸辑h(huán)中相鄰原子上的兩個取代基可以任選替換為式-(CH2)s-X-(CH2)t的取代基，其中s和t獨立地為0-3的整數(shù)，X為-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的(C1-C6)烷基。
本文使用的術(shù)語“雜原子”包括例如氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
本發(fā)明某些化合物具有不對稱碳原子(旋光中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和各異構(gòu)體全都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在構(gòu)成本發(fā)明化合物的一個或多個原子上，也可包含非天然比例的原子同位素。例如，本發(fā)明化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))標記。本發(fā)明化合物的所有同位素變形體，無論是放射性還是非放射性的，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本文使用的術(shù)語“離去基團”是指在反應(yīng)中可從底物上斷裂的底物的一部分。離去基團是可帶著其成鍵電子被置換為穩(wěn)定基團的原子(或原子團)。典型的離去基團是陰離子(例如Cl-)或中性分子(例如H2O)。離去基團的實例包括鹵素、OC(O)R9、OP(O)R9R10、OS(O)R9和OSO2R9。R9和R10獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。有用的離去基團包括但不限于其它鹵化物、磺酸酯、氧_離子、高氯酸烷基酯、磺酸酯(例如芳基磺酸酯、銨烷基磺酸酯和烷基氟代磺酸酯)、磷酸酯、羧酸酯、碳酸酯、醚和氟化化合物(例如三氟甲磺酸酯、九氟甲磺酸酯(nonaflate)、2，2，2-三氟乙磺酸酯(tresylate))、SR9、(R9)3P+、(R9)2S+、P(O)N(R9)2(R9)2、P(O)XR9X′R9，其中各個R9獨立選自此段中提供的基團，X和X′為S或O。本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力針對具體的反應(yīng)條件，從以上或其它離去基團中選擇合適的離去基團(參見例如March J，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第2版，John Wiley and Sons，1992；Sandler SR，Karo W，ORGANICFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第2版，Academic Press，Inc.，1983；Wade LG，COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS，John Wiley and Sons，1980)。
本文使用的“保護基團”是指底物的一部分，它在特定反應(yīng)條件下基本穩(wěn)定，但在某種不同的反應(yīng)條件下從底物斷裂。還可選擇這樣的保護基團它參與本發(fā)明化合物芳環(huán)部分的直接氧化反應(yīng)。例如有用的保護基團可參見例如Greene等，PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，John Wiley & Sons，New York，1999。
本文使用的“吸附劑”是可保留液體分子并且不會引起化學(xué)或物理變化的材料。其實例有硅膠、氧化鋁、木炭、離子交換樹脂和其它材料，它們具有高面積/體積比。
引言本發(fā)明提供一種高效、經(jīng)濟地獲得泛醌及其類似物的路線。本發(fā)明方法是相當(dāng)全面的，可以用于獲得CoQn+1及其類似物以及維生素K1和K2體系及其類似物。本發(fā)明還提供可用于本發(fā)明方法的化合物。
如本文所述，本發(fā)明還提供從鹵代苯醌純化取代的亞甲基苯醌的有效改進方法，以及效率提高了的用于碳鋁化炔底物的方法。
本發(fā)明化合物第一方面，本發(fā)明提供下式(I)的化合物
式(I)中，R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基，優(yōu)選甲基。R4為H、取代或未取代的烷基(優(yōu)選甲基)、金屬離子或保護基團。R5選自支鏈的不飽和烷基、-CH(O)和-CH2Y，其中Y是OR7、SR7、NR7R8或離去基團。在一個示例性實施方案中，Y為OR7a，其中R7a與它所連接的氧一起構(gòu)成離去基團。
R7和R8獨立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。R6為H、OH、-OCH(O)、或另一個很容易轉(zhuǎn)化為苯醌酮部分或苯基氫原子的基團。
取代基R7a的實例包括-SOR9、-SO2R9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-P(O)OR9OR10、-P(O)N(R9)2(R10)2和-P(O)R9R10。R9和R10獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。
在一個示例性實施方案中，當(dāng)R5為-CH(O)或Y為離去基團(例如鹵素)時，則R6為OCH(O)。在另一個示例性實施方案中，R5具有下式(VIII)的結(jié)構(gòu) 其中n可選自0-19的整數(shù)。在一個示例性實施方案中，n可選自0-13的整數(shù)。在另一個示例性實施方案中，n可選自4-10的整數(shù)。
第二方面，本發(fā)明提供化合物式(II)的化合物
其中R1、R2、R3和R5如以上式(I)中的定義。在另一個示例性實施方案中，R5具有下式(VIII)的結(jié)構(gòu) 其中n可選自0-19的整數(shù)。在一個示例性實施方案中，n可選自0-13的整數(shù)。在另一個示例性實施方案中，n可選自4-10的整數(shù)。
本發(fā)明式I和式II的示例性化合物包括 其中各取代基的定義同上。
在本發(fā)明的另外一些示例性化合物中，R1、R2和R3可以是甲基；R4為甲基或H。在另一個示例性實施方案中，R7a可以是SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10。R9和R10獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進一步的示例性化合物包括 本發(fā)明還提供包含式(III)和式(IX)的位置異構(gòu)體(regioisomer)的混合物 其中R1、R2和R3獨立地為取代或未取代的C1-C6烷基；n為0-19的整數(shù)。在優(yōu)選的實施方案中，式(III)和(IX)中R1、R2和R3為甲基。進一步優(yōu)選式(III)和式(IX)的化合物的混合物，其中式(III)化合物與式(IX)化合物的摩爾比至少為8∶1。
本發(fā)明化合物的合成和本發(fā)明的方法對于相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員來講，可用于合成本發(fā)明化合物的技術(shù)是顯而易見的并其容易實現(xiàn)的。以下論述提供了部分可用于裝配本發(fā)明化合物的不同方法，但并非對可用于制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)范圍或反應(yīng)順序進行限定。
原料的合成取代的亞甲基部分的合成本發(fā)明取代的亞甲基部分通過本領(lǐng)域公知的方法或其改進方法制備。例如鹵代甲基官能化的苯醌的合成可以使用例如Lipshutz介紹的方法合成(Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.12111664-11673(1999))，其公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。另外，取代的亞甲基芳族部分(例如酚類)可以按照Lipshutz等在美國專利6,545,184中公開的方法合成，專利公開的內(nèi)容也通過引用結(jié)合到本文中。
一方面，本發(fā)明提供一種制備苯醌(XXVIII)中取代的亞甲基部分的方法，該方法進行以下轉(zhuǎn)化反應(yīng) 其中R1、R2和R3各自獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基。X′為OH或離去基團。在一個示例性實施方案中，R1、R2和R3為甲基。在另一個示例性實施方案中，所述方法還包括取代的亞甲基部分的合成。圖1提供了制備此化合物以及所選的本發(fā)明其它化合物的代表性轉(zhuǎn)化方法。將市售的1甲?；?，得到醛2。將醛脫甲基化，得到苯酚3，將它的醛基還原為芐基醇4。
許多本領(lǐng)域公知的還原劑可以用于實現(xiàn)醛3至醇4的轉(zhuǎn)化。參見例如Trost等，COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESISREDUCTION，Pergamon Press，1992。在一個示例性實施方案中，所述還原劑為選自金屬氫化物的氫源試劑，以及催化氫化反應(yīng)的試劑。在另一個示例性實施方案中，所述還原反應(yīng)為電化學(xué)還原反應(yīng)。
在另一個示例性實施方案中，使4與氧化劑接觸，很容易轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯醌5。4至5的氧化轉(zhuǎn)化任選在高于環(huán)境壓力下進行。在壓力下進行反應(yīng)的方法是本領(lǐng)域公知的(參見例如Matsumoto和Acheson，ORGANIC SYNTHESIS AT HIGH PRESSURE，J.Wiley &Sons，NY，1991)。
使5的羥基部分與鹵化劑(例如亞硫酰氯)接觸，得到鹵化物8，根據(jù)Negishi等，Org.Lett.4261(2002)的方法，鹵化物8可與乙烯鋁烷直接偶合?；蛘?，將5的羥基部分烷基化，得到苯醌醚7，或者直接將其酰化、磷酸化、亞磺酸化或磺酸化。
比氧化為相應(yīng)的苯醌更好的是，4可以很容易轉(zhuǎn)化在芐基碳含離去基團(例如含氧部分)的芐基衍生物。在一個示例性實施方案中，所述部分為芐基醚6，它是通過4與烷基化劑接觸而制備。將芐基醚氧化為苯醌7。通過式(IV)的試劑和苯醌在催化劑存在下偶合而置換掉離去基團。
此處介紹的合成流程僅用于示例性說明本發(fā)明化合物的合成方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，還可利用許多其它合成策略來獲得本發(fā)明化合物。例如通過略微改變以上的原料，制備含有乙氧基而不是甲氧基的化合物。此外，此處討論的離去基團和保護基團可以用其它具有類似功能的有用基團替代。
