專利名稱：預(yù)防再狹窄的γ－生育酚療法的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2003年10月21日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)系列第60/513,299號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其被全文引入本文作為參考。
關(guān)于聯(lián)邦政府贊助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明不適用在光盤(pán)上遞交的材料的引入作為參考不適用發(fā)明背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是將醫(yī)療裝置植入物和生物活性劑遞送相結(jié)合的系統(tǒng)和相關(guān)的制造和使用方法。特別地，它是可植入支架系統(tǒng)和相關(guān)的使用方法。更特別地，它是包括可植入支架聯(lián)合γ-生育酚活性劑遞送的系統(tǒng)。
2.相關(guān)技術(shù)的描述有效開(kāi)發(fā)可植入支架已經(jīng)超過(guò)了10年，且已經(jīng)研究和制得了商業(yè)上可獲得用于提供支撐體腔的機(jī)械支架的許多不同的設(shè)計(jì)，尤其包括血管，更尤其是冠狀和外周動(dòng)脈。已經(jīng)公開(kāi)的可使用支架的其它體腔包括肺靜脈、胃腸道、膽管、輸卵管和輸精管。而且，已經(jīng)以人造方式在體內(nèi)制造出了人造管腔用以提供體內(nèi)的人造交通或轉(zhuǎn)運(yùn)，例如分流術(shù)和心肌血管重建術(shù)，并且已經(jīng)公開(kāi)了支架也可用于這些管腔。
血管支架通常是由結(jié)構(gòu)性支柱格子形成的管狀部件，這些結(jié)構(gòu)性支柱相互連接形成整合的支柱網(wǎng)絡(luò)，從而形成了環(huán)繞軸的壁。整合的支柱網(wǎng)絡(luò)通常包括支柱間隙，支架壁內(nèi)的內(nèi)管腔軸和圍繞支架壁的外部區(qū)域通過(guò)間隙可以相通。例如在安裝支架時(shí)沿著一段主要管腔如動(dòng)脈植入，這樣側(cè)支可通過(guò)支架壁間隙從主要管腔有利地接受液體，這是有益的。
大多數(shù)可商購(gòu)的支架形成了完全整合的管狀結(jié)構(gòu)，具有沿著整合支柱格子的環(huán)狀面和縱向的連續(xù)性。為了提供收縮和伸展?fàn)顟B(tài)間的適應(yīng)性，這些支架通常將支柱組合成波形，這種形狀是為了重新裝配以允許放射狀伸展最大化而沿著支架長(zhǎng)度的縱向改變最小化。這通常是期望的，例如為了達(dá)到支架沿著要重復(fù)打開(kāi)(例如閉塞)的局部病變部位的期望長(zhǎng)度可重復(fù)地、可預(yù)測(cè)地放置，和維持支架在氣囊的末端覆蓋擴(kuò)張的氣囊。另外，在氣囊膨脹過(guò)程中充分縮短的支架將氣囊的末端暴露于局部血管壁損傷，在那些末端沒(méi)有支架支撐以保持那些部分在插入完成之后長(zhǎng)期開(kāi)放的益處。
雖然剛剛描述了前述類型支架的流行，其它設(shè)計(jì)也已經(jīng)被公開(kāi)了，它們或者進(jìn)一步修飾了這樣的通常結(jié)構(gòu)，或者進(jìn)一步脫離了基本設(shè)計(jì)。例如，一種其它類型的支架形成了環(huán)狀面不連續(xù)的壁，但是沿著由支柱格子形成的薄片有兩個(gè)相對(duì)的末端。將支架從一端滾向另一端而將該薄片調(diào)節(jié)為收縮狀態(tài)。在植入部位，將支架展開(kāi)以形成放射狀連接管腔壁并且基本上圍繞著內(nèi)腔的結(jié)構(gòu)壁。如果支架尺寸小于管腔，相對(duì)末端就重疊并從而使從管腔壁突出進(jìn)入到管腔中的植入材料的厚度加倍。在另一個(gè)實(shí)例中，已經(jīng)公開(kāi)了在植入時(shí)沿著血管壁形成螺旋結(jié)構(gòu)的支架，這種方法尤其促進(jìn)了外周血管的有益治療，例如在軸或縱向運(yùn)動(dòng)應(yīng)激過(guò)程中用于抵抗紐結(jié)的股淺動(dòng)脈(SFA)埋植物。
支架最經(jīng)常用于插入性再通過(guò)程，輔助諸如氣囊血管成形術(shù)的方法，或經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)例如旋轉(zhuǎn)經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)裝置和方法。“氣囊可膨脹的”支架通常由諸如不銹鋼或鈷鉻鑄造合金的材料構(gòu)成，它在塌陷狀況中充分可延展的傳遞到癟氣囊外表面，然后通過(guò)將氣囊充氣至膨脹狀態(tài)而可張開(kāi)對(duì)抗患者的腔壁，并且作為植入物基本保持在這種狀態(tài)接著隨后的氣囊放氣?！白?擴(kuò)張”支架通常由彈性的、超彈性的或形狀記憶材料構(gòu)成，例如特種金屬合金，包括例如鎳-鈦合金。這些金屬通常具有記憶狀態(tài)，它是可延展的，但為了適當(dāng)?shù)倪f送特性而以塌陷狀態(tài)被遞送到植入部位。一旦就位，支架就被釋放恢復(fù)或“自-延展”對(duì)抗腔壁，然后被留在那里作為植入物。
支架通常用于維持開(kāi)放，已經(jīng)公開(kāi)了其它用途。例如，一些支架已經(jīng)被公開(kāi)用于封閉植入了支架的患者管腔的目的。這樣的支架的實(shí)例包括纖維蛋白涂布的支架，支架的這種封閉用途的實(shí)例包括法羅皮奧氏輸卵管結(jié)扎和動(dòng)脈瘤閉合。
支架已經(jīng)被進(jìn)一步包括在了與其它結(jié)構(gòu)的集合中，例如移植物，以形成“支架-移植物”。這些集合通常合并了支架結(jié)構(gòu)，它對(duì)于移植物材料是牢固的，例如由紡織品或薄片材料型構(gòu)造形成。已經(jīng)公開(kāi)作為支架-移植物的應(yīng)用的實(shí)例包括例如動(dòng)脈瘤隔離，尤其是沿著腹主動(dòng)脈壁。
尤其是在放置血管支架時(shí)，支架已經(jīng)對(duì)“再狹窄”后再通過(guò)程的發(fā)生有重大影響?！霸侏M窄”是急性再通阻塞的再-閉塞，它通常發(fā)生在插入的3-6個(gè)月內(nèi)，通常是響應(yīng)由它自身的再通過(guò)程引起的血管壁損傷的機(jī)械和生理的聯(lián)合。一方面，再狹窄可以至少部分出現(xiàn)自擴(kuò)張血管壁的彈性反沖，例如氣囊血管成形術(shù)過(guò)程中的壁隨后擴(kuò)張。關(guān)于對(duì)損傷的生理學(xué)響應(yīng)，通常已經(jīng)觀察到再通對(duì)血管壁的內(nèi)膜、中層和有時(shí)候是外膜層的損傷引起了壁內(nèi)平滑肌細(xì)胞遭受迅速的有絲分裂和過(guò)度增殖、分裂和遷移至管腔內(nèi)以形成堵塞管腔的“疤痕”。然而，在進(jìn)行支架術(shù)之前的血管成形術(shù)和其它再通介入導(dǎo)致了大約30％-50％的再狹窄率，支架術(shù)通常將該比率降低到約20％-30％，這種降低被認(rèn)為至少部分是機(jī)械防止了血管反沖的結(jié)果。
在血管支架術(shù)中的近來(lái)的努力已經(jīng)傾向于將其它治療輔助物合并到支架術(shù)中以進(jìn)一步減少再狹窄的發(fā)生率。例如一些努力已經(jīng)傾向于伴隨著支架術(shù)同時(shí)將治療劑量的輻射局部遞送到血管壁，包括例如將放射性物質(zhì)摻入支架臺(tái)架本身內(nèi)或之上。然而，這些努力在處理和安排材料中帶來(lái)了手術(shù)前后很大的負(fù)擔(dān)，并且在健康護(hù)理社區(qū)的大部分之中結(jié)果仍然被認(rèn)為是強(qiáng)制性的。而且，諸如經(jīng)由放射性支架的局部能量遞送與從支架上局部洗脫遞送物質(zhì)和化合物是根本不同的，它隨后進(jìn)行擴(kuò)散、流出和其它活性運(yùn)輸機(jī)制。
最近，已經(jīng)進(jìn)行了有價(jià)值的工業(yè)努力以將局部藥物遞送摻入到受支架損傷處，尤其用于阻止和預(yù)防再狹窄。一種分子方法被認(rèn)為對(duì)于再狹窄問(wèn)題有很大益處(Sousa等人Circ 2003；1072274-2279)。例如，已經(jīng)公開(kāi)了各種局部遞送裝置以提供抗-再狹窄物質(zhì)高度局限性的注射到受損壁，例如經(jīng)由摻入到膨脹氣囊外皮的微針。
然而，更有價(jià)值的努力是將抗-再狹窄藥物摻入到支架本身之上或之內(nèi)，以使得支架在植入以后經(jīng)過(guò)處方規(guī)定的時(shí)間將藥物釋放到血管壁的方式，否則也稱為藥物洗脫支架(“DES”)。意欲用于該用途的裝置的實(shí)例包括涂布支架，它提供了具有保持和釋放藥物的支架結(jié)構(gòu)。
公開(kāi)用于DES裝置的最流行的涂布形式包括聚合物，例如在一個(gè)尤其商品化的實(shí)施方案中，雙層聚合物涂層具有保存藥物的一層和延緩釋放的另一層，以提供藥物的延時(shí)釋放，或具有粘附于下面的支架金屬的一層和保持和釋放藥物的另一層。DES涂層的其它實(shí)例包括陶瓷、水凝膠、生物合成材料和金屬-藥物基質(zhì)涂層。
已經(jīng)研究了例如經(jīng)由DES方法用于抗-再狹窄用途的藥物的實(shí)例，包括抗有絲分裂物質(zhì)、抗增殖劑、抗炎劑和抗遷移化合物。先前公開(kāi)用于DES裝置和方法的化合物的其它實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、反義物質(zhì)、抗血栓藥、血小板聚集抑制劑、鐵螯合劑(例如鐵外鰲合素)、依維莫司、他克莫司、血管擴(kuò)張劑、一氧化氮和一氧化氮增壓物質(zhì)或促進(jìn)劑。
