專利名稱：雙嘧達莫或單哌潘生丁用于治療和預(yù)防凝血酶過量產(chǎn)生和/或凝血酶受體表達增加引起 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及使用雙嘧達莫(Dipyridamole)或單哌潘生丁(mopidamole)作為活性成分治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的方法，以及，雙嘧達莫或單哌潘生丁與其他能放大抗血栓形成效果的化合物聯(lián)合的用途，相應(yīng)的藥物組合物以及相應(yīng)的藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
雙嘧達莫{2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶}，其較相關(guān)的取代的嘧啶并-嘧啶類物質(zhì)(pyrimido-pyrimidines)及其制劑記載于如美國專利3,031,450之中。其它相關(guān)的取代的嘧啶并-嘧啶類物質(zhì)及其制劑記載于如GB 1,051,218中，此外，還記載了化合物單哌潘生丁{2，6-二(二乙醇氨基)-4-哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶}。在60年代早期，雙嘧達莫作為一種冠動脈血管舒張劑推向大眾。由于能抑制腺苷攝取，因此人們公知其還具有血小板聚集抑制因子的性質(zhì)。隨后，在一項大鼠模型腦動脈循環(huán)研究中，雙嘧達莫顯示能減少血栓形成。這些研究致使其作為抗血栓形成劑使用；很快，其成為以下治療應(yīng)用中的一項選擇諸如預(yù)防中風(fēng)、維持冠狀動脈旁路開放狀態(tài)、瓣膜置換術(shù)、以及在冠狀動脈血管成形術(shù)之前的治療。
進而，歐洲預(yù)防中風(fēng)研究2(ESPS-2；J Neurol Sci.1996；1431-13；Neurology 1998；5117-19)證實，單獨使用雙嘧達莫可以獲得和低劑量阿司匹林(aspirin)同樣的減少中風(fēng)發(fā)作的效果，并且，雙嘧達莫和阿司匹林聯(lián)合治療的效果是單獨使用阿司匹林的兩倍以上。
雙嘧達莫可通過多種機制抑制血栓形成。早期的研究顯示，其能抑制腺苷的攝取，腺苷被認(rèn)為是一種有效的內(nèi)源性抗血栓形成化合物。雙嘧達莫還顯示能抑制環(huán)-AMP磷酸二酯酶，從而能增加細(xì)胞內(nèi)c-AMP。
通過可反映機體血管復(fù)雜生理學(xué)的模型，可以發(fā)現(xiàn)，脈管系統(tǒng)不是一種被動的管路，而是和血液之間有密切的相互作用，通過檢查和平衡的復(fù)雜體系以確保在發(fā)生血管意外之后血管的完整性。由此，內(nèi)皮可產(chǎn)生前列環(huán)素，一種有效的聚集抑制劑。正常內(nèi)皮組織不具有血栓形成性，可防止血小板粘附。各種刺激物沉淀，釋放出內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(EDRF)，其可抑制血小板粘附和聚集。同時，細(xì)胞內(nèi)cGMP的增加導(dǎo)致給予硝基化合物之后平滑肌細(xì)胞松弛。由此，內(nèi)皮組織可以通過兩種獨立的機制來抑制血栓形成，一種由前列環(huán)素和c-AMP介導(dǎo)，另一種由EDRF和c-GMP介導(dǎo)。雙嘧達莫除了其節(jié)省腺苷的效果之外，還能增強血管壁的上述兩種抗血栓機制。其可通過增加細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平來刺激前列環(huán)素的產(chǎn)生，并且，其可通過增加cGMP來增強強勢抗-血栓一氧化氮體系。
雙嘧達莫還具有抗氧化性質(zhì)(Free Radic.Biol.Med.1995；18239-247)，從而也有助于其抗血栓形成效應(yīng)。一旦被氧化，低密度脂蛋白可以被巨噬細(xì)胞上的消除劑受體(scavenger receptor)所辨認(rèn)，這被認(rèn)為是動脈粥樣硬化發(fā)展過程中的必要步驟(Ann.Rev.Med.1992；43219-25)。
雙嘧達莫抑制自由基形成的作用被發(fā)現(xiàn)可以抑制實驗型肝纖維化中纖維蛋白的形成(Hepatology 1996；24855-864)，并且可以抑制氨基核苷腎病實驗動物體內(nèi)的氧自由基和蛋白尿(Eur.J.Clin.Invest.1998；28877-883；Renal Physiol.1984；7218-226)。同樣在人類非惡性肺組織中還發(fā)現(xiàn)了其對脂質(zhì)過氧化作用的抑制作用(Gen.Pharmacol.1996；27855-859)。
已知單哌潘生丁具有抗血栓形成性質(zhì)和抗轉(zhuǎn)移性質(zhì)。
WO 01/30353公開了可以使用雙嘧達莫治療的纖維蛋白-依賴型微循環(huán)紊亂，例如，由代謝疾病、炎癥反應(yīng)或自身免疫疾病導(dǎo)致的微循環(huán)紊亂，進而是外周微循環(huán)紊亂或與細(xì)胞分裂增加相關(guān)的微循環(huán)紊亂。
WO 02/085331認(rèn)為，因為雙嘧達莫具有自由基清除劑作用，其可治療NO-依賴型微循環(huán)紊亂。
WO02/34248公開了一種增加組織的血液灌注的方法，其通過共同給予可增加血管壁細(xì)胞或血細(xì)胞中cGMP合成的試劑和可抑制血管壁細(xì)胞或血細(xì)胞中cGMP降解的試劑來實現(xiàn)，例如，共同給予他丁(statin)和雙嘧達莫。
