專利名稱：包括治療劑的腔內(nèi)假體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
局部，特別是從腔內(nèi)假體，諸如冠狀動(dòng)脈支架中，直接從該假體的表面或從該假體上的孔、微孔、穿孔或凹槽中遞送治療劑，所述治療劑直接結(jié)合在所述假體上或混合或結(jié)合于涂布在該假體上的聚合物涂層中，或混合或結(jié)合于涂布在該假體上的膠中，以便調(diào)節(jié)血管損傷后的愈合反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞再生，并且抑制因植入腔內(nèi)假體所致?lián)p傷引發(fā)的炎癥以及抑制組織增生且由此預(yù)防假體的狹窄。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)后動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈的重新-狹窄(再狹窄)在10-50％實(shí)施該手術(shù)的患者中發(fā)生，并且隨后需要進(jìn)一步的血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。盡管還在研究促進(jìn)再狹窄的激素和細(xì)胞過程，但是現(xiàn)在的理解是PTCA過程除疏通動(dòng)脈粥樣硬化阻塞性動(dòng)脈外，還損傷了固有的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(SMC)。在對(duì)這種損傷的反應(yīng)中，發(fā)生血小板粘著、巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞浸潤或平滑肌細(xì)胞(SMC)自身釋放細(xì)胞衍生的生長因子，隨后中膜的SMC增殖并通過內(nèi)彈性膜層遷移至血管內(nèi)膜。內(nèi)膜SMC的進(jìn)一步增殖和超常增生，并且最顯著的是在3-6個(gè)月期限內(nèi)產(chǎn)生大量胞外基質(zhì)，導(dǎo)致足以明顯阻塞冠狀動(dòng)脈血流的血管空間填塞和狹窄。
預(yù)防SMC增殖的幾種最新實(shí)驗(yàn)手段已經(jīng)顯示出一些希望，不過，對(duì)大部分所用活性劑的機(jī)理尚不清楚。肝素是最為公知和特征化的在體外和氣囊動(dòng)脈成形術(shù)介導(dǎo)的損傷的動(dòng)物模型中使SMC增殖受到抑制的活性劑。尚不了解使用肝素抑制SMC的機(jī)理，但可能是因如下的任意或所有原因所致1)生長調(diào)節(jié)原癌基因c-fos和c-myc的表達(dá)減少；2)組織纖溶酶原激活物的細(xì)胞產(chǎn)生減少；或3)生長調(diào)節(jié)因子，諸如成纖維細(xì)胞(fibrovalent)生長因子(FGF)的結(jié)合和dequestration。
已經(jīng)顯示出降低氣囊血管損傷動(dòng)物模型中肌內(nèi)膜細(xì)胞增厚能力的其它活性劑為血管肽素(生長抑素類似物)、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利、西拉普利)、環(huán)孢菌素A、曲匹地爾(抗心絞痛藥、抗血小板藥)、特比萘芬(抗真菌藥)、秋水仙素和紫杉酚(微管蛋白抑制抗增殖藥)和c-myc和c-myb反義寡核苷酸。
另外，已經(jīng)證實(shí)針對(duì)SMC促分裂原血小板衍生生長因子(PDGF)的山羊抗體可有效減少氣囊成形術(shù)損傷的大鼠模型中的肌內(nèi)膜細(xì)胞增厚，由此暗示PDGF直接涉及再狹窄的病因。因此，盡管迄今為止尚無療法證實(shí)可以在臨床上成功預(yù)防血管成形術(shù)后的再狹窄，但是已知抑制SMC生長的幾種活性劑的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)成功提示這些活性劑為一類具有預(yù)防臨床再狹窄的能力的活性劑并且值得在人體內(nèi)進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)。
冠心病是西方世界中超過40歲年齡男性和超過50歲年齡女性中主要死亡原因。
大部分與冠狀動(dòng)脈相關(guān)的死亡是因動(dòng)脈粥樣硬化所致。限制或阻塞冠狀動(dòng)脈血流的粥樣硬化病變是與缺血性心臟病相關(guān)的死亡率的主要原因，并且每年導(dǎo)致在美國有500,000-600,000人死亡。為了阻止這種疾病過程和預(yù)防心肌自身缺乏抵抗力的更重的疾病狀態(tài)，已經(jīng)使用了通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的直接干預(yù)。
PTCA是使小氣囊末端導(dǎo)管向下通過狹窄的冠狀動(dòng)脈且然后擴(kuò)張以便動(dòng)脈重新開放的操作過程。它目前每年在約250,000-300,000位患者中進(jìn)行。該療法的主要優(yōu)點(diǎn)在于實(shí)施該手術(shù)操作成功的患者不需要進(jìn)行更具侵害性的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)手術(shù)操作。使用PTCA的主要困難在于血管成形術(shù)后血管閉合的問題，這一問題在PTCA后可立即發(fā)生(急性再閉塞)，也可以在長期內(nèi)發(fā)生(再狹窄)。
急性再閉塞的機(jī)理看起來涉及幾個(gè)因素，并且可能是因血管回縮，導(dǎo)致動(dòng)脈閉合和/或血小板沿新開放的受損血管段沉積，隨后形成血纖蛋白/紅細(xì)胞血栓所致。近來，已經(jīng)將血管內(nèi)支架驗(yàn)證為預(yù)防PTCA后急性再閉塞的手段。
血管成形術(shù)后再狹窄(慢性再閉塞)是比急性再閉塞更為漸進(jìn)的過程30％存在幾乎全部損害的患者和50％存在慢性全部損害的患者在血管成形術(shù)后會(huì)發(fā)展成再狹窄。盡管再狹窄的確切機(jī)理仍處于積極的研究中，但是已經(jīng)確定了再狹窄的一般方面在正常的動(dòng)脈壁中，平滑肌細(xì)胞(SMC)以低速增殖(＜0.1％/天)。血管壁中的SMC以′收縮性′表型存在，其特征在于80-90％的細(xì)胞胞質(zhì)容積被收縮的細(xì)胞器占據(jù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體幾乎不存在且位于核周圍區(qū)域中。胞外基質(zhì)包圍SMC并且富含肝素類糖胺聚糖，認(rèn)為它們可以將SMC維持在收縮性表型狀態(tài)中。