通過在8的亞甲基上使用除氯以外的離去基團，可以改變圖1和圖2提供的反應(yīng)路線。有用的離去基團的實例在本文中提供。
此外，用于保護苯酚氧原子的甲基可以用本領(lǐng)域公知的許多其它保護基團替代。有用的苯酚保護基團包括但不限于苯酚氧原子與取代或未取代的烷基間生成的醚(例如磺酸酯、甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氫吡喃基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、異丙基、環(huán)己基、叔丁基、芐基、2，6-二甲基芐基、4-甲氧基芐基、鄰硝基芐基、2，6-二氯芐基、4-(二甲基氨基羰基)芐基、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、七氟-對甲苯基、四氟-4-吡啶基)；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)；酯(例如乙酸酯、乙酰丙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、9-芴羧酸酯)；碳酸酯(例如甲基、2，2，2-三氯乙基、乙烯基、芐基)；亞膦酸酯(例如二甲基氧膦基、二甲硫基氧膦基)；磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-甲?；交撬狨?等(參見例如Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，JohnWiley & Sons，New York，1999)。
在另一個示例性實施方案中，本發(fā)明化合物包括R6取代基為OCH(O)部分的式(I)化合物。如圖3所示，OCH(O)部分是保護基團，它在10的甲?；D(zhuǎn)化為9的氯甲基以及隨后烷基化得到32的過程中保持完整。OCH(O)基團通過水解斷裂而脫去，所得羥基衍生物33很容易氧化為相應(yīng)的泛醌。
另一方面，本發(fā)明針對根據(jù)圖4所示路線制備的鹵代甲基苯醌，提供一種簡單、低廉而高效的純化策略。
圖4所示的路線中，將原料三烷氧基(例如三甲氧基)氧化，得到苯醌12。在所選的氫鹵酸存在下，通過甲醛的作用將苯醌轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代甲基衍生物13。盡管這種簡短、易行的路線節(jié)約了成本和時間，但是13的制備產(chǎn)生了不需要的副產(chǎn)物14，并且副產(chǎn)物14很難通過重結(jié)晶或色譜處理產(chǎn)物混合物而除去。
因此，本發(fā)明提供一種分離混合物各組分的方法?；旌衔锏慕M分包括取代的亞甲基苯醌13和苯醌14。R1、R2和R3可以獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基。Z為鹵素，優(yōu)選氯。這種方法包括以下步驟使混合物與反應(yīng)性物質(zhì)接觸，所述反應(yīng)性物質(zhì)可通過雜原子選擇性地連接所述取代的亞甲基苯醌的亞甲基碳，置換掉所述離去基團，產(chǎn)生帶電的取代的亞甲基苯醌，然后將帶電的取代的亞甲基苯醌與苯醌14分離，從而將混合物分離。
在一個示例性實施方案中，所述方法還包括在適合生成泛醌的條件下，使取代的亞甲基苯醌與乙烯鋁烷接觸。
在另一個示例性實施方案中，本發(fā)明提供一種分離混合物各組分的方法?；旌衔锏慕M分包括分別具有以下結(jié)構(gòu)的取代的亞甲基苯醌和苯醌
R1、R2和R3可以獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基。Z為鹵素，優(yōu)選氯。這種方法包括以下步驟使混合物與反應(yīng)性物質(zhì)接觸，所述反應(yīng)性物質(zhì)可通過雜原子選擇性地連接所述取代的亞甲基苯醌的亞甲基碳并置換掉鹵素。在隨后的步驟中，將取代的亞甲基苯醌與所述苯醌分離，從而將混合物分離。
在一個示例性實施方案中，所述反應(yīng)性物質(zhì)是取代或未取代的C1-C20羧酸酯。在另一個示例性實施方案中，分離操作通過色譜法實現(xiàn)。在另一個示例性實施方案中，所述方法還包括在適合生成泛醌的條件下，使取代的亞甲基苯醌與乙烯鋁烷接觸。
在另一個示例性實施方案中，本發(fā)明提供另一種將反應(yīng)性取代的亞甲基苯醌與類似的取代苯醌分離的方法，該方法包括將取代的亞甲基苯醌上的鹵素選擇性地替換為離去基團，離去基團可改變了分子極性并且任選允許該分子通過結(jié)晶與所述苯醌分離。因此，在一個實施方案中，鹵素離去基團被帶電部分(例如(R9)2S+或(R9)3P+)置換。相對其前體，這些物質(zhì)的極性顯著增加，從而允許產(chǎn)物輕松地與所述苯醌分離。例如在一些情況下，帶電物質(zhì)為固體，可以通過結(jié)晶純化。
根據(jù)本實施方案的另一種方法依賴于降低取代的亞甲基苯醌的極性或增強其疏水性，這樣的降低或增強通過將鹵素轉(zhuǎn)化為例如酯(例如脂肪酸、苯甲酸等的羧酸酯)而實現(xiàn)。所需產(chǎn)物的疏水性增高有利于通過公知的分離技術(shù)(例如色譜法)使其與所述苯醌分離。
另一方面，本發(fā)明提供一種分離混合物各組分的方法。混合物的組分包括具有下式結(jié)構(gòu)的取代的亞甲基苯醌和鹵代苯醌
其中R1、R2和R3可以獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基，Z為鹵素。本方法包括使混合物與還原劑接觸，所述還原劑可將鹵代苯醌選擇性還原為鹵代氫醌。接著，使鹵代氫醌與堿接觸，生成鹵代氫醌的陰離子。然后，將鹵代氫醌的陰離子與所述苯醌分離，從而將混合物分離。
在一個示例性實施方案中，所述方法還包括在適合生成泛醌的條件下，使鹵代甲基化苯醌與乙烯鋁烷接觸。“產(chǎn)品的合成”部分提供了生成泛醌的其它方法。
在一個示例性實施方案中，使混合物與金屬離子接觸，通常采用金屬離子的鹽或絡(luò)合物形式，它們可優(yōu)先將14還原為相應(yīng)的氫醌。示例性的金屬離子為過渡金屬離子，例如Fe(II)。通過堿性萃取將酸性氫醌與13分離。
所述還原劑(例如金屬離子)可以為任何有效量。不管是確定還原劑本身(例如含金屬化合物)還是確定在特定目的中還原劑用量，都屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍。例如，大量分別與有機化合物和還原劑有關(guān)的還原電位和氧化電位可用于設(shè)計本發(fā)明的純化策略。
在一個示例性實施方案中，所述還原劑是金屬離子的鹽或絡(luò)合物，它們在含副產(chǎn)物的所需苯醌的溶劑中有足夠的溶解性，這樣它們可以溶液形式提供，并且金屬離子的摩爾百分數(shù)至少為0.01％，優(yōu)選至少0.05％，更優(yōu)選至少0.1％，再更優(yōu)選至少0.5％。本發(fā)明使用的示例性還原劑有莫爾鹽(NH4)2Fe(SO4)2。能夠選擇性地將電子轉(zhuǎn)移到鹵代苯醌的其它鐵鹽和金屬還原劑可用于本發(fā)明。
或者，13和14的混合物(圖4)可以直接用于本發(fā)明的偶合反應(yīng)。被相應(yīng)氯苯醌副產(chǎn)物14污染的氯甲基化苯醌13可以用作粗制原料混合物，但是優(yōu)選在通過堿性氧化鋁短墊快速過濾，除去不需要的組分后使用?；旌衔锇?4的重量百分數(shù)可以達到例如約50％，優(yōu)選約0.5％至約30％，14在適合所述偶合條件下不起反應(yīng)。
通過上述策略純化的化合物可以提前用于與碳鋁化物質(zhì)的偶合反應(yīng)，而不需要進一步的修飾。
碳鋁化物質(zhì)的合成另一方面，本發(fā)明提供一種碳鋁化炔底物(優(yōu)選端炔)的方法，由此生成含有結(jié)合鋁的烷基部分的碳鋁化物質(zhì)。這種方法包括使炔底物與化合物(L)p+1M(其中M為鋁)、相對炔底物的x當(dāng)量水、醇R20OH或甲基鋁氧烷(MAO)接觸，從而將所述炔底物碳鋁化。符號x的值可在0至1之間(0＜x＜1)。L可以是獨立選自以下的配體具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基。符號p可以為1或2。在優(yōu)選的實施方案中，至少一個配體L為甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，(L)p+1M為(Me)3Al。R20是具有1-15個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，它可任選被1-5個羥基取代基取代。優(yōu)選的醇R20OH包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。
在一個示例性實施方案中，將上述方法的碳鋁化物質(zhì)(例如式IV的化合物)用于隨后與取代的亞甲基部分(例如R5a為CH2OR的式II化合物或13)的偶合反應(yīng)。在一個示例性實施方案中，所述炔底物包含異戊二烯部分。在一個示例性實施方案中，所述炔底物具有下式結(jié)構(gòu)， 其中n為0-19的整數(shù)。
在用于本發(fā)明碳鋁化的方法的另一個示例性實施方案中，水、醇或甲基鋁氧烷(MAO)相對于所述炔底物的用量為約2-50摩爾％。
在另一個示例性實施方案中，所述方法還包括使炔底物與碳鋁化催化劑接觸，并且催化劑相對于炔底物的用量少于約一當(dāng)量。在一個示例性實施方案中，所述碳鋁化催化劑可以選自含鋯物質(zhì)和含鈦物質(zhì)。
在另一個示例性實施方案中，所述碳鋁化反應(yīng)可以在氯化溶劑和非氯化溶劑的混合物中進行。在另一個示例性實施方案中，所述碳鋁化反應(yīng)可以在非氯化溶劑中進行。合適的非氯化溶劑包括烴類，例如己烷、石油英、甲苯、石油醚。在一個優(yōu)選實施方案中，所述碳鋁化反應(yīng)可以在甲苯、三氟甲基苯或它們的混合物中進行。
在一個示例性實施方案中，所述炔底物可以如下制備a)使丙炔與堿接觸，生成丙炔的二價陰離子；b)使所述丙炔的二價陰離子與具有下式(X)的化合物混合 其中Y1可以為離去基團，優(yōu)選鹵素(例如氯、溴或碘)或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。s為1-19的整數(shù)。在一個示例性實施方案中，下式(XII)的化合物 的一種制備方法包括使式(X)的化合物與下式(XI)的陰離子接觸 式(XI)的陰離子是在堿存在下由(R11)3SiC≡C-CH3制備。
陰離子(XI)在原位形成，或者在它與式(X)的化合物混合之前形成。陰離子(XI)在適當(dāng)堿(例如有機鋰堿)存在下形成。
隨后，將式(XII)的化合物用例如適當(dāng)?shù)拿摷坠柰榛噭?例如堿的水溶液、烴氧基金屬等)脫甲硅烷基化，得到式(XIII)的化合物
然后，式(XIII)的化合物可以被碳鋁化，得到式(IV)的化合物。