凝血酶是血栓栓塞性疾病的主要觸發(fā)因子之一。凝血因子V和X在凝血級聯(lián)反應(yīng)中使前體凝血酶原形成凝血酶。除了具有纖維蛋白形成能力之外，凝血酶還能通過與血小板表面以及其他與凝血酶形成過程相關(guān)的細(xì)胞的表面的凝血酶受體相結(jié)合直接激活血小板。凝血酶還被記載為與血管壁細(xì)胞表面的凝血酶受體反應(yīng)，刺激血管壁細(xì)胞的增殖和遷移。迄今為止，通過合成性凝血酶抑制劑直接抑制凝血酶，或者通過阻斷凝血因子X或凝血級聯(lián)反應(yīng)中各個因子的任何組合而間接抑制凝血酶，都可以選作阻斷血栓栓塞事件、或者阻斷血管壁血栓形成或再狹窄的方法。此外，腫瘤轉(zhuǎn)移的栓塞性滯留(embolic lodging)與凝血活性有關(guān)。
凝血酶效應(yīng)最為明顯的區(qū)域在血流緩慢區(qū)域，諸如，在低速血流靜脈體系或局部循環(huán)血流如極窄腔(drastic lumen narrowing)之后的渦，或心室中因室壁運動不規(guī)則導(dǎo)致在心房或心室的某些部分血流很低或沒有血流的部位。通常，這些狀況都通過使用凝血級聯(lián)反應(yīng)的抑制劑或直接的凝血酶抑制劑或凝血酶受體拮抗劑諸如未分級分離的肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、水蛭肽(Hirulog)或近期開發(fā)的多聚聚糖(polyglycan)進行治療。
發(fā)明概述意想不到的，人們發(fā)現(xiàn)，雙嘧達莫和/或單哌潘生丁單獨使用，或者與其它降低心血管和腦血管事件發(fā)生的化合物/藥物聯(lián)用，可以減少PAR-1受體(凝血酶受體)的表達，由此可提供一種治療和/或預(yù)防血栓栓塞性疾病和血管性疾病的方法。
雙嘧達莫和單哌潘生丁對PAR-1受體的表達的下調(diào)作用可能是細(xì)胞內(nèi)cGMP升高的結(jié)果，其使細(xì)胞內(nèi)機制穩(wěn)定化，該發(fā)現(xiàn)也可作為化合物與其它抗血栓形成劑聯(lián)合治療的原理，所述其它抗血栓形成劑諸如血小板聚集抑制劑，例如，乙酰水楊酸(acetylsalicalic acid，ASA)、氯吡格雷(clopidogrel)或噻氯匹定(ticlopidine)或其藥學(xué)可接受的鹽，纖維蛋白原受體拮抗劑(阿昔單抗(Abciximab)、RDGS-肽、合成性靜脈或口服纖維蛋白原拮抗劑，如夫雷非班(fradafiban)、來打非班(lefradafiban)或其藥學(xué)可接受的鹽)、肝素(heparin)以及肝素類似物或抗凝血酶、或者作為所述化合物與其它心血管療法聯(lián)合治療的原理，所述心血管療法使用以下物質(zhì)進行如，ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或脂質(zhì)-降低劑諸如他丁類。據(jù)報道，他丁類除了其脂質(zhì)降低活性以外，能增加一氧化氮(NO)的水平，公知NO還可通過提升細(xì)胞內(nèi)cGMP水平來穩(wěn)定細(xì)胞，從而可為雙嘧達莫與他丁在血栓栓塞性疾病治療中的優(yōu)選組合提供理論依據(jù)(J.Vasc.Surg.2002，36(1)158-63)。
在通過活化凝血酶受體而阻止導(dǎo)致再狹窄的過程時，優(yōu)選將雙嘧達莫和單哌潘生丁與常規(guī)抗增殖劑諸如TNF-α或其它聯(lián)用，以便進一步促進有益效果。
ASA通過對血小板的直接作用而抑制聚集作用，詳細(xì)的說，通過使血小板環(huán)加氧酶不可逆乙?；?，由此抑制具有強血栓形成性的血栓烷的產(chǎn)生。然而，在高劑量下，阿司匹林會穿入內(nèi)皮細(xì)胞(N.Eng.J.Med.1984；3111206-1211)，中斷前列環(huán)素的生產(chǎn)，而前列環(huán)素是一種有效的天然的血小板聚集抑制劑，也是“花生四烯聯(lián)級反應(yīng)”(arachidonic cascade)中的副產(chǎn)物(N.Engl.J.Med.1979；3001142-1147)。這些觀察結(jié)果的結(jié)論是，ASA低劑量的抗血小板療法能使血栓烷的抑制最大化，同時使前列環(huán)素的損失最小化(Lancet 1981；1969-971)。根據(jù)本發(fā)明與雙嘧達莫聯(lián)合時，低劑量ASA也是優(yōu)選的。
一方面，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防人類或非-人類動物體優(yōu)選哺乳動物機體血栓栓塞性疾病或醫(yī)學(xué)狀況的方法，所述疾病或醫(yī)學(xué)狀況伴隨著或者特征為血漿中凝血酶的全身或局部的升高、血流速度低的部位的凝血酶局部升高或者其他狀況而導(dǎo)致凝血酶的形成增加，所述方法包括向所述機體給予有效量的含有活性成分的藥物組合物，所述活性成分選自雙嘧達莫、單哌潘生丁及其藥學(xué)可接受的鹽、并任選與一種或多種其他抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或降脂劑如他丁類聯(lián)用。