已經(jīng)基本處于對(duì)DES裝置的臨床研究下的兩種更特殊的化合物包括西羅莫司和紫杉醇。這些DES成果已經(jīng)基本取得了很大的進(jìn)展，將再狹窄率從約20％-約35％支架損傷的通常比率降低至一般約為、或在某些人群中可能低于約10％的降低比率。
雖然由近來(lái)的西羅莫司和紫杉醇DES臨床經(jīng)驗(yàn)看來(lái)，似乎預(yù)期到了實(shí)質(zhì)性改善，然而，關(guān)于這些和其它先前公開(kāi)的DES成果，各種關(guān)注仍然存在，各種需求也仍然存在。例如，所經(jīng)歷的降低的再狹窄率可用更有效的藥物來(lái)進(jìn)一步降低。而且，關(guān)注仍舊是關(guān)于阻斷了平滑肌細(xì)胞周期相的介入藥物方法的其它可能的有害作用，例如毒性，管襯里的削弱，晚期損耗，消極重塑和可能的動(dòng)脈瘤形成。
一方面，某些藥物由于它們的“促-愈合”生物活性而已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于預(yù)防再狹窄，通常伴隨著促進(jìn)植入了支架的內(nèi)腔損傷部位的再-內(nèi)皮化。更特別地，在支架放置在血管內(nèi)的過(guò)程中，通常啟動(dòng)再狹窄周期事件級(jí)聯(lián)的血管損傷包括沿著管襯里剝蝕內(nèi)皮。內(nèi)皮覆蓋了血管壁襯里，并在血管壁的平滑肌細(xì)胞內(nèi)層和內(nèi)腔的血池內(nèi)的各種因素之間提供了屏障。一旦內(nèi)皮裸露，且還經(jīng)常伴隨著內(nèi)皮和基質(zhì)/外膜之間的彈性薄片屏障的斷裂，這些因素被暴露于肌細(xì)胞，并啟動(dòng)了再狹窄級(jí)聯(lián)至有絲分裂、遷移和過(guò)度增殖到導(dǎo)管內(nèi)。相應(yīng)地，促進(jìn)再-內(nèi)皮化，因而從血池重建對(duì)抗再狹窄增壓的屏障，已經(jīng)被提升為預(yù)防再狹窄的可行的、低創(chuàng)傷的和高度有利的方法。而且，從快速再-內(nèi)皮化經(jīng)由愈合來(lái)預(yù)防增殖，伴隨著各種毒性或其它“抗-增殖”劑方法的很多副作用被避免了，包括例如壁的削弱、消極重塑和可能的動(dòng)脈瘤形成被避免了。
意欲治療再狹窄的“促-愈合”方法的一個(gè)實(shí)例包括遞送作為生長(zhǎng)因子的VEGf以促進(jìn)受損血管壁的內(nèi)皮化。意欲通過(guò)支架促進(jìn)再-內(nèi)皮化的“促-愈合”方法的另一個(gè)實(shí)例是在意欲引起內(nèi)皮粘附的支架表面上提供抗體。這些方法中沒(méi)有一個(gè)已經(jīng)顯示提供了足夠的安全性和效力來(lái)預(yù)防再狹窄，以擴(kuò)大到廣泛的商業(yè)用途。促進(jìn)安裝了支架的血管“再-內(nèi)皮化”的其它方法一般來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)為患者和健康護(hù)理提供實(shí)質(zhì)的益處。
多效素(PTN)是另一種生長(zhǎng)因子，它先前已經(jīng)被研究用于促進(jìn)血管發(fā)生，還沒(méi)有觀察到作為有效藥劑促進(jìn)自身限制組織的增殖，尤其是關(guān)于內(nèi)皮，認(rèn)為對(duì)于“創(chuàng)傷愈合”應(yīng)用是有用的。將這種生長(zhǎng)因子摻入支架術(shù)方法，另外用于血管愈合，例如血管或其它管腔內(nèi)里的內(nèi)皮化，以使壁損傷愈合和預(yù)防再狹窄，這被認(rèn)為是相當(dāng)有益的。
雖然大量化合物已經(jīng)被或正在被研究用于再狹窄治療/預(yù)防，目前批準(zhǔn)用于預(yù)防再狹窄的藥物一般認(rèn)為是毒性化合物。每個(gè)化合物都存在某種不希望的作用的相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)，暫且不論由它們局部遞送所提供的益處。再狹窄預(yù)防特別是經(jīng)由支架的基本目標(biāo)是用盡可能低的劑量預(yù)防再狹窄響應(yīng)，同時(shí)預(yù)防其它有害作用，例如血管重塑、血栓形成、炎癥、變態(tài)反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等。在這點(diǎn)上，更多促-愈合方法和相關(guān)化合物已經(jīng)成為基本研究的主題，但仍然還沒(méi)有被批準(zhǔn)或用于主流藥物。在另一點(diǎn)上，“雞尾酒”制劑中多個(gè)化合物的聯(lián)合遞送也成為了令人感興趣的研究主題。特別地，某些抗炎劑已經(jīng)被研究與其它抗增殖化合物或抗有絲分裂化合物以聯(lián)合形式用于支架釋放。
維生素E是一種化合物，它在過(guò)去已經(jīng)被多方面公開(kāi)用于創(chuàng)傷愈合，尤其是保護(hù)瘢痕疙瘩形成——響應(yīng)損傷的過(guò)度增殖，它與血管再狹窄具有某種生物化學(xué)近似性。維生素E是非常安全的，屬于“通常認(rèn)為安全”或“GRAS”的一類化合物。維生素E以多種形式提供，它們之間存在不同活性。然而α-生育酚已經(jīng)被廣泛研究用于治療用途，直至最近，γ-生育酚(一種形式的“去甲基生育酚”)接受了更少的科學(xué)關(guān)注。然而，γ-生育酚相對(duì)于α-生育酚在多種情況下存在各種有益的優(yōu)點(diǎn)。在一個(gè)特別的方面，γ-生育酚具有存在更多有效抗氧化特性的特征，導(dǎo)致α-生育酚所沒(méi)有的獨(dú)特抗炎活性。另外，當(dāng)γ-生育酚與某些其它生物活性劑或藥物聯(lián)合的時(shí)候，認(rèn)為它提高的治療成果。雖然有這些有益特性，γ-生育酚迄今還沒(méi)有被公開(kāi)用作治療劑治療再狹窄，或單獨(dú)或者與其它生物活性劑聯(lián)合經(jīng)由或用支架遞送。
對(duì)于局部遞送安全有效的抗炎劑和愈合劑治療異常管腔壁病癥仍然存在需求。
對(duì)于局部遞送這種化合物以促進(jìn)血管和其它管腔響應(yīng)創(chuàng)傷、例如與再通或支架植入物插入相關(guān)的創(chuàng)傷的創(chuàng)傷愈合尤其存在需求。
在腔內(nèi)支架植入后，通過(guò)遞送γ-生育酚、或其前體、類似物或衍生物，或與γ-生育酚具有類似特性的其它化合物到受損管腔壁，或者為了給不利的管腔壁狀況提供局部治療，可提供很多益處。
發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明一方面是將γ-生育酚或其類似物或衍生物遞送到管腔壁的損傷部位以促進(jìn)管腔愈合的方法。
本發(fā)明的另一方面是將γ-生育酚或其類似物或衍生物遞送到管腔壁的損傷部位以基本預(yù)防管腔再狹窄的方法。
本發(fā)明的另一方面是包括可植入支架和γ-生育酚或其類似物或衍生物的醫(yī)學(xué)裝置系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一方面是包括將支架遞送到體間隙，和將γ-生育酚或其類似物或衍生物遞送到安裝支架的部位的方法。
本發(fā)明的另一方面是包括將生長(zhǎng)因子遞送到體腔的損傷部位，以至于損傷部位的愈合得到促進(jìn)，并基本預(yù)防體腔閉塞的方法。
本發(fā)明的另一方面是包括遞送化合物到血管的安裝支架的部位，以至于支架和安裝支架的部位的內(nèi)皮化得到促進(jìn)，并基本預(yù)防安裝支架的部位的再狹窄的方法。
本發(fā)明的另一方面是用于啟動(dòng)或促進(jìn)血管創(chuàng)傷愈合的系統(tǒng)，包括在遞送載體中的生物活性劑，遞送載體是血管介入裝置的一部分。尤其對(duì)于這種系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，該生物活性劑包括去甲基生育酚活性劑和葉綠基取代的色原烷醇活性劑中的至少一種。
根據(jù)該方面的一個(gè)模式，該血管介入裝置包括適合保持和洗脫γ-生育酚活性劑的支架。
根據(jù)該模式的一個(gè)實(shí)施方案，支架被涂布或吸附了包含生物活性劑的遞送載體。根據(jù)另一實(shí)施方案，該支架適合洗脫生物活性劑。
在另一模式中，血管介入裝置包括血管成形術(shù)氣囊。
在另一模式中，生物活性劑包括生育酚質(zhì)粒，例如γ-生育酚的質(zhì)粒。
在另一模式中，生物活性劑是或包括生育酚基因載體，例如γ-生育酚基因載體。
本發(fā)明的另一方面是可植入腔內(nèi)支架系統(tǒng)，包括可植入腔內(nèi)支架和偶聯(lián)到該支架上的一定量的生物活性γ-生育酚活性劑。尤其對(duì)于該方面，當(dāng)在患者體內(nèi)沿著管腔植入時(shí)，該腔內(nèi)支架適于洗脫該量的γ-生育酚到外圍組織中。
本發(fā)明的另一方面是藥物洗脫支架系統(tǒng)，包括支架和偶聯(lián)到該支架上的生物活性劑。當(dāng)在患者體內(nèi)沿著管腔植入時(shí)，該支架適于將該生物活性劑洗脫到周?chē)芮槐诮M織中。尤其對(duì)于該方面，該生物活性劑包括去甲基生育酚活性劑和葉綠基取代的色原烷醇活性劑中的至少一種。
本發(fā)明的另一方面是管腔壁治療系統(tǒng)，包括遞送系統(tǒng)和包括去甲基生育酚活性劑和葉綠基取代的色原烷醇活性劑中的至少一種的生物活性劑的可藥用制劑。該遞送系統(tǒng)適于遞送治療劑量的生物活性劑到患者體內(nèi)沿著管腔壁的部位。
本發(fā)明的另一方面是藥物洗脫支架系統(tǒng)，包括支架以及與該支架偶聯(lián)的生物活性劑。當(dāng)在患者體內(nèi)沿著管腔植入時(shí)，該支架適合將生物活性劑洗脫到周?chē)芮槐诮M織中。該生物活性劑包括棕櫚油或其前體、類似物或衍生物的可藥用制劑。
本發(fā)明的另一方面是管腔壁治療系統(tǒng)，包括遞送系統(tǒng)和生物活性棕櫚油活性劑或其前體、類似物或衍生物的可藥用制劑。該遞送系統(tǒng)適于遞送治療劑量的生物活性劑到患者體內(nèi)沿著管腔壁的部位。
