專利名稱：顆粒材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性物質(zhì)與賦形劑的顆粒共配制制劑(coformulation)、涉及用于制備這種共配制制劑的方法和涉及包含所述共配制制劑的產(chǎn)品和組合物。特別地本發(fā)明涉及包被(例如掩蓋味道)的、具有提高的生物利用率和/或藥物代謝動力學(xué)的藥物制劑。
背景技術(shù)：
已知用賦形劑包被活性物質(zhì)以保護其免受外界影響，或特別地在經(jīng)口施用藥物活性物質(zhì)的情況下掩蓋其味道。盡管包被材料可應(yīng)用于最后的劑型例如片劑中，但如果將各活性物質(zhì)顆粒單個地被囊化在合適的賦形劑(從而即使在片劑破碎時或以另一種形式例如懸浮液施用所述顆粒時仍保持味道掩蓋作用)中通常更加有效。
已知許多使用賦形劑包被活性物質(zhì)例如藥物的固體顆粒的方法。通常這些方法涉及至少兩個階段，首先制備“核心”活性物質(zhì)顆粒和其次應(yīng)用(例如通過噴霧)包被層。在這種情況下要控制所應(yīng)用的包被層的厚度和一致性可能是困難的。此外，其應(yīng)用增加了總體顆粒的大小，這反過來可對活性物質(zhì)在隨后施用中的釋放特征造成有害影響。因此，許多已知的味道掩蓋技術(shù)產(chǎn)生相對較大的緩慢溶解的顆粒，所述較大的顆粒具有令人不快的“口感”和需要花費很長時間將其從口腔清除。
還已知使活性物質(zhì)“核心”和包被材料從液體載體中以顆粒形式共沉淀的一步法，例如使用在WO-96/00610(參見第20和21頁)和WO-02/38127中公開的方法中的超臨界或接近臨界流體抗溶劑(anti-solvent)。
能夠生產(chǎn)單個包被的活性物質(zhì)特別是藥物活性物質(zhì)的固體顆粒是想要的，盡管被包被得足以掩蓋其味道的所述藥物活性物質(zhì)的大小仍未小到足以具有高生物利用率和施用中的快速釋放速率?？善谕@種活性物質(zhì)/賦形劑共配制制劑在生產(chǎn)具有令人不快的味道的藥物的經(jīng)口劑型上具有獨特的價值，其中需要所述藥物快速地釋放到患者的血流中。當(dāng)配制給兒童和/或老年人施用的藥物時有效的味道掩蓋可以是特別重要的。
發(fā)明陳述本發(fā)明的第一個方面提供了活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒共配制制劑，各顆粒包含由賦形劑包被圍繞的活性物質(zhì)核心，其中主要的顆粒具有10μm或更小的體積平均直徑，在給人或動物患者施用優(yōu)選地經(jīng)口施用時，所述共配制制劑以使患者的血流獲得最大活性物質(zhì)濃度所用的時間(Tmax)為1小時或更短的速度釋放活性物質(zhì)。
因此本發(fā)明可提供含有活性物質(zhì)的制劑，所述制劑甚至在需要使所述活性物質(zhì)被包被(特別是在想要掩蓋味道的情況下)的狀況下受益于提高的生物利用率和/或藥物代謝動力學(xué)行為。這樣就可將味道不好的藥物活性物質(zhì)配制成在得益于賦形劑的味道掩蓋效應(yīng)的同時仍能快速產(chǎn)生藥效的口服劑型，這尤其在兒科和老年醫(yī)學(xué)治療程序中特別有益，在這些情況下，患者很難順從地服用味道不好的藥物。
使用標(biāo)準(zhǔn)(例如根據(jù)美國或歐洲標(biāo)準(zhǔn))的藥物代謝動力學(xué)檢驗方法可在體外合適的溶解介質(zhì)(例如，pH中性的水溶液中)或優(yōu)選地在人或動物(理想地為人)患者體內(nèi)測量Tmax。在施用所述共配制制劑后，可每隔一段時間測定患者血流中的活性物質(zhì)的濃度以獲得一段時間內(nèi)所述活性物質(zhì)的釋放特征，然后從中可計算出Tmax。在下面的實施例4中描述了合適的方法。
優(yōu)選地Tmax為50分鐘或更短，更優(yōu)選地45分鐘或更短，更優(yōu)選地40分鐘或更短。在一些情況下其可以為30或20或甚至15分鐘或更短。體外檢測應(yīng)當(dāng)在活性物質(zhì)釋放被檢測到之前顯示短的滯后時間(例如，30秒或更長，優(yōu)選地45或60或90秒或更長，甚至可能是120或150或甚至180秒或更長)，這依賴于其在所選擇的溶解介質(zhì)中的溶解性；這驗證了有效的味道掩蓋作用并且對應(yīng)于共配制制劑保留在患者口中的時間段。然而無論是體內(nèi)或體外測量，本發(fā)明共配制制劑的Tmax的值通常低于包含相同量的相同活性物質(zhì)和賦形劑的其它共配制制劑。從而所述味道掩蓋“滯后時間”優(yōu)選地不長于5分鐘，更優(yōu)選地不長于4或理想地3.5或3分鐘。
優(yōu)選地賦形劑包被是連續(xù)的。其可以以不連續(xù)層的形式在包被與核心之間以顯著的物理分界線圍繞所述活性物質(zhì)核心，正如通常在例如將包被材料用于先前已形成的核心顆粒或在包被從溶液中沉淀在懸浮核心顆粒周圍的情況下所獲得的那樣。
可選擇地，和更優(yōu)選地，所述共配制制劑是WO-02/38127中描述的類型，其中所述共配制制劑是一種組分在另一種組分中的固體分散體(即，兩種組分的緊密的分子水平混合物)，但所述分散體在相關(guān)賦形劑濃度上具有有限梯度，所述濃度從各顆粒的核心至表面呈放射狀遞增。這樣的顆粒通常具有富含賦形劑的表面(理想地很少或沒有活性物質(zhì)暴露于其表面)，這樣就能在活性物質(zhì)的周圍有效地形成保護性表面層。但是所述顆粒在核心和包被層之間沒有明顯的物理分界線，而且貫穿顆粒直徑的賦形劑濃度的變化率是連續(xù)而非分段的。
優(yōu)選地在這種顆粒表面的活性物質(zhì)賦形劑濃度比低至足以在例如在隨后給人或動物患者經(jīng)口施用時提供有效的活性物質(zhì)的味道掩蓋。理想地所述顆粒具有外“表面”層，所述外“表面”層為此目的可合適地作為包含0.0001％的總顆粒體積，優(yōu)選地0.001％的最外層區(qū)域，共含有不超過3％w/w、優(yōu)選地不超過1％w/w、更優(yōu)選地不超過0.5或0.1或0.01％w/w和最優(yōu)選地不可檢測的量的包含于顆粒中的總活性物質(zhì)。
在本文中，味道掩蓋是指改善經(jīng)口服用共配制制劑的患者感覺到的活性物質(zhì)味道改善和/或減少令人不快的味道。優(yōu)選地所述改善足以使患者能感覺到共配制制劑變得可口，更優(yōu)選地，甚至在患者口中保持相對長的停留時間亦如此，例如在以可咀嚼的片劑施用時。因此，活性物質(zhì)的味道可部分但優(yōu)選地完全被賦形劑掩蓋。
然而特別是在想要活性物質(zhì)快速發(fā)生功效的時候，優(yōu)選地，所述共配制的顆粒一旦從口中廓清，例如在經(jīng)口施用后大約3分鐘或150或120或甚至90秒時間段后即可快速溶解，這樣盡管實現(xiàn)了有效的味道掩蓋，但也可能快速地全身性釋放。
優(yōu)選地當(dāng)顆粒與消費者口中的唾液接觸時(或?qū)㈩w粒浸沒在pH中性水溶液中時)可良好地進(jìn)行物理分解。換而言之，當(dāng)配制成例如片劑或其它(通常是固體)劑型時，理想地其在經(jīng)口施用的120秒或甚至在60或45或30秒內(nèi)在口中分解成單個顆粒。具有相對小的顆粒尺寸的本發(fā)明的顆粒使得其自身很好地從患者口中快速廓清從而更快速地進(jìn)行全身性釋放。
本說明書中的“活性物質(zhì)”是指能夠在終產(chǎn)物中發(fā)揮一些有用功能的物質(zhì)，無論是藥物的、殺蟲劑的或其它任何物質(zhì)。
所述活性物質(zhì)可以是單一活性物質(zhì)或是兩種或更多種的混合物。其可以是單體的、低聚的或聚合的、有機(包括有機金屬的)或無機的、親水或疏水的、極性或非極性的物質(zhì)。其可以是小分子，例如合成的藥物，如撲熱息痛，或大分子，例如蛋白或肽(包括酶、激素、抗體和抗原)、核苷酸、核苷或核酸。其它具有潛在活性的物質(zhì)包括維生素、氨基酸、脂類包括磷脂和氨基脂、糖類例如單糖、二糖、寡糖或多糖、細(xì)胞和病毒。
活性物質(zhì)優(yōu)選地包括(更優(yōu)選地是)藥物或營養(yǎng)藥或其的兩種或更多種的混合物。更優(yōu)選地所述活性物質(zhì)是藥物活性物質(zhì)和更優(yōu)選地其適合于經(jīng)口遞送，例如以片劑、膠囊、粉末、溶液或懸浮液的形式遞送，通常是全身性遞送。然而，許多其它活性物質(zhì)，無論其具有何種預(yù)期功能(例如，除草劑、殺蟲劑、食品、顯像劑、染料、香水、化裝品和化妝用具、去污劑、包被、用于陶瓷、照相或炸藥工業(yè)的產(chǎn)品等)，均可形成本發(fā)明的共制備制劑的一部分。
對經(jīng)口遞送特別重要的是需要全身性遞送和要求快速地發(fā)揮功效的藥物活性物質(zhì)。