在血管成形術(shù)過程中冠狀動(dòng)脈內(nèi)氣囊導(dǎo)管的壓力膨脹時(shí)，動(dòng)脈壁內(nèi)的平滑肌細(xì)胞受到損傷。細(xì)胞衍生的生長因子，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)、基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)等從與受損動(dòng)脈腔表面粘附的血小板(即PDGF)、侵入的巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞或直接從SMC(即BFGF)中釋放，引起中膜的SMC的增殖和遷移反應(yīng)。這些細(xì)胞發(fā)生從收縮性表型到′合成′表型的表型改變，其特征在于僅有幾個(gè)收縮性絲狀束和廣泛的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后1-2天內(nèi)在中膜開始并且在2天時(shí)達(dá)到峰值，此后快速下降(Campbell)等《培養(yǎng)物中的血管平滑肌細(xì)胞》(Vascular Smooth Muscle Cells in Culture)，Campbell，J.H.和Campbell，G.R.，Eds，CRC Press，Boca Ration，1987，pp.39-55)；Clowes，A.W.和Schwartz，.S.M.《循環(huán)研究》(Circ.Res.)56139-145，1985)。
最終，平滑肌的子合成細(xì)胞遷移至動(dòng)脈內(nèi)層并持續(xù)增殖。增殖和遷移持續(xù)至受損腔內(nèi)皮層再生，此時(shí)增殖通常在受損后的7-14天內(nèi)在內(nèi)膜中終止。在接下來的3-6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的內(nèi)膜增厚持續(xù)增加是因胞外基質(zhì)而非細(xì)胞數(shù)量增加所致。因此，SMC遷移和增殖是對(duì)血管損傷的急性反應(yīng)，而內(nèi)膜超常增生是更為慢性的反應(yīng)(Liu等，《循環(huán)》(Circulation)791374-1387，1989)。
帶有癥狀性再閉塞的患者需要反復(fù)進(jìn)行PTCA或CABG。因?yàn)?0-50％進(jìn)行PTCA的患者會(huì)發(fā)生再狹窄，所以再狹窄顯然限制了PTCA作為冠狀動(dòng)脈疾病的治療手段的成功。因?yàn)镾MC增殖和遷移與對(duì)動(dòng)脈損傷的病理生理反應(yīng)緊密相關(guān)，所以預(yù)防SMC增殖和遷移代表了藥物介入在預(yù)防再狹窄中的目標(biāo)。
支架技術(shù)的新特征和應(yīng)用目前，改善腔內(nèi)假體，諸如冠狀動(dòng)脈支架的臨床性能的嘗試已經(jīng)涉及了尋找更具生物相容性的金屬合金、優(yōu)化支架表面、將涂層涂敷到金屬上、附加覆蓋物或膜或通過離子轟擊將物質(zhì)包埋在表面上中的某些變化形式。還提出了設(shè)計(jì)用于包括貯器的支架，該貯器可以充滿治療劑，從而影響再狹窄過程。
從腔內(nèi)假體，諸如支架中局部遞藥以抑制再狹窄在該申請(qǐng)中，將治療劑遞送至動(dòng)脈損傷部位。常規(guī)手段是將治療劑混入聚合物材料，然后將該聚合物材料涂敷在支架上。理想的涂敷材料必須能夠在膨脹前后與金屬支架堅(jiān)固粘附，能夠保留足夠負(fù)荷水平的藥物以獲得所需劑量，能夠在幾周內(nèi)以受控方式釋放藥物，并且盡可能薄以便將輪廓的增加減小到最低限度。此外，涂敷材料不應(yīng)產(chǎn)生對(duì)身體的任何不良反應(yīng)，并且應(yīng)完全是生物相容性的(即應(yīng)是非血栓形成性的、非炎性的等)。迄今為止，尚未研發(fā)出理想的用于這種用途的涂敷材料。
該聚合物/藥物負(fù)荷方法的備選方法在于使治療劑與金屬表面直接結(jié)合。該方法具有完全生物相容性的優(yōu)點(diǎn)。然而，缺陷在于支架上可以負(fù)荷的藥物劑量有限并且藥物釋放得(過)快。
另一種備選方法在于使用藥物浸漬的生物相容性膠，特別是生物相容性油/溶劑乳劑。此外，使用這種方法時(shí)，藥物釋放得相當(dāng)快，但與屏障涂層的組合可以改善釋放特性。
另一種手段在于設(shè)計(jì)含有可以負(fù)荷藥物的貯器的支架。在貯器上涂布可以控制藥物從貯器中擴(kuò)散至動(dòng)脈壁的生物相容性材料的涂層或膜。該系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于可以負(fù)荷更多的藥物并且可以實(shí)現(xiàn)更長時(shí)間的藥物釋放。
預(yù)防再狹窄的藥理學(xué)嘗試通過藥理學(xué)方式預(yù)防再狹窄的藥理學(xué)嘗試迄今為止沒有成功，并且它們均涉及全身給予試驗(yàn)活性劑。阿司匹林-雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、緊急肝素給藥、長期華法林(6個(gè)月)，甲潑尼龍均未能有效預(yù)防再狹窄，不過，血小板抑制劑有效地預(yù)防了血管成形術(shù)后的急性再閉塞。鈣拮抗劑在預(yù)防再狹窄方面也不成功，不過，它們?nèi)匀惶幱谘芯恐?。目前處于研究中的其它活性劑包括血栓烷抑制劑、前列環(huán)素模擬物、血小板膜受體阻滯劑、凝血酶抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。然而，必須將這些活性劑全身給藥，并且不可能獲得治療有效劑量；抗增殖(或抗-再狹窄)濃度可能超過這些活性劑的已知毒性濃度，從而不可能達(dá)到足以產(chǎn)生平滑肌抑制作用的水平(Lang等，42《藥物研究年鑒》(Ann.Rev.Med.)，127-132(1991)；Popma等，84《循環(huán)》(Circulation)，1426-1436(1991))。
膳食魚油補(bǔ)充劑、血栓烷受體拮抗劑、降膽固醇藥和5-羥色胺拮抗劑在預(yù)防再狹窄中的有效性的其它臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示了不一致或陰性結(jié)果，使得迄今為止臨床上還沒有可利用的藥物活性劑來預(yù)防血管成形術(shù)后的再狹窄(Franklin，S.M.和Faxon，D.P.，4《冠狀動(dòng)脈疾病》(Coronary Artery Disease)，232-242(1993)；Serruys，P.W.等，88《循環(huán)》(Circulation)，(第1部分)1588-1601，(1993)。