另一方面，本發(fā)明提供了活性成分在制備藥物組合物中的用途，所述活性成分選自雙嘧達莫、單哌潘生丁及其藥學(xué)可接受的鹽、并任選的與一種或多種其他抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或降脂劑兩眼，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防人類或非人類動物機體，優(yōu)選哺乳動物機體的血栓栓塞性疾病或醫(yī)學(xué)狀況，所述疾病伴隨著或特征為局部血漿凝血酶水平升高以及凝血酶受體表達增加。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有選自雙嘧達莫、單哌潘生丁及其藥學(xué)可接受的鹽的嘧啶并嘧啶類物質(zhì)，以及一種或多種選自其他抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或降脂劑的藥物，任選與一種或多種輔料(excipient)或載體(carrier)聯(lián)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防伴隨著或特征為凝血酶水平升高或凝血酶受體表達增加的血栓栓塞性疾病或醫(yī)學(xué)狀況的新方法，所述方法包括向所述機體給予治療有效量的藥物組合物，該組合物含有選自雙嘧達莫、單哌潘生丁及其藥學(xué)可接受的鹽的活性成分、并任選與一種或多種其他抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或降脂劑特別是他丁類聯(lián)用?？寡ㄐ纬蓜┚唧w包括凝血酶形成抑制劑和凝血酶拮抗劑，例如，肝素、肝素類似物(heparinoid)、華法林(warfarin)、記載于WO9837075中的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物(A)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羥基羰基乙基)-酰胺， 及其前藥，諸如同樣記載在WO98/37075中的具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物(B)dabigatran etexilate(dabigatran etexilate)(1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己基氧基羰基脒基)苯基]-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺) 此外，美拉加群(Melagatran)(D.Gustafsson，等人，The Direct ThrombinInhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95Intestinal AbsorptionProperties，Biochemical and Pharmacodynamic Effects，Thromb.Res.2001，Vol101(3)，171-181) 及其前藥，諸如口服活性形式Ximelagatran(H-376/95；J.I.Weitz，J.Hirsch；New Anticoagulant Drugs，Chest，2001，Vol.119，No.1 Suppl.，95S-107S) 及其生理學(xué)可接受的鹽類。上述藥物的前藥是含有一個或多個可以在體內(nèi)裂解的基團，特別是在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)換成羧基的基團或/和可以在體內(nèi)從亞胺基或氨基裂解的基團的衍生物。含有兩個可以在體內(nèi)裂解的基團的化合物被稱為雙前藥?？梢栽隗w內(nèi)轉(zhuǎn)換成羧基的基團以及可以在體內(nèi)從亞胺基或氨基裂解的基團都公開于，例如WO98/37075之中，此文在此引入作為參考。
血栓栓塞性疾病是指伴隨著或特征是凝血酶的形成增加或凝血酶受體的表達提高的疾病或醫(yī)學(xué)狀況，或者指血漿凝血酶水平升高或凝血酶受體表達增加涉及或?qū)е轮虏C理或進展的那些狀況。例如是以下疾病，其中，當(dāng)凝血酶活性升高時可導(dǎo)致凝血塊形成增加，由此在此部位阻塞靜脈或動脈血管，或者移動(dislodgement)，在遠(yuǎn)處的大小血管中形成栓塞，或?qū)е掳l(fā)生血管綜合征、損傷或疾病、動脈粥樣硬化損傷或關(guān)節(jié)炎狀況或由凝血酶介導(dǎo)的血管壁改變諸如血管壁細(xì)胞增生或遷移引起的狹窄。在與靜脈、動脈和微循環(huán)疾病相關(guān)的科學(xué)文獻中報道，凝血酶活性增加與數(shù)種血栓栓塞性疾病有關(guān)。
“血栓栓塞性疾病”可以以非-限制性的方式理解為包括(a)血管綜合征、損傷或疾病，如斑裂(plaque rupture)的形成，和隨后脈管血栓栓塞性閉塞，諸如在心肌梗塞或中風(fēng)中或為靜脈血栓形成形式，導(dǎo)致栓塞形成，隨后大小動脈和靜脈梗塞的危險；(b)動脈粥樣硬化損傷，諸如過早性(premature)冠狀動脈粥樣硬化(Clin.Chem.Lab.2001，39(5)380-4；Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001，21(9)1446-50)，動脈粥樣硬化斑的穩(wěn)定(Yonsei Med J 2000，41(1)82-8)，特別是被理解為具有薄蓋(thinnedcap)的斑塊或者暴露在切應(yīng)力升高的水平下的斑塊，其公知的是很容易破裂的(易損斑塊)，隨后導(dǎo)致凝血酶過度活化，然后形成血栓以及可能的栓塞；(c)增生性疾病和轉(zhuǎn)移性疾病，諸如癌癥，如mama