專利名稱：醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠和醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其為在非水性溶劑中含有將分子內(nèi)含有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系單體與選自不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體和可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上單體共聚得到的共聚物；本發(fā)明還涉及醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其是將該非水性壓敏膠與藥物和增塑劑一起涂布于載體或剝離膜的上面，加熱干燥，形成壓敏膠層，然后再在壓敏膠層上層合剝離膜或載體而制備的；本發(fā)明還涉及所述醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的制備方法。本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑是制劑的藥物釋放性和藥物的皮膚透過性優(yōu)異、皮膚刺激性小、且穩(wěn)定性優(yōu)異的經(jīng)皮吸收貼劑。
背景技術(shù)：
已知有將甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯與其他單體聚合得到的共聚物，通過多胺化合物或異氰酸酯化合物等交聯(lián)劑而交聯(lián)得到的涂料、被覆劑、壓敏膠(例如參照專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2)。但尚未發(fā)現(xiàn)使用含有以下共聚物的非水性壓敏膠作為在醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑中使用的壓敏膠的專利文獻(xiàn)或非專利文獻(xiàn)即，所述共聚物是使具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系單體與選自其它(甲基)丙烯酸系單體和可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的。
已知有壓敏膠層中含有藥物和增塑劑、實質(zhì)上將含有酮基的壓敏膠用多胺交聯(lián)劑交聯(lián)得到的經(jīng)皮吸收貼劑(例如參照專利文獻(xiàn)3)。但是沒有例示含有具有乙酰乙?；墓簿畚锏膲好裟z的經(jīng)皮吸收貼劑。
已知在含有以丙烯酸烷基酯和功能性單體為必須成分的丙烯酸系共聚物的交聯(lián)得到的壓敏膠中含有冠狀血管擴張藥二硝酸異山梨醇酯、脂肪酸酯類的經(jīng)皮吸收制劑(例如參照專利文獻(xiàn)4)。但是，也記載了該經(jīng)皮吸收制劑使用了交聯(lián)劑，未交聯(lián)的在壓敏膠層中喪失凝集力，無法作為經(jīng)皮吸收制劑使用。另外，專利文獻(xiàn)3和專利文獻(xiàn)4中未例示含有具有乙酰乙?；墓簿畚锏膲好裟z的經(jīng)皮吸收貼劑。
專利文獻(xiàn)1特開平6-108033號公報專利文獻(xiàn)2特開平7-238203號公報專利文獻(xiàn)3特表2002-535475號公報專利文獻(xiàn)4特開平8-81369號公報發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑以及用于該制劑的非水性壓敏膠，所述醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑是在載體上形成含有藥物的壓敏膠層，再在其上層合剝離襯墊，其中壓敏膠層中可以含有大量親油性油狀物質(zhì)，其粘接性、凝集性、穩(wěn)定性優(yōu)異。
醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的壓敏膠層中除了藥物外，有時還配合用于使藥物溶解的溶劑、促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收速度的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、用于提高壓敏膠的塑性的增塑劑、或用于提高粘附力的增粘劑等，根據(jù)情況，有時需要配合相當(dāng)多的量。壓敏膠層中與藥物一起配合的藥物的溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、增塑劑和增粘劑大多為親油性的油狀物質(zhì)。
以往的使用非交聯(lián)性壓敏膠的經(jīng)皮吸收貼劑中，無法保持大量的油狀物質(zhì)，含有大量油狀物時無法制成貼劑，或制成制劑后，油狀物質(zhì)從壓敏膠層中分離等，有油狀物質(zhì)在壓敏膠層中的配合量受到限制等問題。
為解決該問題，人們研究了以下的貼劑，即，通過多胺化合物、異氰酸酯化合物或多價金屬螯合物等交聯(lián)劑，對具有官能團(tuán)的單體聚合而成的壓敏膠實施交聯(lián)得到的貼劑。但是，這些交聯(lián)劑是具有毒性的化合物，根據(jù)所配合的藥物不同可能會有影響，有時使用受到限制，或使用量受到限制。
另外，作為不使用交聯(lián)劑的自交聯(lián)型壓敏膠，已知有含有N-羥甲基丙烯酰胺作為構(gòu)成單體的壓敏膠，但有害物質(zhì)甲醛漸漸游離，因此不適合作為醫(yī)療用的膠粘帶。
另外，含有具有乙酰乙?；膯误w作為構(gòu)成單體的共聚物作為涂料、被覆劑或粘接劑的用途是已知的，但都是使用多胺衍生物、異氰酸酯化合物以及多價金屬螯合物這樣的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)的，但并不知其作為醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的用途。另外還有這些交聯(lián)劑由于毒性或所使用的藥物的種類而不能使用等問題。