已經(jīng)證實(shí)支架可用于減輕再狹窄。當(dāng)支架在實(shí)施血管成形術(shù)的冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)擴(kuò)張時(shí)，它提供對(duì)動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)支撐，有助于維持用于血流的開放途徑。在兩次隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)中，證實(shí)支架可以增加PTCA后血管造影的成功，使狹窄血管腔增加并且減少6個(gè)月時(shí)損害的復(fù)發(fā)(Serruys等，331《新英格蘭藥物雜志》(New Eng Jour.Med)，495，(1994)；Fischman等，331《新英格蘭藥物雜志》(New Eng Jour.Med)，496-501(1994)。另外，在預(yù)試驗(yàn)中，肝素涂敷的支架在隨訪時(shí)看起來在減小狹窄直徑方面具有相同的有益作用，正如使用非肝素涂敷的支架所觀察到的。另外，肝素涂層看起來在支架植入后具有產(chǎn)生減少亞急性血栓形成的額外的有益作用(Serruys等，93《循環(huán)》《Circulation》，412-422，(1996)。因此，1)已經(jīng)證實(shí)持續(xù)機(jī)械性擴(kuò)張狹窄的冠狀動(dòng)脈可以在再狹窄預(yù)防方面提供一定的措施；和2)使用肝素涂敷支架已經(jīng)在將藥物遞送至支架表面外局部受損組織方面顯示出可行性和臨床有效性。
目前積極研究的大量活性劑為用于再狹窄的抗增殖藥，并且已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型中顯示出一定活性。它們包括肝素和肝素片段(Clowes和Karnovsky，265《自然》(Nature)，25-626，(1977)；Guyton，J.R.等46《循環(huán)研究》(Circ.Res.)，625-634，(1980)；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，52《實(shí)驗(yàn)室研究》(Lab.Invest.)，611-616，(1985)；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，58《循環(huán)研究》(Circ.Res.)，839-845(1986)；Majesky等，61《循環(huán)研究》(Circ.Res.)，296-300，(1987)；Snow等，137《美國病理學(xué)雜志》(Am.J.Pathol.)，313-330(1990)；Okada，T.等，25《神經(jīng)外科學(xué)》(Neurosurgery)，92-898，(1989)；秋水仙堿(Currier，J.W.等，80《循環(huán)》(Circulation)，11-66，(1989)；紫杉醇；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Powell，J.S.等，245《科學(xué)》(Science)，186-188(1989)；血管肽素(Lundergan，C.F.等，17《美國心臟病學(xué)雜志》(Am.J.Cardiol.)(增刊B)；132B-136B(1991)；環(huán)孢菌素A(Jonasson，L.等，85《國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Nati，Acad.Sci.)，2303(1988)；山羊-抗-家兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.等，253《科學(xué)》(Science)，1129-1132(1991)；特比萘芬(Nemecek，G.M.等，248《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)療法雜志》(J.Pharmacol.Exp.Thera.)，1167-11747(1989)；曲匹地爾(Liu，M.W.等，81《循環(huán)》(Circulation)，1089-1093(1990)；γ-干擾素(Hansson，G.K.和Holm，84《循環(huán)雜志》(J.Circulation)，1266-1272(1991)；類固醇(Colburn，M.D.等，15《血管外科雜志》(J.Vasc.Surg.)，510-518(1992)，另外參見Berk，B.C.等，17《美國心臟病學(xué)研究院雜志》(J.Am.Coll.Cardiol.)，111B-117B(1991)；電離輻射；融合毒素；反義寡核苷酸；基因載體；和雷帕霉素。普羅布考全身給藥用于抑制氣囊血管成形術(shù)后動(dòng)脈粥樣化形成的方案已經(jīng)得到證實(shí)(Schneider等(1993)《循環(huán)》(Circulation)88628-637，Tardiff等(1996)摘要0524，《循環(huán)》(Circulation)941-91，Rodes等《循環(huán)》(Circulation)1998；97429-436，Tardiff等《循環(huán)》(Circulation)2003；107552和Lau等《循環(huán)》(Circulation)2003；1072031)?？寡趸瘎┖?或自由基清除劑在抑制再狹窄中的應(yīng)用描述在美國專利US 5,326,757；WO 95/26193和CA 2106695中。
WO 98/30255中披露了普羅布考和一大組其它抗氧化劑物質(zhì)，包括褪黑激素在抑制使用特別設(shè)計(jì)的局部遞藥導(dǎo)管的再穿通血管的再狹窄中的應(yīng)用。這種局部遞藥導(dǎo)管的應(yīng)用可以減少所需的總藥物劑量并且獲得高于使用全身遞送時(shí)可能的局部濃度。然而，盡管幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)普羅布考可有效減輕再狹窄(參見上述公開文獻(xiàn))，但是尚未證實(shí)普羅布考的任何局部遞送作用，甚至在WO 98/30255本身中也沒有證實(shí)。
