專利名稱：2－氨基嘧啶衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氨基嘧啶衍生物和其作為IKK活性抑制劑的活性以及其用于治療IKK介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)情況，例如涉及基因表達(dá)的NFκB活化的疾病和醫(yī)學(xué)情況，特別是炎性或自身免疫性疾病的治療應(yīng)用。
因此，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥 其中R1是H或任選地被取代的(低級烷基、芳基或芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx是OH、低級烷氧基、芳氧基、芳基-低級烷氧基、或任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基單-或二取代的NH2)；R2是任選地被取代的芳基，其中芳基不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；R3和R4各自獨(dú)立地是H、或任選地被取代的(低級烷基、CN、鹵素、羥基、低級烷氧基)R6至R13各自獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級烷基、低級烷氧基、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-NH-C(O)-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定義如上所述)，和其中取代基R6至R13中至少有一個(gè)不是H，或者R6至R13中的任何一對相互連接形成任選地被取代的C1至C4橋，其中一個(gè)或多個(gè)橋原子任選地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任選地被取代的(低級烷基、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx)。
在本說明書中，當(dāng)R1或相應(yīng)的取代基是-O-C(O)-Rx或-O-S(O)-Rx時(shí)，Rx不是OH或低級烷氧基。
本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物是有效的IKK抑制劑，因此具有用于治療IKK所介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)情況的藥用潛能。
在本說明書中，下面的術(shù)語具有下述含義。
鹵代或鹵素表示I、Br、Cl或F。
上下文的有機(jī)基團(tuán)或化合物中分別涉及的術(shù)語“低級”定義的是例如具有最多7個(gè)并包括7個(gè)，優(yōu)選最多4個(gè)并包括4個(gè)，并且有利地是一或兩個(gè)碳原子的支鏈或直鏈。
低級烷基是支鏈或直鏈的并包含1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。低級烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基或叔丁基。
低級烷氧基是支鏈或直鏈的并包含1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。低級烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。二-低級烷氧基包括橋連的取代基如亞乙基二氧基或間二氧雜環(huán)戊烯并。
低級鏈烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基是支鏈或直鏈的并包含2至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。低級鏈烯烴、低級鏈烯基或低級鏈烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基以及其氧基等同物。
低級炔烴、炔基或炔氧基是支鏈或直鏈的并包含2至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳三鍵。低級炔烴或炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基以及其氧基等同物。
在本說明書中，包含氧的取代基，例如烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、羰基等包括其包含硫的同系物，例如硫代烷氧基、硫代鏈烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亞砜等等。
芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
碳環(huán)芳基表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，例如苯基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自低級烷基、低級烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級亞烷基二氧基和氧基-C2-C3-亞烷基所單-、二-或三-取代的苯基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級亞烷基二氧基是連接到苯基的兩個(gè)相鄰碳原子上的二價(jià)取代基，例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。氧基-C2-C3-亞烷基也是連接到苯基的兩個(gè)相鄰碳原子上的二價(jià)取代基，例如氧基亞乙基或氧基亞丙基。氧基-C2-C3-亞烷基-苯基的一個(gè)例子是2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的碳環(huán)芳基是萘基、苯基或被低級烷氧基、苯基、鹵素、低級烷基或三氟甲基所單-或二取代的苯基，尤其是苯基或被低級烷氧基、鹵素或三氟甲基所單-或二取代的苯基，并且特別是苯基。