因此，本發(fā)明人為解決上述課題進(jìn)行了深入地研究，結(jié)果得知通過使用非水性壓敏膠，可以大量保持增塑劑等油狀物質(zhì)，其中所述非水性壓敏膠是在非水性溶劑中含有將分子內(nèi)具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體與選自不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系單體和可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的共聚物的非水性壓敏膠。
本發(fā)明中所使用的本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠可以與藥物和增塑劑一起涂布于載體或剝離膜上，在加熱干燥工序中，在溶劑蒸發(fā)揮散的同時，乙酰乙?；越宦?lián)，形成網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)，在該網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)中可保持增塑劑等油狀物質(zhì)，其中所述非水性壓敏膠是在非水性溶劑中含有具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體與選自不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體和可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的共聚物的非水性壓敏膠。
通過增減作為原料的具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體的量，可以改變壓敏膠的自交聯(lián)度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)壓敏膠層中增塑劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、藥物的溶解劑等親油性油狀物質(zhì)的配合量，通過調(diào)節(jié)壓敏膠與增塑劑或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的配比，可以保持適度的粘附力、凝集力，可得到穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收貼劑，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的含有具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體作為構(gòu)成單體之一的共聚物的非水性壓敏膠在干燥加熱工序中，在溶劑蒸發(fā)揮散的同時，乙酰乙酰基自交聯(lián)，形成網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)中可以含有較多地增塑劑等油狀物質(zhì)。本發(fā)明的壓敏膠未使用多胺衍生物、異氰酸酯化合物和多價金屬螯合物等作為交聯(lián)劑，因此，沒有毒性，而且不會刺激皮膚，因此適合醫(yī)療用。本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的粘附力、凝集力優(yōu)異，且皮膚刺激性也小，安全性優(yōu)異。另外，藥物的釋放性、經(jīng)皮吸收性也優(yōu)異。
具體實施例方式
本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用的非水性壓敏膠可以在非水性溶劑中，使同一分子中具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體與選自不具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體和可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到。
作為具有乙酰乙酰基的(甲基)丙烯酸系單體可列舉甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、甲基丙烯酸3-乙酰乙酸基丙基酯、丙烯酸3-乙酰乙酸基丙基酯、甲基丙烯酸4-乙酰乙酸基丁基酯、丙烯酸4-乙酰乙酸基丁基酯等甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯類，可以使用其中的1種或2種以上，優(yōu)選使用甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯或丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯。
作為不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系單體，只要是分子中具有可共聚的雙鍵的(甲基)丙烯酸系單體即可，可以使用1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體。具體地，例如可以使用選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇甲基丙烯酸酯、四甘醇二丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羥基乙酯和丙烯酸的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體，優(yōu)選使用選自丙烯酸2-乙基己基酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、四甘醇二丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的1種或2種以上的丙烯酸系單體。
另外，作為與具有乙酰乙?；膯误w共聚的其他乙烯基化合物只要是分子內(nèi)具有可共聚的乙烯基即可，例如可列舉N-乙烯基-2-吡咯烷酮、醋酸乙烯酯等乙烯基衍生物。