當(dāng)所述活性物質(zhì)具有低水溶解性時本發(fā)明特別有價值。如此處所用的，術(shù)語“不溶于水的”和“低水溶解性的”是指在生理學(xué)中性pH例如大約pH5.0至8.0和在環(huán)境溫度和壓力下測量的低于1.0mg/ml的水溶解性，例如0.1至1.0mg/ml。在這種情況下，更快速地發(fā)揮作用和/或總體提高的生物利用率可提供效果顯著的有利方面，從而使得能夠?qū)⒗绺蛣┝康乃幬锘钚晕镔|(zhì)通過本發(fā)明的共配制制劑給患者施用。
所述活性物質(zhì)可屬于許多結(jié)構(gòu)種類中的一種，包括但不限于小分子(優(yōu)選的不溶于水的小分子)、肽、多肽、蛋白、多糖、類固醇、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、電解質(zhì)等。
根據(jù)本發(fā)明可共配制的藥物活性物質(zhì)的例子包括抗生素、抗體、抗病毒劑、anepileptics、止痛藥、抗炎劑和支氣管擴張藥和病毒，并且可以是無機和有機化合物，包括但不限于對外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點、神經(jīng)效應(yīng)器連接位點、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫學(xué)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、營養(yǎng)和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮功能的藥物。合適的試劑選自例如多糖、類固醇、催眠藥和鎮(zhèn)靜劑、心理興奮劑、安定劑、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、抗感染藥、抗偏頭痛劑、抗帕金森病劑、止痛藥、抗炎劑、肌肉收縮劑、抗微生物劑、抗瘧劑、激素劑包括避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、多肽和能夠引起生理學(xué)效應(yīng)的蛋白、利尿劑、脂類調(diào)節(jié)劑、抗雄激素劑、抗寄生物藥、腫瘤(neoplastics)、抗腫瘤藥、降血糖藥、營養(yǎng)劑和補充物、生長補充物、脂肪、抗腸炎劑、電解質(zhì)、疫苗和診斷劑。
用于本發(fā)明的活性劑的特殊例子包括但不限于止痛藥/抗風(fēng)濕藥，例如嗎啡、可待因、芬太尼、吲哚美辛、萘普生和吡羅昔康；抗變應(yīng)藥例如非尼拉敏、二甲茚啶、特非那定、氟雷他定和多西拉敏；抗生素例如阿奇霉素、克拉霉素、利福平、乙胺丁醇和氨苯硫脲；抗癲癇藥例如卡馬西平、氯硝西泮、阿普唑侖、medazolam、甲琥胺、苯妥英和丙戊酸；抗真菌劑例如那他霉素、兩性霉素B、伏里康唑和咪康唑；皮質(zhì)激素類例如醛甾酮、地塞米松、去炎松、布地萘德、氟替卡松和倍氯松(beclomethoasone)；偏頭痛劑例如稠環(huán)乙脲、美西麥角、雙氫麥角胺、麥角胺；向精神藥物例如苯二氮類和clormethiazole；抗癌劑如asmephalan、卡莫司汀、拉莫司丁、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、trofosamide、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、長春堿、長春新堿、放射菌素D和喜樹堿；細(xì)胞生長抑制藥例如Ara-C、FudR和5FU；病毒生長抑制藥例如AZT、ddC和ddI；和哮喘藥例如非類固醇炎癥劑例如VLA-4抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑(例如，PD-4抑制劑)。
另外的活性劑包括，但不限于環(huán)孢菌素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、妥布霉素、依西酸噴他脒、倍氯米松雙丙酸酯、去炎松乙酰胺、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、salmeterol xinofoate、延胡索酸福莫特諾(formeterol fumarate)、酒石酸麥角胺、阿霉素、米托蒽醌、孕酮、達(dá)克寧、吡羅昔康、他克莫司、西羅莫司、吲哚美辛、益康唑、依曲康唑、胺碘酮、非索那定、加巴噴丁、螺內(nèi)酯、克拉霉素、沙喹那韋、對甲氧基肉桂酸雙脫氧腺苷(didanosine paramethoxycinnamate)、THC、尼古丁、鹵泛群、斯特汀、紫杉醇、泰索帝、alfaxlone、紅霉素、阿苯噠唑、硝硫氰苯、達(dá)者侖、caphalone、tilmicosine、硝唑尼特、氟喹諾酮類(例如，環(huán)丙沙星)、替米可新、全反式視黃酸和上述物質(zhì)的類似物、激動劑和拮抗劑。所述活性劑可以以各種形式存在，例如不溶性帶電或不帶電分子、分子復(fù)合物成分或藥物可接受鹽。所述活性劑可以是天然存在的分子或其可以是重組產(chǎn)生的，或其可以是添加或缺失一個或多個氨基酸的天然存在或重組產(chǎn)生的活性劑的類似物。此外，活性劑可包含適合用作疫苗的活力減弱或被殺死的病毒。
特別地，所述活性物質(zhì)可選自雙氯芬酸(diclofenac)(例如以鹽的形式，例如，金屬鹽例如雙氯芬酸鈉或鉀)、非索那定(例如以鹽的形式，例如，酸式鹽例如鹽酸非索那定)和其它水不溶性(或低水溶解性)、味道不佳的活性物質(zhì)，特別是藥物，包括非類固醇抗炎藥物、抗生素和抗變應(yīng)藥物以及其混合物。
所述活性物質(zhì)可選自藥物可接受鹽、溶劑化物、酯、任何上面列出的藥物活性物質(zhì)的類似物和衍生物(例如前體藥物形式)。
特別想要的可迅速釋放到血流中(即，快速發(fā)揮藥物功效)的藥物包括用于治療偏頭痛、惡心、失眠、變應(yīng)性(包括過敏性的)反應(yīng)、神經(jīng)學(xué)或精神病學(xué)病癥(特別是驚恐發(fā)作和其它精神病或神經(jīng)機能病)、勃起功能障礙、糖尿病和相關(guān)病癥和心臟病癥的那些藥物、抗驚厥藥、支氣管擴張藥和用于減輕疼痛或炎癥的藥物。
活性物質(zhì)可以是具有令人不快的味道和/或氣味(odour)和需要用味道掩蓋劑包被的可食用的材料(例如藥物)。例子包括苦味的抗瘧藥硫酸奎寧和氯喹、許多經(jīng)口的例如用于哮喘治療的皮質(zhì)類固酵、許多抗生素、鹽酸雙環(huán)胺(鎮(zhèn)痙藥)、雙嘧達(dá)莫(血小板抑制劑)、toprimate(抗癲癇藥)、羥可待酮(止痛藥)、carispodol(用于治療骨骼肌過興奮)、安非布他酮(抗抑郁藥)、舒馬曲坦(用于偏頭痛治療)、鹽酸維拉帕米(鈣離子流出抑制劑)、替硝唑(抗寄生物藥)、乙酰水楊酸(阿司匹林，退熱藥)、鹽酸西咪替丁(用于治療酸/消化病癥)、鹽酸地爾硫(抗心絞痛)、茶堿、對乙酰氨基酚、抗HIV劑例如拉米夫定、司他夫定、齊多夫定、雙脫氧腺苷、沙喹那韋、氨波那韋、利托那韋、吲哚那韋和依非韋倫和枸櫞酸奧芬那君(抗毒蕈堿的)。很明顯該列表不是窮舉的。
活性物質(zhì)可以是需要保護性包被的材料，因為其對熱、光、濕度、氧、化學(xué)污染物或其它環(huán)境影響敏感或因為其與必須與其一起貯藏或加工(例如，和與其共配制的例如用于共施用的其它活性物質(zhì)一起)的其它材料的不相容性。
活性物質(zhì)自身可包含兩種或更多種一起配制的物質(zhì)，例如一種被另一種包被，或一種分散在另一種的基質(zhì)中，或兩種或更多種活性物質(zhì)的混合物。
賦形劑也可以是單一性物質(zhì)或兩種或更多種物質(zhì)的混合物，并且可以是單體的、低聚的或聚合的(通常是低聚的或聚合的)。其可以是有機的(包括有機金屬的)或無機的、親水或疏水的。當(dāng)賦形劑被用于活性物質(zhì)表面時，其通常是能夠保護活性物質(zhì)免受外來影響例如熱、光、濕度、氧或化學(xué)污染物的影響和/或能夠減少活性物質(zhì)和另一種需要與其一起加工或貯藏的材料之間的不相容性，和/或靶向活性物質(zhì)或改變活性物質(zhì)釋放(例如，用于藥物遞送系統(tǒng))的速度或時間選擇，和/或能夠掩蓋活性物質(zhì)的香味和/或氣味的物質(zhì)。優(yōu)選地其是無毒性的和藥物可接受的。特別地，其可以是疏水聚合物例如乙基纖維素。
特別地，賦形劑可以是味道和/或氣味掩蓋劑，在該情況下其應(yīng)當(dāng)是無香味和氣味的材料，或至少具有令人舒適的味道和氣味，優(yōu)選地是疏水性的，其在消費者口中在通常的可消耗產(chǎn)品例如藥物或食品的停留時間內(nèi)不被唾液顯著降解。不溶于水的聚合物例如纖維素聚合物特別適合用作味道掩蓋劑。