雜環(huán)芳基表示單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或被取代，尤其是如上所定義的那樣被單-或二-取代的任何所說基團(tuán)。雜環(huán)芳基優(yōu)選地是噻吩基、四氫噻吩基、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[3，2-c]吡啶基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩基)、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、或被取代，尤其是如上所定義的那樣被單-或二-取代的任何所說基團(tuán)。
環(huán)烷基表示任選地被低級烷基取代的包含3至10個(gè)環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴，并且優(yōu)選任選地被低級烷基取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
雜環(huán)烷基表示包含3至18個(gè)環(huán)原子的單-、二-或三環(huán)部分，這些環(huán)原子中的至少一個(gè)(例如1至3個(gè)環(huán)原子)是選自O(shè)、S或N的雜原子，并且剩余的環(huán)原子是碳原子，其是飽和的或者包含一個(gè)或多個(gè)不飽和的烯基或炔基鍵。優(yōu)選的雜環(huán)烷基部分是包含5至7個(gè)環(huán)原子并任選地進(jìn)一步包含選自O(shè)、S或N的雜原子的N-雜環(huán)烷基部分。雜環(huán)烷基可以被取代，例如如下文所定義的那樣被取代并在雜環(huán)上包含＝O取代，例如吡咯烷酮。優(yōu)選的雜環(huán)烷基部分的實(shí)例有吡咯烷、四氫噻吩、四氫呋喃、哌啶、吡喃、二噁烷、嗎啉代或哌嗪，尤其是哌啶、嗎啉代或哌嗪。
R1優(yōu)選是H、OH、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定義如上所述或是任選地被取代的低級烷基，其中所說的任選的取代基優(yōu)選是一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)H、低級烷氧基、芳基、CN或任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基單-或二取代的NH2的取代基。R1最優(yōu)選是H。
R6、R7、R12和R13各自優(yōu)選地是H。R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地優(yōu)選是H、低級烷基(例如丁基、丙基、乙基或甲基)、低級烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述，或R8和R10都是H且R9和R11連接在一起形成任選地被取代的C1至C4橋，其中一個(gè)或多個(gè)橋原子任選地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任選地被取代的低級烷基。R6、R7、R12和R13各自最優(yōu)選地是H，R8、R9、R10和R11各自最優(yōu)選地是低級烷基(尤其是甲基)。
R2優(yōu)選是苯基或包含3至10個(gè)環(huán)成員的雜芳基，包括稠環(huán)雜芳基。例如，R2可以包括任選地被取代的吡咯、噻吩、苯并噻吩、四氫苯并噻吩、呋喃、噻吩并吡啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、噁唑、吲哚、硫代吲哚、羥吲哚、嘌呤、喹啉或異喹啉；例如，如在實(shí)施例中所公開的那些，例如是任選地被取代的苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基或吲哚基。
R2任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R20所取代，優(yōu)選被1-3個(gè)取代基所取代，其中R20各自獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2，或是任選地被取代的(低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級鏈烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級炔氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)。
R20任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基R21所取代，優(yōu)選被1-4個(gè)取代基所取代，其中R21各自獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2，或是任選地被取代的(低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級鏈烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級炔氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)。
R21任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基R22所取代，優(yōu)選被1-3個(gè)取代基所取代，其中R22各自獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、或低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)。
