專利名稱：口服的神經(jīng)治療用頭孢唑林組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于神經(jīng)精神病學干預的化合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及使用以口服劑型說明的頭孢菌素亞砜、頭孢菌素砜、其可藥用鹽及其活性酯用于治療多種神經(jīng)學疾病狀態(tài)的藥學制劑和方法。
背景技術：
和發(fā)明概述制藥工業(yè)已經(jīng)進行了廣泛的研究，旨在發(fā)現(xiàn)用于治療神經(jīng)學病癥的藥物并將其商業(yè)化。這種病癥典型地源于腦中化學物質的不均衡。有關的神經(jīng)化學物質的過量產(chǎn)生或產(chǎn)生不足和/或受體機能障礙被認為是與神經(jīng)病學家、精神病學家、心理學家和精神疾患診療領域中其它開業(yè)醫(yī)生已知的許多疾病狀態(tài)有關。旨在發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)學活性藥物的大多數(shù)努力基于對激動劑/拮抗劑藥物與腦中許多受體中的一個或多個和/或其各自的受體配體的相互作用的研究。
本發(fā)明提供頭孢唑林化合物及其衍生物的口服劑型作為精神治療劑在治療多種神經(jīng)學病癥中的應用。


圖1a-b表示Δ3-頭孢唑林-1-亞砜(圖1a)和Δ2-頭孢唑林-1-亞砜(圖1b)在焦慮的種子發(fā)現(xiàn)模型中的劑量-應答研究中的結果。
圖2a-b表示使用Δ2-頭孢唑林-1-亞砜在高架十字迷宮模型研究中的結果。圖2a表示進入封閉臂的等待時間，而圖2b表示在開放臂的時間。
圖3a-d表示在居住者/入侵者模型系統(tǒng)中使用Δ2-頭孢唑林-1-亞砜的鎮(zhèn)靜(serenic)活性的試驗結果。圖3a表示撕咬的等待時間，圖3b表示接觸時間，圖3c表示撕咬次數(shù)，和圖3d表示脅腺標記(flankmarking)次數(shù)。
圖4a-b表示在圖3a-d中總結的居住者/入侵者試驗之后的運動活性，圖4a表示曠場(open field)活性，圖4b表示性促動。
圖5表示在輻射臂迷宮系統(tǒng)中的學習和記憶的錯誤數(shù)。
圖6a-c表示在使用Δ3-頭孢唑林-1-亞砜處理之后通過電化學檢測測定的多巴胺代謝物DOPAC(圖6a)和HVA(圖6b)和血清素代謝物(圖6c)的水平，都是以每15μl中的pg數(shù)表示。
發(fā)明詳述本發(fā)明和本文中描述和主張的不同實施方案部分地起源于對某些羧肽酶E抑制劑在給藥以提供其在腦中有效閾值酶抑制濃度時表現(xiàn)出強神經(jīng)治療活性的發(fā)現(xiàn)。這種抑制劑在臨床上表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)活性，該活性部分地由行為改變和認知增強所證明。根據(jù)現(xiàn)有的試驗數(shù)據(jù)和分子模擬研究，現(xiàn)在暗示出神經(jīng)原性羧肽酶E可被靶向/被抑制，以提供多種神經(jīng)治療作用的基礎。羧肽酶E結合部位模型已經(jīng)識別了某些頭孢菌素亞砜和砜，以Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜為例子，作為羧肽酶E的潛在抑制劑。雖然頭孢唑林本身具有某些鎮(zhèn)靜活性，但是Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜都表現(xiàn)出既具有鎮(zhèn)靜又具有抗焦慮活性。此外，雖然已知頭孢唑林在胃腸外給藥時具有某些抗菌活性，但是本發(fā)明的頭孢菌素亞砜和砜即使在口服給藥時，在倉鼠中也表現(xiàn)出既具有鎮(zhèn)靜活性又具有抗焦慮活性。因此，本發(fā)明的一個實施方案為Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜和砜及其衍生物(參見以下式II)作為攻擊行為、強迫癥、焦慮、認知障礙等的治療中的精神治療劑的應用。在一個具體的實施方案中，Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜及其衍生物以口服劑型提供。
對本發(fā)明的治療敏感的行為和認知障礙的例子包括攻擊病癥、強迫癥、焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、ADHD、和表現(xiàn)為記憶/學習障礙的疾病。初步的動物數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的方法和組合物作為控制沖動和暴力的抗攻擊藥物可用于以孤獨癥、圖雷特氏綜合癥、精神發(fā)育遲緩、精神病、躁狂癥、老年性癡呆為例子的神經(jīng)治療病癥的治療中，并且用于患有人格障礙和不當攻擊行為病史的個體的治療。其臨床應用也延伸到例如作為抗焦慮藥用于患有ADHD和行為障礙的兒童的治療，作為老年人群認知增強劑用于改善學習和記憶和改善方向知覺喪失。根據(jù)本發(fā)明，以Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜及其衍生物的口服劑型為例子說明的頭孢菌素亞砜和砜可用于多種精神治療應用。
用于制備本發(fā)明的口服劑型的神經(jīng)治療用頭孢菌素類化合物通常為下式的化合物式Ia 式Ib 其中n為1或2；R為氫、形成活性酯的基團或可藥用陽離子；R1為氫；任選被取代的烷基，包括低級烷基和C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基等等；任選被取代的烷氧基，包括低級烷氧基和基團(C1-C4烷基)-O-；或任選被取代的烷硫基，如低級烷硫基和基團(C1-C4烷基)-S-，包括甲硫基和乙硫基；?；鶠轸人崛鏡2-CO2H的殘基，其中R2為烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自可任選被取代；和X為氫、烷基(包括低級烷基和C1-C6烷基)、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基、任選被取代的芳硫基、任選被取代的雜芳硫基、?；趸?其中?；缟纤?如任選被取代的烷基羰基氧基、任選被取代的芳基羰基氧基和任選被取代的雜芳基羰基氧基；或者X為-CH2B，其中B為親核試劑B-H的殘基。
說明性地，?；鶠榫哂幸韵陆Y構的、在(*)原子處連接的殘基
其中R在各自情況中獨立地選自氫、任選被取代的烷基和可藥用陽離子；并且形成本文中所述?；囊徊糠值母鱾€芳基或雜芳基任選被取代。
親核試劑B-H為能夠置換例如下式化合物或其被保護衍生物的分子上的離去基團(L)的任何親核試劑式Ic 其中n為1或2；R為氫、形成活性酯的基團或可藥用陽離子；R1為氫、烷基、烷氧基或烷硫基；?；亩x如式Ia和Ib化合物中的定義；和L為離去基團，如鹵代、烷氧基、芳基氧基、烷基羰基氧基、鹵代烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、鹵代烷基磺酰基氧基等，及其被取代的衍生物。
說明性地，X為-CH2B，其中B為具有以下結構之一的、在(*)原子處連接的殘基 其中R在各自情況中獨立地選自氫，任選被取代的烷基，和可藥用陽離子；并且形成本文中所述X的一部分的各個雜芳基任選被取代。
說明性地，神經(jīng)治療用頭孢菌素類化合物為頭孢唑林衍生物，并具有下式的結構
式II 其中n為1或2；鍵a和鍵b之一為雙鍵；和R為氫、形成活性酯的基團或可藥用陽離子。
更具說明性地，神經(jīng)治療用化合物具有以下結構，其中式III為Δ2-頭孢唑林亞砜(或Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜)，和式IV為Δ-3-頭孢唑林亞砜(或頭孢唑林-1-亞砜)。
式III 式IV 其中n為1或2，R為氫或可藥用陽離子。
本發(fā)明還涉及藥學組合物，其包括選自上述的化合物和可藥用裁體、稀釋劑或賦形劑。
用于上式中的通用化學術語具有其常用含義。例如，術語“烷基”包括基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。
術語“芳基”是指芳香環(huán)或雜芳香環(huán)，并且包括基團如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、二唑基、萘基、2，3-二氫化茚基、芴基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等等。