合適的用于本發(fā)明的共配制制劑的賦形劑是聚合物材料，特別是疏水性聚合物，優(yōu)選地是無毒性和藥物可接受的。例子包括纖維素和纖維素衍生物(例如，乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、包含鄰苯二甲酸酯基團的聚合物例如鄰苯二甲酸羥丙基甲酯、丙烯酸脂和甲基丙烯酸酯例如以EudragitTM可獲得的聚丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯、聚氧化烯例如聚氧乙烯、聚氧丙烯和其共聚物、乙烯基聚合物例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、羥酸例如乳酸和乙醇酸的均聚物和共聚物，和其混合物。
其它普遍使用的包被材料包括天然存在的樹膠例如紫膠和許多脂類材料，例如卵磷脂、蠟(例如巴西棕櫚蠟和微晶蠟)，和磷脂例如DPPC(二棕櫚酰磷脂酰膽堿)。
包被物質(zhì)優(yōu)選地在所用的操作條件下具有成膜能力。
在本發(fā)明的共配制制劑中，活性物質(zhì)優(yōu)選在以無定形或半結(jié)晶形式存在，當(dāng)例如給患者施用含有藥物的共配制制劑時，所述形式通常導(dǎo)致提高的溶解性和生物利用率。其可以以易于濕潤(如通過下面小的接觸角所顯示的)的結(jié)晶形式存在。然而，理想地活性物質(zhì)以完全無定形形式存在，特別是在各顆粒的核心。賦形劑優(yōu)選地也具有無定形或半晶態(tài)形式，更優(yōu)選地具有無定形形式。
根據(jù)本發(fā)明在其與賦形劑共配制之后，在轉(zhuǎn)變成其結(jié)晶形式方面，所述活性物質(zhì)優(yōu)選地穩(wěn)定至少1個月，優(yōu)選地3個月，更優(yōu)選地6或9或12個月，最優(yōu)選地18或24或30或甚至36個月。換句話說，在相關(guān)的貯藏時間內(nèi)，共配制制劑中的活性物質(zhì)的結(jié)晶性程度優(yōu)選地很少或沒有改變(例如，低于10％，更優(yōu)選地低于5％，最優(yōu)選地低于2％)。理想地活性物質(zhì)在其剛剛共配制之后和在相關(guān)的貯藏時期后為都低于10％結(jié)晶的。理想地，即使是在共配制制劑以例如片劑、膠囊或懸浮液的劑型存在時也表現(xiàn)出這樣的穩(wěn)定性。
為此，共配制制劑可以在環(huán)境溫度(例如，18至25℃，或20至23℃，例如約22℃或可接受的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)溫度25℃)和在最高達(dá)20％或30％或40％或60％或甚至75％的相對濕度(RH)下保存。也可以以常規(guī)的方式使用更高的貯藏溫度和/或濕度以模擬更長的貯藏時期，如可常規(guī)地進(jìn)行熱循環(huán)過程例如冷凍/解凍循環(huán)。例如，通常使用在40℃和75％RH下貯藏給定時間來模擬在25℃和60％RH下的約三倍長的貯藏時間；可在這兩種貯藏條件的任一種條件下估計本發(fā)明的共配制制劑的穩(wěn)定性。
可使用已知的方法例如使用X-射線衍射(XRD)技術(shù)，優(yōu)選地使用高分辨率X-射線粉末衍射例如使用同步加速器輻射源估計結(jié)晶性?？晒烙嬂鐝娜芤褐新僬舭l(fā)結(jié)晶產(chǎn)生的相同化學(xué)實體的晶體的結(jié)晶性。X-射線衍射譜線譜寬可提供結(jié)晶性下降的標(biāo)志，例如晶格缺陷的標(biāo)志。譜線譜寬可通過例如一個或多個衍射峰的增加的峰寬(例如，在最大高度一半時的完全寬度，F(xiàn)WHM)來表示。結(jié)晶性減少的水平也可通過一個或多個X-射線衍射峰朝向更低的2θ值的位移來表示。
活性物質(zhì)中無定形或結(jié)晶相的水平也可通過在任何給定的溫度和濕度下參與其濕度的吸收、和/或其熱活性特征、和/或差式掃描量熱法(DSC)特征以已知的方法進(jìn)行估計。
本發(fā)明的共配制制劑的體積平均顆粒直徑(VMD)優(yōu)選地小于10μm，更優(yōu)選地為8μm或更小例如0.5至8μm，更優(yōu)選地為5μm或更小，最優(yōu)選地為0.5或1至5μm。在一些情況下，共配制制劑可包含納米顆粒(nanoparticle)，且平均大小為例如小于1μm或甚至小于900nm或800nm或700nm。本發(fā)明的顆粒共配制制劑的小尺寸(特別是與常規(guī)味道掩蓋產(chǎn)物相比)又對其增加的生物利用率作出貢獻(xiàn)。
可使用例如激光衍射傳感器例如可從Sympatec GmbH，德國獲得的HelosTM系統(tǒng)(提供幾何投影等同物(容積平均直徑，MMD))測量顆粒大小。可使用商業(yè)可購得的軟件包獲得體積平均直徑。
上述數(shù)字涉及主要顆粒的大??；在本發(fā)明的共配制制劑中在一些情況下這些主要的顆?？删奂蚋骄?優(yōu)選地只是松散地)以產(chǎn)生更大的所測體積平均直徑，例如最高達(dá)25或30或40μm。在測量主要顆粒大小之前，可通過輕柔的湍流，例如通過振蕩，分散任何這種附聚物。
顆粒大小(即，體積平均直徑)，特別是任何存在的附聚物的大小，無論如何優(yōu)選地必須小于140μm以避免令人不快的“口感”(即，在吞咽后口中含砂的感覺)，更優(yōu)選地小于100μm，更優(yōu)選地小于50或40μm。
所述顆粒優(yōu)選地以易于操作的形式存在，例如與通過現(xiàn)有技術(shù)(特別是不同于NektarTMSCF技術(shù)的技術(shù))制備的相應(yīng)產(chǎn)物相比，特別地具有低顆粒間粘合、低附聚、光滑和低的表面能量和/或低表面電荷。其通常是以自由流動的、優(yōu)選地非附聚或僅松散地附聚的粉末的形式存在。
在本發(fā)明的共配制制劑中，聚合物的濃度優(yōu)選地足以提供掩蓋味道的作用，更優(yōu)選地完全或基本完全掩蓋活性物質(zhì)的氣味。所述聚合物的濃度合適地是15％w/w或更高，優(yōu)選地20％w/w或更高，更優(yōu)選地30％w/w或更高，更優(yōu)選地至少40％或甚至50％w/w。其可以最高達(dá)95或98％w/w，合適地最高達(dá)90％w/w，更適合地最高達(dá)80％w/w。通?？煞奖愕厥褂玫陀?0或60或50％w/w的聚合物濃度。因此合適的濃度可以是30至70％w/w。
例如如WO-02/38127的第16至18頁中所描述的，可選擇活性物質(zhì)和賦形劑的相對濃度以確保有效的賦形劑“包被”的形成(在產(chǎn)物顆粒中活性物質(zhì)和賦形劑之間沒有明顯的物理分界線)和特別地確保有效的味道掩蓋(當(dāng)這是賦形劑所預(yù)期具有的功能時)。理想地該包被應(yīng)當(dāng)是固體并且是連續(xù)的，即，沒有孔或縫隙或其它不連續(xù)的地方。賦形劑的水平應(yīng)當(dāng)也優(yōu)選地足以高到使活性物質(zhì)以至少部分地，優(yōu)選地完全地?zé)o定形形式沉淀。
活性物質(zhì)和/或賦形劑以基本(例如，95％w/w或更高，優(yōu)選地98％或99％w/w或99.5％w/w或更高)純的形式存在。通常本發(fā)明的顆粒共配制制劑優(yōu)選地包含2.5％w/w或更低，更優(yōu)選地2或1.5或1％w/w或更少的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)是除了形成顆粒的活性物質(zhì)和賦形劑以外的物質(zhì)(固相或液相)。
所述共配制制劑優(yōu)選地包含低水平的殘留溶劑，理想地水平低于應(yīng)用ICH(International Conference on Harmonization)指南的水平。例如其優(yōu)選地包含低于1000ppm，更優(yōu)選地低于800或700ppm的甲醇和低于5000ppm，更優(yōu)選低于3000或2000或甚至1000ppm的丙酮。優(yōu)選地其含有低于5000ppm，更優(yōu)選地低于3000或2000或甚至1000ppm的乙醇和低于720ppm，更優(yōu)選地低于600或500或甚至300ppm的四氫呋喃(THF)。
因此，本發(fā)明的共配制制劑含有低于2000或1000ppm，更優(yōu)選地，低于800或700ppm，更優(yōu)選地低于500或400ppm，最優(yōu)選地低于200ppm的每一種殘留溶劑或更優(yōu)選地所有殘留溶劑，所述溶劑是指在顆粒形成時存在的溶劑(例如存在于含有活性物質(zhì)和賦形劑的溶液中，和/或存在于用于共沉淀兩者的抗溶劑中)。更優(yōu)選地所述共配制制劑包含檢測不到的殘留溶劑，或至少僅含有低于各溶劑(在顆粒形成時存在的)的相關(guān)定量界限的水平。據(jù)信更低的殘留溶劑水平可幫助穩(wěn)定共配制制劑中的活性物質(zhì)，從而減少無定形相區(qū)域重結(jié)晶的趨勢。