carcinoma、囊性腎癌(J.Urol.2002，168(1)19-22)、前列腺癌(Acta.Oncol.2002，41(3)289-96)、膀胱癌(J.Med.Invest.2001，48(1-2)31-43)、伴隨肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌、伴隨肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌(J.Surg.Oncol.2002，80(2)105-10，結(jié)直腸癌(Br.J.Cancer 2002，86(12)1876-83)、肝細(xì)胞癌(World J.Gastroenterol.2002，8(3)385-92)、卵巢癌(Int.J.Oncol.2000，17(4)673-81)，包括腫瘤侵蝕、轉(zhuǎn)移和血管發(fā)生(Clin.Cancer Res.2000 6(12)4823-30；Pathol.Oncol.Res.2001，7(1)14-23)；(d)或者，作為進一步的解釋，血管內(nèi)過程、動脈內(nèi)或靜脈線(line)、裝置(特別是那些暴露在血流、諸如支架、瓣膜、濾器等等)植入而引起的血栓栓塞性疾病的危險，其中血栓形成的危險可以通過本發(fā)明方法來減輕。
本發(fā)明的預(yù)防方法特別用于(a)、(b)和(d)組的適應(yīng)癥。
根據(jù)本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法，優(yōu)選雙嘧達莫或單哌潘生丁的血漿濃度維持在約0.2至5μmol/L，優(yōu)選約0.4至5μmol/L，特別是約0.5至2μmol/L或特別的約為0.8至1.5μmol/L。這可以通過使用任一市售口服緩釋(retard)或速釋(instant)、或非腸道的雙嘧達莫制劑來實現(xiàn)，優(yōu)選緩釋制劑，例如商標(biāo)為Persantin的制劑，或者，為了與低劑量ASA聯(lián)合治療，使用商標(biāo)為Asasantin或Aggrenox的制劑。雙嘧達莫緩釋制劑也公開于EP-A-0032562，速釋制劑的例子公開于EP-A-0068191，ASA和雙嘧達莫聯(lián)合的例子公開于EP-A-0257344中，這些文獻都在此處引入作為參考。對于單哌潘生丁，也可使用口服緩釋、速釋制劑或非腸道制劑，例如，公開于GB 1,051,218或EP-A-0,108,898中的制劑，這些文獻在此處引入作為參考。
雙嘧達莫或單哌潘生丁可以口服給藥，每日劑量為25-1000mg，優(yōu)選50-900mg，更優(yōu)選100-480mg，最優(yōu)選150-400mg。對于長期治療，有利的是給予每天三或四次的重復(fù)劑量，諸如劑量為50-500mg，優(yōu)選200-400mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁緩釋劑或者任何其它的速釋制劑。對于非腸道給藥，雙嘧達莫或單哌潘生丁可以以0.5-5mg/kg體重的劑量，優(yōu)選1-3.5mg/kg體重的劑量在24小時之內(nèi)以緩慢的靜脈輸注方式進行給藥(速度不快于0.2mg/min)。
正如前文所述，雙嘧達莫、單哌潘生丁或其藥學(xué)可接受的鹽可以以單一制劑(monopreparation)單獨使用，或者與其它治療MMP-9-依賴型疾病的抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑或降脂劑聯(lián)用。
進而，本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法可以與本領(lǐng)域公知用于上述疾病的任一基本的治療或預(yù)防方法相結(jié)合。
在動脈粥樣硬化疾病的情況中，所述基本治療或預(yù)防方法可包括給予本領(lǐng)域公知劑量的脂質(zhì)-降低試劑諸如HMG-Co-A還原酶抑制劑或他丁類。
在關(guān)節(jié)炎醫(yī)學(xué)狀況或炎癥反應(yīng)中，所述基本的治療或預(yù)防方法可包括給予本領(lǐng)域公知劑量的非甾體抗炎藥(NSAIDs)。用于聯(lián)合治療的適宜的NSAIDs包括所有COX(環(huán)加氧酶)抑制劑，例如非選擇性COX-抑制劑，諸如乙酰水楊酸、美沙拉秦(mesalazin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡咯芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、硫惡洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、異丁芬酸(ibufenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環(huán)氯茚酸(clidanac)、依托度酸(etodolac)、oxpinac、
甲滅酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、nifluminic acid、托芬那酸(tofenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)和尼美舒利(nimesulide)及其藥學(xué)可接受的鹽類，以及選擇性的COX 2-抑制劑諸如美洛昔康(meloxicam)、塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)及其藥學(xué)可接受的鹽。