式(XI)中，基團R11包括H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜烷基、或結(jié)合了一個滿足其化合價要求的基團的雜原子。各個R11是彼此獨立選擇的；它們可以與其它R11基團相同或不同。
在另一個示例性實施方案中，本發(fā)明提供一種碳鋁化式(XIII)炔底物的方法，該方法包括(a)使包含炔底物的反應(yīng)混合物與吸附介質(zhì)接觸；(b)從所述吸附介質(zhì)洗脫出所述炔底物，收集單一部分的所述炔底物；(c)步驟(b)的產(chǎn)物基本上不需要進一步提純就可直接進行碳鋁化反應(yīng)，從而將所述炔底物碳鋁化。
在一個示例性實施方案中，炔底物的制備采用茄呢醇的衍生物以及加入了丙炔合成子的試劑(例如金屬化形式的甲硅烷基化-丙炔、炔丙基格氏試劑或丙炔的二價陰離子)。本發(fā)明還提供一種快速、高效地純化炔(例如通過本文公開的方法所制備的炔)的方法。該純化方法包括將反應(yīng)粗產(chǎn)物溶于有機溶劑(例如石油醚)，然后使所得的溶液通過吸附材料短柱(例如色譜介質(zhì)，例如二氧化硅、氧化鋁等)。這樣純化的炔底物在用于隨后的合成步驟(例如所述碳鋁化反應(yīng))時有足夠的純度，而不會使隨后步驟制備的產(chǎn)物在產(chǎn)量或質(zhì)量上有明顯的降低。
在又一個示例性實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式(XIII)炔底物的方法。在此方法中，如下形成丙炔二價陰離子使丙炔與堿(例如正丁基鋰(n-BuLi))接觸，通常堿的用量為2-15當(dāng)量。在一個示例性實施方案中，相對于丙炔的用量為2-8當(dāng)量。本反應(yīng)在-60℃至30℃下進行。然后將二價陰離子與式(X)的化合物混合。
使用丙炔氣體的本發(fā)明方法具有若干優(yōu)點。例如，丙炔氣體比TMS-丙炔便宜。此外，丙炔的采用使得不必進行脫甲硅烷基化步驟，提供了丙炔至茄呢基炔(solanesyl alkyne)的兩步制備方案。由于二價陰離子的使用，減少了通常在使用TMS-丙炔一價陰離子(XI)時產(chǎn)生的副產(chǎn)物。
在另一個示例性實施方案中，本發(fā)明提供一種利用催化量金屬物質(zhì)(例如鋯或鈦的絡(luò)合物)進行碳鋁化的方法，催化量是指金屬物質(zhì)相對于炔底物的用量小于1摩爾當(dāng)量。用于此反應(yīng)的催化劑在本文稱為“碳鋁化催化劑”。例如，所述催化劑相對于炔的摩爾百分數(shù)可以為0.1-20％，優(yōu)選約0.5％至約5.0％。發(fā)現(xiàn)將鋯物質(zhì)的用量最小化不會對碳鋁化反應(yīng)的效率產(chǎn)生不良影響。因此，本發(fā)明提供一種碳鋁化方法，該方法采用催化量金屬物質(zhì)，例如鋯類或鈦類物質(zhì)，并且以高收率得到碳鋁化產(chǎn)物。
本發(fā)明使用的示例性碳鋁化催化劑是Cp2ZrCl2。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，本發(fā)明還可使用許多其它金屬基催化劑，例如二茂鈦類和二茂鋯類。
在此實施方案中，本發(fā)明基于以下認識在碳鋁化炔(IV)與苯醌(例如13)進行偶合而形成式(III)化合物的反應(yīng)中，是殘余的有機金屬碳鋁化催化劑(例如鋯鹽)而不是潛在的有機雜質(zhì)影響該反應(yīng)，并且碳鋁化催化劑的最少化允許通過縮短的路線(“一鍋法(one pot)”)得到目標泛醌。因而，當(dāng)使用最少量的鋯類物質(zhì)或鈦類物質(zhì)時(例如摩爾百分數(shù)≤10％)，無需先將碳鋁化產(chǎn)物分離出來，再與苯醌進行偶合反應(yīng)。令人驚奇的是，省略純化步驟后，偶合產(chǎn)物的純度或質(zhì)量沒有明顯的降低。
本發(fā)明還提供一種碳鋁化炔底物的改進方法，該方法既使用催化量(相對于炔底物)的碳鋁化催化劑(例如鋯類物質(zhì)或鈦類物質(zhì))，又使用催化量(相對于炔底物)的水、醇(上文定義的R20OH)或甲基鋁氧烷(MAO)。
在一個示例性實施方案中，本發(fā)明的碳鋁化方法采用少于化學(xué)計量量的水、醇(上文定義的R20OH)或甲基鋁氧烷(例如相對于炔的1-25摩爾％)，并結(jié)合使用碳鋁化(例如二茂鋯)催化劑(例如相對于炔的1-10摩爾％)，沒有任何的文獻采用過此方法。優(yōu)選使用少于1當(dāng)量、少于0.75當(dāng)量、少于0.5當(dāng)量、0.4當(dāng)量、0.3當(dāng)量、0.2當(dāng)量或0.01當(dāng)量的水、醇或甲基鋁氧烷。在這些新的條件下，碳鋁化反應(yīng)通常進行完全。碳鋁化反應(yīng)的公知方法采用相對于炔底物的化學(xué)計量當(dāng)量的水。參見例如Wipf等，Org.Lett.，21713-1716(2000)或Negishi等，Pure Appl.Chem.，74151-157(2002)。
在使用化學(xué)計量量的水后，所得乙烯鋁烷損失了對碳親電子試劑的大部分的反應(yīng)性，而在上述新的反應(yīng)條件下卻保留了它的反應(yīng)性，可以與苯醌(例如13)在-20℃反應(yīng)，非常純凈地產(chǎn)生所需產(chǎn)物(例如(III))，其產(chǎn)率較高，通常為70-95％。
碳鋁化物質(zhì)中的鋁(例如式(IV)中的鋁)可以為中性(鋁烷)或可以帶電荷(鋁酸鹽)。過渡金屬化合物可以是催化量的或化學(xué)計量量的。例如，可以通過催化碳鋁化將炔底物鋁化，生成加合物，可在泛醌的合成中直接使用，或者將所述金屬化物質(zhì)轉(zhuǎn)金屬化(transmetalated)為不同的試劑。
通過在金屬中心鍵接或配位必需數(shù)量的有機配體或取代基滿足M的配位數(shù)，有機配體或取代基包括例如路易斯堿供體(例如鹵素供體、氧供體、硫醇鹽配體、氮供體、磷供體和雜芳基)；氫化物；主要通過σ鍵連接的碳配體(例如烷基、芳基、乙烯基、?；拖嚓P(guān)配體)；通過σ鍵和π鍵連接的碳配體(例如羰基絡(luò)合物、硫代羰基、硒代羰基、碲代羰基、碳烯、碳炔、σ鍵炔化物、氰化物絡(luò)合物以及異氰化物絡(luò)合物)；通過不止一個的原子連接的配體(例如烯烴絡(luò)合物、酮絡(luò)合物、乙炔絡(luò)合物、芳烴絡(luò)合物、環(huán)戊二烯絡(luò)合物、π-烯丙基絡(luò)合物)；不飽和的氮配體(例如大環(huán)亞胺、二氮絡(luò)合物、一氧化氮絡(luò)合物、重氮絡(luò)合物)；以及二氧絡(luò)合物。金屬離子和配體的其它有用的組合對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。參見例如Collman等，PRINCIPLES AND APPLICATIONS OF ORGANOTRANSITIONMETAL CHEMISTRY，University Science Books，1987。
在另一個示例性實施方案中，本發(fā)明提供一種碳鋁化炔底物(例如端炔)的方法。本方法包括使炔底物與式(L)p+1M的化合物(例如(Me)3Al)接觸，其中L、p和M的定義同上，式(L)p+1M化合物相對于炔底物的用量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量，尤其優(yōu)選1-2.5當(dāng)量，最優(yōu)選1.3-1.8當(dāng)量，并且使用少于1當(dāng)量(相對炔底物)的水、醇R20OH或烷基鋁氧烷(例如甲基鋁氧烷(甲基氧化鋁)[-Al(CH3)O-]n)。
在實施本發(fā)明碳鋁化方法時，加入反應(yīng)物的順序也可以是不同的。在一個示例性實施方案中，首先使碳鋁化催化劑和金屬化合物(L)p+1M接觸，其次加入炔底物，最后加入水、醇(R20OH)或甲基鋁氧烷(MAO)。在一個示例性實施方案中，首先使碳鋁化催化劑和炔底物接觸，其次加入金屬化合物，最后加入水、醇(R20OH)或甲基鋁氧烷(MAO)。在一個示例性實施方案中，首先使炔底物和金屬化合物接觸，其次加入碳鋁化催化劑，最后加入水、醇(R20OH)或甲基鋁氧烷(MAO)。在另一個示例性實施方案中，先將金屬化合物和水、醇(R20OH)或甲基鋁氧烷(MAO)一起加入，其次加入炔底物，最后加入碳鋁化催化劑。
本發(fā)明可以在多種不同條件下進行。例如，碳鋁化反應(yīng)可以在約-40℃至約50℃下進行。在一個示例性實施方案中，碳鋁化反應(yīng)的溫度可以為約室溫。在另一個示例性實施方案中，碳鋁化反應(yīng)的溫度可以為約-20℃至約20℃。在另一個示例性實施方案中，碳鋁化反應(yīng)的溫度可以為約-10℃至約12℃。
碳鋁化反應(yīng)的持續(xù)時間可以為30分鐘至100小時。通常，進行反應(yīng)時的溫度越低，則完成反應(yīng)所需的時間就越長。例如，當(dāng)反應(yīng)溫度為室溫時，則完成反應(yīng)需要9-12小時。當(dāng)反應(yīng)溫度為0℃時，則完成反應(yīng)需要19-25小時。
本發(fā)明還提供一種利用溶劑碳鋁化的新方法，該方法比使用鹵化溶劑(例如二氯乙烷)的現(xiàn)有方法更加“環(huán)境友好(environmentallyfriendly)”。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種在溶劑中碳鋁化的方法，所述溶劑包括至少一種非氯化烴的烴(己烷、石油英、甲苯、石油醚)，例如芳族烴。所述溶劑可以完全沒有氯化烴，或者氯化溶劑可以與較少有害特性的溶劑混合使用。減少使用或者不使用鹵化溶劑在本領(lǐng)域是顯著的進步。
本方法還提供一種將炔底物前體加工為CoQn+1側(cè)鏈的先進方法。本方法與美國專利6,545,184介紹的制備端炔的方法類似。本發(fā)明方法簡化了對所得粗制炔底物(XIII)的純化步驟，在標準后處理后，通過少量色譜介質(zhì)過濾粗產(chǎn)物，采用低極性的有機溶劑(例如石油醚、己烷等)從介質(zhì)洗脫炔底物。重要的是，本方法不需要進行炔底物的分餾，炔底物從介質(zhì)中洗脫出來，收集為單一餾分，它基本上包含了全部小分子有機物質(zhì)。示例性的介質(zhì)是砂小墊以及等體積的吸附劑(例如硅膠)。除去溶劑，剩下約70-80％純度的無色至淺黃色物質(zhì)，它可直接用于下一步的碳鋁化反應(yīng)。用于制備炔底物的原料的純度并不是重要的，可以在約10-99％(重量)范圍內(nèi)變化。較低純度的原料將得到較低純度的炔底物。以前未被認知的是，在碳鋁化反應(yīng)中使用粗制的炔底物制劑(僅有無機物，高極性有機物被除去)可以得到純度和產(chǎn)量與使用高度純化的炔底物(例如色譜法純化的)時一樣好的產(chǎn)物。或者，可以在碳鋁化反應(yīng)中使用純化的炔底物。