這種低殘留溶劑水平可簡單地通過使用單一步驟GAS或更優(yōu)選的NektarTMSCF顆粒形成方法(如下所述)形成產(chǎn)物來獲得，而無需要將該方法的直接產(chǎn)品進(jìn)行隨后的干燥階段?！案稍铩痹谶@里通常是指在空氣中蒸發(fā)干燥，所述干燥通常是在高于環(huán)境(就是說，高于22或25℃)的溫度下和通常在烘箱中進(jìn)行，例如在30或35或甚至40℃或更高的溫度下進(jìn)行一段時間例如1小時或更長，通常6或12或24或在一些情況下36或48小時或更長—當(dāng)通過更常規(guī)的包括從有機溶劑進(jìn)行沉淀或結(jié)晶和隨后進(jìn)行過濾的非GAS方法形成顆?；钚晕镔|(zhì)時，通常需要這些干燥步驟。
因為本發(fā)明的產(chǎn)物可在無需烘箱干燥的情況下產(chǎn)生，因此通?？赡苄纬筛『透坏念w粒大小。在更高溫度的干燥過程中，例如如果加熱不完全均勻和在產(chǎn)物內(nèi)部產(chǎn)生局部“熱點”，則可能會產(chǎn)生顆粒熔化和結(jié)合的傾向。這可以導(dǎo)致更粗糙和通常較低自由流動的顆粒。此外，在干燥過程中來自顆粒體內(nèi)的溶劑蒸發(fā)可導(dǎo)致在顆粒中特別是在其表面或附近產(chǎn)生空洞；所述對表面形態(tài)學(xué)的影響(較不光滑、通常具有更高能量的表面)反過來可增加顆粒間粘合和損害流動性、在流體中的分散性和其它操作特性的風(fēng)險。更高溫度的干燥還可損害任何包含于顆粒產(chǎn)物中的溫度敏感性活性物質(zhì)的完整性，和(作為額外的加工步驟)增加產(chǎn)物污染物和產(chǎn)量損失的可能。
相反，根據(jù)本發(fā)明的顆粒產(chǎn)物傾向于具有光滑的和相對低能量的表面，一般比通過現(xiàn)有技術(shù)制備的相應(yīng)產(chǎn)物的粘性低。它們也傾向于以固體顆粒形式存在——例如，與中空的、多孔的(其包括穿孔的，或含有腔的)或至少部分含有流體的形式相反。
如果活性物質(zhì)是能夠以兩種或更多種不同多態(tài)形式存在的物質(zhì)，那么其優(yōu)選地僅由其中一種這樣的形式組成，相對于其它多態(tài)形式，所述形式的純度為99.5％w/w或更高，優(yōu)選地為99.8％w/w或更高。通過例如使用熔點數(shù)據(jù)(例如，差式掃描量熱法)或更優(yōu)選地使用X-射線粉末衍射(例如小角度X-射線散射(SAXS)技術(shù))在加熱過程中檢測(基于多態(tài)形式的衍射峰特征)多態(tài)性變換來估計多態(tài)性純度。
本發(fā)明的共配制制劑優(yōu)選地基本由活性物質(zhì)和賦形劑組成，即，其優(yōu)選地不包含或只包含少量(例如，低于5％w/w，優(yōu)選地低于2％w/w或低于1％w/w)的額外的成分，例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。其優(yōu)選地不包含填充劑，例如硅石，特別是膠態(tài)硅石。
在一些情況下，恰當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的共配制制劑不單獨地由與乙基纖維素(特別是EC-N7)共配制的硫酸奎寧、和/或與乙基纖維素(特別是EC-N7)共配制的阿斯巴甜(L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)、和/或與乙基纖維素(特別是EC-N7)共配制的氯化鈉組成。
在一些情況下，恰當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的共配制制劑不單獨由下列物質(zhì)組成與乙基纖維素(EC)(特別是10cps或7cps)共配制的L-抗壞血酸、和/或與羥丙基甲基纖維素(HPMC)(特別是3cps)共配制的L-抗壞血酸、和/或與HMPC(3cps)或EC(7cps)共配制的卡馬西平，和/或與HPMC(3cps)、EC(7cps)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(特別是平均分子量10,000的)共配制的吲哚美辛、和/或與HPMC(3cps)或EC(7cps)共配制的酮洛芬、和/或與HPMC(特別是3cps或6cps或15cps)或EC(7cps或10cps)共配制的對乙酰氨基酚、和/或與HPMC(3cps)或EC(7cps)共配制的茶堿、和/或與羥丙基纖維素(HPC)或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物例如PoloxamerTM或PluronicTM聚合物(特別是PoloxamerTM237或PluronicTMF87)共配制的COX-2選擇性抑制劑，例如二芳基雜環(huán)COX-2選擇性抑制劑。
恰當(dāng)?shù)兀景l(fā)明的共配制制劑可不包含含有味道掩蓋混合物的包被，所述味道掩蓋混合物是(a)例如以KollidoneTM聚合物混合物或其它聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物形式的聚乙酸乙烯酯，和(b)甲基丙烯酸二甲基氨乙基酯和中性甲基丙烯酸酯例如EudragitTM聚合物的混合物，特別是這種味道掩蓋混合物也包含堿性調(diào)節(jié)劑例如三乙醇胺和/或滑石、和/或乙基纖維素。在US 6,551,617中，特別是在該文獻(xiàn)的實施例1至3中描述了這類賦形劑混合物。
恰當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的共配制制劑不包含非索那定-卡波姆復(fù)合物(例如，如US2003/0170310中所描述的)，或在一些情況下賦形劑不包含卡波姆。
本發(fā)明的共配制制劑可通過從包含活性物質(zhì)和賦形劑的溶液中除去溶劑進(jìn)行制備，例如通過蒸發(fā)或通過噴霧干燥或冷凍干燥，或更優(yōu)選地使用抗溶劑將來自共同溶劑或溶劑混合物的兩種材料共沉淀。最合適地通過在稱為GAS(氣體抗溶劑(Gas Anti-Solvent))沉淀(參見Gallagher等人，ACS Symp.Ser.，406，p334(1989))或其變形的方法中使用壓縮的(通常超臨界或接近臨界的)流體抗溶劑共沉淀所述材料，所述變形公開于例如EP-0322687、WO-90/03782和WO-97/31691中或例如在文獻(xiàn)中稱作“ASES”、“PCA”和“SAS”的變形。
最優(yōu)選地，通過使用NektarTMSCF顆粒形成方法，所述方法原先稱作“SEDSTM”(由超臨界流體造成的溶液增強的分散(SolutionEnhanced Dispersion by Supercritical fluids))方法，從共同溶劑或溶劑混合物中共沉淀活性物質(zhì)和賦形劑來制備共配制制劑。
NektarTMSCF方法是形成一個或多個“靶”物質(zhì)顆粒的方法。其是GAS方法，因此包括在允許抗溶劑從靶溶液/懸浮液中提取流體載體并使所述靶物質(zhì)顆粒從其中沉淀出來的條件下將流體載體中的靶物質(zhì)溶液或懸浮液(“靶溶液/懸浮液”)與壓縮的流體(通常超臨界或接近臨界的流體)抗溶劑接觸。所述條件是使所述抗溶劑和所述提取的載體之間形成的流體混合物仍處于壓縮(通常超臨界的或臨近臨界的)狀態(tài)的條件。所述抗溶劑流體應(yīng)該不是靶物質(zhì)的溶劑，且應(yīng)該與流體載體易混合。
實施NektarTMSCF方法具體地包括使用所述抗溶劑流體從所述靶溶液/懸浮液中提取載體，同時分散所述靶溶液/懸浮液。換而言之，將所述流體以使所述抗溶劑的機械(動力學(xué))能量能夠在其提取所述載體的同時分散所述靶溶液/懸浮液的方式相互接觸。在此處“分散”通常是指將動力學(xué)能量從一種流體轉(zhuǎn)移到另一種流體中，通常涉及接受轉(zhuǎn)移的動力學(xué)能量的流體的小滴或其它類似流體成分的形成。
合適的NektarTMSCF方法描述于WO-95/01221、WO-96/00610、WO-98/36825、WO-99/44733、WO-99/59710、WO-01/03821、WO-01/15664、WO-02/38127和WO-03/008082中。其它合適的“SEDSTM”方法描述于WO-99/52507、WO-99/52550、WO-00/30612、WO-00/30613、WO-00/67892和WO-02/058674中。所有這些文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考。
當(dāng)使用NektarTMSCF方法制備根據(jù)本發(fā)明的共配制制劑時，所述靶溶液/懸浮液在共同流體載體(其自身可包含2種或更多種混合前的或在抗溶劑接觸時或在即將接觸前的原位混合的流體)包含活性物質(zhì)和賦形劑。NektarTMSCF方法是WO-02/38127(其全文在此引用作為參考)中所描述的從共同溶劑系統(tǒng)中共沉淀活性物質(zhì)和賦形劑的最合適類型。