本發(fā)明的非水性壓敏膠所使用的共聚物中，相對于共聚物的總重量，具有乙酰乙?；膯误w的含量可以為1重量％-40重量％，進(jìn)一步優(yōu)選5重量％-40重量％。其比例如小于1重量％，則油狀物質(zhì)的保持能力和凝集力低，因此不優(yōu)選，另外如超過40重量％，則網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)過密，對增塑劑等的保持能力低，因此不優(yōu)選。
作為本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用的非水性壓敏膠的溶劑，只要是在本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑制造工序中的加熱干燥工序中揮散的有機溶劑即可使用。作為這樣地溶劑可列舉乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯類，己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷等脂肪族烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類等有機溶劑，可以將其中的1種或2種以上的溶劑單獨或混合使用。
本發(fā)明的非水性壓敏膠可通過本技術(shù)領(lǐng)域周知的方法制備。具體地，最優(yōu)選將單體類溶解于有機溶劑中，通過自由基引發(fā)劑進(jìn)行聚合的方法。
預(yù)先將全量的單體類溶解于規(guī)定的有機溶劑中，氮氣置換后，通過加熱聚合，或者也可以將單體類分次投入溶劑中進(jìn)行聚合。此時，有機溶劑中的單體濃度優(yōu)選10重量％-80重量％。該濃度小于10重量％，則難以獲得高聚合度；如超過80重量％，則難以控制聚合中產(chǎn)生的聚合熱，因而不優(yōu)選。聚合所使用的有機溶劑可以將選自之前所例舉的有機溶劑的1種或2種以上的溶劑單獨或混合使用。還可以在聚合中依次投入同種或不同種的溶劑。
本發(fā)明所使用的自由基引發(fā)劑可以使用選自過氧化物、偶氮類引發(fā)劑等的化合物或它們的混合物，相對于100重量份單體，其用量優(yōu)選為0.001重量份～2.00重量份，更優(yōu)選0.005重量份～0.1重量份。
作為具體的過氧化物可列舉過氧化苯甲酰、月桂酰過氧化物、過氧化氫叔丁基、過氧二碳酸二(2-乙基己基)酯、1，1’-二叔丁基-過氧-2-甲基環(huán)己烷等。另外，作為具體的偶氮類引發(fā)劑可列舉2，2’-偶氮二異丁腈、4，4’-偶氮二-4-氰基戊酸、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽等。
聚合溫度只要是自由基引發(fā)劑發(fā)生適度的自由基的溫度即可，通常優(yōu)選50℃～120℃。
從皮膚的刺激性以及藥物的穩(wěn)定性的觀點，優(yōu)選本發(fā)明的非水性壓敏膠中殘留單體的量盡量少，相對于壓敏膠固形分優(yōu)選為20000ppm以下。為了減少殘留單體，例如可以在聚合完成后追加自由基引發(fā)劑，或者在加壓狀態(tài)實施更高溫的處理等。
如果本發(fā)明壓敏膠的共聚物分子量增大，則粘附性差，而分子量減小，則凝集力差。共聚物的分子量按重均分子量計，可以是幾萬～幾百萬的分子量。
本發(fā)明壓敏膠的共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(以下稱為Tg)對壓敏膠的粘附力、凝集力的影響也大，如果Tg增高，則壓敏膠有變硬的傾向，如果降低，則有變軟的傾向，因此共聚物的Tg優(yōu)選在-60℃～-5℃的范圍。進(jìn)一步優(yōu)選為-50℃～-10℃。低于-60℃，則添加增塑劑時，壓敏膠的凝集力過弱，而對于超過-5℃的Tg，即使大量添加增塑劑也難以表現(xiàn)粘附力。
通常玻璃化轉(zhuǎn)變溫度可通過DSC裝置測定或粘彈性測定等得到。此外，也可以通過下式1的計算，由均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度導(dǎo)出，[數(shù)1]100Tg=ΣWiTgi---(1)]]>(式中，Wi表示i成分的單體重量比率(％)、Tgi表示i成分的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(°K))。
通常，可使用高沸點的油狀物作為配合在本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的壓敏膠層中的增塑劑。例如可以使用肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、中鏈脂肪酸三甘油酯等脂肪酸酯衍生物；己基癸醇、辛基十二烷醇等高級醇衍生物；聚乙二醇、聚丙二醇等聚亞烷基二醇類；橄欖油、蓖麻油等油脂類。它們可以單獨使用或?qū)?種以上混合使用，其中肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯作為壓敏膠的增塑劑發(fā)揮作用的同時，還具有促進(jìn)貼劑中的藥物擴散性的效果、促進(jìn)藥物的皮膚透過性的作用，所以最優(yōu)選采用。相對于壓敏膠層的總重量，增塑劑的配合量優(yōu)選為50重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為10重量％～40重量％。增塑劑的配合量超過50重量％，則無法在壓敏膠層中保持，發(fā)生油狀物從壓敏膠層中漏出的滲漏，所以不優(yōu)選。
本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的壓敏膠層中，除非水性壓敏膠之外，還含有經(jīng)皮吸收性的藥物和增塑劑，只通過本發(fā)明的壓敏膠即可獲得適度的粘附力，如果希望有更強的粘附力，也可以在壓敏膠層中配合增粘劑，提高粘附力，作為增粘劑例如優(yōu)選使用脂環(huán)式飽和烴樹脂或松香酯衍生物。作為脂環(huán)式飽和烴有アルコンP-100(商品名；荒川化學(xué)工業(yè)制)等，另外作為松香酯衍生物有エステルガムH(商品名；荒川化學(xué)工業(yè)制)等，可以使用它們的1種或?qū)?種以上混合使用。