根據(jù)本文描述各個(gè)方面的另一模式，用于治療異常管腔壁組織狀況的治療學(xué)遞送的生物活性劑包括一種形式的去甲基生育酚。
根據(jù)這些方面的另一模式，生物活性劑尤其包括γ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
根據(jù)另一這樣的模式，生物活性劑包括δ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
根據(jù)另一這樣的模式，生物活性劑包括葉綠基取代的色原烷醇活性劑。
根據(jù)另一這樣的模式，生物活性劑包括γ-生育三烯酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
根據(jù)另一這樣的模式，生物活性劑包括δ-生育三烯酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
根據(jù)另一這樣的模式，生物活性劑包括兩種單獨(dú)活性劑的組合，其中一種活性劑包括去甲基生育酚活性劑，另一種活性劑包括葉綠基取代的色原烷醇活性劑。
根據(jù)另一這樣的模式，也提供了多孔金屬載體基質(zhì)。生物活性劑主要位于多孔金屬載體基質(zhì)內(nèi)，適于從那里洗脫到與多孔金屬載體基質(zhì)接觸的組織中。
在該模式的另一實(shí)施方案中，多孔金屬載體基質(zhì)包括燒結(jié)金屬基質(zhì)。
在該模式的另一實(shí)施方案中，多孔金屬載體基質(zhì)包括噴鍍金屬基質(zhì)。
在另一實(shí)施方案中，多孔金屬載體基質(zhì)包括電化學(xué)沉積的基質(zhì)。
在另一實(shí)施方案中，多孔金屬載體基質(zhì)包括無(wú)電鍍電化學(xué)沉積的基質(zhì)。
在另一模式中，生物活性劑包括第一種生物活性劑，該系統(tǒng)還包括不同于第一種活性劑的第二種生物活性劑。第二種生物活性劑適于與第一種生物活性劑聯(lián)合釋放到組織中。
根據(jù)該模式的一個(gè)實(shí)施方案，第二種生物活性劑包括西羅莫司、他克莫司、依維莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、類固醇、去天冬氨酸血管緊張素I(DAA-1)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體阻斷劑、速激肽、涎腺激肽、夾竹桃麻素、多效素、鐵外鰲合素、鐵螯合劑、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制劑、一氧化氮、一氧化氮供體、eNOS拮抗劑、一氧化氮合成促進(jìn)劑、抑制素，或其前體、類似物或衍生物或其組合或混合物中的至少一種。
根據(jù)下文各個(gè)方面的另一模式，生物活性劑包括紅棕櫚油活性劑或其前體、類似物或衍生物的可藥用制劑。
本發(fā)明的另一方面是刺激或促進(jìn)血管介入過(guò)程中引起的血管內(nèi)壁損傷的血管創(chuàng)傷愈合的方法。該方法包括遞送一種生物活性生育酚活性劑的可藥用制劑到血管內(nèi)壁損傷上。尤其根據(jù)該方法，生物活性劑局部遞送到血管內(nèi)壁損傷，或者將治療量的尤其是去甲基生育酚活性劑遞送到血管內(nèi)壁損傷。在任一情況下，生物活性劑的局部遞送以足以顯著刺激或促進(jìn)血管創(chuàng)傷愈合的方式完成。
根據(jù)該方面的一個(gè)模式，該血管創(chuàng)傷愈合由局部遞送生育酚活性劑到血管內(nèi)壁損傷部位上誘導(dǎo)或促進(jìn)。
根據(jù)另一模式，血管創(chuàng)傷愈合由遞送治療劑量的γ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物到管腔內(nèi)壁損傷部位上而被誘導(dǎo)或促進(jìn)。
根據(jù)另一模式，生育酚活性劑包括編碼生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物的產(chǎn)生的DNA質(zhì)粒。
根據(jù)另一模式，該生物活性生育酚活性劑包括編碼此類生育酚分子產(chǎn)生的病毒或非病毒基因載體。
根據(jù)另一模式，該生物活性生育酚活性劑包括γ-生育酚或其前體、類似物或衍生物。
根據(jù)另一模式，通過(guò)保持和釋放生育酚活性劑的支架的遞送該生物活性生育酚活性劑到管腔內(nèi)壁損傷部位。
在另一模式中，通過(guò)藥物洗脫血管成形術(shù)氣囊將該生育酚活性劑遞送到腔內(nèi)創(chuàng)傷部位。
本發(fā)明的另一方面是減輕響應(yīng)管腔內(nèi)壁損傷的再狹窄的方法，包括在患者體內(nèi)沿著管腔壁的位置植入腔內(nèi)支架，以及以與體內(nèi)別處相比在該部位提供生物活性劑的更高生物活性并且足以減輕植入支架后的部位再狹窄的方式，施用治療劑量的包含至少一種去甲基生育酚活性劑、葉綠基取代的色原烷醇活性劑或棕櫚油活性劑的生物活性劑。
本發(fā)明的另一方面是減輕響應(yīng)管腔內(nèi)壁損傷的再狹窄的方法，包括，在患者體內(nèi)沿著管腔壁的位置植入腔內(nèi)支架，以及以與體內(nèi)別處相比在該部位提供γ-生育酚的更高生物活性并且足以抑制植入支架后的部位再狹窄的方式，給患者施用一定劑量的γ-生育酚活性劑。
該方面的一個(gè)模式包括，以與體內(nèi)別處相比在該部位提供抗再狹窄劑的更高生物活性并且足以抑制植入支架后的部位再狹窄的方式，聯(lián)合施用γ-生育酚，施用一定劑量的抗再狹窄劑。
根據(jù)該模式的一個(gè)實(shí)施方案，遞送的抗再狹窄劑是西羅莫司、他克莫司、依維莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、類固醇、去天冬氨酸血管緊張素I(DM-1)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素11受體阻斷劑、速激肽、涎腺激肽、夾竹桃麻素、多效素、鐵外鰲合素、鐵螯合劑、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制劑、一氧化氮、一氧化氮供體、eNOS拮抗劑、一氧化氮合成促進(jìn)劑、抑制素或其前體、類似物或衍生物或其組合或混合物中的至少一種。
根據(jù)另一實(shí)施方案，γ-生育酚和抗再狹窄劑中的一種從植入性支架中洗脫，γ-生育酚和抗再狹窄劑中的另一種全身遞送。
根據(jù)另一實(shí)施方案，γ-生育酚和抗再狹窄劑中的至少一種局部遞送到該部位。
根據(jù)另一實(shí)施方案，γ-生育酚和抗再狹窄劑都從植入性支架洗脫。
本發(fā)明的另一方面是通過(guò)將包含去甲基生育酚、葉綠基取代的色原烷醇和棕櫚油活性劑中的至少一種的生物活性劑局部遞送到患者管腔壁來(lái)治療患者的方法。
本文描述的每一方面、模式、實(shí)施方案、變量和特征被認(rèn)為獨(dú)立而不需要與其它聯(lián)合是有用和有益的，即使達(dá)到這種價(jià)值源自其提供如此聯(lián)合的能力的程度。盡管如此，對(duì)于普通技術(shù)人員基于本發(fā)明公開(kāi)和其它可獲得的信息的綜述顯而易見(jiàn)的各種聯(lián)合也被認(rèn)為是下文關(guān)注的額外的獨(dú)立的利益和價(jià)值。
本發(fā)明的進(jìn)一步目標(biāo)和益處將在說(shuō)明書(shū)的下述部分描述，其中詳細(xì)描述是為了完全公開(kāi)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案而不受其限制。
附圖的簡(jiǎn)要描述參考下述僅用于舉例說(shuō)明目的的附圖將更加完全地理解本發(fā)明

圖1顯示了本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的流程圖。
圖2顯示了用于根據(jù)圖1所示實(shí)施方案的實(shí)例的根據(jù)本發(fā)明一種模式的動(dòng)脈安裝支架的部位。
圖3顯示了用于根據(jù)圖1和2所示實(shí)施方案的實(shí)例的根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案的涂布γ-生育酚的支架支柱的截面圖。
發(fā)明詳述應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明公開(kāi)提供了各種方面、模式、實(shí)施方案、變量和其特征提供了對(duì)管腔壁病癥的增強(qiáng)的醫(yī)學(xué)治療，尤其為了減少由支架植入或其它再通方法引起的再狹窄。尤其是，詳細(xì)提供了γ-生育酚，和其它相關(guān)化合物，單獨(dú)或以各種聯(lián)合，用以獲得已經(jīng)描述的益處和目標(biāo)的新的用途。
一般而言，生育酚已經(jīng)作為用于多種不同適應(yīng)癥而非處方銷售的“GRAS”化合物成為大量研究和臨床實(shí)踐的主題。生育酚通常根據(jù)式1描述
式1其中該化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的同系物具有下述表1的各自不同的“R1-3”基團(tuán)表1生育酚同系物
天然生育酚通常以四種同系物形式存在，α、β、γ、δ——以通常稱為“混合生育酚”的混合產(chǎn)品獲得——也是經(jīng)常稱為“維生素E”的形式。然而，在其它參考文獻(xiàn)中，γ-生育酚是存在于植物種子和典型的美國(guó)食品中稱為“維生素E”的主要形式，其中α-生育酚存在于組織和補(bǔ)充劑中稱為“維生素E”的更加主要的形式。通常，γ-生育酚形式受到比α同系物更少的研究和科學(xué)注意力。然而，最近的研究顯示γ-生育酚可能對(duì)人類健康重要，其擁有獨(dú)特的特征使其區(qū)別于α-生育酚。γ-生育酚比α-生育酚對(duì)親脂親電子試劑更加有親和力。除此之外，γ-生育酚在人類組織中非常顯著地吸收和積累；然而，其主要被代謝為2，7，8-三甲基-2-(β-羧乙基)-6-羥基色原烷(γ-CEHC)，主要分泌在尿中。γ-CEHC，而不是相應(yīng)的代謝產(chǎn)物衍生于α-生育酚，具有促尿鈉排泄的活性，歸因于其特定的生理學(xué)重要性。γ-生育酚和γ-CEHC，而不是α-生育酚，抑制環(huán)氧合酶活性，因此，擁有和顯示重要的抗炎性質(zhì)。一些人類和動(dòng)物研究已經(jīng)顯示血漿γ-生育酚濃度與心血管疾病和前列腺癌的發(fā)病率成反比。而且，已經(jīng)顯示出高劑量的α-生育酚降低了血漿和組織的γ-生育酚水平，其中相對(duì)于γ-生育酚補(bǔ)充增加了γ和α形式。