術語“任選被取代”是指用一個或多個取代基置換一個或多個、優(yōu)選一個到三個氫原子。這種取代基包括以下基團如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、硝基、鹵代、羧基、氰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷氧基烷基、氨基、羧酰胺基(carboxamido)、氨基、單(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基磺?；被鹊?。
術語“酰基”和“烷?；卑ɑ鶊F如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊酰基等等。
術語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
應該理解，本文中所述的術語可以化學上相關的方式進行組合。例如，術語“芳基烷基”是指與烷基鏈連接的任選被取代的芳香環(huán)或雜芳環(huán)，其包括但不限于芐基、甲苯基、2-、3-和4-甲代吡啶基、嘧啶基乙基、2-(噻吩-2-基)丙基等等。
術語“可藥用陽離子”是指能夠在適當?shù)姆磻⑷軇?、pH或緩沖條件下與本文中所述的神經(jīng)治療用化合物結合形成相應的羧酸鹽的任何可藥用鹽的陽離子殘基。這些陽離子也可通過陽離子交換以常規(guī)的方式制備。應該理解，本文中所述的神經(jīng)治療用化合物的鹽衍生物，除作為由于反應、溶劑、pH或緩沖條件而存在于溶液中的形式之外，還包括分離后的形式。
示例性的可藥用陽離子包括但不限于無機陽離子，包括鋁、銀；堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀；堿土金屬鹽如鈣或鎂；和銨鹽和取代的銨鹽等等。示例性的可藥用陽離子包括但不限于有機陽離子包括烷基銨如三乙基銨，羥基烷基銨如2-羥基乙基銨、雙-(2-羥基乙基)銨和三-(2-羥基乙基)銨，環(huán)烷基銨如吡咯烷、哌啶、二環(huán)己基銨、二芐基銨、N，N-二芐基亞乙基二銨、1-ephenammonium、N-甲基嗎啉、乙基哌啶、N-芐基-β-苯乙基銨、脫氫松香銨、N，N′-雙脫氫松香銨、亞乙基二銨、吡啶類如吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、喹啉、十六烷基吡啶和十四烷基乙基吡啶；和雙胍等等。示例性的可藥用陽離子包括但不限于混合的無機/有機陽離子，包括甘氨酸銅等等。
術語“形成活性酯的基團”是指形成羧酸酯衍生物的基團，所述羧酸酯在適當選定的狀態(tài)下在體內水解為母體羧酸。這種基團包括前藥。示例性的形成活性酯的基團包括但不限于1-茚滿基、N-氧基琥珀酰亞胺；?；趸榛缫阴Ｑ趸谆?、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(環(huán)己基羰基氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰基氧基甲基等等；烷氧基羰基氧基烷基如乙氧基羰基氧基甲基、(α-乙氧基羰基氧基乙基等等；二烷基氨基烷基如乙氧基羰基氧基甲基、β-乙氧基羰基氧基乙基等等；二烷基氨基烷基、包括二(低級烷基)氨基烷基如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等等；和內酯基團如2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基等等。
用于制備示例性的口服劑型的頭孢菌素亞砜典型地通過使用過酸如過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸(mCPBA)等氧化相應的本領域公知的2-頭孢或3-頭孢類化合物制備。砜的制備也類似地通過氧化亞砜類似物或在例如四氧化釕的存在下用過量的氧化劑如本文中所述的過酸、過氧化氫等直接從2-頭孢、3-頭孢類似物進行。
根據(jù)目前的動物試驗，據(jù)信根據(jù)本發(fā)明通過給藥有效量的頭孢菌素亞砜和砜、示例性地為Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜及其衍生物的口服劑型可以進行治療的行為障礙的一般種類包括攻擊性障礙(aggressivedisorder)、強迫癥、焦慮、抑郁癥和注意力缺陷過動癥(ADHD)。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，Δ2-或Δ3-頭孢唑林亞砜或Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜的組合，作為抗攻擊藥物給藥，用于控制患有孤獨癥、圖雷特氏綜合癥、精神發(fā)育遲緩、精神病、躁狂癥、老年性癡呆的患者中的或有人格障礙和不當攻擊行為病史的患者中的沖動和暴力。
可根據(jù)本發(fā)明治療的其它神經(jīng)疾病狀態(tài)包括抑郁癥，包括重型抑郁癥(單次發(fā)作型、反復發(fā)作型、憂郁型(melancholic))、非典型抑郁癥、情緒惡劣抑郁癥、亞綜合征(subsyndromal)抑郁癥、焦慮性抑郁癥、延遲性抑郁、與癌癥、糖尿病共同發(fā)病的抑郁癥或心肌梗塞后抑郁癥、更年期抑郁癥；狂躁-抑郁病癥、精神病性抑郁癥、內源性和反應性抑郁癥、強迫癥或貪食癥。另外，肽酶抑制劑可用于治療患有以下疾病的患者(單獨給藥或與嗎啡、可待因或右丙氧酚(dextroproposyphene)組合給藥)強迫觀念與行為的人格障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、高血壓、動脈粥樣硬化、焦慮、神經(jīng)性厭食癥、恐慌、社交恐懼癥、口吃、睡眠障礙、慢性疲勞、與阿爾茨海默氏病有關的認知缺乏、酗酒、食欲障礙、體重減輕、廣場恐怖癥、改善記憶、健忘癥、戒煙、尼古丁戒斷綜合征癥狀、與經(jīng)前綜合癥有關的情緒和/或食欲失調、與經(jīng)前綜合癥有關的情緒低落和/或糖類渴望、情緒失調、食欲失調或有助于與尼古丁戒斷有關的復發(fā)的失調、晝夜節(jié)律障礙、邊緣性人格障礙、疑病、經(jīng)前綜合癥(PMS)、晚黃體期煩躁不安癥、經(jīng)前煩躁不安癥、拔毛發(fā)癖、停用其它抗抑郁藥后的癥狀、攻擊性/間歇性狂暴癥、強迫性賭博、強迫性消費、強迫性性行為、作用于精神的物質的應用病癥、性功能障礙、精神分裂癥、早泄或選自應激、煩惱、憤怒、拒絕敏感和缺少精神或體力的精神病學癥狀。
可根據(jù)本發(fā)明治療的病理學、心理學狀況的其它例子包括但不限于中度精神發(fā)育遲緩(318.00)；重度精神發(fā)育遲緩(318.10)；極度精神發(fā)育遲緩(318.20)；未明細的精神發(fā)育遲緩(319.00)；孤獨癥(299.00)；廣泛性發(fā)展障礙NOS(299.80)；注意力缺陷過動癥(314.01)；行為障礙，組織型(group type)(312.20)；行為障礙，個體(solitary)攻擊型(312.00)；行為障礙，未區(qū)分型(312.90)；圖雷特氏病癥(307.23)；慢性運動性或聲音性抽搐(307.22)；短暫抽搐(307.21)；抽搐NOS(307.20)；老年期阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆，無并發(fā)癥(290.00)；伴有譫妄的老年期阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆(290.30)；伴有妄想癥的老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆(390.20)；伴有抑郁的老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆(290.21)；早老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆，無并發(fā)癥(290.10)；伴有譫妄的早老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆(290.11)；伴有妄想癥的早老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆(290.12)；伴有抑郁的早老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆(290.13)；多發(fā)梗塞性癡呆，無并發(fā)癥(290.40)；多發(fā)梗塞性癡呆，伴有譫妄(290.41)；多發(fā)梗塞性癡呆，伴有妄想癥(290.42)；多發(fā)梗塞性癡呆，伴有抑郁(290.43)；老年性癡呆NOS(290.10)；早老年性癡呆NOS(290.10)；酒精戒斷性譫妄(291.00)；酒精性幻覺癥(291.30)；與酒精中毒有關的酒精性癡呆(291.20)；安非他明或類似作用擬交感神經(jīng)藥致中毒(305.70)；安非他明或類似作用擬交感神經(jīng)藥致妄想癥(292.11)；大麻致妄想癥(292.11)；可卡因致中毒(305.60)；可卡因譫妄(292