在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼劑中配合的藥物并沒有特別限定，可以根據(jù)其治療目的任意選擇，例如甾類激素、非甾類鎮(zhèn)痛抗炎藥、安定藥、抗高血壓藥、缺血性心臟病治療藥、抗組胺藥、抗哮喘藥、抗帕金森藥、腦循環(huán)改善藥、止吐劑、抗抑郁藥、抗癡呆藥、斯耶格倫綜合征治療藥、抗心律不齊藥、抗凝藥、抗痛風(fēng)藥、抗真菌藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、β阻斷劑、β1激動劑、β2激動劑、抗腫瘤藥、利尿藥、抗血栓藥、組胺H1受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥、5-羥色胺受體拮抗劑、抗高膽固醇藥和戒煙輔助劑等各種藥物，只要是不滯留在皮膚表面，而是滲透到皮下或血液中，發(fā)揮局部作用或全身作用的可經(jīng)皮吸收的藥物即可使用。根據(jù)需要，可以將2種以上的這些藥物并用。另外，這些藥物的配合量可根據(jù)藥物的種類、藥效以及給藥目的適當(dāng)設(shè)定。
除在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼劑的壓敏膠層中配合的上述藥物、壓敏膠和增塑劑之外，還可根據(jù)需要配合藥物溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、其它賦型劑等。
作為藥物的溶解劑，只要是溶解藥物且沒有皮膚刺激性的溶劑即可使用。具體地使用乙醇、丙醇、異丙醇等低級醇類，己醇、辛醇等中級醇，甘油、乙二醇、二甘醇等多元醇類，脂肪酸酯類，聚乙烯醇，N-甲基吡咯烷酮，克羅米通等，這些溶劑可以單獨或?qū)?種以上混合作為藥物的溶解劑使用，但并不限定于這些溶劑。
作為藥物的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，只要是通常經(jīng)皮吸收貼劑中使用的即可使用，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯等脂肪酸酯類，辛酸單甘油酯、辛酸三甘油酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯等脂肪酸多元醇酯類，1-薄荷醇、薄荷油、芋烯等萜烯類等。
作為賦型劑例如有硅酸酐、輕質(zhì)硅酸酐等硅化合物、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，聚乙烯醇等水溶性高分子，二丁基羥基甲苯等抗氧化劑，高嶺土、氧化鈦等粉末，此外可以在藥物可接受的范圍內(nèi)添加香料、著色劑等。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼劑的載體并沒有特別限定，根據(jù)使用目的可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯等伸縮性或非伸縮性的織物、無紡布、布或針織物等布類，聚乙烯、聚丙烯、聚酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等塑料制的膜，或者聚氨酯等發(fā)泡性薄膜，它們可以是單獨的或?qū)雍系娜魏沃弧?br> 本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼劑的剝離襯墊用于保護(hù)保存中的壓敏膠層，使用貼劑時將其剝離后使用，因此，可以使用聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物樹脂、聚氨酯、金屬箔的薄膜或?qū)⑦@些材料組合而成的層合結(jié)構(gòu)的膜、或?qū)εc壓敏膠層粘結(jié)的表面進(jìn)行了硅處理的膜、或者在膜表面蒸鍍了鋁等金屬的膜。為了更容易地剝離，還可以在剝離襯墊上設(shè)有連續(xù)或不連續(xù)的直線或曲線刻痕。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼劑可如下制造將含有藥物、增塑劑、根據(jù)需要還含有藥物的溶解劑或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑以及壓敏膠的液體涂布于剝離襯墊的表面，然后以40～150℃的溫度加熱干燥，形成壓敏膠層，然后在壓敏膠層與剝離襯墊貼合面的相反一側(cè)的表面上層合載體，然后切成適當(dāng)尺寸。此時，使用水非透過性載體時，也可以在載體上涂布含有藥物、增塑劑等的壓敏膠液，加熱干燥后，層合剝離襯墊層。加熱干燥的溫度只要是溶劑類揮散溫度以上即可。該溫度過低，則溶劑類完全不揮散，不優(yōu)選，而超過150℃，則可能對藥物、增塑劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑有影響，不優(yōu)選。
實施例以下根據(jù)實施例，對本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠和醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑進(jìn)一步具體說明，但這些并不限定本發(fā)明。
實施例1非水性壓敏膠1的制備在具備ジムロ一ト冷凝器、溫度計、氮氣吹入管和攪拌葉片的2升四頸燒瓶中加入157.5g丙烯酸2-乙基己基酯(以下簡稱2EHA)、35g甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯(以下簡稱AAEM)、80.5g雙丙酮丙烯酰胺(以下簡稱DAAM)、76g甲基丙烯酸甲酯(以下簡稱MMA)，加入525g乙酸乙酯作為溶劑，溶解至均勻。一邊吹入100ml/分鐘流量的氮氣一邊升溫至75℃。在75℃保持30分鐘，然后將0.21g過氧化苯甲酰溶解于5g乙酸乙酯中作為引發(fā)劑添加，將外部溫度設(shè)定為85℃。投入引發(fā)劑后，在3、5、7小時后將300g甲苯分3次，每次100g分別加入。聚合時持續(xù)吹入100ml/分鐘流量的氮氣。
從最后的甲苯加入12小時后，投入0.35g過氧化苯甲酰作為追加催化劑，然后將外部溫度設(shè)定為95℃，熱處理12小時，然后冷卻，得到非水性壓敏膠1。