下述表2提供了對(duì)于涉及各種形式生育酚的某些生物學(xué)和抗氧化活性的一個(gè)出版物的某些數(shù)據(jù)的進(jìn)一步的解釋表2各種生育酚的生物學(xué)和抗氧化活性
相應(yīng)地，本文各種特別有益的實(shí)施方案描述了利用γ-生育酚—或其前體、類似物和衍生，包括例如尤其是γ-生育酚代謝物，γ-CEHC—用于局部遞送到血管或其它腔壁以抑制(例如抑制或減少)與再通、支架植入或其它侵入性過(guò)程相關(guān)的再狹窄。各種更加特別的實(shí)施方案在下述進(jìn)一步描述的基礎(chǔ)上將變得顯而易見(jiàn)。
下述信息提供了各式各樣與γ-生育酚或其它相關(guān)化合物相關(guān)的非常有用的信息，以提供對(duì)本發(fā)明具體方面、模式和實(shí)施方案更好的理解。
根據(jù)一項(xiàng)已經(jīng)出版的研究，在兔模型中進(jìn)行了血管成形術(shù)后α-生育酚減少再狹窄的能力試驗(yàn)，其中，在已經(jīng)建立的粥樣硬化病變上進(jìn)行血管成形術(shù)。由4周膽固醇喂養(yǎng)引起的損害在股動(dòng)脈病灶干燥后進(jìn)行氣囊膨脹。血管成形術(shù)后3周，未處理組(0.80+/-0.51mm)比血管成形術(shù)前19天開(kāi)始口服α-生育酚處理組(1.38+/-0.29mm；P＜0.01)的血管造影確定的最小腔直徑小。未處理組(1.18+/-0.48mm2)比α-生育酚組(0.62+/-0.25mm2，P＜0.0001)內(nèi)膜中層的橫截面積大。這些區(qū)別并不是由于血管收縮或血漿膽固醇改變。α-生育酚因此在該模型中減小了血管成形術(shù)后再狹窄。在兔血管平滑肌細(xì)胞中，氧化的低密度脂蛋白刺激DNA合成。α-生育酚治療抑制了由氧化的低密度脂蛋白而不是由血清刺激的DNA合成。該結(jié)果與以下假說(shuō)一致，即氧化的脂質(zhì)可以刺激增生，抗氧化劑通過(guò)抑制氧化作用或氧化作用對(duì)細(xì)胞的增殖作用可以限制增生。
源自魚(yú)油的ω-3多不飽和脂肪酸已經(jīng)顯示出調(diào)節(jié)認(rèn)為影響了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的很多因素。由于血管成形術(shù)后再狹窄的某些特征模擬了部分動(dòng)脈粥樣化形成的早期改變，一些研究者已經(jīng)建議魚(yú)油可預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄。一個(gè)研究組已經(jīng)報(bào)道了ω-3脂肪酸對(duì)經(jīng)皮管腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后再狹窄比率的影響。更特別地，從1989年8月到1992年9月，551名患者被隨機(jī)開(kāi)始接受包含80.6％ω-3脂肪酸乙酯的10個(gè)1.0g膠囊的每日食物添加物，以提供6個(gè)月的4.1g二十碳五烯酸(EPA)和2.8g二十二碳六烯酸(DHA)或等量的玉米油乙酯。完全符合危險(xiǎn)因素的470名患者成功完成了天然冠狀血管中的一個(gè)或多個(gè)損傷的血管成形術(shù)，并構(gòu)成了研究組，他們中的447人在PTCA后6個(gè)月是可評(píng)價(jià)的。再狹窄的標(biāo)準(zhǔn)是在6個(gè)月時(shí)定量冠狀動(dòng)脈造影術(shù)顯示狹窄部位的縮小有＞30％的增加，或喪失了由PTCA獲得的增益的至少一半，并保留了＜50％內(nèi)腔直徑的最終再狹窄。在93％的患者中，通過(guò)血管造影術(shù)確定終點(diǎn)，他們中有1％是通過(guò)定量冠狀動(dòng)脈造影術(shù)。與魚(yú)油添加物的順應(yīng)性是良好的，正如通過(guò)EPA和DHA摻入了血漿和紅細(xì)胞磷脂所判斷的那樣。在可被分析患者中的再狹窄率是玉米油46％，魚(yú)油52％(P＝0.37)。在研究過(guò)程中給所有患者添加200mgα-生育酚對(duì)于再狹窄率沒(méi)有影響。
上述是出版時(shí)最大的試驗(yàn)，8g/天的ω-3脂肪酸添加物未能防止PTCA后通常較高的再狹窄率。該每日大劑量的ω-3脂肪酸添加物沒(méi)有產(chǎn)生不良作用。而且，200mgα-生育酚添加給患者對(duì)于再狹窄率沒(méi)有影響，僅僅是一個(gè)劑量的口服補(bǔ)充。而且，該研究沒(méi)有評(píng)價(jià)γ-生育酚的效果，根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案認(rèn)為該效果提供了相當(dāng)大的益處。
另一項(xiàng)出版的研究測(cè)試了在經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后α-生育酚是否防止了再狹窄。根據(jù)這項(xiàng)研究，患者進(jìn)行雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在成功的PTCA后患者隨機(jī)接受二-α-生育酚、1200IU/天口服形式的維生素E相對(duì)于無(wú)活性的安慰劑4個(gè)月。在基線和在PTCA后4個(gè)月分析患者的血液在血脂、脂蛋白、載脂蛋白、α-生育酚、視黃醇、β-胡蘿卜素和脂過(guò)氧化物濃度方面的區(qū)別。100名患者完成了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。在維生素E組和安慰劑組之間除了α-生育酚水平外沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何參數(shù)有顯著區(qū)別，證實(shí)了順應(yīng)性。在83％接受安慰劑的患者中和86％接受dl-α-生育酚的患者中獲得了隨訪心導(dǎo)管檢查。包括鉈和運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)，從接受dl-α-生育酚或安慰劑的所有患者中獲得了目標(biāo)信息。再狹窄被定義為在先前的擴(kuò)張動(dòng)脈節(jié)段中存在大于或等于50％狹窄的損傷，分析前-和后-PTCA的動(dòng)脈直徑，隨訪時(shí)的導(dǎo)管直徑和再狹窄率的結(jié)果。接受dl-α-生育酚的患者有35.5％再狹窄(血管造影證明)，相對(duì)于接受安慰劑的患者有47.5％再狹窄。由異常血管造影片或鉈試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)定義的再狹窄的總發(fā)生率在接受dl-α-生育酚的患者中是34.6％，在接受安慰劑的患者中是50％。該區(qū)別(p＝0.06)沒(méi)有達(dá)到顯著性，盡管被認(rèn)為在該事件中已經(jīng)達(dá)到了這樣的顯著性，大樣本量會(huì)產(chǎn)生近似相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
在導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜鏈中，一些其它氧化應(yīng)力將提供重要的引發(fā)。迄今為止，沒(méi)有提供隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)表明口服抗氧化維生素的有益效果的確定證據(jù)。與使用維生素有關(guān)的問(wèn)題包括它們可能的前氧化作用，以及由于補(bǔ)充α-生育酚而引起的天然γ-生育酚的吸收降低。據(jù)表明，與一些形式的維生素E相比，丙丁酚和阿洛地平提供了更有力的親脂性抗氧化劑。它們似乎還不具有顯著的前氧化特性。據(jù)表明，在臨床試驗(yàn)中，丙丁酚能夠預(yù)防氣囊血管成形術(shù)后的冠狀動(dòng)脈再狹窄。然而，其高密度脂蛋白降低作用阻止了其用于抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展?？寡趸瘎┙档突蚰孓D(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的作用可通過(guò)使用強(qiáng)效親脂性抗氧化劑來(lái)增強(qiáng)，當(dāng)單獨(dú)或者與降脂劑聯(lián)合施用時(shí)，所述強(qiáng)效親脂性抗氧化劑對(duì)于血清脂質(zhì)具有中性或正性作用。
另一出版物記錄了以下關(guān)于棕櫚油的某些健康方面，還涉及生育酚。由于棕櫚油的營(yíng)養(yǎng)利益和多樣性，它對(duì)于食物制造廠家是良好的選擇。這種油的主要構(gòu)成在于它的大多數(shù)三?；视偷牡?個(gè)位置大部分包含油酸，說(shuō)明了在大量營(yíng)養(yǎng)研究中所述的有益效果。各種食物的油質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)益處已經(jīng)得到保證，這些食物可以直接從油制造或者與仍然保留了游離反式脂肪酸的其它油混和。與費(fèi)用-效益有關(guān)的氧化穩(wěn)定性在不含膽固醇的油中是優(yōu)良無(wú)比的，并且這些價(jià)值可以擴(kuò)展到多不飽和油的混和物，以提供長(zhǎng)的貯存期限。目前，未經(jīng)遺傳修飾的棕櫚油的供應(yīng)被保證在經(jīng)濟(jì)價(jià)格，因?yàn)橛妥貦皹?shù)是具有優(yōu)良無(wú)比生產(chǎn)能力的多年生作物。大量研究已經(jīng)證實(shí)了棕櫚油的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，作為高度單不飽和的結(jié)果，尤其是在油的三?；视偷?-位上，使得這種油與橄欖油一樣有益于健康?，F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到食物脂肪對(duì)于血脂的作用，膽固醇調(diào)節(jié)是脂肪消化、吸收和代謝的結(jié)果。在2位主要包含油酸、在1位和3位主要包含棕櫚酸和硬脂酸的棕櫚油甘油酯的脂水解使得2-單丙烯?；视鸵子谖眨柡陀坞x脂肪酸仍然難以吸收。