優(yōu)選地將靶溶液/懸浮液和抗溶劑以WO-95/01221和/或WO-96/00610中描述的方式相互接觸，從而使用流體進(jìn)口將所述靶溶液/懸浮液和抗溶劑共導(dǎo)入顆粒形成容器中，所述進(jìn)口允許抗溶劑流動的機械能量(通常為剪切作用)促進(jìn)流體在其相匯的地方緊密混合和分散。靶溶液/懸浮液和抗溶劑優(yōu)選地例如通過分開的多通道同軸管口的通道在基本相同的點相匯和進(jìn)入顆粒形成容器。
可選擇地，NektarTMSCF方法可以是WO-03/008082(此處引用其全文作為參考)和/或我們的共同未決的UK專利申請?zhí)?300338.1和/或0300339.9中所描述的類型。在這些方法中，靶溶液/懸浮液和抗溶劑在分開的(盡管相鄰很近的)位置進(jìn)入容器中，并且在抗溶劑進(jìn)入顆粒形成容器時其速度理想地是接近音速、音速或超音速。
NektarTMSCF方法可以是上面文獻(xiàn)中描述的方法的組合。如下面所描述的，所述方法的優(yōu)選的特性可與本發(fā)明的第二個方面相結(jié)合?；钚晕镔|(zhì)和賦形劑優(yōu)選地都是不溶性的或在壓縮的(例如，超臨界或接近臨界的)二氧化碳中只有極小的溶解性；這些材料使其自身特別適合于使用二氧化碳作為抗溶劑進(jìn)行NektarTMSCF處理。
可選擇地，活性物質(zhì)和賦形劑可從壓縮的(通常超臨界或接近臨界的)流體溶劑中共沉淀，如在稱作RESS(超臨界溶液的快速擴展(Rapid Expansion of Supercritical Solution)-參見Tom &Debenedetti，J.Aerosol.Sci.，22(5)，555-584(1991))的方法中一樣。
在本說明書中，處于壓縮狀態(tài)的抗溶劑流體是指在相關(guān)操作溫度下，其壓力高于其蒸氣壓，優(yōu)選地高于大氣壓，更優(yōu)選地是70至250巴?？谷軇┝黧w優(yōu)選地是在大氣壓下和環(huán)境溫度下是氣體的流體。換而言之，其應(yīng)當(dāng)具有在環(huán)境溫度(即，在18至25℃，例如在22℃)下高于1巴的蒸氣壓。
更優(yōu)選地，“壓縮的”是指接近、等于或更優(yōu)選地高于所考慮的流體的臨界壓力Pc。所述抗溶劑優(yōu)選地是超臨界或接近臨界的流體，盡管可選擇地其可以是壓縮的液體例如液體CO2。在實踐中，超臨界或接近臨界的流體抗溶劑的壓力可能在(1.01-9.0)Pc，優(yōu)選地(1.01-7.0)Pc，或例如對于壓縮的液體抗溶劑例如液體CO2在(0.7-3.0)Pc，優(yōu)選地在(0.7-1.7)Pc。
如此處所用的，術(shù)語“超臨界流體”是指同時在其臨界壓力(Pc)和臨界溫度(Tc)或在其臨界壓力(Pc)和臨界溫度(Tc)之上的流體。在實踐中，所述流體的壓力可能在(1.01-9.0)Pc，優(yōu)選地(1.01-7.0)Pc，并且其溫度在(1.01-4.0)Tc(以Kelvin進(jìn)行測定的)。然而，一些流體(例如，氦和氖)具有特別低的臨界壓力和溫度，并且可能需要在遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(例如最高達(dá)200倍)這些臨界值的操作條件下使用這些流體。
“接近臨界的流體”此處是指(a)高于其Tc但稍低于其Pc，(b)高于其Pc但稍低于其Tc或(c)稍低于其Tc和其Pc兩者的流體。因此術(shù)語“接近臨界的流體”包括在處于或高于其臨界壓力但低于(盡管優(yōu)選地接近)其臨界溫度時為流體的高壓液體，和在處于或高于其臨界溫度但低于(盡管優(yōu)選地接近)其臨界壓力時為流體的濃密蒸氣。
作為實例，高壓液體可具有從大約1.01至9倍于其Pc的壓力和從大約0.5至0.99倍于Tc的溫度。相應(yīng)地，濃密蒸氣可具有從大約0.5至0.99倍于其Pc的壓力和從大約1.01至4倍于其Tc的溫度。
術(shù)語“壓縮的流體”、“超臨界流體”和“接近臨界的流體”各包含流體類型的混合物，只要總混合物分別以壓縮的、超臨界的或接近臨界的狀態(tài)存在即可。
本發(fā)明的第二個方面提供了如上所述的NektarTMSCF方法用于生產(chǎn)活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒共配制制劑的用途，以達(dá)到用賦形劑包被活性物質(zhì)以獲得圍繞活性物質(zhì)的賦形劑保護(特別是味道掩蓋)層和在將所述共配制制劑給人或動物受試者經(jīng)口施用時增加活性物質(zhì)的生物利用率和/或釋放速度的雙重目的。本發(fā)明特別地提供了使用NektarTMSCF方法生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的第一方面的共配制制劑的用途。
優(yōu)選地使用超臨界、接近臨界的或液體，更優(yōu)選地使用超臨界的CO2作為抗溶劑實施所述方法。操作條件例如溫度、壓力和流體流動速度的選擇和溶劑和抗溶劑調(diào)節(jié)劑(如果需要)的選擇依賴于活性物質(zhì)和賦形劑的性質(zhì)，例如其在存在的流體中的溶解性和如果其中任何一個可以以不同的多態(tài)形式存在則哪種形式要被沉淀的性質(zhì)。通常，應(yīng)當(dāng)選擇使顆粒尺寸最小化的的條件，這通常意味著選擇較高的相對抗溶劑流動速度(例如，0.03或更小，優(yōu)選地0.02或更小或甚至0.01或更小的靶溶液/懸浮液抗溶劑流動速度比(在兩種流體相互接觸時或即將接觸之前))，和/或更高的操作溫度(例如，50至100℃，優(yōu)選70至90℃)，和/或更高的操作壓力(例如，80至210巴，優(yōu)選地90至200巴)。
同樣優(yōu)選地選擇NektarTMSCF處理條件以減少殘留溶劑水平和/或通常增加產(chǎn)物純度(包括多態(tài)形式的純度(如果適用的話))?？扇鏦O-02/38127的第20至28頁所描述的那樣選擇所述條件(也可以選擇活性物質(zhì)和賦形劑)以在活性物質(zhì)和賦形劑之間增加沉淀速度的差異，從而確保有效賦形劑“包被”的形成，而在產(chǎn)物顆粒中的活性物質(zhì)和賦形劑之間不存在任何明顯的物理分界線。優(yōu)選地調(diào)整所述方法以使賦形劑在與抗溶劑接觸時比活性物質(zhì)更慢地沉淀，從而在朝向顆粒表面的方向上具有更高的濃度?？赏ㄟ^例如使用對賦形劑比對活性物質(zhì)更相容的溶劑和/或使用相互之間具有更低相容性(例如，一個是高度極性的而另一個是極性較低的)的活性物質(zhì)和賦形劑來實施該方法。
本發(fā)明的第二方面的產(chǎn)物優(yōu)選地是根據(jù)第一方面的共配制制劑。在優(yōu)選的實施方案中，例如與施用相同量的來自用不同于GAS共沉淀特別是不同于NektarTMSCF方法的方法制備的制劑的活性物質(zhì)相比，當(dāng)給人或動物患者施用(優(yōu)選地經(jīng)口)這種產(chǎn)物時，其提高了活性物質(zhì)總的生物利用率。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，可就活性物質(zhì)隨時間推移在患者血流中的釋放特征對生物利用率進(jìn)行估計。例如其可以以施用后獲得的最大活性物質(zhì)血漿濃度(Cmax)或以從時間零點(施用的時刻)至合適的終點或至無窮積分的血漿濃度曲線下面積(AUC)進(jìn)行測量。
根據(jù)本發(fā)明的共配制制劑的Cmax值可以例如比用NektarTMSCF方法的方法制備的含有相同活性物質(zhì)和賦形劑(相同量)的共配制制劑的Cmax高5％或更多，優(yōu)選地高7或8或9％或更多。AUC的值可以高4％或更多，優(yōu)選地高5或10％或更多，更優(yōu)選地高15或18％或更多。相對于相同量但沒有任何包被賦形劑的且優(yōu)選地由不同于NektarTMSCF方法的方法(例如，包括微粉化即機械地減小大小的方法)制備的相同活性物質(zhì)，也可以觀察到這些提高。
根據(jù)本發(fā)明的共配制制劑的Tmax值可以比由不同于NektarTMSCF方法的方法制備的相同的活性物質(zhì)和賦形劑(相同量)的共配制制劑的Tmax低10％或更多，優(yōu)選地低12或15％或更多。同樣，相對于相同量但沒有任何包被賦形劑的且優(yōu)選地由不同于NektarTMSCF方法的方法(例如，包括微粉化即機械地減小大小的方法)制備的相同活性物質(zhì)，也可觀察到這種提高。
本發(fā)明的第三個方面提供了組合物，優(yōu)選地是包含根據(jù)第一個方面的顆粒共配制制劑的藥物或營養(yǎng)藥組合物。