(非水性壓敏膠1的溶液的物性)溶液粘度(用B型粘度計測定)30000mpa·s固形分(以150℃×1小時處理)28.5％殘留單體300ppm 2EHA；20ppm AAEM；1000ppm DAAM；150ppmMMA(用HPLC測定)實施例2非水性壓敏膠2的制備預(yù)先將78.8g 2EHA、78.8g丙烯酸正丁酯(以下簡稱BA)、105g AAEM、87.5g MMA、1.05g二甘醇二甲基丙烯酸酯(以下簡稱DEGMA)均勻溶解，制備單體液。將該單體液100g裝入具備ジムロ一ト冷凝器、溫度計、氮氣吹入管和攪拌葉片的2升四頸燒瓶中，加入350g乙酸乙酯作為溶劑。一邊吹入100ml/分鐘流量的氮氣一邊升溫至75℃，在75℃保持30分鐘，然后將0.35g過氧化苯甲酰溶解于5g乙酸乙酯中，以此作為引發(fā)劑添加，將外部溫度設(shè)定為85℃。確認(rèn)溶劑回流后，將殘留的單體液用3小時連續(xù)加入。從連續(xù)加入單體液開始1小時后，用3小時連續(xù)加入500g乙酸乙酯。加入乙酸乙酯后持續(xù)攪拌12小時，然后加入0.5g過氧化苯甲酰作為追加催化劑，熱處理12小時后冷卻，得到非水性壓敏膠2。聚合時持續(xù)吹入100ml/分鐘流量的氮氣。
(非水性壓敏膠2的溶液的物性)溶液粘度(用B型粘度劑測定)25000mPa·s固形分(以150℃×1小時處理)27.5％殘留單體1000ppm 2EHA；200ppm BA；100ppm AAEM；250ppmMMA；DEGMA在檢測限以下(用HPLC測定)用實施例2所示的方法制備了表1所示的實施例3～10的非水性壓敏膠3～10。
比較例1比較例壓敏膠1的制備以90g 2EHA、90g BA、80.5g DAAM、87.5g MMA、1.0g DEGMA的單體組成，按照與實施例1的壓敏膠1同樣的方法進(jìn)行聚合合成，制備比較例壓敏膠1。
(比較例壓敏膠1的溶液的物性)溶液粘度(用B型粘度劑測定)38000mPa·s固形分(以150℃×1小時處理)28.5％殘留單體300ppm 2EHA；200ppm BA；1500ppm DAAM；100ppmMMA；DEGMA在檢測限以下(用HPLC測定)比較例2(比較例壓敏膠2的制備)以130g 2EHA、130g BA、90g MMA的單體組成，按照與實施例2同樣的方法進(jìn)行聚合合成，制備比較例壓敏膠2。
(比較例壓敏膠2的溶液的物性)溶液粘度(用B型粘度劑測定)28000mPa·s固形分(以150℃×1小時處理)27.5％殘留單體500ppm 2EHA；300ppm BA；150ppm MMA(用HPLC測定)實施例1～10和比較例1和2的非水性壓敏膠中單體的組成、溶劑、計算Tg值如表1所示。
表1非水性壓敏膠

AAEM甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯；DAAM雙丙酮丙烯酰胺；MMA甲基丙烯酸甲酯；2EHA丙烯酸2-乙基己基酯；BA丙烯酸正丁酯；DEGMA二甘醇二甲基丙烯酸酯；TEGMA四甘醇二甲基丙烯酸酯；EtOAc乙酸乙酯單體欄的數(shù)值表示以干燥共聚物的總重量為100時，各單體的重量％。
試驗例1使用表1所示的本發(fā)明的非水性壓敏膠1～10和比較例壓敏膠1、2、以及市售的丙烯酸系溶劑型(非水性)壓敏膠丙烯酸系溶劑型壓敏膠S-3403(商品名アロンタツクS-3403東亞合成)，在載體上涂布、干燥，分別制造貼劑2-1至2-21、比較例貼劑3～5，進(jìn)行壓敏膠與油狀物質(zhì)的相溶性、壓敏膠的粘附力、凝集力的評價。
1)貼劑的制造方法貼劑2-1的制造稱量38.69g壓敏膠1裝入螺口瓶中，在瓶中攪拌1小時以上。用涂布試驗機(LTE-S、Wener Mathis AG公司)，在載體(聚酯膜)上涂布該液并干燥，使干燥后的被膜重量為70mg/10cm2，被覆襯墊，使襯墊(實施了硅處理的聚酯膜)的硅面與壓敏膠相接觸，得到貼劑2-1。
貼劑2-2的制造稱量38.69g壓敏膠1裝入螺口瓶中，接著稱量1.2g肉豆蔻酸異丙酯(IPM)，在瓶中攪拌1小時以上。用涂布試驗機(LTE-S、WenerMathis AG公司)，在載體(聚酯膜)上涂布該液并干燥，使干燥后的被膜重量為70mg/10cm2，被覆襯墊，使襯墊(實施了硅處理的聚酯膜)的硅面與壓敏膠相接觸，得到貼劑2-2。
使用壓敏膠和對應(yīng)的增塑劑，按照與貼劑2-2的制造方法同樣的方法制造貼劑2-3至2-21和比較例貼劑3～5。
2)壓敏膠與油狀物質(zhì)的相溶性的評價剝離制劑的襯墊，用光學(xué)顯微鏡觀察襯墊表面是否附著有液態(tài)的物質(zhì)。
評價基準(zhǔn)○襯墊表面無液態(tài)物質(zhì)×襯墊表面有液態(tài)物質(zhì)
3)貼劑粘附力的評價剝離制劑的襯墊后，用手指觸及壓敏膠面，根據(jù)下述評價基準(zhǔn)進(jìn)行評價。
○(優(yōu))與使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物的モ-ラステ-プ(商品名久光制藥)、ヤクバン(商品名三笠制藥)同等程度的粘附力△(良)與使用天然膠乳的セラスタ-(商品名山之內(nèi)制藥)、フアルジ-(商品名澤井制藥)同等程度的粘附力×(不良)低于市售品的粘附力-凝集力非常低(半固態(tài))，無法評價4)貼劑的凝集力(硬度)的評價剝離制劑的襯墊后，用手指觸及壓敏膠面，根據(jù)下述評價基準(zhǔn)進(jìn)行評價。
評價基準(zhǔn)○(優(yōu))與使用天然膠乳的セラスタ-(商品名山之內(nèi)制藥)、フアルジ-(商品名澤井制藥)同等程度的凝集力△具有(良)與使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物的モ-ラステ-プ(商品名久光制藥)、ヤクバン(商品名三笠制藥)同等程度的凝集力×(不良)低于市售品的凝集力使用貼劑2-1至2-21、和比較例貼劑3～5，評價上述壓敏膠與油狀物質(zhì)的相溶性、粘附力、凝集力，結(jié)果如表2所示。結(jié)果是比較例貼劑3和4與使用市售的丙烯酸系壓敏膠的比較例貼劑5的粘附力和凝集力都不足，與此相對，使用本發(fā)明的非水性壓敏膠制造的貼劑2-1至2-21則顯示了足夠的粘附力和凝集力。