EP-A-0950386中已經(jīng)描述了使用雷帕霉素的聚合物溶液混合物在支架上涂敷的雷帕霉素。臨床研究還證實(shí)使用雷帕霉素涂敷的支架顯著降低再狹窄率。該系統(tǒng)可能存在的缺陷在于使用雷帕霉素，它是不僅影響SMC增殖，而且影響支架植入后內(nèi)皮細(xì)胞再生及修復(fù)和成纖維細(xì)胞增殖的毒性藥物，并且聚合物的應(yīng)用始終產(chǎn)生對(duì)該聚合物誘發(fā)的炎性反應(yīng)和隨后可能發(fā)生再狹窄的憂慮。
發(fā)明概述涂敷在腔內(nèi)假體上的褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧色胺)或褪黑激素衍生的藥物通過減輕植入該假體導(dǎo)致的血管損傷和炎癥并且使新內(nèi)膜超常增生減少來調(diào)節(jié)血管損傷后的愈合反應(yīng)本發(fā)明的用途由涂敷腔內(nèi)假體的褪黑激素來實(shí)現(xiàn)。替代和/或除褪黑激素外，該用途還可以由來源于褪黑激素的藥物，即具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)并且對(duì)血管壁的愈合反應(yīng)具有相似作用，特別是基本上相同作用的藥物來實(shí)現(xiàn)。體外證據(jù)證實(shí)褪黑激素具有不同于雷帕霉素的作用方式。已經(jīng)證實(shí)褪黑激素具有許多其它作用外的抗炎作用。褪黑激素通過許多方式減輕炎性反應(yīng)過程中的組織破壞。褪黑激素通過其直接清除毒性自由基的能力減輕所有器官中的大分子損害。已知被褪黑激素清除的自由基以及活性氧和氮種類包括高度毒性的羥基(-OH)、過氧亞硝酸鹽陰離子(ONOO-)和次氯酸(HOCL)等。這些試劑產(chǎn)生炎性反應(yīng)和相關(guān)的組織破壞。另外，褪黑激素具有降低因炎癥導(dǎo)致的損害的其它方式。褪黑激素防止核因子-κB(NF-κB)易位至核及其與DNA結(jié)合，由此減少各種促炎細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子α的增量調(diào)節(jié)。最終，有間接證據(jù)證實(shí)褪黑激素抑制促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的粘著分子的產(chǎn)生。通過這種方式，褪黑激素減弱了導(dǎo)致組織損害的跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移和水腫。
盡管并不將大部分自由基清除劑和抗炎藥視為足以充分有效地阻斷支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增生，但是本發(fā)明者已經(jīng)在豬的支架冠狀動(dòng)脈模型中發(fā)現(xiàn)了小連接體周圍損傷、小連接體周圍炎癥和新內(nèi)膜超常增生受到顯著抑制。他發(fā)現(xiàn)使用相同的涂敷技術(shù)并使用相同的動(dòng)物模型可以獲得與有效的抗增殖藥，如西羅莫司和紫杉醇相同等級(jí)的抑制作用，從而提示褪黑激素與這些有效抗增殖藥等效，并且比諸如普羅布考這類純的抗氧化劑更為有效。然而，抗增殖藥會(huì)影響涉及愈合過程的所有細(xì)胞，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。例如，它們會(huì)通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞再生延緩內(nèi)皮細(xì)胞層復(fù)原，從而使受損血管壁與循環(huán)血液之間有較長時(shí)間接觸。這會(huì)導(dǎo)致血小板活化、血栓形成，并且有支架血栓形成(trombosis)的風(fēng)險(xiǎn)，且此外，血小板和凝血酶(trombine)為導(dǎo)致新內(nèi)膜超常增生連續(xù)刺激的平滑肌細(xì)胞的有效激活劑。對(duì)成纖維細(xì)胞的抑制作用還沒有充分理解，不過，這種抑制作用可能是導(dǎo)致使用雷帕霉素涂敷的支架被發(fā)現(xiàn)時(shí)常發(fā)生支架不良附著的原因。使用褪黑激素與西羅莫司且尤其是紫杉醇相比的優(yōu)點(diǎn)在于褪黑激素不會(huì)阻斷涉及愈合反應(yīng)的細(xì)胞。它僅中和導(dǎo)致進(jìn)一步細(xì)胞損害、炎癥和導(dǎo)致新內(nèi)膜超常增生和再狹窄的對(duì)平滑肌細(xì)胞過度刺激的毒性化合物。褪黑激素中和因?qū)ρ軗p傷反應(yīng)的炎癥細(xì)胞釋放的毒性化合物。認(rèn)為這些化合物可以導(dǎo)致對(duì)愈合反應(yīng)的過度刺激，導(dǎo)致顯著的新內(nèi)膜增生和再狹窄。褪黑激素還對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞再生具有直接作用，并且通過消除對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞也為毒性的毒性物質(zhì)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞再生具有間接的積極作用。因此，不存在因血栓形成而使支架具有潛在的晚期血栓形成性閉塞的問題。與使用抗增殖藥相比的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于褪黑激素對(duì)平滑肌細(xì)胞和其它涉及新內(nèi)膜超常增生級(jí)聯(lián)的細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性，即使在極高藥物濃度下也是如此。因此，通過使用褪黑激素中和毒性產(chǎn)物，這些毒性產(chǎn)物增加組織損害并且通過進(jìn)行如此過程而過度刺激愈合反應(yīng)，產(chǎn)生不適宜的平滑肌細(xì)胞增殖、新內(nèi)膜超常增生且最終導(dǎo)致支架收縮，從而消除在刺激新內(nèi)膜超常增殖級(jí)聯(lián)前對(duì)平滑肌細(xì)胞脫分化和增殖的刺激物。不同于其它抗氧化劑藥物，褪黑激素已經(jīng)顯示出對(duì)炎癥細(xì)胞的直接作用，從而抑制其在組織損傷后炎癥過程中的活化。這種途經(jīng)的重要性尚未得到充分理解，但看起來在血管損傷后在局部褪黑激素遞送對(duì)愈合反應(yīng)的有益作用中是決定性的。除這些作用外，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果還提示了褪黑激素對(duì)平滑肌細(xì)胞脫分化和增殖的直接抑制作用。