所述組合物可采取任何合適的形式；例如其可以是固體組合物例如粉末、顆?；蚱瑒?，或是液體形式例如溶液或懸浮液(其包括更粘的形式例如糊劑和凝膠)。其可以包括額外的活性物質(zhì)和/或賦形劑，其中一些可與主要的活性物質(zhì)和賦形劑共沉淀形成本發(fā)明的共配制制劑的一部分。所述組合物可包括其它添加物，例如通常用于藥物劑型的添加物，例如調(diào)味劑和增甜劑、顏料、填充劑、片劑潤滑劑和崩解劑；同樣這些添加物可以與主要的活性物質(zhì)和賦形劑共沉淀。
同樣，所述賦形劑可幫助遮護活性物質(zhì)使其不與存在于組合物中的其它材料不相容。例如當(dāng)兩種不相容活性物質(zhì)需要從共同劑型共施用時，其中兩者的一種周圍的合適賦形劑包被可在施用前將其與另一種分開。
例如，某些非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)例如雙氯芬酸可導(dǎo)致胃潰瘍并且通常與前列腺素例如米索前列醇一起施用以試圖減輕這些副作用。然而在NSAIDs存在的情況下前列腺素可能不穩(wěn)定，因此如果兩種藥物要共同施用，那么已知通過整合羥丙基甲基纖維素來穩(wěn)定藥物混合物(如在US-5,015,481中)或?qū)⑺幬锱渲茷榫哂袑煞N藥物層分隔開的賦形劑層的多組分片劑。
本發(fā)明提供了共配制兩種這樣的不相容藥物的更直接的方法?？稍趩我徊襟E方法中用合適的賦形劑例如乙基纖維素包被來配制第一種藥物例如NSAID，然后可將包被的顆粒與第二種藥物例如前列腺素簡單地混合以產(chǎn)生劑型，例如特別是單層片劑。如果需要，賦形劑包被也可掩蓋第一種藥物的味道。
因此本發(fā)明的顆粒共配制制劑特別地可包含用賦形劑包被的NSAID(例如雙氯芬酸、吡羅昔康、噻洛芬酸、氟苯布洛芬、替諾昔康、美洛昔康或其任何混合物)，且本發(fā)明第三個方面的藥物組合物可包含這樣的與(優(yōu)選地物理混合的)前列腺素例如米索前列醇一起的包被的NSAID顆粒。前列腺素可以任選地與其它材料例如賦形劑混合或共配制。這樣的組合物可配制成合適的劑型，例如用于經(jīng)口施用的片劑，優(yōu)選地單層片劑。
本發(fā)明的第四個方面提供了產(chǎn)品，優(yōu)選地藥物產(chǎn)品，所述產(chǎn)品整合了根據(jù)第一個方面的共配制制劑和/或根據(jù)第三個方面的組合物。當(dāng)活性物質(zhì)是藥物時，所述產(chǎn)品優(yōu)選地包含適合于經(jīng)口遞送的劑型例如片劑(包括可咀嚼的或可溶解的片劑)、包含粉末的膠囊或懸浮液。然而可能是其它劑型，例如用于局部使用的凝膠和糊劑、適合于注射的溶液和懸浮液、栓劑等。如在美國專利號5,178,878、5,223,264、5,401,513、5,464,632、5,503,846、5,607,697、5,639,475、5,709,886、5,776,491、5,807,576、5,807,578、5,871,781、5,587,172、6,024,981、6,156,339、6,316,029和PCT公開號WO 98/14179、WO 98/46215和WO 00/30617中公開的，這些劑型在本領(lǐng)域是已知的，其全文在此引用作為參考。
在一些情況下，根據(jù)本發(fā)明的組合物或產(chǎn)品合適地可以不含增甜劑(例如，糖)和/或其它調(diào)味劑，因為包含于顆粒共配制制劑中的賦形劑自身足以掩蓋所存在的活性物質(zhì)的味道。
現(xiàn)在僅通過實例并參考下列相關(guān)的說明附圖來描述本發(fā)明

圖1和2是下列實施例1的產(chǎn)物的掃描電子顯微鏡(SEM)照片；圖3和4是下列實施例3的產(chǎn)物的SEM照片；圖5是顯示對實施例1的產(chǎn)物的味道掩蓋估計的結(jié)果的條形圖；圖6是在根據(jù)下列實施例6的貯藏后，實施例1的產(chǎn)物的X-射線衍射(XRD)特征；圖7是顯示下列實施例7的其中一個產(chǎn)物的短期溶解速度的圖；圖8和9分別是實施例9A和9C的產(chǎn)物的SEM照片；和圖10是顯示實施例9的產(chǎn)物的短期溶解速度的圖。
實施例實施例1用味道掩蓋聚合物乙基纖維素(EC)(4cps)共沉淀非類固醇抗炎藥物雙氯芬酸(以其鈉鹽形式)以獲得味道被掩蓋的制劑。所使用的方法是WO-02/38127的實施例A中使用的NektarTMSCF顆粒沉淀類型，所述方法產(chǎn)生的產(chǎn)物盡管通過EC表面層有效地掩蓋味道，然而所述產(chǎn)物包含在物理上沒有明顯的“核心”和“包被”層的兩種組分的緊密分子水平混合物。
所使用的顆粒形成容器具有10升的容量。兩通道同軸管口具有0.9mm出口直徑。通過內(nèi)部管口通道以50kg/小時的流速引入超臨界二氧化碳(抗溶劑)和通過外部通道以0.8kg/小時的流速引入溶于甲醇中的藥物和聚合物溶液(6％w/v，藥物聚合物重量比1∶1)。
顆粒形成容器中的壓力是200巴，且溫度為40℃。
如圖1和2中所見，所述產(chǎn)物是由聚集成總的體積平均直徑為27.5μm的亞微細(xì)粒尺寸的主要顆粒組成的無定形附聚物。
SEMs表明藥物和聚合物以緊密的分子水平固體分散體存在，盡管如下面實施例5中所示，似乎在顆粒的表面存在足夠高的聚合物濃度以獲得對雙氯芬酸進(jìn)行的有效味道掩蓋。
下面的實施例4表明以這種形式施用時增強了藥物的藥物代謝動力學(xué)行為和生物利用率。
實施例2重復(fù)實施例1，但從四氫呋喃中共沉淀藥物和聚合物，并使用WO-03/008082的實施例A中描述的流體進(jìn)口設(shè)置類型(即，使用分開的抗溶劑和溶液進(jìn)口，并以接近音速、音速或超音速的速度導(dǎo)入抗溶劑)。
所述顆粒形成容器具有2升容量。管口具有直徑為0.2mm的出口而溶液管道具有直徑為0.125mm的出口，兩個出口之間具有4mm的垂直間距。操作溫度和壓力(即，在顆粒形成容器中的)是36℃和80巴。在管口上游將二氧化碳預(yù)熱至85℃并以200ml/分鐘導(dǎo)入。藥物/聚合物溶液具有9％w/v(藥物聚合物重量比1∶2)的濃度并以8ml/分鐘的流速導(dǎo)入。
獲得類似于實施例1中的產(chǎn)物，即，包含無定形雙氯芬酸和具有有利的生物利用率和藥物代謝動力學(xué)的精細(xì)顆粒，所述無定形雙氯芬酸在其表面具有掩蓋味道的EC層。使用THF作為溶劑導(dǎo)致較低的殘留溶劑水平(400ppm或更少)，這可能是由于THF和雙氯芬酸之間的更弱的相互作用(與甲醇和雙氯芬酸之間的相互作用相比)造成的。產(chǎn)量也是高的。
實施例3使用2升容器和具有0.4mm出口直徑的管口重復(fù)實施例1，但在90∶10v/v的丙酮和甲醇的混合物中共沉淀藥物和聚合物。操作溫度和壓力是40℃和200巴。以200ml/分鐘導(dǎo)入二氧化碳和以4ml/分鐘導(dǎo)入藥物/聚合物溶液(5％w/v，藥物聚合物重量比1∶1)。圖3和4中顯示產(chǎn)物的樣品；同樣其由聚集成總的體積平均直徑為大約27μm的無定形亞微細(xì)粒顆粒組成。
另一種可能的用于雙氯芬酸/EC的溶劑系統(tǒng)是二氯甲烷和甲醇的混合物，例如80∶20v/v或更優(yōu)選地90∶10v/v的混合物。
實施例4該實施例估計了在實施例1中制備的雙氯芬酸/EC共配制制劑在體內(nèi)的生物利用率和藥物代謝動力學(xué)行為。
將共配制制劑制備成可咀嚼的片劑，各片劑包含50mg雙氯芬酸鈉、177mg EC、263mg甘露醇和10mg硬脂酸鎂。然后按照標(biāo)準(zhǔn)方法在臨床試驗中估計所述共配制制劑的藥物代謝動力學(xué)。
也使用了三個對照制劑。第一個(C1)是雙氯芬酸鈉和水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的固體分散體，其被特別地設(shè)計為快速釋放系統(tǒng)，在所述系統(tǒng)中PVP幫助溶解不溶性藥物。使用甲醇作為溶劑，使用10升顆粒形成容器、出口直徑為0.9mm的兩通道同軸管口、40℃和200巴的操作溫度和壓力、50kg/小時流速的二氧化碳和0.9kg/小時流速的溶液通過類似于實施例1中的方法的NektarTMSCF方法共沉淀雙氯芬酸和PVP。甲醇溶液濃度為10％w/v，其含有重量比為3∶1的藥物和聚合物。將所述產(chǎn)物配制成膠囊，各膠囊含有25mg雙氯芬酸鈉和16.6mg PVP。第二個對照(C2)是包含50mg雙氯芬酸鈉、440mg甘露醇和10mg硬脂酸鎂的非味道掩蓋片劑。第三個對照(C3)是以“VoltarolTM”可商業(yè)獲得的“快速釋放”的雙氯芬酸片劑，其含有50mg雙氯芬酸鉀、磷酸鈣、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、硬脂酸鎂和包被成分。