在與公知的基本治療或預(yù)防方法聯(lián)用中，每一種活性成分都可以以其常規(guī)劑量范圍或者低于常規(guī)劑量范圍的劑量給藥。聯(lián)用時NSAID或免疫抑制劑的劑量約為最低劑量的1/50，通常推薦最高達常規(guī)推薦劑量的1/1，優(yōu)選1/20-1/2，更優(yōu)選的是1/10-1/5。聯(lián)用藥中常規(guī)推薦劑量應(yīng)理解為公開在例如Rote Liste 2002，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany或者在Physician′s Desk Reference中的劑量。
在增生性疾病中，所述基本的治療或預(yù)防方法可包括給予抗腫瘤治療劑，例如，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如依托泊苷(etoposide))、有絲分裂抑制劑(如，長春滅瘟堿(vinblastine))、與核酸反應(yīng)的化合物(如順鉑(cis-platin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(adriamycin))、激素拮抗劑(如，他莫昔芬(tamoxifen))、代謝過程抑制劑(如5-FU等等)、細(xì)胞因子(如干擾素或TNF-α)或抗體，等等。
在凝血酶受體表達增加的情況下，本發(fā)明的治療方法可以與導(dǎo)致一氧化氮(NO)水平升高的藥物和物質(zhì)諸如他丁類聯(lián)用。對于雙嘧達莫或單哌潘生丁與他丁類共同聯(lián)合治療的情況下，本領(lǐng)域公知的任何他丁類都適宜，例如洛伐他丁(lovastatin)、辛伐他丁(simvastatin)、普伐他丁(pravastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、阿托伐他丁(atorvastatin)或西立伐他丁(cerivastatin)，使用的劑量為本領(lǐng)域公知的劑量，例如記載于Rote Liste 2002，Editio CantorVerlag Aulendorf中的劑量。
與低劑量ASA聯(lián)用的雙嘧達莫或單哌潘生丁可以以每日10-30mg的ASA與50-600mg雙嘧達莫或單哌潘生丁給藥，優(yōu)選80-480mg，最優(yōu)選80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁，例如以重量比1-5和1-12，最優(yōu)選的重量比為1-8給藥，例如，25mg的ASA與200mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁一起，通常每日給藥兩次。
其它的抗血栓形成化合物可以以臨床所述劑量(例如，Rote Liste 2002，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany；fradafiban，lefradafibanEP-A-0483667)的0.1至10倍，優(yōu)選0.3-5.0倍，最優(yōu)選0.3-2.0倍，與25-900mg，優(yōu)選50-480mg，最優(yōu)選75-400mg的每日劑量的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。
對于預(yù)防性處理，肝素、低分子量肝素和肝素類似物通常是以一個或多個單一(快速推注(bolus))劑量單位在24小時內(nèi)通過皮下給藥。這些抗凝劑在治療時通常以快速推注靜脈給藥開始，隨后降低劑量連續(xù)靜脈給予。給藥劑量和控時可以依據(jù)患者的需要進行調(diào)整，這取決于凝固分析、疾病狀況的嚴(yán)重程度、副作用、患者的機體反應(yīng)性、年齡和年齡。
例如，預(yù)防性的，肝素可以100-600iU/kg bw 24h(24小時之內(nèi)每公斤體重的國際單位)，優(yōu)選200-300iU/kg bw 24h或特別的300iU/kg bw 24h的劑量，與每日劑量為25-900mg，優(yōu)選50-480mg，最優(yōu)選75-400mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁，例如80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。
例如，治療性的，肝素可以300-800iU/kg bw 24h，優(yōu)選400-500iU/kg bw24h或特別的500iU/kg bw 24h的劑量范圍，與每日劑量為25-900mg，優(yōu)選50-480mg，最優(yōu)選75-400mg的雙嘧達莫單哌潘生丁，如80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。
例如，預(yù)防性的，低分子量肝素可以5-25mg/10kg bw 24h(24小時內(nèi)每10公斤體重的毫克數(shù))，優(yōu)選5-15mg/10kg bw 24h或特別的10mg/10kg bw 24h的劑量，與每日劑量25-900mg，優(yōu)選50-80mg，最優(yōu)選75-400mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁，如80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。正常情況下，低分子量肝素以一個或多個單一(快速推注)劑量單位，例如24小時內(nèi)5mg/10kg bw給藥。