R3和R4優(yōu)選各自獨(dú)立地是H、CN、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥， 其中R1’是H、OH、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定義如上所述或是任選地被取代的低級烷基，其中所說的任選的取代基優(yōu)選是一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)H、低級烷氧基、芳基、CN或任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基單-或二取代的NH2的取代基；
R2’是任選地被取代的苯基或包含3至10個(gè)環(huán)成員的雜芳基，包括稠環(huán)雜芳基，例如任選地被取代的吡咯、噻吩、苯并噻吩、四氫苯并噻吩、呋喃、噻吩并吡啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、噁唑、吲哚、硫代吲哚、羥吲哚、嘌呤、喹啉或異喹啉；其中任選地被取代的咪唑不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；R3’和R4’各自獨(dú)立地是H、CN、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基；R8’、R9’、R10’和R11’各自獨(dú)立地是H、低級烷基、低級烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述；其中取代基R8’至R11’中至少有一個(gè)不是H；或R8和R10都是H且R9和R11連接在一起形成任選地被取代的C1至C4橋，其中一個(gè)或多個(gè)橋原子任選地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任選地被取代的低級烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括式IIIa或IIIb的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥， 其中R2”是任選地被取代的苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基或吲哚基芳基(包括雜芳基)，其中R2”任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2，或任選地被取代的(低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級鏈烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級炔氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)的取代基R20所取代，
其中R20任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2，或任選地被取代的(低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級鏈烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級炔氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)的取代基R21所取代，和其中R21任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2，或低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級烷氧基、芳基、或雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)的取代基R22所取代。
本發(fā)明包括選自實(shí)施例1至226的化合物的化合物以及其可藥用的鹽、酯或其前藥。
式I、II和III的化合物以及上下文所列的化合物被稱為本發(fā)明的物質(zhì)。
包含游離羥基的本發(fā)明的物質(zhì)還可以以可藥用的生理學(xué)上可裂解的酯的形式存在，其本身也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該類可藥用的酯優(yōu)選是前藥酯衍生物，其在生理學(xué)條件下可通過溶劑解或裂解被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的包含游離羥基的本發(fā)明的物質(zhì)。適宜的可藥用的前藥酯是那些得自羧酸、羧酸單酯或氨基甲酸的酯，優(yōu)選得自任選地被取代的低級鏈烷酸或芳基羧酸的酯。
本發(fā)明的物質(zhì)還可以以可藥用鹽的形式存在，并且其也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？伤幱玫柠}包括與常規(guī)酸形成的酸加成鹽，例如礦物酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機(jī)酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、撲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸或環(huán)己基氨基磺酸；還可以是氨基酸，如精氨酸和賴氨酸。對于具有酸性基團(tuán)例如游離羧基的本發(fā)明的化合物而言，可藥用的鹽還可以表示金屬鹽或銨鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及銨鹽，其是與氨或適宜的有機(jī)胺所形成的。
本發(fā)明的物質(zhì)還可以以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在；例如以下文實(shí)施例所述的形式存在。因此，除非特別說明，否則本發(fā)明既包括各異構(gòu)形式，又包括混合物，例如外消旋和非對應(yīng)異構(gòu)體混合物。本發(fā)明優(yōu)選包括純異構(gòu)體形式的式I化合物，例如包含至少90％，或優(yōu)選至少95％單一的異構(gòu)形式。
在本發(fā)明的物質(zhì)以上述異構(gòu)形式存在的情況中，各異構(gòu)體可以以常規(guī)方式獲得，例如可以使用光學(xué)活性的起始材料或者通過對最初所獲得的混合物進(jìn)行分離，例如使用常規(guī)色譜技術(shù)進(jìn)行分離來獲得。