.81)；可卡因致妄想癥(292.11)；迷幻劑致幻覺癥(305.30)；迷幻劑致妄想癥(292.11)；迷幻劑致情緒障礙(292.84)；迷幻劑致迷幻后(Posthallucinogen)知覺病癥(292.89)；苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己基胺致中毒(305.90)；苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己基胺致譫妄(292.81)；苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己基胺致妄想癥(292.11)；苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己基胺致情緒障礙(292.84)；苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己基胺致器質性精神障礙NOS(292.90)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致中毒(305.90)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致譫妄(292.81)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致癡呆(292.82)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致妄想癥(292.11)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致幻覺癥(292.12)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致情緒障礙(292.84)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致焦慮癥(292.89)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致人格障礙(292.89)；其它或未明細的神經(jīng)活性物質致器質性精神障礙NOS(292.90)；譫妄(293.00)；癡呆(294.10)；器質性妄想癥(293.81)；器質性幻覺癥(293.81)；器質性情緒障礙(293.83)；器質性焦慮癥(294.80)；器質性人格障礙(310.10)；器質性精神障礙(29.80)；強迫癥(300.30)；創(chuàng)傷后應激障礙(309.89)；廣泛性焦慮癥(300.02)；焦慮癥NOS(300.00)；”體像障礙(300.70)；疑病(或疑病性神經(jīng)官能癥)(300.70)；軀體化障礙(300.81)；未區(qū)分型軀體樣障礙(300.70)；軀體樣障礙NOS(300.70)；間歇性暴躁癥(312.34)；盜竊癖(312.32)；病態(tài)賭博癥(312.31)；放火癖(312.33)；拔毛發(fā)癖(312.39)；和沖動控制病癥NOS(312.39)。
可治療的本發(fā)明中所述其他病理學、心理學狀況的另外的例子包括精神分裂癥，緊張型，亞慢性(295.21)；精神分裂癥，緊張型，慢性(295.22)；精神分裂癥，緊張型，亞慢性伴有急性發(fā)作(295.23)；精神分裂癥，緊張型，慢性伴有急性發(fā)作(295.24)，精神分裂癥，緊張型，緩解中(295.55)；精神分裂癥，緊張型，未明細的(295.20)；精神分裂癥，混亂型，慢性(295.12)；精神分裂癥，混亂型，亞慢性伴有急性發(fā)作(295.13)；精神分裂癥，混亂型，慢性伴有急性發(fā)作(295.14)；精神分裂癥，混亂型，緩解中(295.15)；精神分裂癥，混亂型，未明細的(295.10)；精神分裂癥，妄想型，亞慢性(295.31)；精神分裂癥，妄想型，慢性(295.32)、精神分裂癥，妄想型，亞慢性伴有急性發(fā)作(295.33)；精神分裂癥，妄想型，慢性伴有急性發(fā)作(295.34)；精神分裂癥，妄想型，緩解中(295.35)；精神分裂癥，妄想型，未明細的(295.30)；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性(295.91)；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性(295.92)；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性伴有急性發(fā)作(295.93)；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性伴有急性發(fā)作(295.94)；精神分裂癥，未區(qū)分型，緩解中(295.95)；精神分裂癥，未區(qū)分型，未明細的(295.90)；精神分裂癥，殘余型，亞慢性(295.61)；精神分裂癥，殘余型，慢性(295.62)；精神分裂癥，殘余型，亞慢性伴有急性發(fā)作(295.63)；精神分裂癥，殘余型，慢性伴有急性發(fā)作(295.94)；精神分裂癥，殘余型，緩解中(295.65)；精神分裂癥，殘余型，未明細的(295.60)；妄想(妄想型)病癥(297.10)；短暫的反應性精神病(298.80)；精神分裂癥樣的病癥(295.40)；情感性精神分裂病癥(295.70)；誘導性精神病病癥(297.30)；精神病病癥NOS(非典型精神病)(298.90)；狂躁-抑郁病癥，混合型，重度，沒有精神病特點(296.63)；狂躁-抑郁病癥，躁狂型，混合型，重度，沒有精神病特點(296.43)；狂躁-抑郁病癥，抑郁型，重度，沒有精神病特點(296.53)；狂躁-抑郁病癥，混合型，伴有精神病特點(296.64)；狂躁-抑郁病癥，躁狂型，伴有精神病特點(296.44)；狂躁-抑郁病癥，抑郁型，伴有精神病特點(296.54)；狂躁-抑郁病癥NOS(296.70)；重型抑郁癥，單次發(fā)作型，伴有精神病特點(296.24)；重型抑郁癥，復發(fā)型，伴有精神病特點(296.34)，人格障礙，妄想型(301.00)；人格障礙，精神分裂型(301.20)；人格障礙，分裂型(301.22)；人格障礙，抵觸社交型(301.70)；和人格障礙，邊緣型(301.83)。
可根據(jù)本發(fā)明治療的焦慮病癥包括焦慮癥(235)；恐慌癥(235)；伴有廣場恐怖癥的恐慌癥(300.21)；沒有廣場恐怖癥的恐慌癥(300.01)；沒有恐慌癥病史的廣場恐怖癥(300.22)；社交恐懼癥(300.23)；單純恐怖癥(300.29)；器質性焦慮癥(294.80)；神經(jīng)活性物質焦慮癥(292.89)；分離焦慮癥(309.21)；童年或青春期的回避病癥(313.21)；和過度焦慮癥(313.00)。
本文中所述的有效量的羧肽酶抑制化合物可用于以下病理學、心理學狀況的治療中度精神發(fā)育遲緩；重度精神發(fā)育遲緩；極度精神發(fā)育遲緩；自閉癥；注意力缺陷過動癥；廣泛性發(fā)展障礙NOS；行為障礙，組織型；行為障礙，個體攻擊型；圖雷特氏病癥；伴有譫妄的老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆；伴有妄想癥的老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆；早老年性阿爾茨海默型原發(fā)性退行性癡呆；精神分裂癥，緊張型，亞慢性；精神分裂癥，緊張型，慢性；精神分裂癥，緊張型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，緊張型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，緊張型，緩解中；精神分裂癥，緊張型，未明細的；精神分裂癥，混亂型，亞慢性；精神分裂癥，混亂型，慢性；精神分裂癥，混亂型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，混亂型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，混亂型，緩解中；精神分裂癥，混亂型，未明細的；精神分裂癥，妄想型，亞慢性；精神分裂癥，妄想型，慢性；精神分裂癥，妄想型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，妄想型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，妄想型，緩解中；精神分裂癥，妄想型，未明細的；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，未區(qū)分型，緩解中；精神分裂癥，未區(qū)分型，未明細的；精神分裂癥，殘余型，亞慢性；精神分裂癥，殘余型，慢性；精神分裂癥，殘余型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，殘余型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，殘余型，緩解中；精神分裂癥，殘余型，未明細的；妄想(妄想型)病癥；暫時性反應性精神??；精神分裂癥樣的病癥；情感性精神分裂病癥；誘導型精神病病癥；精神病病癥NOS(非典型精神病)；狂躁-抑郁病癥，混合型，伴有精神病特點；狂躁-抑郁病癥，躁狂型，伴有精神病特點；狂躁-抑郁病癥，抑郁型，伴有精神病特點；狂躁-抑郁病癥NOS；重型抑郁癥，單次發(fā)作型，或復發(fā)型，伴有精神病特點；人格障礙，妄想型；人格障礙，精神分裂型；人格障礙，分裂型；人格障礙，抵觸社交型；人格障礙，邊緣型，焦慮癥；恐慌癥；恐慌癥，伴有廣場恐怖癥；恐慌癥，沒有廣場恐怖癥；廣場恐怖癥，沒有恐慌癥病史；社交恐懼癥；單純恐怖癥；強迫癥；創(chuàng)傷后應激障礙；廣泛性焦慮癥；焦慮癥NOS；器質性焦慮癥；神經(jīng)活性物質焦慮癥；分離焦慮癥；童年或青春期的回避病癥；和過度焦慮癥。