迄今為止，將局部遞送褪黑激素用于涂敷的獸醫(yī)用植入物，以便調(diào)節(jié)季節(jié)性繁殖和其它生理反應(yīng)。WO 98/30255中提及了普羅布考和一系列其它抗氧化劑物質(zhì)，包括褪黑激素的局部血管內(nèi)遞送，其用量足以抑制再穿通血管中的再狹窄。最常見的是用特別設(shè)計(jì)的局部遞藥導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)該應(yīng)用，但在某些情況中，有利的是按照WO 98/30255使用植入裝置，諸如能夠在延長的時(shí)間期限遞送抗氧化劑物質(zhì)的植入支架。使用局部遞藥氣囊的缺陷在于藥物僅能在有限的時(shí)間期限中釋放(至多5分鐘)，并且對(duì)血管壁有效局部遞藥的效率極低(＜1％-5％)且非常不穩(wěn)定。迄今為止尚未證實(shí)如WO 98/30255中所述使用局部血管內(nèi)遞送抗氧化劑物質(zhì)在抑制再穿通血管的再狹窄中的有益作用，也沒有證實(shí)使用局部遞藥氣囊和藥物涂敷的支架在上述情況中的有益作用，尤其是在WO 98/30255本身中也沒有證實(shí)。就褪黑激素而言，WO 98/30255中沒有給出褪黑激素可以有效抑制再狹窄的證據(jù)。而對(duì)不同于普羅布考的抗氧化劑物質(zhì)，參見US 5326757、WO 95/26193和CA 2106695，但其中披露了選擇的抗氧化劑物質(zhì)(無褪黑激素)的組合或抗氧化劑物質(zhì)(維生素C)與透明質(zhì)酸的組合以促進(jìn)這種透明質(zhì)酸在預(yù)防管壁狹窄中的作用。就WO 98/30255的優(yōu)選的抗氧化劑普羅布考而言，該文獻(xiàn)與顯實(shí)普羅布考在抑制再狹窄中的有效性的公開文獻(xiàn)相反。因此，就本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯而易見在有利的是使用植入支架而非遞藥導(dǎo)管的某些情況中，抗氧化劑物質(zhì)應(yīng)為優(yōu)選的普羅布考(probutol)，因?yàn)轱@然可以使用植入支架遞送的抗氧化劑物質(zhì)的量遠(yuǎn)小于可以使用導(dǎo)管遞送的量，而抑制再狹窄所需的其它抗氧化劑物質(zhì)的量遠(yuǎn)大于更有效的普羅布考。WO 98/30255由此沒有教導(dǎo)使用褪黑激素涂敷的植入支架的組合，因此，這種組合對(duì)WO 98/30255而言是新的。基于WO98/30255的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以嘗試借助于植入的支架遞送普羅布考，但如果沒有給出對(duì)抑制再狹窄的所需結(jié)果，那么顯然也無法嘗試其它抗氧化劑物質(zhì)，而對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些抗氧化劑物質(zhì)在抑制再狹窄中的有效性顯然低于普羅布考。
本發(fā)明目前基于以支架為介體的對(duì)血管損傷和炎癥的局部褪黑激素遞送的令人意外有效的有益作用，最可能是因褪黑激素對(duì)損傷誘發(fā)的炎癥過程中釋放的毒性自由基的中和作用并且合并了其直接抗炎作用所致，從而使愈合改善、平滑肌細(xì)胞刺激和增殖較少，并且細(xì)胞向腔內(nèi)植入物、血管內(nèi)假體、分流器或?qū)Ч軆?nèi)生長和使其狹窄較少。
使用褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧色胺)涂敷的冠狀動(dòng)脈支架進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)操作因?yàn)閹追N聚合物已經(jīng)顯示出非生物相容性并且誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致SMC增殖和再狹窄，所以為了除去在腔內(nèi)假體上涂敷藥物時(shí)始終遺留的聚合物，本發(fā)明者嘗試將褪黑激素直接涂敷在腔內(nèi)假體表面上。作為應(yīng)用的腔內(nèi)假體，其由商購316L不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架構(gòu)成(V-Flex Plus，16mm/3.0mm，William Cook Europe)，并且將該支架浸入20mg/ml乙醇溶液30秒。在取出后，使用溫層流風(fēng)干燥支架以蒸發(fā)乙醇。使用這種方法可以在支架上取得20μg的總褪黑激素負(fù)荷。在豬的冠狀動(dòng)脈模型中植入這些支架與5天后的隨訪顯示出該系統(tǒng)完全的生物相容性，在組織學(xué)檢驗(yàn)時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)誘發(fā)支架小連接體周圍的任何炎癥。4周后，與沒有涂布褪黑素的支架相比，令人意外地發(fā)現(xiàn)新內(nèi)膜超常增生減少了26％。使用普羅布考進(jìn)行的類似實(shí)驗(yàn)沒有對(duì)炎癥反應(yīng)和新內(nèi)膜超常增生產(chǎn)生顯著作用。盡管褪黑激素的總劑量低(20μg)，但是使用該系統(tǒng)仍然可以顯示出顯著功效。這一結(jié)果可以由如下原因來解釋1)褪黑激素的有效自由基清除作用；2)褪黑激素的有效抗炎作用；3)可能是對(duì)SMC增殖的直接作用；4)褪黑激素對(duì)愈合反應(yīng)的其它介體的非毒性作用。
在下一步中，通過使用更濃的褪黑激素/乙醇溶液增加褪黑激素的總負(fù)荷。通過進(jìn)行如此操作，可以實(shí)現(xiàn)300μg/支架的最大總負(fù)荷。豬的實(shí)驗(yàn)揭示出使用這種高劑量褪黑激素負(fù)荷的支架可以有效阻斷炎癥反應(yīng)和新內(nèi)膜超常增生。
直接涂敷系統(tǒng)的缺陷在于藥物從支架中快速釋放。體外釋放曲線顯示在24小時(shí)內(nèi)有90％釋放。然而，體內(nèi)研究顯示足量褪黑激素冠狀血管濃度最長可達(dá)15天。
為了將有效褪黑激素濃度維持較長時(shí)間期限以獲得持久的抗-再狹窄作用，本發(fā)明者研發(fā)了使褪黑激素較緩慢釋放的新方法。將藥物溶于油與溶劑的生物相容性乳劑，其中藥物在所述溶劑中為高度可溶性的。將支架浸入該乳劑幾次并且在不同的浸入步驟之間使用溫層流風(fēng)干，以便蒸發(fā)溶劑并使藥物/油涂層固化。該系統(tǒng)產(chǎn)生的總褪黑激素負(fù)荷/支架為500μg并且在幾周而非幾天的時(shí)間期限內(nèi)使褪黑激素極緩慢地釋放。