表2非水性壓敏膠貼劑的相溶性、粘附力、凝集力

AAEM甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯；DAAM雙丙酮丙烯酰胺；MMA甲基丙烯酸甲酯；2EHA丙烯酸2-乙基己基酯；BA丙烯酸正丁酯；DEGMA二甘醇二甲基丙烯酸酯；TEGMA四甘醇二甲基丙烯酸酯；EtOAc乙酸乙酯；IPM肉豆蔻酸異丙酯；IPP棕櫚酸異丙酯；HD己基癸醇；DES癸二酸二乙酯；DPA己二酸二異丙酯；MFIG中鏈脂肪酸三甘油酯；PETA己二酸聚酯；單體欄的數(shù)值表示以干燥共聚物的總重量為100時，各單體的重量％。增塑劑欄的數(shù)值表示以壓敏膠層的總重量為100時，各增塑劑的重量％。
實施例11經(jīng)皮吸收貼劑11的制備稱量36.2g壓敏膠7裝入螺口瓶中，接著稱量1.5g酮洛芬并加入瓶中，在瓶中攪拌1小時以上。用涂布試驗機(LTE-S、WenerMathis Ag公司)，在載體(聚酯膜)上涂布該液并干燥，使干燥后的被膜重量為140mg/10cm2，被覆襯墊，使襯墊(實施了硅處理的聚酯膜)的硅面與壓敏膠相接觸，得到經(jīng)皮吸收貼劑11。所得制劑中的酮洛芬為10w/w％。
實施例12經(jīng)皮吸收貼劑12的制備稱量35.69g壓敏膠7裝入螺口瓶中，接著分別稱量3.0g IPM和1.5g酮洛芬，在瓶中攪拌1小時以上。用涂布試驗機(LTE-S、Wener Mathis AG公司)，在載體(聚酯膜)上涂布該液并干燥，使干燥后的被膜重量為140mg/10cm2，被覆襯墊，使襯墊(實施了硅處理的聚酯膜)的硅面與壓敏膠相接觸，得到經(jīng)皮吸收貼劑12。所得制劑中的酮洛芬為10w/w％。
實施例13～16經(jīng)皮吸收貼劑13～16的制備用與實施例11或?qū)嵤├?2同樣的方法，使用壓敏膠7和藥物、以及根據(jù)需要使用增塑劑IPM，制備經(jīng)皮吸收貼劑13～16。
比較例6～9比較例經(jīng)皮吸收貼劑6～9的制備使用所需藥物、增塑劑，比較例8、9使用市售的溶劑型丙烯酸系壓敏膠，比較例6和7追加異氰酸酯交聯(lián)劑，按照與實施例12同樣的方法實施，制備比較例經(jīng)皮吸收貼劑6～9。
使用實施例11～16所得到經(jīng)皮吸收貼劑11～16以及比較例經(jīng)皮吸收貼劑6～9，進(jìn)行試驗例1所示的相溶性評價、貼劑的粘附力和凝集力的評價。結(jié)果是本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼劑顯示良好的粘附力和凝集力，與此相反，比較例經(jīng)皮吸收貼劑粘附力和凝集力差。結(jié)果如表3所示。
表3醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的相溶性、粘附力、凝集力

CK101異氰酸酯交聯(lián)劑CK101(日本カ-バイド公司)；ニツセツPE300溶劑型丙烯酸系壓敏膠ニッセツPE300(日本カ-バイド公司)；IPM肉豆蔻酸異丙酯交聯(lián)劑、增塑劑、藥物的數(shù)值表示以壓敏膠層的干燥總重量為100時的重量％。
試驗例2釋放試驗將制劑用于ユカタン小型豬(YMP)摘出皮膚，在32℃-60％RH條件下靜置。24小時后剝離制劑，用HPLC測定制劑中的藥物殘留量。由藥物殘留量計算制劑的藥物釋放率(％)。
(使用前藥物含量-藥物殘留量)/使用前藥物含量×100＝藥物釋放率(％)試驗例3無毛小鼠摘出皮膚透過試驗向垂直擴散池中的摘出皮膚真皮一側(cè)(接受側(cè))加入0.05mol/LMc Ilvaine Buffer(pH 7.4)，對角質(zhì)層一側(cè)(供與側(cè))使用制劑。在不同時間進(jìn)行接受液的取樣，然后加入等量的0.05mol/L McIlvaine Buffer。用HPLC測定樣品溶液中藥物濃度，計算透皮速率(flux)、時滯(lag time)以及24小時的累積透過量。
表4醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的藥物釋放性、皮膚透過性

IPM肉豆蔻酸異丙酯；ニツセツPE300溶劑型丙烯酸系壓敏膠ニッセツPE300(日本カ-バイド公司)增塑劑和藥物的數(shù)值表示以壓敏膠層的干燥總重量為100時的重量％。
使用實施例的經(jīng)皮吸收貼劑15、16、以及比較例的經(jīng)皮吸收貼劑8、9，實施試驗例2和試驗例3的釋放試驗和皮膚透過試驗。結(jié)果如表4所示。本發(fā)明的實施例的經(jīng)皮吸收貼劑與比較例的經(jīng)皮吸收貼劑相比，藥物釋放性和皮膚透過性顯著優(yōu)異。
試驗例4累積皮膚刺激試驗(兔)在試驗前一天，用電推子將兔子背部的毛剪去，用于試驗。
在兔子或豚鼠的背部應(yīng)用制劑，覆蓋防滲油紙，用無紡布膠粘性繃帶(メッシユポア、ニチバン)在其上粘貼固定，用紗布將應(yīng)用部分完全覆蓋，用膠粘性布伸縮繃帶(エラストポア、ニチバン)覆蓋。6小時后，除去受試制劑，將應(yīng)用部位用微溫的水潤濕的脫脂棉輕輕擦拭，放置30分鐘，然后觀察應(yīng)用部位。觀察結(jié)束后，在同一部位應(yīng)用受試制劑，將同樣的操作重復(fù)7天。最后在除去制劑48、72小時后，同樣對應(yīng)用部位進(jìn)行觀察，按照下述Draize等人的評價基準(zhǔn)評分。
Draize等人的評價基準(zhǔn)A形成紅斑和痂皮無紅斑0；極輕度的紅斑1；明顯的紅斑2；中等程度至強度的紅斑3；強度的紅斑至形成輕度痂皮4B形成浮腫無浮腫0；極輕度的浮腫1；輕度的浮腫2；中等程度的浮腫(隆起約1mM)3；強度的浮腫4使用日本藥典橡皮膏和表2所示的本發(fā)明的貼劑2～18，實施試驗例4所示的7天累積皮膚刺激試驗，求出兔皮膚累積刺激評分。結(jié)果是使用本發(fā)明的壓敏膠的貼劑2～18的評分為4.0，而日本藥典橡皮膏的評分為14.6，顯示本發(fā)明的壓敏膠對兔皮膚的皮膚刺激少，安全性高。
表5兔7天累積皮膚刺激性試驗

平均分?jǐn)?shù)通過下式計算。7天累積刺激量表示第1天～第9天的平均分?jǐn)?shù)的累計。