在平衡飲食中的食物棕櫚油通常降低血膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯，而提高高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。改善的脂蛋白(a)和載脂蛋白-A1水平也被證明是來(lái)自棕櫚油飲食。改善的益處也來(lái)自血甘油三酯的降低(或減少的脂肪儲(chǔ)備)，和來(lái)自多不飽和脂肪飲食的那些益處相比。新鮮棕櫚油除了生育三烯酚類和生育酚類以外還提供胡蘿卜烯類，它們已經(jīng)顯示出是強(qiáng)效抗氧化劑和有效的細(xì)胞功能介質(zhì)。這些化合物可以是抗凝血的，引起前列環(huán)素/血栓素比率上升，減少再狹窄和抑制HMG-CoA-還原酶(從而減少)膽固醇生物合成。紅棕櫚油尤其是β-胡蘿卜素以及α-生育酚和生育三烯酚類的豐富來(lái)源。
雖然根據(jù)本發(fā)明，γ-生育酚是特別優(yōu)選和有力的，但是單獨(dú)或者與γ-生育酚聯(lián)合作為重通或支架手術(shù)的輔助治療時(shí)，治療劑量的如上所述的化合物例如一些棕櫚油，一些形式的ω-3-脂肪酸，例如丙丁酚等及其相關(guān)組分也可以提供有益作用。
關(guān)于以上引用信息的研究和/或出版物的其它更詳細(xì)的實(shí)例被不同地公開(kāi)在下列出版物中(1)Godfriied等人，Potentiation of Atherosclerotic lesion in rabbitsby a high dietary level of Vitamin E，British Journal ofNutrition，61607-617，1989；(2)DeMaio SJ，King SB 3rd，Lembo NJ，Roubin GS，Hearn JA，Bhagavan HN，Sgoutas DS.，Vitamin E supplementation，plasma lipids and incidence of restenosis after percutaneoustransluminal coronary angioplasty(PTCA)，J Am Coll Nutr.，1992年2月；11(1)68-73.(Andreas Gruentzig CardiovascularCenter，Department of Internal Medicine(Cardiology)，Atlanta，GA.)；(3)Ferns等人，Probucol inhibits neointimal thickening andmacrophage accumulation after balloon injury in thecholesterol-fed rabbit，Proc.Natl.Acad.Sci.，8911312-11316，1992年12月；(4)Freyschuss等人，Antioxidant Treatment Inhibits theDevelopment of Intimal Thickening after Balloon Injury of theAorta in Hypereholesterolemic Rabbits，J.Clin.Invest.，911282-1288，1993；(5)Schneider等人，Probucol Decreases Neointimal Formation in aSwine Model of Coronary Artery Balloon Injury，Basic ScienceReport，88628-637，1993；(6)Blann等人，F(xiàn)ree radicals，antioxidants，and endothelial celldamage after percutaneous translumenal coronaryangioplasty，Coronary Artery Disease，(1993)，第4卷，第905-910頁(yè)；(7)LeafA，Jorgensen MB，Jacobs AK，Cote G，Schoenfeld DA，Scheer J，Weiner BH，Slack JD，Kellett MA，Raizner AE，等人，″Do fish oils prevent restenosis after coronaryangioplasty？″Circulation，1994年11月；90(5)2248-57.(Massachusetts General Hospital，Charlestown 02129)；(8)Konneh等人，Vitamin E inhibits the intimal response toBalloon catheter injury in the carotid artery of he cholesterol-fed rat，Atherosclerosis，11329-39，1995；(9)Nunes等人，Combination of Vitamins C and E Alters theResponse to Coronary Balloon Injury in the Pig，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，(1995)，第15卷，第1期，第156-165頁(yè)；(10)Lafont AM，Chal YC，Cornhill JF，Whitlow PL，Howe PH，Chisolm GM，Effect of alpha-tocopherol on restenosis afterangioplasty in a model of experimental atherosclerosis.，J.Clin.Invest.，1995年3月；95(3)1018-25；(11)Tardif等人，Probucol and Multivitamins in the Prevention ofRestenosis after Coronary Angioplasty，The New EnglandJournal of Medicine，320365-372，1997；(12)Rodes J，Cote B，Lesperance J，Bonrassa MG，Doncet S，Bilodeau L，Bertrand OF，Harel F，Gallo R，Tardif JC，Prevention of restenosis after angioplasty in small coronaryarteries with probncol.，Circulation，1998年2月10日；97(5)429-36；(13)Tardif，JC.，Iusights into oxidative stress and atherosclerosis，Can.J.Cardiol.，2000年6月；16 Suppl D2D-4D(MontrealHeart Iustitute，Montreal，Canada)；(14)Jiang Q，Christen S，Shigenaga MK，Ames BN，″γ-tocopherol，the major form of vitamin E in the US diet，deserves moreattention，″Am.J.Clin.Nutr.，2001年12月；74(6)714-22；
(15)Ong AS，Goh SH，Palm oila healthful and cost-effectivedietary component，F(xiàn)ood Nutr.Bull.，2002年3月；23(1)11-22.(Institute of Advanced Studies，University of Malaya，Kuala Lumpur，Malaysia)；(16)Tardiff JC，Gregoire J，L′Allier PL.，Prevention of restenosiswith antioxidantsmechanisms and implications，Am JCardiovasc Drugs，2002；2(5)323-34；(17)Tardiff JC，″Clinical results with AGI-1067a novelantioxidant vascular protectant.″Am.J.Cardio.，2003年2月6日；91(3A)41A-49A；和(18)Deng YM，Wu BJ，Witting PK，Stocker R；Probucol protectsagainst smooth muscle cell proliferation by upregulating hemeoxygenase-1，Circulation，2004年9月28日；110(13)1855-60。電子公開(kāi)于2004年9月13日。
以上引用的出版參考的公開(kāi)內(nèi)容被全文引入本文作為參考。
雖然各種這些公開(kāi)在所研究的特定分子和藥劑以及相關(guān)研究方案、分析、結(jié)果和結(jié)論方面不同，但是所述的某些化合物顯然對(duì)于治療動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄具有某些一般的益處。其它公開(kāi)沒(méi)有提及的是，這可能是研究設(shè)計(jì)的結(jié)果，例如特定化合物的劑量和遞送形式。例如，該化合物的全身(例如IV)或口服劑量可能會(huì)遭受某種清除、代謝或單純稀釋，這使得治療化合物無(wú)效。