在豬冠狀動(dòng)脈模型中的體內(nèi)操作證實(shí)了這種涂敷方法的完全生物相容性，這是因?yàn)樵谑褂梅撬幬镓?fù)荷的支架的5天隨訪時(shí)沒有引起炎癥。
使用這種方法，應(yīng)用負(fù)荷了500μg褪黑激素的支架，在達(dá)3個(gè)月時(shí)仍觀察到對(duì)小連接體周圍炎癥和新內(nèi)膜超常增生的持續(xù)抑制。使用相同的涂敷方法發(fā)現(xiàn)普羅布考沒有作用。
比較試驗(yàn)普羅布考和褪黑激素負(fù)荷的支架的預(yù)臨床評(píng)價(jià)支架的植入使用體重為20-25kg的兩種性別的家養(yǎng)的雜交豬。在整個(gè)研究過程中給它們飼喂不含脂質(zhì)或膽固醇補(bǔ)充的標(biāo)準(zhǔn)天然谷類膳食。按照Belgium National Institute of Health Guidelines對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的護(hù)理和使用標(biāo)準(zhǔn)處理和護(hù)理所有動(dòng)物。
在本研究中使用裸(bare)的Jostent Flexmaster支架(n＝8)；浸入生物油涂敷溶液裸的支架(僅油；n＝7)；浸入普羅布考/生物油涂敷溶液的裸支架，使得總普羅布考負(fù)荷為447+/-56μg/每個(gè)支架(Pro，n＝7)；和浸入了褪黑激素/生物油涂敷溶液的裸支架，使得總褪黑激素負(fù)荷為367+/-47μg/支架(Mela，n＝8)。將支架植入15只豬的冠狀動(dòng)脈。對(duì)所有豬進(jìn)行跟蹤研究4周，以便評(píng)價(jià)小連接體周圍的炎癥反應(yīng)和新內(nèi)膜形成。
按照De Scheerder等在“使用涂敷的支架的局部血管肽素遞送減少了過度牽張的豬冠狀動(dòng)脈中新內(nèi)膜增生”(″Local angiopeptindelivery using coated stents reduces neointimal proliferationin overstretched porcine coronary arteries″)-《心臟病學(xué)研究雜志》(J.Inves.Cardiol.)8215-222；1996和在“肝素涂敷的冠狀動(dòng)脈支架誘發(fā)的血栓形成和異物反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究”(″Experimentalstudy of thrombogenicity and foreign body reaction induced byheparin-coated coronary stents″)-《循環(huán)》(Circulation)951549-1553；1997中所述方法進(jìn)行在冠狀動(dòng)脈中的手術(shù)操作和支架植入。將引導(dǎo)管用作參比以便獲得10-20％的擴(kuò)界。
方法組織病理學(xué)謹(jǐn)慎分割冠狀動(dòng)脈節(jié)段和距支架近端和遠(yuǎn)端的1cm最短血管節(jié)段。將這些節(jié)段固定在10％福爾馬林溶液中。收集每個(gè)支架的中部用于組織病理學(xué)分析。將組織樣本包埋在冷聚合樹脂(Technovit 7100，Heraus Kulzer GmbH，和Wehrheim，Germany)中。使用安裝了硬金屬刀的旋轉(zhuǎn)式重型切片機(jī)HM 360(Microm，Walidorf，Germany)切5微米厚的切片并用蘇木精-伊紅、彈性染色劑和磷鎢酸蘇木精染色劑染色。由有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)工作者進(jìn)行光學(xué)顯微鏡檢查，但他們不知道所用支架的類型。對(duì)每個(gè)支架絲評(píng)價(jià)因支架展開導(dǎo)致的動(dòng)脈壁損傷(和最終因聚合物誘發(fā)的炎癥)，并且如Schwartz等所述分級(jí)。
0級(jí)＝內(nèi)彈性膜完整，中層受壓縮，但未撕裂；1級(jí)＝內(nèi)彈性膜撕裂；2級(jí)＝中層可見撕裂；外彈性膜受壓縮，但未撕裂；3級(jí)＝中層顯著撕裂穿過外彈性膜或支架絲位于外膜中。
仔細(xì)檢查每個(gè)支架絲上的炎癥反應(yīng)，尋找炎癥細(xì)胞并如下評(píng)分1＝圍繞支架絲的稀疏定位的組織淋巴細(xì)胞；2＝覆蓋支架絲的更稠密定位的組織淋巴細(xì)胞，但未發(fā)現(xiàn)淋巴肉芽腫和/或巨細(xì)胞形成；3＝擴(kuò)散性定位的組織淋巴細(xì)胞、淋巴肉芽腫和/或巨細(xì)胞，也侵入了中層。
平均得分＝存在的每條絲/絲的數(shù)量的得分總和。
結(jié)果支架植入成功地植入所有支架。在支架植入后的血管造影術(shù)顯示動(dòng)脈腔開放。所有的豬均在計(jì)劃的時(shí)間點(diǎn)時(shí)受到控制。
組織病理學(xué)支架的小連接體與動(dòng)脈壁適當(dāng)對(duì)齊。中層為最小到中度壓縮。在裸的和僅有油的支架組中注意到動(dòng)脈損傷增加。觀察到內(nèi)彈性膜和中層撕裂。少數(shù)支架小連接體表現(xiàn)出撕裂的外彈性膜。普羅布考(probutol)和褪黑激素組的動(dòng)脈損傷較低。尤其是褪黑激素組，僅發(fā)現(xiàn)內(nèi)彈性膜撕裂。與僅有油的支架組相比，損傷得分顯著下降。
在裸的和僅有油的支架組中注意到增加和更為可變的小連接體周圍炎癥。在某些切片中，在支架小連接體周圍偶然觀察到炎癥細(xì)胞。然而在某些切片中，在某些支架小連接體中存在得分高達(dá)3的重度炎癥。在普羅布考支架組中，少量支架小連接體增加了炎癥反應(yīng)，得分為2。此外，在某些切片中發(fā)現(xiàn)了小連接體周圍出血。褪黑激素支架表現(xiàn)出最低程度的炎癥反應(yīng)。普羅布考和褪黑激素組的炎癥得分均低于裸的和僅有油的支架組(普羅布考1.03±0.08；褪黑激素1.00±0.00與裸支架1.18±0.40；僅有油的支架為1.21±0.49)。在所有涂敷的組中均未觀察到在支架小連接體周圍的聚合物殘留。
形態(tài)測(cè)定法(表)所有組中的新內(nèi)膜超常增生充分組織化。褪黑激素支架組的腔面積大于其它組。此外，褪黑激素組的新內(nèi)膜超常增生(0.89±0.28mm2)和面積狹窄(16±7％)極為有限，不過，在組中的擴(kuò)界(氣囊-面積/IEL-面積)相當(dāng)。