例如，治療性的，低分子量肝素可以10-50mg/10kg bw 24h(24小時內(nèi)每10公斤體重的毫克數(shù))，優(yōu)選10-30mg/10kg bw 24h或特別的20mg/10kg bw24h的劑量，與每日劑量25-900mg，優(yōu)選50-480mg，最優(yōu)選75-400mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁，如80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。正常情況下，低分子量肝素以一個或多個單一(快速推注)劑量單位，例如24小時內(nèi)5mg/10kg bw給藥。
例如，預(yù)防性的，肝素類似物諸如Orgaran可以以1500-4000因子Xa單位，優(yōu)選1500-3000因子Xa單位，最優(yōu)選1500-2500因子Xa單位或特別的1500-2000因子Xa單位的劑量，與每日劑量25-900mg，優(yōu)選50-480mg，最優(yōu)選75-400mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁，如80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。正常情況下，肝素類似物以一個或多個單一(快速推注)劑量單位，例如500、750或1250因子Xa單位在24小時內(nèi)給藥，優(yōu)選通過皮下給藥。
例如，治療性的，肝素類似物諸如Orgaran可根據(jù)以下時間表給藥1000-3000因子Xa單位以靜脈快速推注給藥，續(xù)以4小時內(nèi)400單位/h給藥，續(xù)以4小時內(nèi)300單位/h給藥，續(xù)以5-7天內(nèi)150-200單位/h給藥。與之同時，患者可以通過非腸道給予雙嘧達莫或單哌潘生丁，劑量為在24小時內(nèi)0.5-5mg/kg體重，優(yōu)選1-3.5mg/kg體重，以靜脈慢速輸注的方式給予(速度不快于0.2mg/min)。
例如，預(yù)防性的，華法林可以以每日0.1-5INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)單位，優(yōu)選0.2-4.5INR單位，最優(yōu)選0.5-3INR單位或特別的為2.5INR單位的劑量，與每日劑量為25-900mg，優(yōu)選50-480mg，最優(yōu)選75-400mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁，如80-240mg的雙嘧達莫或單哌潘生丁聯(lián)合給藥。
凝血酶抑制劑，化合物(A)、(B)、美拉加群或Ximelagatran，可以例如通過靜脈，以0.01-3.0mg/kg bw或優(yōu)選的0.03-1.0mg/kg bw的劑量給藥，此外，對于前藥(化合物(B)或Ximelagatran)，可以口服給藥0.3-30mg/kg bw或優(yōu)選的0.1-10mg/kg bw的劑量，每日一至四次。
為了用雙嘧達莫或單哌潘生丁與ACE抑制劑進行聯(lián)合治療，任何本領(lǐng)域公知的ACE抑制劑都是適合的，例如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)或培哚普利(perindopril)，使用本領(lǐng)域公知的劑量，例如記載于Rote Liste2002，EditioCantor Verlag Aulendorf中的劑量給予。
為了用雙嘧達莫或單哌潘生丁與血管緊張素II拮抗劑進行聯(lián)合治療，本領(lǐng)域公知的任何血管緊張素II拮抗劑都適宜，例如，沙坦類(sartans)、諸如坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、依貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、奧美沙坦(olmesartan)或他索沙坦(tasosartan)，所使用的劑量為本領(lǐng)域公知的劑量，例如記載于Rote Liste 2002，Editio Cantor Verlag Aulendorf中的劑量。
為了用雙嘧達莫或單哌潘生丁與Ca拮抗劑進行聯(lián)合治療，本領(lǐng)域公知的任何Ca-拮抗劑都是適宜的，例如，硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、非洛地平(felodipine)、拉西地平(lacidipine)，使用本領(lǐng)域公知的劑量，例如記載于Rote Liste 2002，Editio Cantor Verlag Aulendorf中的劑量給予。
本發(fā)明藥物組合物含有選自雙嘧達莫，單哌潘生丁及其藥學(xué)可接受的鹽的嘧啶并嘧啶類化合物，所述化合物與一種或多種在上述治療方法中提到的選自其他抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca拮抗劑和降脂劑的藥物聯(lián)用，包括具體提到的所有藥物，優(yōu)選它們經(jīng)過調(diào)整適于按照本文前文所述的劑量給藥。本發(fā)明組合物含有固定劑量的聯(lián)合形式，其中包括單一制劑形式以及組配藥盒形式的活性成分，所述藥盒中各種活性成分分別獨立包裝，優(yōu)選在一個包裝中。藥物組合物可以經(jīng)過調(diào)整適于同時、單獨或序貫(sequential)給藥。