平均分?jǐn)?shù)＝[(發(fā)紅分?jǐn)?shù)的總分)+(浮腫分?jǐn)?shù)的總分)]/5產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的非水性壓敏膠在加熱干燥工序中，乙酰乙?；越宦?lián)，形成網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)中可以含有較多增塑劑等油狀物質(zhì)。本發(fā)明的壓敏膠不使用多胺衍生物、異氰酸酯化合物和多價金屬螯合物等作為交聯(lián)劑，因此無毒性，而且沒有皮膚刺激性，適合醫(yī)療用。本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的粘附力、凝集力、安全性、藥物釋放性、經(jīng)皮吸收性優(yōu)異。
權(quán)利要求
1.醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于在非水性溶劑中含有將分子內(nèi)具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體與不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體或可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的共聚物。
2.權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于共聚物是將丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯與不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體或可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的。
3.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于共聚物是將丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯與選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體共聚得到的。
4.權(quán)利要求1～3中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于共聚物是將甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯與選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體共聚得到的。
5.權(quán)利要求1～4中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于含有如下共聚物，所述共聚物是將相對于共聚物總重量1重量％～40重量％的甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯與選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體共聚得到的。
6.權(quán)利要求1～5中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于共聚物是使甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯和四甘醇二甲基丙烯酸酯共聚得到的。
7.權(quán)利要求1～6中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑用非水性壓敏膠，其特征在于共聚物的計算玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為-60℃～-5℃。
8.醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其是(a)載體、(b)含有藥物和非水性壓敏膠的壓敏膠層以及(c)剝離膜依次層合而成的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于該壓敏膠層是將非水性壓敏膠與藥物一起涂布于載體或剝離膜上，加熱干燥形成的，其中所述非水性壓敏膠在非水性溶劑中含有將分子內(nèi)具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體與不具有乙酰乙酰基的其它(甲基)丙烯酸系單體或可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的共聚物。
9.權(quán)利要求8所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于共聚物是將丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯與不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體或可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的。
10.權(quán)利要求8或9所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于共聚物是將丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯或甲基丙烯酸乙酰乙酸基烷基酯與選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體共聚得到的。
11.權(quán)利要求8～10中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于共聚物是將甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯與選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體共聚得到的。