一種或多種的本發(fā)明的化合物可單獨使用或與P-糖蛋白抑制劑組合，用于治療以下精神病狀況精神分裂癥，緊張型，亞慢性；精神分裂癥，緊張型，慢性；精神分裂癥，緊張型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，緊張型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，緊張型，緩解中；精神分裂癥，緊張型，未明細的；精神分裂癥，混亂型，亞慢性；精神分裂癥，混亂型，慢性；精神分裂癥，混亂型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，混亂型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，混亂型，緩解中；精神分裂癥，混亂型，未明細的；精神分裂癥，妄想型，亞慢性；精神分裂癥，妄想型，慢性；精神分裂癥，妄想型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，妄想型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，妄想型，緩解中；精神分裂癥，妄想型，未明細的；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，未區(qū)分型，緩解中；精神分裂癥，未區(qū)分型，未明細的；精神分裂癥，殘余型，亞慢性；精神分裂癥，殘余型，慢性；精神分裂癥，殘余型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，殘余型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，殘余型，緩解中；精神分裂癥，殘余型，未明細的；妄想(妄想型)病癥；暫時性反應性精神?。痪穹至寻Y樣的病癥；情感性精神分裂病癥；誘導性精神病病癥；精神病病癥NOS(非典型精神病)；狂躁-抑郁病癥，混合型，伴有精神病特點；狂躁-抑郁病癥，躁狂型，伴有精神病特點；狂躁-抑郁病癥，抑郁型，伴有精神病特點；狂躁-抑郁病癥NOS；人格障礙，妄想型；人格障礙，精神分裂型；人格障礙，分裂型；人格障礙，抵觸社交型；和人格障礙，邊緣型。
最優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的方法治療的精神病狀況的例子包括精神分裂癥，緊張型，亞慢性；精神分裂癥，緊張型，慢性；精神分裂癥，緊張型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，緊張型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，緊張型，緩解中；精神分裂癥，緊張型，未明細的；精神分裂癥，混亂型，亞慢性；精神分裂癥，混亂型，慢性；精神分裂癥，混亂型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，混亂型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，混亂型，緩解中；精神分裂癥，混亂型，未明細的；精神分裂癥，妄想型，亞慢性；精神分裂癥，妄想型，慢性；精神分裂癥，妄想型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，妄想型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，妄想型，緩解中；精神分裂癥，妄想型，未明細的；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性；精神分裂癥，未區(qū)分型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，未區(qū)分型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，未區(qū)分型，緩解中；精神分裂癥，未區(qū)分型，未明細的；精神分裂癥，殘余型，亞慢性；精神分裂癥，殘余型，慢性；精神分裂癥，殘余型，亞慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，殘余型，慢性伴有急性發(fā)作；精神分裂癥，殘余型，緩解中；精神分裂癥，殘余型，未明細的；妄想(妄想型)病癥；暫時性反應性精神??；精神分裂癥樣的病癥；情感性精神分裂性病癥；人格障礙，精神分裂型；和人格障礙，分裂型。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面中，提供了對焦慮的治療。可使用本發(fā)明的方法和本發(fā)明的藥學制劑治療的焦慮癥的例子包括焦慮癥、恐慌癥、帶有廣場恐怖癥的恐慌癥、沒有廣場恐怖癥的恐慌癥、沒有恐慌癥病史的廣場恐怖癥、社交恐懼癥、單純恐怖癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、廣泛性焦慮癥、焦慮癥NOS、器質性焦慮癥、神經(jīng)活性物質焦慮癥、分離焦慮癥、童年或青春期的回避病癥和過度焦慮癥。
最優(yōu)選治療的焦慮癥的例子包括恐慌癥；社交恐懼癥；單純的恐怖癥；器質性焦慮癥；強迫癥；創(chuàng)傷后應激障礙；廣泛性焦慮癥；和焦慮癥NOS。
應該理解，上述所列并非全部病癥，其它病癥也可使用本文中所述的組合物進行治療。
當根據(jù)本發(fā)明使用時，頭孢菌素亞砜和砜及其衍生物的有效劑量隨著多種因素的不同而不同，所述因素包括但不限于它們對目標肽酶的固有的親合力、選擇的給藥途徑、患者體重、血腦屏障轉運效率等等。本發(fā)明的頭孢菌素亞砜和砜及其衍生物的有效劑量可以使用動物模型結合本領域公認的分析技術憑經(jīng)驗容易地確定。說明性地，口服劑量可為約2.5ng/kg體重到約30mg/kg體重，表示每劑為約100ng到約1g的劑量。當主治醫(yī)師根據(jù)患者狀況判斷需要更高或更低的劑量時，更高或更低的劑量也是合適的。
本發(fā)明另外提供用于治療行為或認知障礙的某些藥學制劑。通常，該制劑包括一種或多種式I的頭孢菌素亞砜或砜，更具體地為一種或多種式II的Δ2-或Δ3-頭孢唑林亞砜，及用于其的可藥用載體?；衔锏牧繛樵谕ㄟ^預定的給藥途徑遞送時有效地在需要化合物的組織即腦中提供有效治療和減少目標行為或認知障礙的癥狀或可能通過抑制羧肽酶E活性治療的其它障礙的癥狀的化合物濃度的量。本發(fā)明使用的化合物可與一種或多種可藥用載體組合，并且可作為如片劑、膠囊、囊片、可分散粉劑、顆粒、錠劑、粘膜貼片、小袋(sachets)等等口服給藥?；衔锟膳c可藥用載體如淀粉、麥芽糖、乳糖或海藻糖組合，單獨或與一種或多種片劑賦形劑組合并壓成片劑或錠劑。任選性地，可將這種片劑、囊片或膠囊進行腸溶包衣以使在胃中的水解/降解最小化?？诜┬桶s0.00001到約99重量％的活性組分和約1到超過99重量％的一種或多種可藥用載體和/或制劑賦形劑。任選性地，可通過將化合物與例如P-糖蛋白抑制劑組合配制劑型，以提供增強的藥物半衰期和活性組分在腦中的濃度?；蛘?，可以簡單地將化合物與P-糖蛋白抑制劑共同給藥。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，藥物制劑可包含與裁體組合的例如約4μg到約100mg的活性組分，代表約100ng/kg體重到約30mg/kg體重的劑量。考慮了差不多約300mg/kg體重的劑量也可能有效。本發(fā)明的一個實施方案的藥學制劑配制為用于口服(po)給藥，即，口頭攝入給藥或經(jīng)口頰或舌下給藥(以小袋、錠劑和/或粘膜貼片的形式)。在另一個實施方案中，劑型配制為用于口服給藥的延長釋放劑型，用于在預定的時間段內釋放活性組分。