相應(yīng)地，一方面，本發(fā)明通過(guò)在新的遞送模式中摻入該化合物以使損傷部位例如與再狹窄相關(guān)的血管損傷的局部效力和生物活性最大化來(lái)克服這種缺點(diǎn)，或者在治療動(dòng)脈粥樣硬化的裝置中(包括例如作為易損斑塊的預(yù)防，在這些先前的研究中，該適應(yīng)癥還沒(méi)有被公開(kāi)或研究過(guò))。局部給藥，例如通過(guò)針注射導(dǎo)管或局部端孔或側(cè)孔注射導(dǎo)管，可提供必需的局部濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)一方面基本減少動(dòng)脈粥樣硬化，另一方面基本減少再狹窄的目標(biāo)(或另一方面預(yù)防或治療易損的斑塊)。在特別的益處中，將這些化合物摻入藥物洗脫支架之內(nèi)或之上，以局部直接洗脫到患者管腔內(nèi)壁內(nèi)，這被認(rèn)為是非常有益的實(shí)施方案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物的全身給藥經(jīng)由將特定分子與“前藥”復(fù)合的技術(shù)來(lái)完成，它僅僅在局部靶細(xì)胞中例如受損血管壁內(nèi)里遞送和提供所需的生物活性。
另一方面，某些先前的研究觀察到了α-生育酚在調(diào)節(jié)再狹窄中的效果。然而，在本發(fā)明特別有益的實(shí)施方案中，γ-生育酚作為明顯不同的維生素E形式具有非常不同的生物活性和代謝圖，是根據(jù)本文所述的新方法代替遞送到管腔壁的藥劑。例如，可植入支架與γ-生育酚局部遞送，例如通過(guò)支架涂布、支架內(nèi)的井孔或孔，伴隨的局部注射等，的聯(lián)合被認(rèn)為是特別有益的。特別地，使用作為GRAS化合物的γ-生育酚的局部遞送或洗脫，這被認(rèn)為是預(yù)防再狹窄的非常安全和無(wú)創(chuàng)傷的方法。
再一方面，已經(jīng)觀察到了γ-生育酚與其它化合物對(duì)于提高愈合和安全治療具有顯著的協(xié)同效應(yīng)。特別地，某些實(shí)施方案聯(lián)合局部遞送γ-生育酚和其它抗增殖劑、促-愈合劑(例如某些生長(zhǎng)因子)、抗血栓劑或抗血小板粘附劑或抗炎化合物。更特殊的實(shí)例包括西羅莫司、他克莫司、依維莫司、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇(或其它類固醇)、去天冬氨酸血管緊張素I、血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體阻斷劑、速激肽(尤其包括例如涎腺激肽或蚊子唾液速激肽)、夾竹桃麻素、多效素、鐵外鰲合素(或其它鐵螯合劑)、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制劑、一氧化氮、一氧化氮供體、eNOS拮抗劑、抑制素、或其前藥或前體、或其類似物或衍生物、或其更多的組合或混合物。
以提供有益協(xié)同結(jié)果的方式提供這種聯(lián)合，該協(xié)同結(jié)果提供了更安全的治療和/或更有效的結(jié)果。在一個(gè)特別的方面，例如，該抗增殖化合物以否則可能具有某些局部毒性的劑量遞送，例如西羅莫司或紫杉醇通過(guò)γ-生育酚的協(xié)同愈合活性可能獲得相當(dāng)大的益處，特別是但不限于它提供了高度安全和有益的GRAS-型添加劑。一般而言，從特定的組合中，公認(rèn)的研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)被公開(kāi)了并公認(rèn)表現(xiàn)了該益處的特征和使該益處最大化。
這些包括，例如IC50細(xì)胞培養(yǎng)研究和附隨的分析技術(shù)以評(píng)估組合藥劑各種樣品濃度的對(duì)靶細(xì)胞培養(yǎng)物(例如血管平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮)的影響。此后，該研究可接著用小型哺乳動(dòng)物(例如大鼠/兔)和/或大型哺乳動(dòng)物(例如豬)進(jìn)行臨床前研究評(píng)價(jià)對(duì)于意欲治療癥狀的組織的體內(nèi)響應(yīng)。此后，這些臨床前篩選研究接著進(jìn)行對(duì)照的人類試驗(yàn)。各個(gè)這種可效仿的開(kāi)發(fā)階段本身可包括多個(gè)重復(fù)過(guò)程，以在正常開(kāi)發(fā)過(guò)程中使結(jié)果最優(yōu)化。而且，各個(gè)階段獲得的信息可用于為進(jìn)入開(kāi)發(fā)篩選的下個(gè)階段確定適當(dāng)?shù)膮?shù)。例如，在確定最佳組織劑量的IC50研究中，這些可與支架洗脫劑量相關(guān)，以在動(dòng)物植入研究中評(píng)估。在其它實(shí)施例中，其它藥物例如西羅莫司或他克莫司的在先公開(kāi)結(jié)果從IC50結(jié)果到最優(yōu)化的支架洗脫劑量之間提供了某些聯(lián)系，以“每毫米組織”或“每毫米支架”為基礎(chǔ)作為試驗(yàn)起始范圍的輔助指導(dǎo)。
在局部藥劑遞送的一個(gè)開(kāi)發(fā)期到另一個(gè)開(kāi)發(fā)期范圍內(nèi)，可進(jìn)行這種特征和最優(yōu)化試驗(yàn)，以及聯(lián)系的應(yīng)用，以進(jìn)一步表現(xiàn)單個(gè)藥劑實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及聯(lián)合藥劑實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特征和使其最優(yōu)化。這些可用例如γ-生育酚本身或與本文公開(kāi)的其藥劑的各種聯(lián)合，通過(guò)某些有益實(shí)施例來(lái)進(jìn)行。
盡管本發(fā)明實(shí)施例被認(rèn)為對(duì)于治療血管再狹窄特別有益，例如冠狀或外周動(dòng)脈，除了血管之外的其它脈管或管腔也被認(rèn)為是表明的可使用本發(fā)明治療用途的身體部位。實(shí)例包括膽管、胰管、尿道、輸卵管等，在某種程度上，脈管的創(chuàng)傷愈合是使用本文描述的γ-生育酚和/或其他化合物和相關(guān)的治療和遞送方式治療的。
尤其進(jìn)一步就支架內(nèi)再狹窄(ISR)而言，由于這樣的公開(kāi)，這些術(shù)語(yǔ)意欲進(jìn)一步包括“區(qū)段內(nèi)再狹窄”，通常認(rèn)為包括在超過(guò)支架任一末端的5毫米內(nèi)的再狹窄瘢痕化。正如本文通篇公開(kāi)提及的，非常有益的ISR治療(或預(yù)防)是通過(guò)支架釋放γ-生育酚提供的，單獨(dú)作為唯一的生物活性劑或與其他活性劑聯(lián)合，例如本文描述用作說(shuō)明的實(shí)例。
圖1顯示了本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案將γ-生育酚或其類似物或衍生物遞送到血管的損傷部位以抑制再狹窄的流程圖。這可結(jié)合虛線所示的安裝支架來(lái)完成，安裝支架可以是損傷形成或作為其附屬的過(guò)程，例如經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)后或通過(guò)血管成形術(shù)預(yù)擴(kuò)張。
圖2顯示了動(dòng)脈1沿著安裝支架的部位3安裝支架10的圖示。腔內(nèi)脈管襯里2通常沿著安裝支架的部位3剝下。支架10內(nèi)皮化，脈管襯里2再內(nèi)皮化，而平滑肌細(xì)胞高度增殖受到抑制，至少部分通過(guò)遞送γ-生育酚到該部位而受到抑制。在圖3橫截面中顯示了非常有益的模式，γ-生育酚活性劑28以涂層26結(jié)合在支架10上位于下面的支架支柱22之上。或者，在支架支柱內(nèi)形成貯器(沒(méi)有顯示出)，或者使用對(duì)普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的模式?；蛘?，活性劑遞送通過(guò)在脈管中局部遞送完成，例如通過(guò)端孔或側(cè)孔注射導(dǎo)管，或通過(guò)針注射導(dǎo)管，例如Endobionies公司正在研究和先前公開(kāi)的。各種涂層可用于支架釋放該活性劑，包括多孔聚合物，生物可降解或生物蝕解的涂層(例如進(jìn)一步包括某些類型的聚合物或水凝膠)，多孔陶瓷，或多孔金屬基質(zhì)包括多孔無(wú)電鍍的電化學(xué)沉淀物，例如先前公開(kāi)的混合鎳-磷或鈷-磷毫微孔復(fù)合沉淀物。然而，將γ-生育酚和/或本文描述的其他相關(guān)化合物摻入這樣的混合物是作為本發(fā)明另外有益的實(shí)施方案而受進(jìn)一步關(guān)注的。其包括結(jié)合支架的特殊用途，或作為生物活性劑-洗脫植入表面的其他用途。
在下列出版的美國(guó)專利號(hào)中的公開(kāi)內(nèi)容被全文引入本文作為參考Regnier等人的5,512,595；Regnier等人的5,627,205；Lafont等人的5,957,975；Cynshi等人的6,103,753；Agus等人的6,221,904；Agus等人的6,262,111；Agus等人的6,420,420；Cynshi等人的6,440,999；Agus等人的6,608,106。
在下列出版的美國(guó)專利號(hào)中的公開(kāi)內(nèi)容被全文引入本文作為參考Voyt的4,144,325；Scavone等人的4,789,554；Orfan等人的5,132,121；Barkalow等人的5,139,796；Orfan等人的5,200,213；Barkalow等人的5,200,214；Foster等人的5,270,060；Weehter的6,048,891；Wechter的6,242,479；Hyatt的6,262,279；Hensley等人的6,346,544；Wechter的6,410,589；Wechter的6,555,575；和Kondo等人的6,780,886。