產(chǎn)品的合成一方面，本發(fā)明方法基于逆合成切割，這種切割依賴于眾所周知的在第10族過渡金屬偶合反應(yīng)中烯烴幾何結(jié)構(gòu)的保持(Hegedus，TRANSITION METALS IN THE SYNTHESIS OF COMPLEXORGANIC MOLECULES，University Science Books，Mill Valley，CA，1994)。以下論述將集中在這樣的反應(yīng)上偶合反應(yīng)物是乙烯有機金屬和取代的亞甲基苯醌，其中亞甲基被離去基團(例如鹵代甲基苯醌、醚、磺酸酯等)取代。請注意這些反應(yīng)類似于美國專利6,545,184介紹的乙烯鋁烷與被保護的取代亞甲基苯酚的偶合反應(yīng)，以上專利通過引用結(jié)合到本文中。論述重點是使圖示說明更清楚，其它方法以及適合用于那些方法的偶合反應(yīng)物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是顯而易見的，并且屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明提供一種制備下式(III)的化合物的方法 式(III)中，R1、R2、R3和n的定義同上。
一方面，本發(fā)明方法包括使一種或多種以下的取代亞甲基部分 其中取代基的定義同上，與式(IV)的碳鋁化物質(zhì)接觸。
式(IV)中，L、p、n和M的定義同上。此偶合反應(yīng)在偶合催化劑存在下進行，所述偶合催化劑可有效催化在芳族基團或上述苯醌部分的亞甲基碳原子與式(IV)化合物上連接M的乙烯碳的偶合反應(yīng)。
在一個本發(fā)明實施方案中，化合物7或8和式(IV)化合物可以在偶合催化劑存在下進行，所述偶合催化劑可有效催化例如化合物7和8中取代的亞甲基部分的亞甲基碳與例如式(IV)的碳鋁化物質(zhì)的偶合反應(yīng)。化合物7或8與式(IV)化合物的偶合反應(yīng)得到式(III)化合物。圖2提供了一個從苯醌7或8(圖1)開始制備泛醌的代表性實例。
在特別優(yōu)選的實施方案中，使式13的化合物(例如化合物8)與上述碳鋁化方法獲得的式(IV)的化合物接觸。
特別優(yōu)選，碳鋁化過程是在低于化學(xué)計量量的水、醇(R20OH)或甲基鋁氧烷(MAO)以及約0.5-20摩爾％偶合催化劑(例如上述鋯類或鈦類物質(zhì))存在下進行。隨后用所得乙烯鋁烷進行的偶合反應(yīng)優(yōu)選在沒有預(yù)先除去碳鋁化催化劑或其衍生物下進行。這樣就可以以“一鍋(one pot)”反應(yīng)法(即在一個容器中進行的反應(yīng))進行碳鋁化和隨后的偶合。此方法提供了方便獲得輔酶Q10的路線，輔酶Q10是本發(fā)明方法特別優(yōu)選的產(chǎn)物。此方法具有適用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。
在另一個示例性實施方案中，偶合催化劑采用包含過渡金屬的物質(zhì)。用作偶合催化劑的示例性過渡金屬物質(zhì)包括但不限于第IX、X和XI族的金屬。上述各族中的示例性金屬包括Cu(I)、Pd(O)、Co(O)和Ni(O)。最近的報道證實，催化劑偶合反應(yīng)(采用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，基于金屬催化作用)是相當(dāng)通用的，可以直接用于獲取已知前體(Naruta，J.Org.Chem.，454097(1980)；Eren等，J. Am.Chem.Soc.，1104356(1988)以及其中的參考文獻；Van Lient等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bays 113153(1994)；Rüttiman等，Helv.Chim.Acta，73790(1990)；Terao等，J. Chem.Soc.，Perkin Trans.11101(1978)，Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.12111664-11673(1999)；Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.1185512-5313(1999))。在另一個示例性實施方案中，所述金屬為Ni(O)。
偶合催化劑可以通過本領(lǐng)域公知的多種方法中的任何方法制備。在一個過渡金屬為Ni(O)的示例性實施方案中，偶合催化劑如下形成使Ni(II)化合物與2當(dāng)量還原劑接觸，將Ni(II)還原為Ni(O)。在一個示例性實施方案中，Ni(II)化合物為NiCl2(PPh3)2。在另一個示例性實施方案中，所述還原劑為正丁基鋰。在又一個示例性實施方案中，本發(fā)明方法包括使NiCl2(PPh3)2或類似的Ni物質(zhì)與約2當(dāng)量還原劑(例如正丁基鋰)接觸，從而將所述NiCl2(PPh3)2還原為Ni(O)?；蛘?，可以使用其它容易獲得的Ni(O)形式(例如Ni(COD)2)。
偶合催化劑可以是均相催化劑或多相催化劑(Cornils B，HerrmannWA，APPLIED HOMOGENEOUS CATALYSIS WITHORGANOMETALLIC COMPOUNDSA COMPREHENSIVEHANDBOOK IN TWO VOLUMES，John Wiley and Sons，1996；ClarkJH，CATALYSIS OF ORGANIC REACTIONS BY SUPPORTEDINORGANIC REAGENTS，VCH Publishers，1994；Stiles AB，CATALYST SUPPORTS AND SUPPORTED CATALYSTSTHEORETICAL AND APPLIED CONCEPTS，Butterworth-Heinemann，1987)。在一個示例性實施方案中，所述偶合催化劑載于固體材料(例如木炭、二氧化硅等)。在另一個示例性實施方案中，所述偶合催化劑是擔(dān)載型鎳催化劑(參見例如Lipshutz等，Synthesis，2110(2002)；Lipshutz等，Tetrahedron，562139-2144(2000)；Lipshutz和Blomgren，J.Am.Chem.Soc.，1215819-5820(1999)；Lipshutz等，Inorganica Chimica Acta，296164-169(1999)。
本發(fā)明方法在任何有效量的偶合催化劑存在下實施，所述有效量的偶合催化劑可有效催化在芳族基團或上述苯醌部分的亞甲基碳原子與式(IV)化合物上連接M的乙烯碳的偶合反應(yīng)。在一個示例性實施方案中，偶合催化劑的摩爾百分用量為約0.1％至約10％。在一個示例性實施方案中，偶合催化劑的摩爾百分用量為約0.5％至約5％。在一個示例性實施方案中，偶合催化劑的摩爾百分用量為約2％至約5％。
上述偶合反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，所有適合用于過渡金屬催化的偶合反應(yīng)的溶劑中進行，例如醚類(例如THF、乙醚和二_烷)、胺類(例如三乙胺、吡啶和NMI)以及其它溶劑(例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMA、DMSO、NMP和DMF)。在一個優(yōu)選實施方案中，在偶合反應(yīng)之前，不需完全除去碳鋁化反應(yīng)中使用的溶劑。
在圖2中，使苯醌醚7或氯甲基苯醌8與乙烯鋁烷在Ni(O)催化劑存在下接觸。式(IV)中連接M的乙烯基碳與苯醌的亞甲基碳偶合，得到相應(yīng)的泛醌。
偶合反應(yīng)的條件可以是變化的。例如，反應(yīng)物的加入順序可以是不同的。在一個示例性實施方案中，先使取代的亞甲基部分和碳鋁化物質(zhì)接觸，隨后加入偶合催化劑。在一個示例性實施方案中，先使取代的亞甲基部分和偶合催化劑接觸，隨后加入碳鋁化物質(zhì)。在一個示例性實施方案中，先使偶合催化劑和碳鋁化物質(zhì)接觸，隨后加入取代的亞甲基部分。
相對于先前碳鋁化反應(yīng)中使用的炔，取代的亞甲基部分的用量也可以是不同的。在一個示例性實施方案中，相對于上述炔，取代的亞甲基部分(例如化合物8)在反應(yīng)中的用量可以為0.9-10當(dāng)量。在另一個示例性實施方案中，相對于上述炔，取代的亞甲基部分在反應(yīng)中的用量可以為0.9-5當(dāng)量，優(yōu)選0.9-2當(dāng)量，最優(yōu)選1.1-1.6當(dāng)量。
本發(fā)明的偶合反應(yīng)可以在不同的條件下進行。例如，偶合反應(yīng)可以在-40℃至50℃下進行。在一個示例性實施方案中，偶合反應(yīng)的溫度可以為室溫。在另一個示例性實施方案中，碳鋁化反應(yīng)的溫度可以為-30℃至0℃。在另一個示例性實施方案中，碳鋁化反應(yīng)的溫度可以為約-25℃至約-15℃。
偶合反應(yīng)的持續(xù)時間可以為10分鐘至10小時。通常，進行反應(yīng)時的溫度越低，則完成反應(yīng)所需的時間就越長。例如，當(dāng)反應(yīng)溫度為約0℃時，則完成反應(yīng)需要30分鐘至3小時。
碳鋁化反應(yīng)可以獲得乙烯鋁烷位置異構(gòu)體26和26b的混合物，隨后，以上混合物在與氯甲基化苯醌8的亞甲基碳的偶合反應(yīng)中，得到CoQ10(31)及其位置異構(gòu)體(31b)的混合物，如下所示。影響碳鋁化反應(yīng)的位置選擇性的因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些因素包括例如溫度、溶劑性質(zhì)和碳鋁化催化劑性質(zhì)。
偶合后的進一步加工當(dāng)本發(fā)明方法合成的取代的亞甲基部分以前不是苯醌，通常將其氧化為相應(yīng)的苯醌。苯酚可以被直接氧化為苯醌，或者它首先被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氫醌，然后氧化為苯醌。將苯酚氧化為苯醌的一系列試劑和反應(yīng)條件是已知的，參見例如Trost BM等COMPREHENSIVEORGANIC SYNTHESISOXIDATION，Pergamon Press，1992。
在一個示例性實施方案中，氧化劑包含過渡金屬螯合物。螯合物在反應(yīng)混合物中的含量優(yōu)選約0.1摩爾％至約10摩爾％。在另一個示例性實施方案中，過渡金屬螯合物和有機堿(例如胺)結(jié)合使用。示例性的胺包括三烷基胺，例如三乙胺。在另一個示例性實施方案中，過渡金屬螯合物是二水楊醛縮乙二胺合鈷(Co(salen))。螯合物可以是多相氧化劑或均相氧化劑。在一個示例性實施方案中，螯合物是擔(dān)載型試劑。
Lipsbutz等的美國專利6,545,184公開了將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為泛醌的其它合成路線以及制備有用中間體的方法，該專利公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的原料、方法和裝置通過以下的實施例進一步說明。這些實施例僅用于示例說明，并非對本發(fā)明要求保護的范圍進行限制。