12.權(quán)利要求8～11中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于共聚物是將相對于共聚物總重量1重量％-40重量％的甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯與選自丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸丁基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二甘醇二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、六甘醇二甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺的1種或2種以上的(甲基)丙烯酸系單體共聚得到的。
13.權(quán)利要求8～12中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于共聚物的計算玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為-60℃～-5℃。
14.權(quán)利要求8～13中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于壓敏膠層還含有增塑劑。
15.權(quán)利要求14所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于增塑劑為選自脂肪酸酯、高級醇和蓖麻油的1種或2種以上的油狀物。
16.權(quán)利要求14或15所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于增塑劑的含量為該壓敏膠層總重量的50重量％以下。
17.權(quán)利要求15或16中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于增塑劑為選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、癸二酸二乙酯、和己二酸二異丙酯的1種或2種以上的脂肪酸酯。
18.權(quán)利要求17所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于增塑劑為肉豆蔻酸異丙酯。
19.權(quán)利要求14～18中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于非水性壓敏膠為在非水性溶劑中含有使甲基丙烯酸2-乙酰乙酸基乙基酯、雙丙酮丙烯酰胺、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯和四甘醇二甲基丙烯酸酯共聚得到的共聚物的非水性壓敏膠，增塑劑為肉豆蔻酸異丙酯。
20.權(quán)利要求8～19中任一項所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑，其特征在于藥物為選自甾類激素、非甾類鎮(zhèn)痛抗炎藥、安定藥、抗高血壓藥、缺血性心臟病治療藥、抗組胺藥、抗哮喘藥、抗帕金森藥、腦循環(huán)改善藥、止吐劑、抗抑郁藥、抗癡呆藥、斯耶格倫綜合征治療藥、抗心律不齊藥、抗凝藥、抗痛風(fēng)藥、抗真菌藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、β阻斷劑、β1激動劑、β2激動劑、抗腫瘤劑、利尿藥、抗血栓藥、組胺H1受體拮抗劑、組胺H2受體拮抗劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥、5-羥色胺受體拮抗劑、抗高膽固醇藥和戒煙輔助劑的經(jīng)皮吸收性藥物。
21.醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的制備方法，其是將(a)載體、(b)含有藥物和非水性壓敏膠的壓敏膠層以及(c)剝離膜依次層合得到的，其特征在于將非水性壓敏膠與藥物以及根據(jù)需要還有增塑劑一起涂布于載體或剝離膜上，加熱干燥，形成壓敏膠層，層合剝離膜或載體，切裁成所需大小，其中所述非水性壓敏膠是在非水性溶劑中含有將分子內(nèi)具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體與不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體或可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的共聚物的非水性壓敏膠。
22.權(quán)利要21所述的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的制備方法，其特征在于在40℃～150℃加熱干燥，形成壓敏膠層。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于將(a)載體、(b)含有藥物和非水性壓敏膠的壓敏膠層以及(c)剝離膜依次層合而成的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑的非水性壓敏膠，以及使用其的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑。非水性壓敏膠使用在非水性溶劑中含有將分子內(nèi)具有乙酰乙?；?甲基)丙烯酸系單體(優(yōu)選甲基丙烯酸2－乙酰乙酸基乙基酯)與不具有乙酰乙?；钠渌?甲基)丙烯酸系單體或可共聚的乙烯基單體的1種或2種以上的單體共聚得到的共聚物的。本發(fā)明的共聚物的非水性壓敏膠可以含有增塑劑等油性物質(zhì)，而且無須使用交聯(lián)劑。本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收貼劑粘附力、凝集力優(yōu)異，且對皮膚的刺激性也小，安全性優(yōu)異，且藥物的釋放性、經(jīng)皮吸收性也優(yōu)異。
文檔編號A61K47/32GK1812774SQ20048001791
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者川村尚久, 澤田英范, 小林孝行 申請人:琦玉第一制藥株式會社