試驗設(shè)計為單中心、單劑、隨機、開放標(biāo)記、四途徑交叉(four-waycrossover)研究。招募了14個人受試者(最少12個才完整)，并且隨機地給各受試者分配4種可能治療順序中的一種。在經(jīng)歷一晚上禁食后，給各受試者施用單個片劑(無論是根據(jù)本發(fā)明的還是對照的)，然后根據(jù)相關(guān)治療順序依次施用3種可選擇的片劑。通過3天沖洗(washout)期分開連續(xù)的劑量。
對于各受試者和各給藥，在施藥后8小時時間段內(nèi)收集15份血液樣品，每個受試者共獲得60份樣品。在給藥前和在取樣期間，將受試者限制在診所12小時。
表1概述了在經(jīng)口施用后，四種制劑隨時間推移的血漿濃度特征。Cmax是施用后獲得的最大血漿濃度，Tmax是獲得所述最大血漿濃度(開始施用時刻為T＝0)所用的時間。AUC是從T＝0至無窮積分的血漿濃度曲線下面積。在各例中引用的值是所述單個受試者的平均值；換而言之，在計算表1中的平均值之前，為14個受試者中每個受試者建立了血漿濃度特征圖并計算了Cmax、Tmax和AUC值。
表1
可以看出本發(fā)明的共配制制劑和PVP溶解的快速釋放系統(tǒng)一樣快速地釋放雙氯芬酸，并且比市售的特別配制的“快速釋放”制劑C3更快。
如AUC數(shù)字所表明的，也可看出本發(fā)明的共配制制劑的總體生物利用率比對照C2和C3更高，并且其產(chǎn)生的最大血漿濃度比商業(yè)可獲得的味道掩蓋產(chǎn)物(C3)的更高。
本發(fā)明的共配制制劑滿足相對于商業(yè)可獲得制劑加上或減去25％的生物等值標(biāo)準(zhǔn)，即，以至少與對照相同的速度和相同的程度從其中吸收雙氯芬酸。
實施例5該實施例確定了實施例1中的共配制制劑的有效味道掩蓋。
在8個志愿者組成的實驗組中，每個成員服用根據(jù)本發(fā)明制備(按照實施例4)的味道掩蓋的可咀嚼片劑和在實施例4中稱為對照C2的非味道掩蓋片劑。4人首先服用味道掩蓋片劑，4人先服用對照片劑。服藥之間的間隔是4小時。實驗組成員將片劑的味道定為0(令人不快的)至6(令人舒適的)級。
結(jié)果顯示于圖5，所述結(jié)果表明本發(fā)明的味道掩蓋的共配制制劑(“EC”)總體上明顯地優(yōu)于非味道掩蓋的對照(“NTM”)，并且證明在前者中，藥物的不佳味道被乙基纖維素“包被”有效地掩蓋。
實施例6該實施例估計了實施例1中的共配制制劑關(guān)于無定形相藥物向結(jié)晶形式的逆轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性。
以制備出的粉末形式和如實施例4中描述的制備的片劑形式在40℃和75％相對濕度(RH)下貯藏實施例1中的產(chǎn)物樣品。這些條件模擬在更溫和的條件下例如25℃和60％RH下更長期的貯藏(大約為3倍長時間)。大量粉末樣品貯藏在加蓋的HDPE容器中，片劑樣品貯藏在具有螺旋蓋子的玻璃瓶中。
每隔一段時間取出少量樣品并通過X-射線衍射(XRD)估計其結(jié)晶性。也測量其雜質(zhì)水平和其LoDs(“干燥損失”，貯藏物中增加的水分含量的指標(biāo))。通過HPLC對雜質(zhì)進(jìn)行估計。通過熱重量分析法測量LoDs。
圖6是在貯藏三個月后取出的粉末樣品的XRD特征，所述特征表示其仍然保持100％的無定形。在這些條件下即使在貯藏6個月后XRD分析仍不能檢測到結(jié)晶性。所述樣品在其起始LoD和雜質(zhì)水平上也顯示相對很小的變化。
表2概述了檢驗結(jié)果。
表2
(U/C＝未改變的)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明制備的并且包含22％、25％、25％和50％ w/w藥物的雙氯芬酸鈉和乙基纖維素的進(jìn)一步的共配制制劑也都以100％無定形形式存在，盡管雙氯芬酸原材料是結(jié)晶的。
實施例7在該實施例中，將以其鹽酸鹽形式存在的抗組胺藥物非索那定與味道掩蓋聚合物乙基纖維素(EC)(4cps)共沉淀以獲得實施例1中制備的味道掩蓋制劑類型。同樣所使用的方法是結(jié)合實施例2描述的NektarTMSCF顆粒沉淀(即，分開抗溶劑和溶液進(jìn)口，以接近音速、音速或超音速的速度導(dǎo)入抗溶劑)。
所使用的顆粒形成容器具有2升的容量?？谷軇┕芸诰哂兄睆綖?.2mm的出口而溶液管道具有0.5mm直徑的出口，兩個出口之間具有4mm的垂直間距。操作溫度和壓力(即，在顆粒形成容器內(nèi))是35℃和80巴。在管口上游將二氧化碳預(yù)熱至85℃并以12kg/小時的流速導(dǎo)入。
在實施例7A中，以50mg/ml的濃度將藥物和聚合物溶解在乙醇/丙酮混合物(1∶9 v/v)中。溶液流速是10ml/分鐘。在實施例7B中，將其以25mg/ml溶解在相同溶劑中并以4ml/分鐘溶液流速導(dǎo)入。
在實施例7C和7D中，將其以100mg/ml的濃度溶解在1∶9(v/v)甲醇/丙酮混合物中。溶液流速分別為10和12ml/分鐘。
除實施例7B外，所有實驗的靶溶液中的藥物聚合物重量比均為50∶50，在實施例7B中為70∶30。
經(jīng)發(fā)現(xiàn)所有產(chǎn)物都是無定形的，主要的顆粒大小低于10μm。
表3概述了產(chǎn)物分析的結(jié)果。XRD是指X-射線衍射，DSC是指差異掃描量熱法。顆粒大小是通過SympatecTM確定的體積平均直徑。
表3
實施例8將實施例7D的產(chǎn)物在水中進(jìn)行短期溶解檢驗。將120mg共配制制劑(對應(yīng)于60mg非索那定)加入到100ml去離子水中并在環(huán)境溫度和壓力下進(jìn)行大約50rpm的恒定攪拌。在向水中加入共配制制劑后每隔15秒通過溶解過濾器取出2ml樣品，共進(jìn)行3分鐘。將1ml各樣品在去離子水中稀釋至10ml并用UV吸收(λ＝260nm)對非索那定含量進(jìn)行分析。
圖7不僅顯示了實施例7D的產(chǎn)物還顯示了作為對照的非索那定原材料隨時間推移的總的可獲得的藥物釋放百分比的結(jié)果。該圖顯示在本發(fā)明的共配制制劑中，聚合物在最初的60至90秒內(nèi)抑制藥物釋放，表明了味道掩蓋作用，但在150秒后開始了相當(dāng)快速的藥物釋放。
實施例9使用與實施例7中相同的方法制備進(jìn)一步的鹽酸非索那定與乙基纖維素(4cps)的共配制制劑。
以100mg/ml的濃度將藥物和聚合物溶解在甲醇/丙酮混合物(1∶9 v/v)中并且藥物聚合物重量比為50∶50。
對于實施例9A和9B，顆粒形成容器具有2升的容量，抗溶劑管口具有直徑為0.2mm的出口且溶液管道具有直徑為0.125mm的出口。實施例9C和9D展示了本發(fā)明的方法的成功放大并且證明能夠產(chǎn)生0.5至1kg的大量藥物，所述實施例使用了10升容器，所述容器具有直徑為0.4mm的管口出口和直徑為0.25mm的溶液管道出口。在兩種情況下兩個出口之間的垂直間距是4mm。
實施例9A和9B使用35℃和80巴的操作溫度和壓力(即，在顆粒形成容器內(nèi))。將在管口上游預(yù)熱至85℃的二氧化碳以12.5kg/小時的流速導(dǎo)入并將藥物溶液以4ml/分鐘的流速導(dǎo)入。
對于實施例9C和9D，操作溫度和壓力分別為40℃和85巴，二氧化碳流速為50kg/小時以及溶液流速為0.8kg/小時。
同樣發(fā)現(xiàn)所有產(chǎn)物都是無定形的。表4概述了產(chǎn)物分析的結(jié)果。顆粒大小為由SympatecTM確定的體積平均直徑。Tg表示玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。最后一欄顯示在終產(chǎn)物中測量的實際藥物濃度(通過HPLC)。
表4
圖8和9分別是實施例9A和9C產(chǎn)物的SEM照片。
實施例10
使用下列流通方法將實施例9的產(chǎn)物在水中進(jìn)行溶解檢驗。將60mg共配制制劑(對應(yīng)于30mg非索那定)與玻璃珠混合并裝入2.5mlHPLC柱中(150mm×4mm i.d.)。使用標(biāo)準(zhǔn)的HPLC泵使100ml來自溶解介質(zhì)池的去離子水通過柱子循環(huán)并進(jìn)入UV分光光度計流通池(泵的流速為1.0ml/分鐘)。然后使用進(jìn)行再循環(huán)的蠕動泵將溶解介質(zhì)泵回至池中。以大約50rpm恒定地攪拌所述溶解介質(zhì)池。在30分鐘時間段內(nèi)每隔5秒自動地測量260nm的UV吸收以確定非索那定含量(使用溶解介質(zhì)作為空白對照)。在環(huán)境溫度和壓力下進(jìn)行分析。
圖10不僅顯示了實施例9的產(chǎn)物還顯示了非索那定原材料(標(biāo)記的RM)隨時間推移的總的可獲得的藥物釋放百分比的結(jié)果。該圖顯示在所述本發(fā)明的共配制制劑中，與原材料的釋放相比，聚合物在最初幾分鐘內(nèi)顯著地抑制了藥物釋放，同樣指示味道掩蓋效應(yīng)。經(jīng)過一段更長的時期，溶解變得更快，在生物利用率方面實施例9D產(chǎn)物事實上勝過原材料。