實施例總則除非另有說明，否則在以下實施例中，給出的溫度為攝氏度(℃)；各種操作在室溫或環(huán)境溫度下進行，“rt”或“RT”(通常為約18-25℃；溶劑蒸發(fā)采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓((通常在4.5-30mm Hg))下進行，并且浴溫達到60℃；反應(yīng)之后通常進行薄層色譜法(TLC)處理，所提供的反應(yīng)時間僅用作示例說明目的；熔點未經(jīng)校正；所得產(chǎn)物滿足1H-NMR和/或微量分析數(shù)據(jù)；所提供的收率僅用作示例說明目的；還使用了以下的常規(guī)縮寫mp(熔點)，L(升)，ml(毫升)，mmol(毫摩爾)，g(克)，mg(毫克)，min(分鐘)，h(小時)，RBF(圓底燒瓶)。
以下化學(xué)品在用于實施例之前，先進行以下的準備步驟。將PCl3在76℃回流3小時，同時緩慢通入干燥氬氣以排出HCl，蒸餾在大氣壓下進行，在氬氣氛下的密封容器中貯存待用。原樣使用Fisherchemicals供應(yīng)的DMF、2-丙醇和苯。將茄呢醇用二氧化硅柱色譜(10％乙醚/石油醚)純化，在與甲苯或苯共沸干燥后立即使用。在使用前，將THF用Na/二苯甲酮羰游基(Na/benzophenone ketyl)蒸餾。n-BuLi是從Aldrich獲得的2.5M己烷溶液，并且在臨用前滴定校準。乙醇為200標準度數(shù)(proof)，已脫水，U.S.P.Punctilious級。所有其它試劑均購自供應(yīng)商，直接使用無需進一步提純。產(chǎn)物通過1H NMR、13CNMR、IR、LREIMS和HR-EI或HR-CI質(zhì)譜測定法證實。TLC和色譜溶劑的縮寫如下EA乙酸乙酯；PE石油醚；DCM二氯甲烷。
實施例11.1 制備21氯化茄呢醇 將PCl3(180μl，2.10mmol)和DMF(110μl，2.10mmol)加入到25ml梨形燒瓶中，在室溫下緩慢攪拌10分鐘，直到溶液固化為白色固體。將茄呢醇20(2.20g，3.50mmol)溶于7.0ml THF，通過套管加入到PCl3/DMF試劑中。將不均勻的反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時，然后真空除去全部溶劑，得到黃色油狀物。加入無水乙醇(10.0ml)，攪動燒瓶。過濾白色沉淀，得到2.16g(95.1％)茄呢基氯21。
1.2 21的另一種制備方法氯化茄呢醇將40g(58.4mmol)無水茄呢醇20(純度92％(重量))溶于158ml(646mmol)CCl4，在20-25℃加入30.6g(0.1168mmol)三苯基膦。將溶液加熱至回流6小時。然后再次加入3.1g(0.012mmol)三苯基膦。將溶液回流1小時，然后在室溫下攪拌12小時。
所得懸浮液用125ml正庚烷稀釋，通過燒結(jié)玻璃濾器過濾。將所得溶液真空濃縮以除去過量CCl4，將所得棕色粘性殘余物再溶于125ml正庚烷，用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(一次62ml，后兩次31ml)洗滌三次。將鹽水溶液(62ml)加入合并的甲醇萃取液，將其用庚烷(62ml)萃取。分離出庚烷層，用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(兩次均用32ml)洗滌兩次。合并的庚烷相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)，得到31.2g含有93％(重量)茄呢基氯21的棕色液體(收率76.2％)。
1.3 21的另一種制備方法氯化茄呢醇使23.9g(30mmol)粗制的茄呢醇20(純度79％(重量))與乙腈(71ml)接觸(兩相混合物)，加入9.2g(60mmol)CCl4和15.7g(60mmol)三苯基膦。將混合物加熱至回流1小時，此后TLC分析證實完全轉(zhuǎn)化。將混合物保持回流4小時。反應(yīng)混合物用正庚烷(每次50ml)萃取三次。合并的有機萃取液用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(每次50ml)洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到22.9g含有60.3％(重量)茄呢基氯21的棕色液體(收率71.0％)。
1.4 21的另一種制備方法氯化茄呢醇將23.9g(30mmol)粗制的茄呢醇20(純度79％(重量))溶于THF(71ml)，加入9.2g(60mmol)CCl4和15.7g(60mmol)三苯基膦。將透明溶液加熱至回流6小時，此后TLC分析證實完全轉(zhuǎn)化。將正庚烷(63ml)加入反應(yīng)混合物，用燒結(jié)玻璃過濾懸浮液(por.3)。濾餅用正庚烷(30ml)洗滌。有機濾液用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(每次30ml)洗滌三次，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到17.8g含有80.6％(重量)茄呢基氯21的棕色液體(收率73.9％)。
實施例22.1 鋰化丙炔的烷基化 在-40℃THF(4.7ml)中加入0.36ml n-BuLi(2.51M己烷溶液，0.90mmol)，5分鐘后，加入170μL TMS-丙炔(129mg，1.16mmol)。在-40℃0.75小時后，將反應(yīng)物冷卻至-78℃。將粗制的21(629mg，0.97mmol)的5ml THF溶液冷卻至-78℃，用冷套管緩慢加入反應(yīng)物中。在-78℃將反應(yīng)物攪拌6小時，加入1ml飽和NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)物，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮棕黃色混合物，得到黃色油狀物。殘余物在10ml水和10ml石油醚間分配，分離各層。水相用石油醚(每次10ml)萃取三次，合并的有機萃取液用10ml鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮?？焖偕V法(0.5％CH2Cl2/石油醚)純化，得到透明無色油狀產(chǎn)物22，靜置固化(611mg；87％)。
2.2 脫去炔22的保護 將乙醇(15ml，190標準度數(shù))用53mg(2.30mmol)新切割的Na(O)處理。在所有固體Na(O)溶解后，將2.76ml乙醇鈉溶液(0.154M的NaOEt溶液，0.43mmol)加入250mg TMS保護的炔底物22(0.245mmol)。連上回流冷凝器，將反應(yīng)混合物加熱至60℃4小時。然后加入石油醚(10ml)和水(10ml)，分離各層，水層用石油醚(每次10ml)萃取三次。合并的有機物用10ml鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮為棕色油狀物。快速色譜法(5％CH2Cl2/石油醚)純化得到端炔23(228mg，99％)。
2.3 23的另一種合成方法將正丁基鋰溶液(30ml，75mmol，2.5M己烷溶液，3.75eq)緩慢加入無水THF(60ml)，然后冷卻至-7℃。在-7℃加入丙炔氣體(670ml，30mmol，1.5eq)。在丙炔氣體加入完畢后，將混合物在-5℃至0℃攪拌1小時，加熱至室溫，在該溫度再攪拌80分鐘。
在0-2℃，將茄呢基氯21(純度75.5％(重量)，17.3g，20mmol，1.0eq)的THF(80ml)溶液滴加到前述溶液。然后在0℃攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，然后倒入氯化銨水溶液中。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(60ml)洗滌一次，合并的有機相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，得到17.6g淺棕色油狀物，其中含60.0％(重量)茄呢基炔(solanesyl alkyne)底物23(收率80.9％)。
2.4 23的另一種合成方法將正丁基鋰溶液(24ml，60mmol，2.5M己烷溶液，3.0eq)在-40℃緩慢加入無水THF(50ml)。在-40℃通入丙炔氣體(670ml，30mmol，1.5eq)。在丙炔氣體加入完畢后，撤去冷卻浴，讓混合物升至0℃，在該溫度再攪拌3小時。
在0-5℃，將茄呢基氯21(純度92.8％(重量)，14.0g，20mmol，1.0eq)的THF(60ml)溶液滴加到前述溶液。然后在0℃攪拌反應(yīng)混合物2.5小時，然后倒入氯化銨水溶液中。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(50ml)洗滌一次，合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓蒸發(fā)除去溶劑后，得到13.8g淺棕色油狀物，其中含71.8％(重量)茄呢基炔23(收率76.0％)。
2.5 23的另一種合成方法將正丁基鋰溶液(30ml，75mmol，2.5M己烷溶液，6.25eq)在-40℃緩慢加入無水THF(60ml)。在-40℃，將丙炔氣體(670ml，30mmol，2.5eq)加入混合物。在丙炔氣體加入完畢后，撤去冷卻浴，讓混合物升至0℃，在該溫度攪拌1小時。然后將懸浮液在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，在室溫下攪拌1小時。
將前述懸浮液再次冷卻至-20℃至-25℃，然后在相同的溫度區(qū)間，將茄呢基氯21(純度75.5％(重量)，10.24g，11.8mmol，1.0eq)的THF(50ml)溶液滴加到前述溶液。在-20℃至-10℃攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。在-10℃，將混合物倒入氯化銨水溶液中。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(50ml)洗滌一次，合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓蒸發(fā)除去溶劑后，得到10.5g淺棕色油狀物，其中含76.2％(重量)茄呢基炔23(收率83.0％)。
實施例33.1 Ni(O)催化劑25的制備 在烘箱干燥的5ml圓底燒瓶內(nèi)放入攪拌棒，冷卻后用氬氣凈化，向其中加入24NiCl2(PPh3)2(19.6mg，0.03mmol)，將容器用氬氣凈化2分鐘。然后加入THF(0.5ml)，開始緩慢攪拌。緩慢加入n-BuLi(0.026ml，0.058mmol)，得到包含25的血紅色/黑色不均勻溶液，在用于偶合反應(yīng)前，先攪拌2分鐘。