在下列公開(kāi)的國(guó)際PCT專利中的公開(kāi)內(nèi)容也被全文引入本文作為參考(并參考所命名的發(fā)明人)Van Eenennaam等人的WO02/063022；Li等人的WO 2003/089452；Ames等人的WO2004/047732；和Pineda Priego等人的WO 2004/081215。
在下列出版的美國(guó)專利中的公開(kāi)內(nèi)容被全文引入本文作為參考Wechter的US 2001/0031782；Hensley等人的US 2001/0044462；Hensley等人的US 2002/0006954；Wechter的US 2002/0165268；VanEenennaam的US 2003/0166205；Li等人的US 2003/0233672；Ames等人的US 2004/0102385；Ames等人的US 2004/0102421；Wechter的US 2004/0029954；Wechter的US 2004/0058987；和Li等人的US2004/0091990。
上述提供的所有文章和發(fā)表或出版的專利參考文獻(xiàn)的公開(kāi)在本文引入其全部作為參考。
γ-生育酚在本文被描述為本發(fā)明非常有益的方面，它的其它類似物或衍生物可用于或在本發(fā)明各方面預(yù)期范圍的關(guān)注之內(nèi)。例如，對(duì)于γ-生育酚已知相似的活性可通過(guò)修飾特殊的分子來(lái)獲得而不脫離該方面的預(yù)期范圍。在一方面，與其相關(guān)的活性位點(diǎn)和分子區(qū)域或形狀等可結(jié)合到其它分子鏈上，提供本發(fā)明的其他方面。諸如前藥的前體都在關(guān)注之內(nèi)。也涉及代謝產(chǎn)物，例如作為γ-生育酚的生物活性代謝產(chǎn)物γ-CEHC(也稱為“LLU-α”，涉及Loma Linda University在該領(lǐng)域的工作)。
盡管γ-生育酚已經(jīng)根據(jù)下述非常有益的實(shí)施方案進(jìn)行了描述，應(yīng)當(dāng)理解為該實(shí)施方案是用作說(shuō)明某些更廣的方面，并且根據(jù)進(jìn)一步非常有益的實(shí)施方案可對(duì)其進(jìn)行某些修飾。
在一方面，γ-生育酚是更廣泛一族的“去甲基生育酚”的示例性實(shí)施例。該受關(guān)注的化合物的范圍排除α-生育酚，但包括例如其他去甲基形式的生育酚，尤其δ-生育酚，其也具有特別高的抗氧化劑活性。
在另一方面，γ-生育酚是“葉綠基取代的色原烷醇”的一個(gè)示例性實(shí)施例，作為另一更廣族或組的下文受關(guān)注的化合物。該組也包括作為進(jìn)一步實(shí)施例的δ-生育酚，和某些生育三烯酚，例如尤其是γ-或δ-生育三烯酚。至于生育三烯酚，這些通常由式2代表(提供用于舉例說(shuō)明‘α’形式，表1中提供了用于生育酚各自α、β、γ、δ形式的R基團(tuán)間的相似取代) 式2
生育三烯酚滲透組織迅速，包括進(jìn)入到皮膚中，有效地抵抗紫外線引起的損傷。生育三烯酚的抗氧化劑活性高于生育酚，但是在正常生理學(xué)狀況下它們?cè)谘┲械臐舛确浅５帧Ｉ┓佑绕湓谛难芗膊≈芯哂杏幸嫘Ч?，部分因?yàn)樗鼈兎乐筁DL氧化，部分因?yàn)樗鼈兘档土薍MG-CoA還原酶一膽固醇合成的一個(gè)關(guān)鍵酶的活性。和生育酚一樣，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案其與去甲基形式的生育三烯酚，尤其是γ-生育三烯酚組合尤其有益(雖然也與δ-生育三烯酚聯(lián)合或二者選一)，在本文描述的裝置、系統(tǒng)和方法中。這可單獨(dú)或與其他活性劑聯(lián)合完成。
下述公開(kāi)的PCT專利申請(qǐng)?jiān)诒疚囊肫淙孔鳛閰⒖际谟枳鳛榘l(fā)明人Lane等人的WO 99/25336。
本文描述的各組化合物，和上述剛剛描述的具體類型(和其類似物或衍生物，包括但不限于前體前藥或代謝產(chǎn)物)都被認(rèn)為是進(jìn)一步的方面和實(shí)施方案。這尤其是關(guān)于提供治療管腔壁病癥中治療用途的情況，更特別通過(guò)局部遞送活性劑，更加特別的治療再狹窄包括通過(guò)支架釋放用于遞送的非常有益的模式。
本文描述的各種化合物，例如尤其是γ-生育酚，通常購(gòu)買(mǎi)獲得，或者使用各種已知的方法制造或產(chǎn)生或制備。例如這可包括購(gòu)買(mǎi)或生產(chǎn)基本純凈形式或與其他活性劑或添加劑或副產(chǎn)品聯(lián)合，其可根據(jù)本文描述的實(shí)施方案后來(lái)被純化或以該聯(lián)合形式使用。
本發(fā)明的公開(kāi)應(yīng)當(dāng)與下述附加公開(kāi)的專利申請(qǐng)的各種公開(kāi)結(jié)合來(lái)理解，其全部引入本文作為參考Gertner等人的US 2003/0060873；Wang等人的US 2003/0207933；Maier等人的US 2004/0057945；Gertner等人的WO 2003/045582；Maier等人的WO 2004/000208；Peacock等人的WO 2004/02857l；Wang等人的WO 2004/069201。
除此之外，下述發(fā)表的專利也將其全部引入本文作為參考US5,843,937；6,100,237和6,759,416。
下述懸而未決和共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)也將其全部引入本文作為參考(例如參考美國(guó)系列號(hào))Klein等人2003年11月3日申請(qǐng)的10/701,262；Peacock等人2003年11月28日申請(qǐng)的10/724,453；Larrick2004年9月8日申請(qǐng)的60/607,884；和Lee等人2004年9月8日申請(qǐng)的60/607,832。
盡管上述描述包含了許多具體說(shuō)明，但是其不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍，而只是提供了該申請(qǐng)一些優(yōu)選實(shí)施方案的演示。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)由附加的權(quán)利要求和它們法律等價(jià)物確定。所以，應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明的范圍完全包含其它對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的實(shí)施方案，本發(fā)明的范圍相應(yīng)地被限制為附加的權(quán)利要求，其中參考單獨(dú)的一種成分并不意味著″一種和僅僅一種″除非明確地如此說(shuō)明，而表示為″一種或多種″。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的上述優(yōu)選實(shí)施方案成分的所有結(jié)構(gòu)的、化學(xué)的和功能的等價(jià)物都引入本文作為參考，并意欲被本權(quán)利要求所包括。而且，對(duì)于裝置或方法來(lái)說(shuō)，并不需要提出每一個(gè)和尋求本發(fā)明解決每一個(gè)問(wèn)題，雖然它被目前的權(quán)利要求所包括了。此外，本公開(kāi)中沒(méi)有成分、組成或方法步驟被意圖奉獻(xiàn)給公眾，而不論該成分、組成或方法是否明確地在權(quán)利要求中引用。本文中沒(méi)有權(quán)利要求成分要在35U.S.C.112、第6段的規(guī)定下解釋，除非該成分清楚地用短語(yǔ)“意味著”敘述。
權(quán)利要求
1.刺激或促進(jìn)在血管介入手術(shù)過(guò)程中引起的血管內(nèi)壁損傷的血管創(chuàng)傷愈合的方法，包括將包含生育酚活性劑的生物活性劑的可藥用制劑遞送到血管內(nèi)壁損傷部位；其中，生物活性劑遞送還包含以下至少一種局部遞送生物活性劑到血管內(nèi)壁損傷部位，或遞送治療劑量的去甲基生育酚活性劑到血管內(nèi)壁損傷部位；和其中，生物活性劑的局部遞送足以顯著刺激或促進(jìn)血管創(chuàng)傷愈合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中血管創(chuàng)傷愈合由局部遞送生育酚活性劑到血管內(nèi)壁損傷部位而引起或促進(jìn)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中血管創(chuàng)傷愈合由遞送治療劑量的γ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物到血管內(nèi)壁損傷部位而引起或促進(jìn)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中生育酚活性劑包括編碼生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物的產(chǎn)生的DNA質(zhì)粒。
5.權(quán)利要求1的方法，其中生物活性的生育酚活性劑包括編碼這種生育酚分子的產(chǎn)生的病毒或非病毒基因載體。
6.權(quán)利要求1的方法，其中生物活性的生育酚活性劑包括γ-生育酚。
7.權(quán)利要求1的方法，其中生物活性的生育酚活性劑通過(guò)保持和釋放生育酚活性劑的支架被遞送到血管內(nèi)壁損傷部位。
8.權(quán)利要求1的方法，其中生育酚活性劑通過(guò)血管成形術(shù)氣囊被遞送到血管內(nèi)創(chuàng)傷部位。