例如，本發(fā)明的藥物組合物包含選自雙嘧達莫、單哌潘生丁及其藥學(xué)可接受的鹽的嘧啶并-嘧啶，以及第二種選自華法林、化合物(A)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羥基羰基乙基)-酰胺及其前藥諸如化合物(B)dabigatran etexilate(1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧羰基脒基)苯基]-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺)、美拉加群及其前藥諸如Ximelagatran及其生理學(xué)可接受的鹽類的活性成分，任選的，還有一種或多種輔料或載體。
根據(jù)前述本發(fā)明的各個方面，雙嘧達莫及其藥學(xué)可接受的鹽是較為優(yōu)選的。
為了研究對凝血酶受體的表達的抑制效果，對中風(fēng)幸存患者采用常規(guī)抗血小板療法(口服ASA)或雙嘧達莫和ASA(Aggrenox)聯(lián)合療法進行治療，在一個月的治療期間測定凝血酶受體的表達情況。通過流式細(xì)胞計量法，對靜脈穿刺得到的血小板使用成熟的抗體技術(shù)進行測量，確定完整的和破損的(cleaved)凝血酶受體的表達。在治療期間，與單獨使用ASA的組相比，在雙嘧達莫+ASA處理的組中可觀察到，血小板上完全和破損的凝血酶受體的連續(xù)和相關(guān)的減少。
實施例1雙嘧達莫對血小板中凝血酶受體表達的抑制表1
*-代表與自身基線相比有顯著(p＜0.05)差異-表示各組之間有差別表1表示，在開始用ASA治療或用雙嘧達莫和ASA聯(lián)合治療之后，血小板上表達的完整和破損凝血酶受體的相對數(shù)量的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果表明，雙嘧達莫的治療顯著減少血小板上的凝血酶受體。


圖1解釋進行ASA治療(實線)和雙嘧達莫聯(lián)合ASA(Aggrenox形式)治療的患者的凝血酶受體表達數(shù)據(jù)。在30天的治療期內(nèi)，使用ASA治療的結(jié)果是離體(ex vivo)血小板的完整和破損凝血酶受體的中等程度的減少。使用ASA+雙嘧達莫(Aggrenox形式)進行治療卻顯著減少血小板上凝血酶受體的表達，特別是破損的凝血酶受體的表達，表示對血小板的穩(wěn)定化和對血栓-栓塞過程的控制效果。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防人類或非-人類動物機體的與凝血酶或凝血酶受體局部或系統(tǒng)性升高相關(guān)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況諸如血栓栓塞性疾病或心血管疾病或腦血管疾病的方法，所述方法包括對所述機體給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有活性成分，所述活性成分選自雙嘧達莫、單哌潘生丁或其藥學(xué)可接受的鹽、并任選與一種或多種其他的抗血栓形成劑聯(lián)用、或任選與ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca拮抗劑或降脂劑特別是他丁類、抗糖尿病劑特別是胰島素聯(lián)用。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于由凝血酶凝血酶受體升高導(dǎo)致的疾病選自(a)血管綜合征、損傷或疾病，諸如形成動脈或靜脈血栓栓塞、導(dǎo)致心肌梗塞、中風(fēng)或其他心血管/腦血管疾病或靜脈栓塞；(b)動脈粥樣硬化性損傷，諸如過早性冠狀動脈粥樣化血栓栓塞形成或靜脈栓塞；(c)增生性疾病，如凝血酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性腫瘤轉(zhuǎn)移的栓塞性滯留；(d)在植入裝置，特別是支架、瓣膜、濾器、靜脈或動脈線、或其他導(dǎo)致凝血酶或凝血酶受體形成/表達增加的裝置之后有發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥的危險。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中的活性成分的血漿水平維持在約0.2-5μmol/L。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中的活性成分以25-1000mg的每日劑量口服給藥或者以0.5-5mg/kg體重的每日劑量非腸道給藥。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中的活性成分單獨以單一制劑的形式給藥。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中的活性成分與選自抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑、抗糖尿病劑包括胰島素、降脂劑和/或抗增殖劑的至少一種其它藥學(xué)活性化合物聯(lián)用。
7.權(quán)利要求2的方法，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病是動脈粥樣硬化，且所述方法包括給予降脂劑。