表.4周隨訪時(shí)普羅布考和褪黑激素負(fù)荷的支架的組織形態(tài)測(cè)定評(píng)價(jià)
N支架數(shù)量LA腔面積IEL內(nèi)彈性膜層內(nèi)部的面積NIH新內(nèi)膜超常增生(＝IEL-LA)AS面積狹窄(＝100*(1-LA/IEL)Bal/IEL氣囊-面積/IEL-面積結(jié)論在僅有油的支架中觀察到可變的炎癥和新內(nèi)膜超常增生。然而，與裸支架相比，未發(fā)現(xiàn)增加的炎癥反應(yīng)和新內(nèi)膜超常增生。
與裸的和僅有油的支架相比，負(fù)荷普羅布考的支架可以減輕動(dòng)脈損傷和炎癥反應(yīng)，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)新內(nèi)膜超常增生的顯著作用。
與裸的和僅有油的支架相比，負(fù)荷褪黑激素的支架導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和新內(nèi)膜超常增生顯著減少。
使用不同普羅布考總負(fù)荷劑量/支架(10-2000μg)的進(jìn)一步研究產(chǎn)生了相似的結(jié)果，未顯示出對(duì)支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增生的顯著作用，相反，褪黑激素對(duì)顯著抑制新內(nèi)膜超常增生表現(xiàn)出劑量依賴性反應(yīng)，劑量為0.5μg/mm2支架面積(即通過涂敷覆蓋的支架的表面積)時(shí)已經(jīng)觀察到這一現(xiàn)象，從而再次提示褪黑激素對(duì)支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增生具有抑制作用，這不依賴于其抗氧化劑特性。
適應(yīng)征通過將褪黑激素涂敷在腔內(nèi)假體、分流器或?qū)Ч苌暇植窟f送褪黑激素和在植入假體、分流器或?qū)Ч芎髮⑼屎诩に鼐植窟f送至周圍組織使得組織損傷、炎癥和細(xì)胞增殖受到抑制，從而防止了新內(nèi)膜超常增生和再狹窄，防止了腫瘤擴(kuò)展和向內(nèi)生長入腔內(nèi)假體，并且防止了誘發(fā)失效的組織向內(nèi)生長入導(dǎo)管和分流器。
褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧色胺)的不同可能的遞送方法具有相似工作機(jī)理的褪黑激素、類似物或治療物質(zhì)從血管內(nèi)假體、導(dǎo)管或分流器；從支架的小連接體；從支架小連接體中的穿孔；從支架小連接體中的通道；從形成支架的空心金屬線；從支架移植物、支架覆蓋物或鞘中的局部遞送。
包括藥物與支架小連接體金屬骨架和與小連接體中的穿孔、通道的直接結(jié)合；或包括與聚合物(可降解和不可降解)或生物相容性膠(特別是油或脂肪)的共混合物以使藥物與支架或移植物固定；或?qū)⑺幬锓@入已經(jīng)改變成含有微孔、通道或穿孔的支架的金屬或移植體；或包括使藥物與支架通過溶液化學(xué)技術(shù)共價(jià)結(jié)合或干化學(xué)技術(shù)(例如，諸如射頻等離子體聚合的蒸汽沉積方法)；及其組合。
通過心包途經(jīng)的血管外遞送。
通過外膜施用緩釋制劑的血管外遞送。
1.在金屬表面上的直接藥物涂敷將支架浸入在終濃度為0.001-50重量％范圍的褪黑激素于溶劑，例如乙醇的溶液中。使溶劑蒸發(fā)而在支架上得到褪黑激素薄膜。
2.從聚合物基質(zhì)中的遞送將在可與聚合物載體溶液混溶的溶劑中制備的褪黑激素溶液與聚合物溶液混合，使藥物終濃度在0.001重量％-50重量％范圍。聚合物為生物相容性的(即不會(huì)引起任何不良組織反應(yīng)或不會(huì)促使血管壁上血栓形成)和可降解的，諸如基于內(nèi)酯的聚酯類或共聚酯類，例如聚交酯、聚己酸內(nèi)酯-乙交酯、聚原酸酯類、聚酐類、聚-氨基酸、多糖類、聚磷腈類、聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA；或其摻合物。非吸收性生物相容性聚合物也是合適的候選物。聚合物諸如有聚二甲基硅氧烷；聚(乙炔-乙烯基乙酸酯(ethylene-vingylacetate))；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚(羥乙基甲基甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物，諸如聚四氟乙烯；纖維素酯類。
通過浸漬涂敷或噴涂或毛刷涂敷或浸漬/旋轉(zhuǎn)涂敷或其組合涂布聚合物/藥物混合物并使溶劑蒸發(fā)而得到俘獲了褪黑激素的薄膜。
3.從生物相容性膠(油/溶劑乳劑)中遞送褪黑激素在油/溶劑乳濁液中混合的溶液的終濃度在0.001重量％-50重量％藥物的范圍。通過浸漬涂敷或噴涂或毛刷涂敷或浸漬/旋轉(zhuǎn)涂敷或其組合涂布乳劑/藥物混合物并使溶劑蒸發(fā)而得到俘獲了褪黑激素的油或脂肪的薄膜。
4.通過聚合物膜涂層或膠/藥物涂層從支架骨架中的微孔貯庫、孔或穿孔中的遞送將基體已經(jīng)改變成含有微孔、孔、通道、穿孔或凹槽的支架浸入范圍在0.001wt％-飽和的褪黑激素在有機(jī)溶劑，諸如丙酮或二氯甲烷的溶液中足夠的時(shí)間，以使溶液透入孔。(還可以給浸漬溶液加壓以改善負(fù)荷效率。)在使有機(jī)溶劑蒸發(fā)后，將支架短暫浸入新制的溶劑以除去表面結(jié)合的過量藥物。另外，可以如上所述將選自第一種實(shí)驗(yàn)方法中例舉的任意聚合物的溶液涂布在支架上。該聚合物的外層起到釋放和擴(kuò)散控制器的作用以便釋放藥物。
5.通過共價(jià)藥物鏈裂解的遞送修飾褪黑激素以含有水解或酶不穩(wěn)定的共價(jià)鍵以便與支架表面結(jié)合，而對(duì)該支架表面自身可以進(jìn)行化學(xué)衍生以便共價(jià)固定。共價(jià)鍵，諸如酯、酰胺類或酸酐類可以適合于此。
6.心包遞送A聚合物片將上述范圍濃度的褪黑激素與可降解聚合物，諸如為聚(己內(nèi)酯-乙交酯)或不可降解的聚合物，例如聚二甲基硅氧烷混合，并且將該混合物模塑成厚度為10p-10μm的薄片?？梢詫⑺闷p繞在靶血管的血管周圍。優(yōu)選為可吸收的聚合物。
B保形涂敷將褪黑激素與具有高于37℃，更具體的說在40-45℃范圍的熔點(diǎn)溫度的聚合物合并。將混合物在熔化狀態(tài)下涂布在靶血管的外側(cè)。在冷卻至體溫時(shí)，該混合物保形地固化在血管壁上。不可降解和可吸收的生物相容性聚合物都是合適的。