9.啟動(dòng)或促進(jìn)血管創(chuàng)傷愈合的系統(tǒng)，包括是血管介入裝置的一部分的遞送載體中的生物活性劑；和其中生物活性劑包括去甲基生育酚活性劑和葉綠基取代的色原烷醇活性劑中的至少一種。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中血管介入裝置包括適合于保持和洗脫生物活性劑的支架。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中支架涂布或吸附有包含生物活性劑的遞送載體。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中支架適合于洗脫生物活性劑。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中血管介入裝置包括血管成形術(shù)氣囊。
14.權(quán)利要求9的組合物，其中生物活性劑包括生育酚質(zhì)粒。
15.權(quán)利要求9的組合物，其中生物活性劑包括生育酚基因載體。
16.減輕響應(yīng)管腔內(nèi)壁損傷的再狹窄的方法，包括在患者體內(nèi)沿著管腔壁的位置植入腔內(nèi)支架；和以與體內(nèi)別處相比在該部位提供生物活性劑的更高生物活性并且足以減輕植入支架后的部位再狹窄的方式，施用治療劑量的包含去甲基生育酚活性劑、葉綠基取代的色原烷醇活性劑或棕櫚油活性劑中至少一種的生物活性劑。
17.減輕響應(yīng)管腔內(nèi)壁損傷的再狹窄的方法，包括在患者體內(nèi)沿著管腔壁的位置植入腔內(nèi)支架；和以與體內(nèi)別處相比在該部位提供γ-生育酚的更高生物活性并且足以減輕植入支架后的部位再狹窄的方式，給患者施用一定劑量的γ-生育酚。
18.權(quán)利要求17的方法，還包括以與體內(nèi)別處相比在該部位提供抗再狹窄劑的更高生物活性并且足以減輕植入支架后的部位再狹窄的方式，聯(lián)合施用γ-生育酚，施用一定劑量的抗再狹窄劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中抗再狹窄劑包括西羅莫司、他克莫司、依維莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、類固醇、去天冬氨酸血管緊張素I(DAA-1)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體阻斷劑、速激肽、涎腺激肽、夾竹桃麻素、多效素、鐵外鰲合素、鐵螯合劑、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制劑、一氧化氮、一氧化氮供體、eNOS拮抗劑、一氧化氮合成促進(jìn)劑、抑制素或其前體、類似物或衍生物，或其組合或混合物中的至少一種。
20.權(quán)利要求18的方法，其中，γ-生育酚和抗再狹窄劑中的一種從植入的支架洗脫，和其中，γ-生育酚和抗再狹窄劑中的另一種全身遞送。
21.權(quán)利要求18的方法，其中，γ-生育酚和抗再狹窄劑中的至少一種被局部遞送到所述部位。
22.權(quán)利要求18的方法，其中，γ-生育酚和抗再狹窄劑都從植入的支架洗脫。
23.可植入腔內(nèi)支架系統(tǒng)，包括可植入腔內(nèi)支架；與支架偶聯(lián)的包含γ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物的一定量的生物活性劑；和其中，當(dāng)腔內(nèi)支架沿著患者管腔植入時(shí)，腔內(nèi)支架適合于將一定量的γ-生育酚洗脫到外圍組織內(nèi)。
24.藥物洗脫支架系統(tǒng)，包括支架；與支架偶聯(lián)的生物活性劑；其中，當(dāng)沿著患者體內(nèi)的管腔植入時(shí)，支架適合于將生物活性劑洗脫到周?chē)芮槐诮M織內(nèi)；和其中，生物活性劑包含去甲基生育酚活性劑和葉綠基取代的色原烷醇活性劑中的至少一種。
25.管腔壁治療系統(tǒng)，包括遞送系統(tǒng)；包含去甲基生育酚活性劑和葉綠基取代的色原烷醇活性劑中的至少一種的生物活性劑的可藥用制劑；和其中，遞送系統(tǒng)適合于將治療劑量的生物活性劑遞送到患者體內(nèi)沿著管腔壁的部位。
26.藥物洗脫支架系統(tǒng)，包括支架；與支架偶聯(lián)的生物活性劑；其中，當(dāng)沿著患者體內(nèi)的管腔植入時(shí)，支架適合于將生物活性劑洗脫到周?chē)芮槐诮M織內(nèi)；和其中，生物活性劑包括棕櫚油或其前體、類似物或衍生物的可藥用制劑。
27.管腔壁治療系統(tǒng)，包括遞送系統(tǒng)；包含棕櫚油或其前體、類似物或衍生物的生物活性劑的可藥用制劑；和其中，遞送系統(tǒng)適合于將治療劑量的生物活性劑遞送到患者體內(nèi)沿著管腔壁的部位。
28.權(quán)利要求9、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括去甲基生育酚活性劑。
29.權(quán)利要求9、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括γ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
30.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括δ-生育酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
31.權(quán)利要求9、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括葉綠基取代的色原烷醇活性劑。
32.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括γ-生育三烯酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
33.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括δ-生育三烯酚活性劑或其前體、類似物或衍生物。
34.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括兩種單獨(dú)活性劑的組合，其中，一種活性劑包括去甲基生育酚活性劑，另一種活性劑包括葉綠基取代的色原烷醇活性劑。
35.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，還包括多孔金屬載體基質(zhì)；其中，生物活性劑主要位于多孔金屬載體基質(zhì)內(nèi)，并且適合于從金屬載體基質(zhì)中洗脫到與多孔金屬載體基質(zhì)接觸的組織內(nèi)。
36.權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中，多孔金屬載體基質(zhì)包括燒結(jié)金屬基質(zhì)。
37.權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中，多孔金屬載體基質(zhì)包括噴鍍金屬基質(zhì)。
38.權(quán)利要求35的系統(tǒng)，其中，多孔金屬載體基質(zhì)包括電化學(xué)沉積的基質(zhì)。
39.權(quán)利要求38的系統(tǒng)，其中，多孔金屬載體基質(zhì)包括無(wú)電鍍電化學(xué)沉積的基質(zhì)。
40.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中生物活性劑包括第一生物活性劑，并且該系統(tǒng)還包括不同于第一活性劑并且適合于與第一生物活性劑聯(lián)合遞送到組織中的第二生物活性劑。
41.權(quán)利要求40的系統(tǒng)，其中，第二生物活性劑包括西羅莫司、他克莫司、依維莫司、ABT-578、紫杉醇、地塞米松、17-β-雌二醇、類固醇、去天冬氨酸血管緊張素I(DAA-1)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體阻斷劑、速激肽、涎腺激肽、夾竹桃麻素、多效素、鐵外鰲合素、鐵螯合劑、VEGF、肝素、香豆素、氯吡格雷、IIb/IIIa抑制劑、一氧化氮、一氧化氮供體、eNOS拮抗劑、一氧化氮合成促進(jìn)劑、抑制素或其前體、類似物或衍生物或其組合或混合物中的至少一種。
42.權(quán)利要求9、23、24或25的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括棕櫚油活性劑或其前體、類似物或衍生物。
43.權(quán)利要求9、23、24、25、26或27的系統(tǒng)，其中，生物活性劑包括紅棕櫚油活性劑或其前體、類似物或衍生物的可藥用制劑。
44.治療患者的方法，包括向患者管腔壁遞送包含去甲基生育酚、葉綠基取代的色原烷醇和棕櫚油活性劑中的至少一種的生物活性劑。
全文摘要
提供了與生育酚活性劑，尤其是去甲基生育酚活性劑，進(jìn)一步有益的是γ－生育酚活性劑遞送相結(jié)合的支架，以減少沿著支架植入處的血管或其它管腔壁再狹窄。在特別的申請(qǐng)中，支架是腔內(nèi)支架，更特別有益的申請(qǐng)是血管內(nèi)支架，γ－生育酚從與支架結(jié)合的涂布或載體中洗脫。某些組合提供的是去甲基生育酚或葉綠基取代的色原烷醇，例如γ－生育酚，與其它活性劑例如抗再狹窄劑，例如西羅莫司、他克莫司、依維莫司或紫杉醇聯(lián)合，以向沿著植入支架或再通區(qū)域的組織提供協(xié)同益處。其它形式的生育酚或生育三烯酚，或其它葉綠基取代的色原烷醇，和其它化合物例如棕櫚油，也被關(guān)注用于治療再狹窄。
文檔編號(hào)A61K31/355GK1897891SQ200480038274
公開(kāi)日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月21日
發(fā)明者J·W·拉里克, J·C·皮科克三世 申請(qǐng)人:醫(yī)學(xué)技術(shù)設(shè)備公司