實施例44.1 將異戊二烯苯酚30氧化為苯醌31 在裝有攪拌棒的25ml干凈圓底燒瓶中(注意沒有烘箱干燥，也不是在氬氣氛下)，將苯酚30(99.4mg，0.117mmol)溶于甲苯(1ml)，加入Na2CO3(36.4mg，0.37mmol)和吡啶(1μl，0.012mmol)。然后加入為紫紅色固體的二水楊醛縮乙二胺合鈷(Co(salen))(1.9mg，0.006mmol)，反應(yīng)容器用～0.5升O2凈化，在整個反應(yīng)期間保持在氧氣氛下。加入CH3CN(150μl)以幫助鈷絡(luò)合物溶解。16小時后，將反應(yīng)混合物過濾，真空濃縮上清液，然后色譜法純化(5％EtOAc/石油醚)，得到68.6mg紅色油狀物，靜置固化為橙色固體(69％)。產(chǎn)物31的結(jié)構(gòu)通過1H NMR、mp、HRMS、以及通過HPLC與真實樣品的比較來證實。HPLC確定的純度為98％。
實施例55.1 炔23的碳鋁化 將Cp2ZrCl2(74mg，0.25mmol)和AlMe3(0.5ml，2.0M己烷溶液，1.0mmol)混合，真空除去約90％的溶劑。將灰白色殘余物溶于ClCH2CH2Cl(DCE)(0.5ml)，得到淺黃色溶液。用套管加入23(325mg，0.5mmol)的DCE(0.25ml)溶液(放熱)，然后用DCE(2×0.125ml)洗滌以完全轉(zhuǎn)移。在室溫下11小時后，將溶劑從不均勻的黃色混合物真空完全除去。將殘余物與己烷(3×3ml)研磨，真空除去己烷，從而除去痕量的DCE。向不均勻的黃色混合物中加入己烷(2ml)，用套管將所得上清液從殘余Zr鹽移出。Zr鹽用己烷(2×1ml)洗滌兩次。將洗滌液與原有洗滌液合并。合并的透明黃色己烷溶液含有乙烯鋁烷26，將其真空濃縮，將殘余物溶于0.5ml THF(放熱)，用于交叉偶合反應(yīng)。
5.2 氯甲基化苯醌與鋁烷的偶合反應(yīng)
將8(86mg，0.375mmol)溶于THF(0.4ml)，用套管加入到乙烯鋁烷26溶液。用THF(每次0.3ml)洗滌兩次，從而使8完全轉(zhuǎn)移。在室溫下用注射器加入Ni(O)催化劑溶液(0.188ml，0.011mmol，3摩爾％)。將溶液在室溫下避光攪拌約4小時以上。加入EtOAc(10ml)和1M HCl(20滴)以猝滅反應(yīng)物。攪拌混合物10分鐘，以打碎鋁鹽(或者，可以使用含0.3g檸檬酸/ml水的溶液猝滅反應(yīng)物，然后用CHCl3萃取)，分離各層，水層用EtOAc(3×10ml)萃取。合并有機物，用洗滌鹽水一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。將所得黃色油狀物用柱色譜(10％EtOAc/石油醚)純化，得到291mg 31，CoQ10，所有方面都與真實樣品一致。
實施例66.1 炔23的碳鋁化在室溫下，向火焰干燥、氬氣凈化的10ml RBF中加入粗制的茄呢基炔(solanesol alkyne)23(753mg純度73％的產(chǎn)物，0.843mmol)、Cp2ZrCl2(12mg，0.042mmol)和甲苯(0.25ml)。將RBF冷卻至5℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，1.26mmol)。觀測到輕微的冒煙，黃色混合物的顏色略微變深。反應(yīng)物在5℃放置5分鐘，然后冷卻至0℃。均勻混合物在0℃放置5分鐘，加入H2O(0.75μl，0.042mmol)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。將混合物在0-10℃放置22小時(從0℃開始緩慢升溫)，TLC(5％DCM/PE)分析顯示炔被耗光。插入排氣針，使甲苯在氬氣流下蒸發(fā)，將反應(yīng)物升至室溫30分鐘，在此期間變?yōu)榘?6的橙黃色糊狀物。加入THF(1.5ml)，冷卻混合物至-15℃(略微大塊的，黃橙色)10分鐘。
6.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)將8(235mg，1.01mmol)和THF(0.5ml)的預(yù)先冷卻的溶液(0℃)緩慢滴加到含26和16.5mg(0.025mmol)NiCl2(PPh3)2的溶液，其中NiCl2(PPh3)2已被0.050mmol(2當(dāng)量)n-BuLi還原。使用THF(0.5ml)以幫助轉(zhuǎn)移。將紅橙色溶液在-15℃攪拌3小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)顯示很大的CoQ斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25M HCl/Et2O中，攪拌30分鐘。水層用Et2O(3×10ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，快速色譜法(18％Et2O∶PE)純化，得到31，CoQ10(550mg，0.639mmol，收率76％橙色固體)。分析數(shù)據(jù)與前面的實驗一致。
實施例77.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(4.35g 74％純凈物質(zhì)，4.93mmol，1eq和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氬氣凈化的50ml RBF。將RBF冷卻至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。觀測到輕微的冒煙，5-10分鐘后，得到透明黃色溶液。在0℃攪拌均勻混合物30分鐘，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在50分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
7.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.5g，92.1wt％6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/Et2O(各80ml)中，攪拌20分鐘。水層用Et2O(2×80ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.41g粗制的橙色油狀物CoQ1031(59.2wt％，收率75.3％)。
實施例88.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(3.75g 76.5％純凈物質(zhì)，4.39mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.06eq)加入火焰干燥、氬氣凈化的50ml RBF。冷卻RBF至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.7eq)。觀測到輕微的冒煙，5-10分鐘后，得到透明黃色溶液。在0℃攪拌均勻混合物30分鐘，加入H2O(13.5μl，0.75mmol，0.17eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在50分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
8.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.034eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.068eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.46g，95wt％6.01mmol，1.36eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌橙紅色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/Et2O(各80ml)中，攪拌20分鐘。水層用Et2O(2×80ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.05g粗制的橙色油狀物CoQ1031(50.5wt％，收率67.2％)。
實施例99.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(4.30g 75.9％純凈物質(zhì)，5.0mmol，1eq)加入火焰干燥、氬氣凈化的50ml RBF，冷卻至0℃。滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)，振蕩混合物。在10分鐘后，得到透明黃色溶液，在0℃再攪拌25分鐘。將溶液轉(zhuǎn)移到裝有Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)的燒瓶。在0℃攪拌30分鐘后，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在90分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
9.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，攪拌10分鐘。水層用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.26g粗制的橙色油狀物CoQ1031(57.0wt％，收率69.5％)。
實施例1010.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(4.25g 74.1％純凈物質(zhì)，4.82mmol，1eq)和最新再結(jié)晶的Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氬氣凈化的50mlRBF。將RBF冷卻至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，5.0ml，10mmol，2.0eq)。觀測到輕微的冒煙，5-10分鐘后，得到透明黃色溶液。在0℃攪拌均勻混合物30分鐘，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在90分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
10.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，攪拌20分鐘。水層用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.31g粗制的橙色油狀物CoQ1031(55.6wt％，收率70.9％)。
實施例1111.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(4.25g 74.1％純凈物質(zhì)，4.82mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入到火焰干燥、氬氣凈化的50ml RBF中。將RBF冷卻至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.0ml，6mmol，1.2eq)。觀測到輕微的冒煙，5-10分鐘后，得到透明黃色溶液。在0℃攪拌均勻混合物30分鐘，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在90分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