雖然示例性的實施方案包括口服劑型，其它劑型也是可能的。例如，局部劑型，包括透皮貼片、鼻內的和栓劑的劑量單元制劑，也在本發(fā)明的范圍內，所述劑量單元制劑含本發(fā)明的頭孢菌素亞砜和砜和常規(guī)的無毒的可藥用載體、助劑和適合于這種給藥途徑的介質。
本發(fā)明的藥學制劑或者可通過胃腸外給藥途徑遞送，包括皮下給藥、腹膜內給藥、肌內給藥和靜脈內給藥。這種胃腸外劑型典型地為使用可藥用載體如等滲鹽水、5％葡萄糖或其它公知的可藥用液體載體組合物的水溶液或分散體的形式。
適用于可注射使用的藥學劑型包括無菌的水溶液或分散體和用于臨時制備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末或凍干粉末(lyophilizates)。劑型在生產(chǎn)和存儲條件下例如是無菌的和穩(wěn)定的，并且在對抗微生物污染作用的條件下保存。用于可注射制劑的載體可為包含例如水、乙醇或多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)的溶劑或分散介質，其混合物，和植物油。
用于治療行為和認知障礙和響應神經(jīng)原性肽酶抑制的其它疾病狀態(tài)的頭孢菌素亞砜和砜的胃腸外劑型也可配制為可注射的延時釋放制劑，其中將活性物質與一種或多種天然的或合成的生物可降解的或生物可分散的聚合物如碳水化合物組合，所述碳水化合物包括淀粉、樹膠和醚化或酯化的纖維素衍生物、聚醚、聚酯(具體為聚交酯、聚乙交酯或聚交酯-乙交酯)、聚乙烯醇、明膠或海藻酸鹽。這種劑量制劑可以制備為微球體懸浮液、(親水性或疏水性構成的)凝膠劑或成型的聚合物基質植入體(其在本領域中公知為提供生物學活性組分延時釋放的“倉庫型(depot-type)”藥物遞送系統(tǒng))的形式。這種組合物可以使用本領域中公認的制劑技術制備并設計用于多種藥物釋放曲線。
用于本發(fā)明的藥學組合物的給藥可間歇性的，或以逐漸的、或連續(xù)的、不變的、或受控制的速率對需要治療的患者給藥。另外，給藥藥學制劑的日時和每日次數(shù)可以隨著患者狀況和環(huán)境的不同而不同。在本發(fā)明范圍內使用的任何給定組合物的效力和最佳劑量和劑型為患者依賴性的并且可根據(jù)主治醫(yī)師的判斷在合理范圍內進行調整。制劑典型的給藥時間為足以治療或防止患者疾病狀態(tài)的時間段，用于如改變經(jīng)歷治療的患者的行為或認知表現(xiàn)?？梢允褂脛┝肯嗤驕p少的給藥方案持續(xù)給藥制劑，用于目標疾病狀態(tài)的預防性治療。
上述本發(fā)明的實施方案部分地源于從如下所述的動物行為認知和技能模型中收集的數(shù)據(jù)所暗示的作用機制。通過對以下非限制性的實驗例得到的數(shù)據(jù)的分析，本發(fā)明其它的實施方案是顯而易見的，所述實驗例只是對通過使用本發(fā)明的方法和制劑可得到的行為修正和認知表現(xiàn)和改善的示例性說明。
實施例實施例IΔ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜鈉鹽的合成頭孢唑林-將頭孢唑林鈉鹽(998mg，2.095mmol，購自ChemifarmaS.A.，Madrid，Spain，F(xiàn)ujian Fukang Pharmaceutical Co.，Ltd.，F(xiàn)uzhou，China)在水(100mL)中的溶液用1N HCl水溶液處理(到pH2.90)。對得到的沉淀物進行抽吸過濾并用水洗。將濾液通過用1N NaOH水溶液處理堿化(到pH3.50)，然后用乙酸乙酯(2×20mL)提取。將乙酸乙酯提取液用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并與過濾后的物質合并并干燥，得到751mg(79％)的標題化合物。
Δ2-和Δ3-頭孢唑林二苯基甲基酯.為了生成二苯基重氮甲烷，在N2下在-78℃下將Pb(OAc)4(986mg，2.22mmol)加入到攪拌下的包含四甲基胍(3.84g，33.4mmol)的二苯酮腙(437mg，2.22mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。反應七十分鐘之后，通過加入冷的(-20℃)30％的KOH水溶液(100mL)將反應淬滅。將混合物傾入到分液漏斗中并用己烷(30mL)處理，搖動并分液。將有機層用另外的冷的(-20℃)30％KOH(100mL)洗，然后將KOH洗液合并并用己烷(20mL)反提取。將己烷提取液合并并用冷的(-10℃)2％KOH水溶液洗(5×150mL)，K2CO3干燥，然后用于以下反應。為了進行酯化，在室溫下將頭孢唑林(674mg，1.48mmol)和二氯甲烷(250mL)的混合物用全部的二苯基重氮甲烷的己烷溶液處理。1.5小時之后，加入DMF(15mL)，并在室溫下在減壓下慢慢除去二氯甲烷。在頭孢唑林溶解三十分鐘之后，加入乙酸(2mL)。高真空下除去DMF，并使殘余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入到劇烈攪拌的石油醚∶己烷(1∶1，100mL)溶液中。分離產(chǎn)生的膠狀物，用石油醚洗，溶于二氯甲烷(30mL)中并用飽和NaHCO3(10mL)洗，Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到875mg(95％)的標題化合物，分別為1∶1.7的混合物。
Δ2-和Δ3-頭孢唑林亞砜二苯基甲基酯.將Δ2-和Δ3-頭孢唑林二苯基甲基酯(875mg，1.41mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用30％H2O2(196mg，1.83mmol)和乙酸(339mg，5.64mmol)處理。將得到的雙相混合物攪拌18小時，然后進行后處理。將混合物在二氯甲烷(20mL)和20％的K2CO3水溶液(30mL)之間分配。有機提取液用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并通過柱色譜法(SiO2，Merck 70-230目，12cm×5cm)純化產(chǎn)生的油狀物，用梯度流動相50∶1-40∶1-30∶1-25∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脫第一產(chǎn)物，然后用20∶1-10∶1-15∶1-8∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脫第二產(chǎn)物分別為284mg(32％)的Δ2-異構體和511mg(57％)的Δ3-異構體。Δ2-異構體1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.92(s，1H)，8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50-7.21(m，10H)，6.89(s，1H)，6.29(s，1H)，5.57(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，5.47-5.29(m，3H)，4.25(d，J＝4.0Hz，1H)，3.93(ABq，J＝14.3Hz，2H)，2.67(s，3H)。Δ3-異構體1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(s，1H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.13-7.02(m，1H)，6.93(s，1H)，5.94(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，5.01(ABq，J＝17.5Hz，2H)，4.50(d，J＝4.4Hz，1H)，4.33(ABq，J＝13.7Hz，2H)，3.77(ABq，J＝18.8Hz，2H)，2.58(s，3H)。
Δ3-頭孢唑林亞砜.在0℃下將Δ3-亞砜二苯基甲基酯(505mg，793μmol)和苯甲醚(52mg，480μmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液用三氟乙酸(13mL)處理90分鐘。減壓除去溶劑，并將產(chǎn)生的油狀物溶于二氯甲烷(1mL)中。開始出現(xiàn)沉淀。加入甲醇，并通過抽吸過濾收集產(chǎn)生的白色沉淀物，得到299mg(80％)的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.90(bs，1H)，9.37(s，1H)，8.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，5.44(ABq，J＝17.2Hz，2H)，4.90(d，J＝4.3Hz，1H)，4.44(ABq，J＝13.7Hz，2H)，3.89(ABq，J＝18.3Hz，2H)，2.68(s，3H)。