本文披露了這些和其它觀點(diǎn)。能夠?qū)χЪ芎屯坎嫉乃幬飫┝窟M(jìn)行改變，這對(duì)讀者而言顯而易見。然而，在任何情況下，任何顯而易見的修改均應(yīng)被視為屬于從帶批權(quán)利要求及其等同范圍中實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.假體，特別是支架或分流器，將其安排至少部分植入血管并接觸血管壁且其包括至少一種可釋放的治療劑，其特征在于所述可釋放的治療劑包括褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧色胺)和/或來源于褪黑激素并且對(duì)血管壁的愈合反應(yīng)具有類似作用的藥物，該治療劑的存在量通過抑制炎癥、細(xì)胞增殖和細(xì)胞向內(nèi)生長入假體而有效改變因植入假體導(dǎo)致的組織損傷后的血管壁愈合反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的假體，其特征在于將所述治療劑涂敷在假體上。
3.權(quán)利要求1或2的假體，其特征在于所述假體是血管內(nèi)支架，更具體地說為冠狀動(dòng)脈支架。
4.權(quán)利要求3的假體，其特征在于所述支架由金屬線，任選地為充滿所述治療劑或含所述治療劑的產(chǎn)品的空心金屬線制成。
5.權(quán)利要求3的假體，其特征在于所述支架包括一般薄壁圍繞的圓柱體，所述圓柱體含有多個(gè)小連接體，所述小連接體是可膨脹的，這取決于施加在所述小連接體上的力的量，并且所述小連接體具有一般均勻的厚度。
6.權(quán)利要求3的假體，其特征在于所述支架包括含有多個(gè)小連接體的一般薄壁圍繞的結(jié)構(gòu)，所述小連接體是可膨脹的以便呈現(xiàn)放入所述支架的腔的形狀，所述小連接體具有一定的厚度并且配有在所述小連接體中至少一個(gè)上形成的一個(gè)或多個(gè)凹槽，所述凹槽在所有側(cè)面上具有封閉的周邊以及開放的上端和最終的開放底端，這些凹槽含有所述治療劑或含所述治療劑的產(chǎn)品。
7.權(quán)利要求3-6中任意一項(xiàng)的假體，其特征在于照此將所述褪黑激素和/或所述來源于褪黑激素的藥物涂敷在支架表面上或包埋在生物相容性油或脂肪或涂敷在支架上的生物相容性聚合物中或使其與涂敷在支架上的任意物質(zhì)共軛。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的假體，其特征在于該假體帶有的所述褪黑激素和/或所述褪黑激素衍生的藥物的總負(fù)荷至少為0.001μg/mm2，優(yōu)選至少為0.1μg/mm2，更優(yōu)選至少為0.5μg/mm2且最優(yōu)選至少為2μg/mm2支架面積，所述褪黑激素和/或所述褪黑激素衍生的藥物的總負(fù)荷優(yōu)選低于50μg/mm2，更優(yōu)選低于10μg/mm2且最優(yōu)選低于6μg/mm2支架面積。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的假體，其特征在于設(shè)計(jì)該假體在植入血管后的至少6小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在至少1周內(nèi)釋放所述治療劑。
10.褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧色胺)和/或來源于褪黑激素并且對(duì)血管壁的愈合反應(yīng)具有類似作用的藥物作為單一生物活性成分或與一種或多種其它生物活性成分組合在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于改變因在血管內(nèi)植入或插入腔內(nèi)假體、導(dǎo)管或分流器而導(dǎo)致的組織損傷后的愈合反應(yīng)，這種作用通過抑制所述損傷誘發(fā)的炎癥和通過防止細(xì)胞增殖和細(xì)胞向內(nèi)生長入腔內(nèi)假體或?qū)Ч芑蚍至髌鲀?nèi)來進(jìn)行。
11.褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧色胺)和/或來源于褪黑激素并且對(duì)血管壁的愈合反應(yīng)具有類似作用的藥物作為單一生物活性成分或與一種或多種其它生物活性成分組合在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于抑制因在血管內(nèi)植入或插入腔內(nèi)假體、導(dǎo)管或分流器而導(dǎo)致的組織損傷后的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖和超常增生。
12.權(quán)利要求10或11的應(yīng)用，其特征在于將所述褪黑激素和/或所述來源于褪黑激素的藥物涂敷所述假體、導(dǎo)管或分流器表面上和/或凹槽內(nèi)。
13.用于改變因在血管內(nèi)植入或插入腔內(nèi)假體、導(dǎo)管或分流器而導(dǎo)致的組織損傷后的愈合反應(yīng)的方法，通過使用褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧色胺)和/或來源于褪黑激素并且對(duì)血管壁的愈合反應(yīng)具有類似作用的藥物抑制所述損傷誘發(fā)的炎癥和通過防止細(xì)胞增殖和細(xì)胞向內(nèi)生長入腔內(nèi)假體或?qū)Ч芑蚍至髌鲀?nèi)來進(jìn)行，通過將褪黑激素和/或所述來源于褪黑激素的藥物涂敷在所述假體、導(dǎo)管或分流器上，將所述褪黑激素和/或其藥物作為單一生物活性成分或與其它生物活性成分的組合局部應(yīng)用。
全文摘要
局部，特別是從腔內(nèi)假體，諸如冠狀動(dòng)脈支架中，直接從該假體的表面或從支架體上的孔、微孔或穿孔中遞送褪黑激素(N－乙?；?－甲氧色胺)，所述假體或支架體上混合或結(jié)合了涂布在腔內(nèi)假體上的聚合物涂層或混合或結(jié)合了涂布在腔內(nèi)假體上的膠，以便抑制因植入假體所致?lián)p傷誘發(fā)的炎癥以及新內(nèi)膜組織增生和組織向內(nèi)生長，由此促進(jìn)所述假體的性能。
文檔編號(hào)A61F2/06GK1852744SQ200480026731
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2004年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月14日
發(fā)明者I·K·德施爾德, R·A·M·霍夫斯 申請(qǐng)人:蘭色醫(yī)藥設(shè)備有限公司