實施例11通過顆粒表面化學(xué)組分的XPS(X-射線光電子光譜學(xué))分析證實根據(jù)本發(fā)明制備的非索那定/乙基纖維素共配制制劑中的有效藥物“包被”。使用與實施例7B中的方法類似的方法從乙醇/丙酮混合物中沉淀藥物和聚合物以在大量產(chǎn)物中產(chǎn)生標(biāo)稱濃度為50％w/w的藥物，從而制備樣品。靶溶液流速為1ml/分鐘，二氧化碳流速為12.5kg/小時；所有其它操作條件與實施例7B中的一樣。
表面分析顯示與存在于大量粉末中的50％ w/w相比表面聚合物的濃度為88％ w/w，而相應(yīng)的表面藥物水平(12％ w/w)遠(yuǎn)低于其整體濃度。這表明表面聚合物水平高到足以有效地被囊化藥物并在經(jīng)口施用時掩蓋其味道。
實施例12在與實施例9C中相同的條件下制備進(jìn)一步的非索那定/EC共配制制劑并通過氣相層析確定其殘留溶劑水平。可能產(chǎn)生包含低于1000ppm丙酮(1000ppm是該方法針對丙酮的更低定量界限)和低于700ppm(在一些情況下低至670或650ppm)的甲醇的共配制顆粒。
權(quán)利要求
1.活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒共配制制劑，各顆粒包含由賦形劑包被圍繞的活性物質(zhì)核心，所述顆粒具有10μm或更小的體積平均顆粒直徑，當(dāng)給人或動物患者經(jīng)口施用時所述共配制制劑以使在所述患者血流中獲得最大活性物質(zhì)濃度所用時間(Tmax)為1小時或更短的速度釋放所述活性物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的顆粒共配制制劑，其中所述Tmax是40分鐘或更短。
3.權(quán)利要求1或2的顆粒共配制制劑，所述制劑是所述活性物質(zhì)和賦形劑的緊密的分子水平混合物，但所述混合物在相關(guān)賦形劑濃度上具有有限梯度，所述賦形劑濃度從各顆粒的核心至表面呈放射狀遞增，而且貫穿顆粒直徑的賦形劑的濃度變化率是連續(xù)的而非分段的。
4.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)包含適合經(jīng)口遞送的藥物活性物質(zhì)。
5.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述賦形劑包被提供對所述活性物質(zhì)的有效味道掩蓋。
6.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)適合和/或想要全身性遞送并且要求快速發(fā)揮作用。
7.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)具有低水溶解性。
8.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)是雙氯芬酸或非索那定。
9.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述賦形劑是疏水性聚合物。
10.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述賦形劑是纖維素或纖維素衍生物。
11.權(quán)利要求10的顆粒共配制制劑，其中所述賦形劑是乙基纖維素。
12.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)以無定形形式存在。
13.權(quán)利要求12的顆粒共配制制劑，其中在根據(jù)本發(fā)明使所述活性物質(zhì)與所述賦形劑共配制后，所述活性物質(zhì)在關(guān)于向其結(jié)晶形式逆轉(zhuǎn)方面穩(wěn)定至少12個月。
14.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述主要顆粒的體積平均直徑是5μm或更小。
15.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述任何存在的附聚物的體積平均直徑小于40μm。
16.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述賦形劑濃度是30至70％w/w。
17.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，所述制劑包含低于1000ppm的殘留溶劑。
18.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)是非類固醇抗炎藥物。
19.權(quán)利要求18的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)是雙氯芬酸.
20.權(quán)利要求1至17中任一項的顆粒共配制制劑，其中所述活性物質(zhì)是非索那定。
21.前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑，所述制劑是通過使用壓縮的流體抗溶劑從共同的溶劑或溶劑混合物中共沉淀所述活性物質(zhì)和賦形劑來進(jìn)行制備的。
22.權(quán)利要求21的顆粒共配制制劑，所述制劑是通過如下方法制備的，即通過在允許抗溶劑同時分散靶溶液并從中提取載體從而導(dǎo)致共配制的活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒沉淀的條件下，使靶溶液與壓縮的流體抗溶劑接觸，來從流體載體中的溶液(“靶溶液”)共沉淀所述活性物質(zhì)和賦形劑。
23.權(quán)利要求21或22的顆粒共配制制劑，所述制劑未在其通過共沉淀方法形成后進(jìn)行分開的干燥步驟。
24.包含前面的權(quán)利要求中任一項的顆粒共配制制劑的藥物或營養(yǎng)藥組合物。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中在所述顆粒共配制制劑中，所述活性物質(zhì)是非類固醇抗炎藥物，且其中所述組合物進(jìn)一步包括前列腺素。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述顆粒共配制制劑中的活性物質(zhì)是雙氯芬酸，且其中所述前列腺素是米索前列醇。
27.整合了權(quán)利要求1至23中任一項的共配制制劑或權(quán)利要求24至26中任一項的組合物的藥物或營養(yǎng)藥產(chǎn)物。
28.權(quán)利要求27的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物以預(yù)期經(jīng)口施用的固體片劑形式存在。
29.用于制備活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒共配制制劑的方法，所述方法包括在允許抗溶劑同時分散靶溶液并從中提取載體從而導(dǎo)致共配制的活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒沉淀的條件下，使靶溶液與壓縮的流體抗溶劑接觸，來從流體載體中的溶液(“靶溶液”)共沉淀所述兩種材料。
30.顆粒形成方法在生產(chǎn)活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒共配制制劑中的用途，以達(dá)到如下雙重目的(i)用所述賦形劑包被所述活性物質(zhì)從而獲得圍繞所述活性物質(zhì)的賦形劑保護層，和(ii)在給人或動物受試者經(jīng)口施用所述共配制制劑時增加所述活性物質(zhì)的生物利用率和/或釋放速度，所述顆粒形成方法包括在允許抗溶劑同時分散靶溶液并從中提取載體從而導(dǎo)致共配制的活性物質(zhì)和賦形劑的顆粒沉淀的條件下，使靶溶液與壓縮的流體抗溶劑接觸，來從流體載體中的溶液(“靶溶液”)共沉淀所述所述活性物質(zhì)和賦形劑。
全文摘要
顆粒共配制制劑，各顆粒包含被賦形劑包被所圍繞的活性物質(zhì)核心，所述顆粒具有(10)μm或更小的體積平均直徑，當(dāng)所述顆粒經(jīng)口施用時以使在血流中獲得最大活性物質(zhì)濃度所用的時間(T
文檔編號A61K9/20GK1816322SQ200480019360
公開日2006年8月9日 申請日期2004年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月8日
發(fā)明者S·E·沃爾克, C·S·格爾曼, L·S·戴恩特里 申請人:內(nèi)克塔治療英國有限公司