Δ2-頭孢唑林亞砜.從Δ2-頭孢唑林亞砜二苯基甲基酯(284mg，402μmol)開始，以類似的方式生產(chǎn)Δ2-頭孢唑林亞砜，得到190mg(80％)的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.77(bs，1H)，9.57(d，J＝7.9Hz，1H)，9.36(s，1H)，6.71(s，1H)，5.51(dd，J＝7.9，3.9Hz，1H)，5.36(ABq，J＝16.8Hz，2H)，5.18(d，J＝3.9Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.21(ABq，J＝14.0Hz，2H)，2.70(s，3H)。
Δ3-頭孢唑林亞砜鈉鹽.將NaHCO3(53mg，631μmol)的水(6mL)溶液加入到頭孢唑林亞砜(297mg，631μmol)的DMSO(3mL)溶液中。將得到的溶液渦旋，冷凍并凍干，得到油/固體混合物，將其與甲醇/二氯甲烷一起研磨。將得到的固體抽吸過濾并用石油醚洗，得到283mg(91％)的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.37(s，1H)，8.84(d，J＝8.2Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，5.43(ABq，J＝16.9Hz，2H)，4.73(d，J＝4.4Hz，1H)，4.28(ABq，J＝12.6Hz，2H)，3.59(ABq，J＝18.1Hz，2H)，2.65(s，3H)。
Δ2-頭孢唑林亞砜鈉鹽.從Δ2-頭孢唑林亞砜(189mg，402μmol)開始，以類似的方式制備Δ2-頭孢唑林亞砜鈉鹽，得到160mg(81％)的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.56-9.46(m，1H)，9.36(s，1H)，6.31(s，lH)，5.50-5.10(m，5H)，4.35(ABq，J＝13.5Hz，2H)，2.69(s，3H)。
實施例II焦慮行為研究在焦慮的種子發(fā)現(xiàn)模型中的劑量-應答基本原理焦慮的金色倉鼠種子發(fā)現(xiàn)模型為用于篩選具有CNS活性的β-內酰胺的實用簡單的生物測定法。簡而言之，將倉鼠禁食過夜。隨后的幾天，使它們經(jīng)受另外的應激將它們從其所居住的籠子中取出并置于新環(huán)境中幾分鐘。在它們不在居住籠子中時，將向日葵籽藏在籠子一個角落的草墊下。當倉鼠被送返到居住的籠子時，倉鼠習慣性地沿著壁爬行1-2分鐘，隨后安靜下來找出種子并將其吃掉。然而，用常規(guī)的抗焦慮藥如利眠寧、氟西汀或丁螺環(huán)酮處理的動物在不到20秒的時間內找到種子(King JA等人，(2001)Neuropsychobiology45150-155)。找到種子的時間從數(shù)分鐘到幾秒的這種縮短也發(fā)生在用某些β-內酰胺抗生素處理之后。
實驗流程將雄性金色倉鼠分別圈養(yǎng)在Plexiglas籠(24cm×24cm×20cm)中，保持在顛倒的照明黑暗循環(huán)(14:10；在19:00開始照明)并且不限量供應食物和水。將頭孢唑林-1-亞砜(Δ3-頭孢唑林亞砜)和Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜(Δ2-頭孢唑林亞砜)各自在一系列劑量在每組四只的四組動物中進行試驗(100ng/kg、10μg/kg、1mg/kg，和鹽水介質作為對照)(圖1a-b)。所有的試驗在晝夜節(jié)律循環(huán)的黑暗時段在昏暗紅色照明下進行。在試驗之前，所有的動物禁食20-24小時。在口服管飼給藥九十分鐘之后，將動物從其居住的籠子取出并置于保持籠(holding cage)中2分鐘。在它們不在居住籠子中時，將六顆向日葵籽埋在它們居住的籠子的一個角落的草墊下。將動物隨機地面向任何一個空角落處放回它們居住的籠子中，并記錄它們在五分鐘的觀察期內找到種子的等待時間。使用雙向ANOVA法分析等待時間，隨后進行Bonferroni事后檢定。
結果如圖1a-b中說明的，劑量為100ng/kg到1mg/kg的兩種藥物顯著地(p＜0.01)縮短發(fā)現(xiàn)種子的等待時間，與鹽水介質組接近五分鐘的平均等待時間相比。
總結該數(shù)據(jù)表明，對倉鼠口服給藥的頭孢唑林類在用于焦慮的種子發(fā)現(xiàn)試驗中有效，種子發(fā)現(xiàn)試驗為用于迅速篩選抗焦慮藥活性藥物的高靈敏度的動物模型(King JA等人，(2001)Neuropsychobiology45150-155)。該模型具有經(jīng)驗有效性(McKinney，W.T.(1989)Basisof development of animal models in psychiatryAn overview.InANIMAL MODELS OF DEPRESSION，Eds.G.G.Koob，C.L.Ehlers，E.J.Kupfer Birkanser，Boston)即，抗焦慮藥如利眠寧、氟西汀和丁螺環(huán)酮在1μg/kg及更高劑量下顯著地縮短種子發(fā)現(xiàn)時間，而藥物如地昔帕明、育亨賓和氯氮平無效。
實施例III焦慮行為研究在高架十字迷宮(elevated plus-maze)中的抗焦慮活性開發(fā)了高架十字迷宮用于評定抗焦慮和致焦慮藥物在大鼠中的作用(Pellow等人，(1985)Journal of Neuroscience Methods14149-167)。該方法從行為科學、生理學和藥理學上被證實有效。十字迷宮具有兩個開放臂和兩個封閉臂。大鼠會自然地較少進入開放臂(照明)，較多地進入封閉臂(黑暗)，并且在開放臂中花費顯著更少的時間。與限于封閉臂相比，限于開放臂涉及顯著更多的焦慮相關行為和更高的應激激素水平。臨床有效的抗焦慮藥如利眠寧或地西泮顯著地增加在開放臂中花費的時間百分比和進入開放臂的次數(shù)。相反地，致焦慮化合物如育亨賓或安非他明減少進入開放臂的次數(shù)和在開放臂中花費的時間。
方法將稱重為250-300g的雄性Wistar大鼠分組圈養(yǎng)在正常的12:12照明-黑暗循環(huán)中，在08:00照明，并且不限量供應食物和水。十字迷宮由兩個開放臂50×10cm，和兩個封閉臂50×10×40cm組成，頂部開放，布置為使得兩個開放臂彼此相對。將迷宮升高到50cm的高度。在口服管飼介質、或100ng/kg、10μg/kg、或1mg/kg的Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜(Δ2-頭孢唑林亞砜)之后，在十字迷宮中對每組五只動物的四個組進行90分鐘的試驗。在試驗開始時，將動物置于十字迷宮的中心面對封閉臂。在3分鐘的觀察期內，記錄動物進入封閉臂的等待時間、在封閉臂中花費的時間和在第一次進入封閉臂之后進入開放臂的次數(shù)。
結果用Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜(Δ2-頭孢唑林亞砜)的處理，與介質相比，增加了進入封閉臂的等待時間(p＜0.05)(圖2a)，同時，與介質相比，顯著地增加了在開放臂中花費的時間(p＜0.01)(圖2b)。
總結對大鼠口服給藥Δ2-頭孢唑林亞砜在高架十字迷宮中表現(xiàn)出劑量依賴性的抗焦慮活性。
實施例IV鎮(zhèn)靜活性的試驗動物的爭勝行為可分為進攻性攻擊或防御性攻擊(Blanchard，R.J.，Blanchard，D.C.(1977)Physiology and Behavior，1，197-224；Adams，D.B.(1979)The Behavioral Brain Sciences，2，201-241；Albert，D.J.和Walsh，M.L.(1984)Neufoscience andBehavioral Reviews，8，5-24)。進攻性攻擊的特征在于侵略者發(fā)起對對手的攻擊，而防御性攻擊沒有主動的接近。兩種攻擊行為都具有其各自獨特的神經(jīng)行為系統(tǒng)。引發(fā)進攻性和防御性攻擊的刺激不同，正如伴隨各個爭勝反應的行為順序不同，雖然支持各自不同的進攻和防御神經(jīng)網(wǎng)絡的觀念的許多經(jīng)驗數(shù)據(jù)已經(jīng)從動物模型收集到，但是在表現(xiàn)出相似神經(jīng)構成的人類攻擊行為中也有令人關注和信服的相似性(Blanchard，D.C.(1984)Applicability of animal models tohuman aggression InBiological Perspectives on Aggression，Alan R.Liss，Inc.pgs 49-74)。使用在居住者/入侵者范例(已確定的進攻性攻擊模型)中進行試驗的雄性金色倉鼠容易地研究進攻性攻擊(Ferris，C.F.，Potegal，M.(1988)Physiology and Behavior，44，235-239)。將一只不熟悉的雄性倉鼠置于另一只雄性倉鼠居住的籠子中引起居住者所發(fā)起的明確的包括進攻性攻擊的動物爭勝行為順序。