8.權(quán)利要求2的方法，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病是關(guān)節(jié)炎醫(yī)學(xué)狀況或炎癥反應(yīng)，且所述方法包括給藥非甾體抗炎藥(NSAID)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的NSAID選自美洛昔康、塞來考昔、羅肺考昔或其藥學(xué)可接受的鹽。
10.權(quán)利要求2的方法，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病是增生性疾病，且所述方法包括給予抗腫瘤治療劑。
11.權(quán)利要求1或2的方法，其中的活性成分以100-600mg的每日劑量單獨口服給藥，或者與10-30mg的ASA聯(lián)合口服給藥。
12.活性成分在制備藥物組合物中的用途，所述活性成分選自雙嘧達莫、單哌潘生丁或其藥學(xué)可接受的鹽、并任選與一種或多種其他抗血栓形成劑聯(lián)合、或任選與ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca拮抗劑或降脂劑特別是他丁類、抗糖尿病劑包括胰島素聯(lián)合，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防人類或非-人類動物機體中由凝血酶增加或凝血酶受體表達升高引起的疾病或醫(yī)學(xué)狀況。
13.權(quán)利要求12的用途，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病選自(a)血管綜合征、損傷或疾病，諸如形成動脈或靜脈血栓栓塞、導(dǎo)致心肌梗塞、中風(fēng)或其他心血管/腦血管疾病或靜脈栓塞；(b)動脈粥樣硬化性損傷，諸如過早性冠狀動脈粥樣化血栓栓塞形成或靜脈栓塞；(c)增生性疾病，如凝血酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性腫瘤轉(zhuǎn)移的栓塞性滯留；(d)在植入裝置，特別是支架、瓣膜、濾器、靜脈或動脈線、或其他導(dǎo)致凝血酶或凝血酶受體形成/表達增加的裝置之后有發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥的危險。
14.權(quán)利要求12或13的用途，其中的藥物組合物是含有所述活性成分的單一制劑。
15.權(quán)利要求13或14的用途，其中的藥物組合物含有所述活性成分以及至少一種其他的藥學(xué)活性化合物，所述化合物選自抗血栓形成劑、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、Ca-拮抗劑、抗糖尿病劑包括胰島素、降脂劑特別是他丁類。
16.權(quán)利要求13的用途，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病是是動脈粥樣硬化疾病，且所述藥物組合物含有降脂劑。
17.權(quán)利要求13的用途，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病是關(guān)節(jié)炎醫(yī)學(xué)狀況或炎癥反應(yīng)，且所述藥物組合物中含有非甾體抗炎藥(NSAID)。
18.權(quán)利要求17的用途，其中的NSAID選自美洛昔康、塞來考昔、羅肺考昔或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.權(quán)利要求13的用途，其中的由凝血酶增加或者凝血酶受體的表達增加導(dǎo)致的疾病是增生性疾病，且所述藥物組合物中含有抗腫瘤治療劑。
20.權(quán)利要求12或13的用途，其中的藥物組合物含有50-600mg口服每日劑量單位的活性成分，所述單位單獨使用或者與10-30mg口服每日劑量的ASA聯(lián)用。
21.一種藥物組合物，含有嘧啶并-嘧啶類物質(zhì)和第二種活性成分，并任選還有一種或多種輔料或載體，其中所述嘧啶并-嘧啶類物質(zhì)選自雙嘧達莫、單哌潘生丁或其藥學(xué)可接受的鹽，所述第二種活性成分選自華法林、化合物(A)1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-羥基羰基乙基)-酰胺及其前藥，諸如化合物(B)dabigatranetexilate(1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧羰基脒基)苯基]-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基-乙基)-酰胺)、美拉加群及其前藥諸如Ximelagatran或它們的藥學(xué)可接受的鹽類。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療或預(yù)防人類或非人類動物機體的由凝血酶升高或凝血酶受體表達增加導(dǎo)致的疾病，例如血栓栓塞性疾病、血管綜合征、增生性疾病的方法，該方法包括向有此需要的人類或非－人類動物機體給予有效量的含有雙嘧達莫、單哌潘生丁或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，本發(fā)明還公開了相應(yīng)的藥物組合物和雙嘧達莫或單哌潘生丁在制備這些藥物組合物中的用途。
文檔編號A61P7/02GK1812792SQ200480017862
公開日2006年8月2日 申請日期2004年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
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