11.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，攪拌20分鐘。水層用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.34g粗制的橙色油狀物CoQ1031(51.3wt％，收率65.9％)。
實施例1212.1 炔23的碳鋁化向火焰干燥、氬氣凈化的50ml RBF加入Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。在冷卻至0℃后，小心加入水(18μl，1mmol，0.2eq)，在0℃連續(xù)攪拌30分鐘。在0℃，將炔23(4.30g 75.9％純凈物質(zhì)，5.0mmol，1eq)加入Me3Al和水的黃色溶液。在攪拌30分鐘后(0℃)，將混合物轉(zhuǎn)移到裝有Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)的RBF。在0℃攪拌所得黃棕色混合物20小時。將反應(yīng)物升至室溫，在90分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
12.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.50g，92.1wt％6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，攪拌20分鐘。水層用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.48g粗制的橙色油狀物CoQ1031(45.1wt％，收率57.2％)。
實施例1313.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(4.21g 77.7％純凈物質(zhì)，5.0mmol，1eq)和最新再結(jié)晶的Cp2ZrCl2(73.1mg，0.25mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氬氣凈化的50mlRBF。將RBF冷卻至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。觀測到輕微的冒煙，5-10分鐘后，得到透明黃色溶液。在0℃攪拌均勻混合物30分鐘，加入H2O(13.5μl，0.75mmol，0.15eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在3小時內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(7ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
13.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣Ｔ诜胖?分鐘后，緩慢滴加預(yù)冷至0℃的包含8(1.46g，95wt％，6.01mmol，1.36eq)和25％二甲氧基氯苯醌(DMCQ)的THF(3ml)溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2小時，在此期間橙色增強。TLC(10％EA∶PE)分析顯示很大的CoQ10斑，而苯醌的顯示非常微弱。將反應(yīng)物倒入0.25M HCl/Et2O(各80ml)中，攪拌30分鐘。水層用Et2O(3×80ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到6.07g粗制的橙色油狀物CoQ1031(41.3wt％，收率58％)。
實施例1414.1 炔23的碳鋁化將粗制的茄呢基炔23用二氧化硅過濾，蒸發(fā)溶劑(PE)。在室溫下，將炔(4.00g 81.5％純凈物質(zhì)，5.0mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氬氣凈化的50ml RBF。冷卻RBF至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。觀測到輕微的冒煙，5-10分鐘后，得到透明黃色溶液。在0℃攪拌均勻混合物30分鐘，加入H2O(22.5μl，1.25mmol，0.25eq)。反應(yīng)物輕微冒煙，立即變?yōu)楦畹狞S橙色。在0℃攪拌混合物20小時，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。將反應(yīng)物升至室溫，在90分鐘內(nèi)真空蒸發(fā)甲苯。剩余的橙黃色粘性油狀物包含26，將其溶于THF(10ml)，冷卻混合物至-20℃(橙色溶液)。
14.2 鋁烷26和氯甲基苯醌8的偶合反應(yīng)在-20℃，將預(yù)先冷卻(0℃)的Ni(O)溶液(預(yù)先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制備)緩慢滴加到前面制備的26的溶液，加入后溶液變?yōu)樽厣?。向此混合物緩慢滴?(1.5g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的預(yù)冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)攪拌紅橙色溶液2.5小時，在此期間橙色增強。將反應(yīng)物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，攪拌10min。水層用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾。在真空除去溶劑后，得到5.25g粗制的橙色油狀物CoQ1031(58.2wt％，收率70.8％)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文描述的實施例和實施方案僅作為示例性說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)它們提出各種改進或變化，而這樣的改進或變化包括在本申請所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)。本文中所有的出版物、專利和專利申請都通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法 所述方法包括使選自以下的化合物 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R7選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基；Z′是除鹵素以外的離去基團，與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物接觸 其中各個L獨立選自具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；M為鋁；p為1或2，n為0-19的整數(shù)，此反應(yīng)在偶合催化劑存在下進行，該催化劑可有效催化式(VIIa)或式(XXIV)的苯醌亞甲基碳與連接M的乙烯碳之間的偶合反應(yīng)，由此制備所述式(III)的化合物。
2.一種制備具有下式結(jié)構(gòu)的化合物的方法 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；n為0-19的整數(shù)，所述方法包括(a)進行以下轉(zhuǎn)化反應(yīng) 其中X′為OH或離去基團；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與以下化合物接觸 其中各個L獨立選自具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；M為鋁；n為0-19的整數(shù)；p為1或2；此反應(yīng)在偶合催化劑存在下進行，該催化劑可有效催化式XXVIII苯醌的亞甲基碳與式(IV)中連接M的乙烯碳之間的偶合反應(yīng)，由此制備所述式(III)的化合物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R1、R2和R3為甲基。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中L為甲基。
5.權(quán)利要求2的方法，所述方法在步驟(a)之前還包括以下步驟(c)甲?；韵率?XXX)化合物 生成以下式(XXXI)化合物 (d)將步驟(c)的產(chǎn)物脫甲基化，生成以下式(XXXII)化合物 (e)將步驟(d)的產(chǎn)物還原，生成以下式(XXXIV)化合物
6.一種制備具有下式結(jié)構(gòu)的化合物的方法 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；n為0-19的整數(shù)，所述方法包括(a)進行以下轉(zhuǎn)化反應(yīng) 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R7選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基；(b)將步驟(a)的產(chǎn)物氧化為具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 (c)使步驟(b)的產(chǎn)物與以下化合物接觸 其中各個L獨立選自具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；M為鋁；p為1或2；n為0-19的整數(shù)，此反應(yīng)在偶合催化劑存在下進行，該催化劑可有效催化式(XXIV)化合物的苯醌亞甲基碳與連接M的乙烯碳之間的偶合反應(yīng)，由此制備所述式(III)的化合物。
7.一種制備具有下式結(jié)構(gòu)的化合物的方法 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；n為0-19的整數(shù)，所述方法包括(a)進行以下轉(zhuǎn)化反應(yīng) 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R4選自氫、取代或未取代的烷基以及保護基團；X為離去基團；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與以下化合物接觸 其中各個L獨立選自具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；M為鋁；p為1或2；n為0-19的整數(shù)，此反應(yīng)在偶合催化劑存在下進行，該催化劑可有效催化式(XXXVI)化合物中取代的亞甲基碳原子與連接M的乙烯碳之間的偶合反應(yīng)，生成以下式(XXXVII)化合物 (c)脫去步驟(b)產(chǎn)物的保護，生成以下式(XXXVIII)化合物 和(d)將步驟(c)的產(chǎn)物氧化，由此生成所述式(III)的化合物。