動物管理將得自Harlan Sprague-DawleyLaboratories(Indianapolis，IN)的雄性Syrian金色倉鼠(Mesocricetus auratus)(140-150g)分別圈養(yǎng)在Plexiglas籠子(24cm×24cm×20cm)中，維持顛倒的照明黑暗循環(huán)(14L:10D；在19:00照明)并且不限量供應食物和水。在試驗之前使動物適應顛倒的照明黑暗循環(huán)至少二周。所有的行為試驗在晝夜節(jié)律循環(huán)的黑暗時段進行。
行為測量和分析倉鼠為夜間活動的動物，因此，行為試驗在昏暗紅色照明下的黑暗時段的第一個四小時進行。在10分鐘試驗期內記錄居住者進攻性攻擊，如，撕咬入侵者的等待時間、總的與入侵者接觸的時間、撕咬總數(shù)和脅腺標記(Ferris，C.F.，Potegal，M.(1988)Physiology and Behavior，44，235-239)。脅腺標記為其中倉鼠拱起其背部對著環(huán)境中的物體摩擦產(chǎn)生信息素的脅腹腺的嗅覺溝通形式(Johnston，R.E.(1985)Communication，InTHE HAMSTERREPRODUCTION AND BEHAVIOR.Ed Siegel，H.I.Plenum Press，NewYork，pp 121-154)。在遭遇攻擊的過程中，脅腺標記頻率大大增加并在占優(yōu)勢的動物發(fā)起和贏得戰(zhàn)斗中特別地被加強(Ferris，C.F.，等人，(1987)Physiology and Behavior，40，661-664)。
參數(shù)數(shù)據(jù)即，等待時間和接觸時間，用單向ANOVA法分析，隨后進行Newman-Keuls事后檢定。非參數(shù)數(shù)據(jù)即，撕咬次數(shù)和脅腺標記次數(shù)，使用克魯斯凱-沃利斯(Kruskal-Wallis)檢驗分析，隨后用Mann-Whitney U檢驗以確定組間的差異。
方法使用每組五只的四組動物在一系列劑量(100ng/kg、10μg/kg、1mg/kg和鹽水介質作為對照)檢驗Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜(Δ2-頭孢唑林亞砜)(圖3a-d)?？诜茱暰攀昼娭?，將入侵者置于居住的籠子中，并記錄居住者的進攻性攻擊。在攻擊行為試驗之后，針對在曠場模型和性促動中的運動活性篩選動物(圖4a-b)。
結果通過Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜(Δ2-頭孢唑林亞砜)處理，撕咬的等待時間顯著增加而撕咬次數(shù)減少(p＜0.01)。雖然在最高劑量時接觸時間顯著地縮短，但是脅腺標記顯著增加。
總結這些數(shù)據(jù)表明Δ-2-頭孢唑林-1-亞砜(Δ2-頭孢唑林亞砜)為非常有效的鎮(zhèn)靜劑，抑制進攻性攻擊。脅腺標記、嗅覺驅動的行為沒有減少。如圖4a-b中所示，在運動活性或性促動方面沒有改變，表明攻擊行為的減少不是由于活動或食欲行為減少。
實施例V
在輻射臂迷宮中的學習和記憶試驗輻射臂迷宮為檢驗嚙齒類動物的空間學習和記憶的最常使用的方法之一。由Olton及其同事開發(fā)(Olton，D.S.，Samuelson，R.J.(1976)J.Experimental Psychology，297-115)，該迷宮為試驗受試者同時提供幾個可供選擇的通道的選擇。動物必須使用視覺空間線索記住哪個位置供應食物(位置學習)。
動物管理將稱重為21-23gm的雄性BALBc小鼠分別圈養(yǎng)在正常的12:12照明黑暗循環(huán)(在06:00照明)中，并且不限量供應食物和水。以下所述方法是由Crusio等人(1987)Brain Research，425182-185報告的。輻射臂迷宮包括中心平臺和八個由透明的Plexiglas制成的臂。中心部分直徑為22cm。封閉臂為25cm長，6cm高和6cm寬。在各個臂的末端以外在有孔墻的后面放置幾個新鮮的食物小球。這種布置用于防止動物通過聞到食物存在或不存在而選擇有誘餌的臂。所有的臂都通過在低的屏障后面放置食物小球(約10mg)設置誘餌。將迷宮置于地板上并在迷宮附近和臂之間提供幾個迷宮外(extramaze)暗示。在每次試驗開始前，將小鼠置于迷宮的中心并允許其自由選擇八個臂。在兩次選擇之間，通過各個臂入口處的透明的截斷門將小鼠限制在迷宮的中心5秒。在訓練前24小時，小鼠接受自由進入所有臂的10分鐘習慣化試驗。隨后，將小鼠斷絕食物供應但是有水供應。在訓練過程中，保持體重為試驗前體重的85％。
方法使用每組六只或七只的四組動物進行一系列濃度(鹽水介質、2.5ng、250ng、25μg/kg)的頭孢唑林-1-亞砜(Δ3-頭孢唑林亞砜)的試驗(圖5)。在腹膜內注射0.05ml的Δ3-頭孢唑林亞砜之后六十到九十分鐘進行訓練，每天一次試驗，連續(xù)進行五天。在動物吃掉所有的食物時、或15分鐘之后終止試驗。當小鼠到達穿孔墻時計為進入臂一次。如果動物進入以前去過的臂則記錄錯誤一次。記錄每天訓練的錯誤數(shù)。只將訓練的最后三天的數(shù)據(jù)用于隨后的分析。通過反復測量的雙向ANOVA法，隨后進行Bonferroni事后檢定，確定劑量應答效果。
結果與介質對照相比，用Δ3-頭孢唑林亞砜處理顯著減少(*p＜0.05，**p＜0.01)試驗第三天和第四天的錯誤數(shù)(圖5)。與第三天和第四天相比，用介質處理的小鼠在第五天表現(xiàn)出錯誤顯著減少(p＜0.05)。在第五天，在任何處理組和介質組的錯誤數(shù)之間沒有顯著差異。
總結在輻射臂迷宮中，與介質對照相比，Δ3-頭孢唑林亞砜的腹膜內給藥減少不正確進入臂的次數(shù)，表明了在該認知試驗中空間記憶的提高。用介質處理的小鼠的表現(xiàn)隨時間增強，使得在五天試驗期結束時它們的表現(xiàn)基本上比得上頭孢唑林處理的動物的表現(xiàn)。
實施例VI微量滲析研究頭孢唑林-1-亞砜(Δ3-頭孢唑林亞砜)的生物學研究，如抗焦慮、減少攻擊行為和增強學習，暗示了作用機理涉及血清素能神經(jīng)傳遞和兒茶酚胺能神經(jīng)傳遞。為了驗證這種假設，在Δ3-頭孢唑林亞砜處理之后，使用微量滲析法評定伏核(nucleus accumbens)區(qū)中的細胞外神經(jīng)遞質水平。伏核為邊緣前腦的部分，公知其與精神分裂癥、條件性增強和藥物成癮有聯(lián)系，而且認為其參與早年創(chuàng)傷的敏化，引起焦慮癥PTSD或創(chuàng)傷后應激障礙(Charney and Bremner(1999)Theneurobiology of anxiety disorder.InNeurobiology of MentalIllness(Cahrney，DS，et al eds.)，Oxford University Press，NewYork，pgs 494-517)。
方法將二十四只雄性Sprague Dawley大鼠用戊巴比妥鈉(50mg/kg)麻醉并植入對準伏核的單側微量滲析導向套管。將動物分為每組四只動物的六組并用一系列頭孢唑林劑量處理(鹽水介質、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg/kg)(圖6a-c)。在自手術恢復二天之后，將微量滲析探針(2mm)降低到該區(qū)域并通過Tygon管與輸液泵連接。滲析液為以1.8μ1/min流速遞送的pH 7.4的人造CSF。棄去第一個30分鐘的滲析液。其后，在Δ3-頭孢唑林亞砜腹膜內給藥45分鐘之前和75分鐘之后以15分鐘的間隔收集樣品。將樣品收集到包含5μl的0.16N高氯酸的微型離心管中以穩(wěn)定兒茶酚胺。在研究結束時，將動物處死并將腦準備用于顯微解剖學以證實微量滲析探針的位置。
通過電化學檢測評定多巴胺代謝物DOPAC(圖6a)和HVA(圖6b)和血清素代謝物HIAA(圖6c)的水平。腹膜內注射之后第一個15分鐘的樣品被從分析中排除，因為存在由處理動物用于藥物給藥時引起的變化性。在處理后15-75分鐘之間收集的其余四個樣品各自的測量結果進行分析。對于每種代謝物，將得自各個組中各個動物的樣品(總計16個樣品)平均化。用單向ANOVA法分析平均值，隨后進行Bonferroni事后檢定。
結果在Δ3-頭孢唑林亞砜處理之后DOPAC、HVA和HIAA水平有顯著的(*p＜0.05；**p＜0.01)劑量依賴性的增加。
總結這些微量滲析研究表明，Δ3-頭孢唑林亞砜增加伏核中的血清素和多巴胺神經(jīng)傳遞。焦慮癥、沖動和暴力的治療中的新的進展集中在血清素神經(jīng)傳遞的活化上(Feighner JP.(1999)J.ClinicalPsychiatry，6018-22；Ferris，C.F.等人(1997)J.Neuroscience，174331-4340；Coccaro等人(1998)Archives of GeneralPsychiatry，55708-714.)。考慮到該領域中的研究，動物模型中的Δ3-頭孢唑林亞砜的血清素釋放伴隨有被加強的抗焦慮和鎮(zhèn)靜行為也就不令人驚訝了。