8.權(quán)利要求1、2、6或7中任一項的方法，其中所述偶合催化劑包含過渡金屬。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述過渡金屬為Ni(0)。
10.一種將炔底物碳鋁化而生成含有結(jié)合鋁的烷基部分的物質(zhì)的方法，所述方法包括(a)使所述炔底物與(L)p+1M和相對于所述炔底物為x摩爾當(dāng)量的水或R20OH接觸，或者當(dāng)各個L為甲基時，與相對于所述炔底物為x摩爾當(dāng)量的水、R20OH或甲基鋁氧烷接觸，其中0＜x＜1；各個L獨立選自具有1-10個碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；M為鋁；p為1或2，R20是具有1-15個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，其任選被1-5個羥基取代基取代，從而將所述炔底物碳鋁化。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述炔底物是端炔。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述炔底物具有下式結(jié)構(gòu) 其中n為0-19的整數(shù)。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述水、R20OH或甲基鋁氧烷相對于所述炔底物的用量為約2-50摩爾％。
14.權(quán)利要求10的方法，所述方法還包括使所述炔底物與碳鋁化催化劑接觸，并且碳鋁化催化劑相對于所述炔底物的用量少于1當(dāng)量。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述碳鋁化催化劑相對于所述炔底物的用量少于0.2摩爾當(dāng)量。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述碳鋁化催化劑選自含鋯物質(zhì)和含鈦物質(zhì)。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述碳鋁化在含至少一種非氯化溶劑的溶劑或溶劑混合物中進行。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述非氯化溶劑選自三氟甲基苯和甲苯。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述碳鋁化在三氟甲基苯、甲苯或它們的混合物中進行。
20.權(quán)利要求12的方法，其中所述炔底物如下制備(a)使丙炔與堿接觸從而生成丙炔的二價陰離子；(b)使所述丙炔的二價陰離子與具有下式結(jié)構(gòu)的化合物化合 其中Y1為離去基團；s為1-19的整數(shù)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述式Y(jié)1的離去基團為氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
22.權(quán)利要求10的方法，所述方法還包括(b)使權(quán)利要求10中步驟(a)的產(chǎn)物與式(VII)或式(XXIV)的化合物接觸 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R7選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基；X為離去基團，此反應(yīng)在適合權(quán)利要求10中步驟(a)的碳鋁化產(chǎn)物與式(VII)或式(XXIV)的化合物中亞甲基碳原子偶合的條件下進行。
23.權(quán)利要求22的方法，其中步驟(b)實質(zhì)上在沒有預(yù)先純化權(quán)利要求10中步驟(a)的產(chǎn)物下進行。
24.權(quán)利要求22的方法，其中在步驟(b)中使式13化合物與權(quán)利要求10中步驟(a)的產(chǎn)物接觸。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所用化合物13是還包含式14化合物的混合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中包含化合物13和14的混合物在通過吸附介質(zhì)過濾后使用。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述吸附介質(zhì)是氧化鋁。
28.權(quán)利要求12的方法，所述方法包括(a)使包含所述式(XIII)炔底物的反應(yīng)混合物與吸附介質(zhì)接觸；(b)從所述吸附介質(zhì)洗脫出所述炔底物，收集單一部分的所述炔底物；(c)步驟(b)的產(chǎn)物基本上不需要進一步提純就可直接進行碳鋁化反應(yīng)，從而將所述炔底物碳鋁化。
29.一種分離混合物各組分的方法，所述組分包括取代的亞甲基苯醌和分別具有以下結(jié)構(gòu)的苯醌 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；X為離去基團；所述方法包括(a)使混合物與反應(yīng)性物質(zhì)接觸，所述反應(yīng)性物質(zhì)可通過雜原子選擇性結(jié)合所述取代的亞甲基苯醌的亞甲基碳，從而置換掉所述離去基團，產(chǎn)生帶電的取代的亞甲基苯醌；(b)將所述帶電的取代的亞甲基苯醌與所述苯醌分離，由此將所述混合物分離。
30.權(quán)利要求29的方法，所述方法還包括在適合生成泛醌的條件下，使取代的亞甲基苯醌與乙烯鋁烷接觸。
31.一種將取代的亞甲基苯醌和分別具有以下結(jié)構(gòu)的鹵代苯醌分離的方法 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；Z為鹵素；所述方法包括(a)使所述混合物與還原劑接觸，所述還原劑可將鹵代苯醌選擇性地還原成鹵代氫醌；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與堿接觸，生成所述鹵代氫醌的陰離子；(c)將所述陰離子與所述取代的亞甲基苯醌分離，由此將所述混合物分離。
32.權(quán)利要求31的方法，所述方法還包括在適合生成泛醌的條件下，使所述取代的亞甲基苯醌與乙烯鋁烷接觸。
33.一種將取代的亞甲基苯醌與分別具有以下結(jié)構(gòu)的苯醌的混合物分離的方法 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；X為離去基團；所述方法包括(a)使混合物與反應(yīng)性物質(zhì)接觸，所述反應(yīng)性物質(zhì)可通過雜原子選擇性結(jié)合所述取代的亞甲基苯醌的亞甲基碳，從而置換掉所述離去基團；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與所述苯醌分離，由此將所述混合物分離。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述反應(yīng)性物質(zhì)是取代或未取代的C1-C20羧酸酯。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述分離通過色譜法實現(xiàn)。
36.權(quán)利要求33的方法，所述方法還包括在適合生成泛醌的條件下，使取代的亞甲基苯醌與乙烯鋁烷接觸。
37.一種具有選自下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R4選自H、取代或未取代的烷基、金屬離子和保護基團；R7選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基；Y為OR11、SR11、NR11R12或離去基團；R11和R12獨立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基；R7a與它所連接的氧原子一起構(gòu)成離去基團。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R7a選自SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自獨立選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基。
39.權(quán)利要求37的化合物，該化合物具有下式的結(jié)構(gòu)
40.權(quán)利要求37的化合物，該化合物具有下式的結(jié)構(gòu)
41.一種具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R4選自氫、取代或未取代的烷基以及保護基團；R5選自支鏈的不飽和烷基、CH(O)、CH2Y，其中Y為OR7、SR7、NR7R8或離去基團，其中R7和R8獨立選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的雜環(huán)烷基；R6選自O(shè)H和OCH(O)。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R5是具有下式結(jié)構(gòu)的部分 其中n為0-19的整數(shù)。
43.權(quán)利要求37的化合物，該化合物具有下式的結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；R5a選自CH(O)和CH2OR7a，其中R7a選自H和取代或未取代的烷基。
44.一種包含下列化合物的混合物 其中R1、R2和R3獨立選自取代或未取代的C1-C6烷基；n為0-19的整數(shù)。
45.權(quán)利要求44的混合物，其中n為9。
46.權(quán)利要求44的混合物，其中R1、R2和R3為甲基。
47.權(quán)利要求44的混合物，其中式(III)化合物與式(IX)化合物的摩爾比至少為8∶1。
全文摘要
本發(fā)明提供泛醌和泛醌類似物的匯集合成方法。本發(fā)明還提供可用于本發(fā)明方法的泛醌前體及其類似物。本發(fā)明還提供炔底物碳鋁化的改進方法。
文檔編號A61K31/12GK1960959SQ200480041178
公開日2007年5月9日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者B·H·利普舒茨, V·貝爾, K·謝恩, F·韋特里希 申請人:齊梅斯有限責(zé)任公司