伏核中血清素和多巴胺神經(jīng)傳遞的活化增加了頭孢唑林亞砜用于治療藥物成癮、肥胖和精神分裂癥的可能性。美國國立藥物濫用問題研究所(the National Institute of Drug Abuse)和美國國立糖尿病、消化、腎疾病研究所(the National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases)的科學家的研究表明，安非他明類似物芬特明和芬氟拉明的組合給藥(PHEN/FEN)增加大鼠伏核中的細胞外多巴胺和血清素水平(Baumann等人，(2000)Synapse，36102-113)。PHEN/FEN為有效的用于肥胖癥的藥物治療(Weintraub等人，(1984)Archive of Internal Medicine，1441143-1148)并且在臨床開放試驗中減少可卡因渴望，減輕戒斷癥狀和延長藥物戒癮(Rothman等人(1994)J.Subs tance Abuse Treatment，11273-275)。美國國立衛(wèi)生研究所的科學家推斷，具有與PHEN/FEN引起伏核中血清素和多巴胺神經(jīng)傳遞增加的相似機制的藥物可能在治療物質濫用和肥胖癥中有用。
Eli Lilly and Company(Indianapolis，IN)的科學家的研究使用前額皮層和伏核的微量滲析和離體組織分析，以評價被開發(fā)用于精神病治療的促代謝(metabotropic)谷氨酸受體激動劑的作用機制(Cartmell等人，(2000)Brain Research，887378-384；Cartmell等人(2000)J.Neurochemistry，751147-1154)。非典型的抗精神病藥如利培酮增加前額皮層和伏核中多巴胺和血清素的神經(jīng)傳遞(Cartmell等人(2000)J.Neurochemistry，751147-1154；Hertel等人(1996)Psychopharmacology，12474-86)。Lilly的科學家發(fā)現(xiàn)，促代謝谷氨酸受體的活化具有與在這些腦區(qū)域中升高DOPAC、HIAA和HVA的相似機制。
實施例VII將Δ2-頭孢唑林亞砜和Δ3-頭孢唑林亞砜的每一種、或其組合與可藥用制片混合物合并，以提供各自的制片組合物，將其壓成片或填充到明膠膠囊中，使得每片/膠囊包含100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、10mg、50mg、100mg、200mg、350mg和500mg的Δ2-或Δ3-頭孢唑林亞砜、或其組合。
實施例VIII對患有ADHD的患者給藥上述實施例VII的制劑以改善該疾病的癥狀。
實施例IX用上述實施例VII的制劑治療患有以攻擊行為為特征的神經(jīng)學病癥的患者，每天二到三次，以減少患者的攻擊性行為。
實施例X用上述實施例VII的制劑治療患有癡呆的患者，每天三次，以改善的患者認知。
實施例XI對患有焦慮癥的患者給藥上述實施例VII的制劑，每天二到三次，以減少患者的焦慮。
雖然已經(jīng)參考某些優(yōu)選實施方案詳細描述了本發(fā)明，但是在權利要求中描述和定義的本發(fā)明范圍和精神實質范圍內存在變化和改進。
權利要求
1.口服劑型形式的神經(jīng)治療用藥學制劑，包括有效用于治療和減少神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀的量的神經(jīng)治療用化合物，其中該化合物選自頭孢菌素亞砜、頭孢菌素砜、其可藥用鹽、及其活性酯；和用于上述化合物的可藥用載體。
2.權利要求1的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中化合物為2-頭孢亞砜。
3.權利要求1的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中化合物為3-頭孢亞砜。
4.權利要求1的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中化合物為2-頭孢砜。
5.權利要求1的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中化合物為3-頭孢砜。
6.權利要求1的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中該化合物選自Δ2-頭孢唑林亞砜、Δ3-頭孢唑林亞砜，以及Δ2-頭孢唑林亞砜與Δ3-頭孢唑林亞砜的混合物。
7.下式的化合物 其中n為1或2；鍵a或鍵b之一為雙鍵；和R為氫、形成活性酯的基團或可藥用陽離子。
8.權利要求7的化合物，其中鍵a為雙鍵，鍵b為單鍵。
9.制劑，其包括下式的化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑 其中n為1或2；鍵a或鍵b之一為雙鍵；和R為氫、形成活性酯的基團或可藥用陽離子。
10.權利要求9的制劑，其中制劑以口服劑型提供。
11.權利要求10的制劑，其中口服劑型為選自片劑、膠囊、囊片、可分散粉劑、顆粒、錠劑、粘膜貼片和小袋的單元劑型。
12.權利要求9-11中任一項的制劑，進一步包括P-糖蛋白抑制劑。
13.口服劑型形式的神經(jīng)治療用藥學制劑，所述制劑包括有效治療和減少行為障礙或認知障礙的癥狀的量的神經(jīng)治療用化合物，其中該化合物選自青霉素亞砜、青霉素砜、頭孢菌素亞砜、頭孢菌素砜、及其可藥用鹽；和用于上述化合物的可藥用載體。
14.權利要求13的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中口服劑型為選自片劑、膠囊、囊片、可分散粉劑、顆粒、錠劑、粘膜貼片和小袋的單元劑型。
15.權利要求13的神經(jīng)治療用藥學制劑，其中神經(jīng)治療用化合物為下式表示的頭孢菌素亞砜或頭孢菌素砜 其中n為1或2；R為氫、形成活性酯的基團或可藥用陽離子；R1為氫、烷基、烷氧基或烷硫基；?；鶠镽2-C(O)、其中R2為任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基烷基、任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜芳基烷基；和X為氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基、任選被取代的芳硫基、任選被取代的雜芳硫基、任選被取代的烷基羰基氧基、任選被取代的芳基羰基氧基、任選被取代的雜芳基羰基氧基或-CH2B，其中B為親核試劑B-H的殘基。
16.治療行為障礙或認知障礙的方法，包括口服給藥有效劑量的權利要求1-6和權利要求9-15中任一項的神經(jīng)治療用藥學制劑的步驟。
17.治療行為障礙或認知障礙的方法，包括口服給藥有效劑量的神經(jīng)治療用藥學制劑的步驟，所述藥學制劑包括有效治療和減少行為障礙或認知障礙的癥狀的量的神經(jīng)治療用化合物，其中該化合物選自Δ2-頭孢唑林亞砜、Δ3-頭孢唑林亞砜和Δ2-頭孢唑林亞砜與Δ3-頭孢唑林亞砜的混合物、及其可藥用鹽，和用于上述化合物的可藥用載體。
18.治療行為障礙或認知障礙的方法，包括口服給藥有效劑量的神經(jīng)治療用藥學制劑的步驟，所述藥學制劑包括有效治療和減少行為障礙或認知障礙的癥狀的量的神經(jīng)治療用化合物，其中化合物選自Δ2-頭孢唑林亞砜、Δ3-頭孢唑林亞砜和Δ2-頭孢唑林亞砜與Δ3-頭孢唑林亞砜的混合物、及其可藥用鹽，和用于上述化合物的可藥用載體，其中有效劑量為約1.2ng/Kg體重到約30mg/Kg體重。
19.單元劑型形式的神經(jīng)治療用藥學制劑，所述制劑包括約4μg到約100mg的量的神經(jīng)治療用化合物，其中該化合物選自Δ2-頭孢唑林亞砜、Δ3-頭孢唑林亞砜和Δ2-頭孢唑林亞砜與Δ3-頭孢唑林亞砜的混合物、及其可藥用鹽；和用于上述化合物的可藥用載體。
20.治療行為障礙或認知障礙的方法，包括給藥有效劑量的權利要求19神經(jīng)治療用藥學制劑的步驟，其中有效劑量為約100ng/Kg體重到約1mg/Kg體重。
21.治療行為障礙或認知障礙的方法，包括給藥有效劑量的權利要求19的神經(jīng)治療用藥學制劑的步驟，其中有效劑量最大為約30mg/Kg體重。
全文摘要
本發(fā)明描述了使用頭孢唑林組合物治療神經(jīng)學病癥和包括頭孢唑林組合物的口服劑型在內的藥學組合物。
文檔編號A61K31/429GK1871243SQ200480031510
公開日2006年11月29日 申請日期2004年8月24日 優(yōu)先權日2003年8月25日
發(fā)明者G·A·科佩爾, M·O·查尼 申請人:雷瓦爾克斯藥品有限公司