其中各取代基R的定義如上所述的式I的本發(fā)明的物質(zhì) 可以通過將式IV的嘧啶衍生物，例如氯-嘧啶、2-甲基亞磺酰基-嘧啶或2-甲基磺?；?嘧啶與式V的哌啶-4-基胺偶聯(lián)來進(jìn)行制備， 其中各取代基R的定義如上所述且X是鹵素、-SO-CH3或-SO2-CH3；例如方便地如下面實(shí)施例中所述的那樣，在存在DIEA的情況下在升高的溫度例如約120℃下使其進(jìn)行偶聯(lián)。
其中各符號R的定義如上所述且X’是-SO-CH3或-SO2-CH3的式IV’的化合物
可以通過相應(yīng)的式VI的2-甲硫基衍生物的氧化來獲得， 其中各符號R的定義如上所述；例如可以在溶液中，例如在二氯甲烷中，在低溫例如在0℃下，在存在氧化劑如mCPBA的情況下來進(jìn)行氧化。
其中各符號R的定義如上所述且X”是-S-CH3或鹵素例如Cl的式IV”的化合物 可以通過式VII的4-鹵代-嘧啶與式VIII的芳基硼酸的偶聯(lián)來獲得， 其中各符號R的定義如前所述，Y是鹵素，例如Cl，X”的定義如上所述；例如方便地如下文的實(shí)施例中所述的那樣，通過將芳基硼酸衍生物VIII與4-鹵代-嘧啶VII在存在鈀催化劑例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2的情況下進(jìn)行Suzuki-型偶聯(lián)來進(jìn)行。
其中各符號R的定義如前所述的式VI的2-甲硫基嘧啶化合物
還可以分別通過式IX的4-三烷基錫-或4-碘-2-甲硫基嘧啶與相應(yīng)的芳基碘或芳基三烷基錫化合物的Stille型偶聯(lián)來獲得， 其中R3和R4的定義如前所述并且Z是-SnBu3或-SnMe3或碘；例如如下文實(shí)施例中所述的那樣，在存在鈀(0)催化劑系統(tǒng)，例如Pd2(dba)3與CuI和AsPh3的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
可以將其中各符號R的定義如前所述的式VI的2-甲硫基嘧啶化合物轉(zhuǎn)化成另一種式VI的化合物， 其中，用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)合成操作和如下文的實(shí)施例中所述的那樣將第一種化合物的R2取代基轉(zhuǎn)化成不同的R2取代基。
在另一種方法中，式I的本發(fā)明的物質(zhì)可以通過式X的(4-鹵代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺與式VIII的芳基硼酸的偶聯(lián)來進(jìn)行制備， 其中各符號R的定義如前所述且Y是鹵素，例如Cl，例如方便地如下文實(shí)施例所述的那樣，可以通過芳基硼酸衍生物VIII與4-鹵代-嘧啶X在存在鈀催化劑例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2的情況下進(jìn)行的Suzuki-型偶聯(lián)來進(jìn)行。
在另一種方法中，其中R2””是通過N-原子連接到嘧啶環(huán)上的N-雜芳基且其它各符號R的定義如前所述的式I’的本發(fā)明的物質(zhì)
可以通過其中各符號R的定義如前所述且Y是鹵素，例如Cl的式X的(4-鹵代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺與R””的N-雜芳基化合物的堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽的偶聯(lián)來進(jìn)行制備； 例如，方便地如下文實(shí)施例所述的那樣，通過將X和R””的混合物在存在氫氧化鉀的情況下進(jìn)行加熱來制備。
可以根據(jù)需要用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)合成操作和如下文實(shí)施例所述的那樣將由此獲得的本發(fā)明的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明的物質(zhì)。
因此，本發(fā)明另一方面提供了一種制備其中各取代基R的定義如上所述的式I的本發(fā)明物質(zhì)的方法， 其包括(i)將式IV的嘧啶衍生物例如氯-嘧啶、甲磺?；?嘧啶或甲亞磺?；?嘧啶與式V的哌啶-4-基胺進(jìn)行偶聯(lián)，
其中各取代基R的定義如上所述且X是鹵素、-SO-CH3或-SO2-CH3，(ii)將式VII的(4-鹵代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺與式X的芳基硼酸進(jìn)行偶聯(lián)， 其中各符號R的定義如前所述且Y是鹵素，或(iii)對于其中R2是通過N-原子連接到嘧啶環(huán)上的N-雜芳基的式I的本發(fā)明物質(zhì)的制備而言，將其中各符號R的定義如前所述且Y是鹵素，例如Cl的式X的(4-鹵代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺與N-雜芳基化合物的堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽進(jìn)行偶聯(lián) 僅用下面的實(shí)施例來對本發(fā)明進(jìn)行描述性說明。
實(shí)施例縮寫B(tài)OC叔丁氧基羰基Boc2O二碳酸二叔丁酯DCM二氯甲烷DIEA乙基-二異丙基-胺DMAP二甲基-吡啶-4-基-胺DME1，2-二甲氧基-乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽Ether乙氧基-乙烷EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HCl鹽酸HOBT苯并三唑-1-醇LAH氫化鋁鋰LDA二異丙基胺鋰mCPBA3-氯-過氧苯甲酸MeOH甲醇NaOH氫氧化鈉NMP1-甲基-吡咯烷-2-酮SEM2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基TBAF氟化四丁基銨TBME叔丁基-甲基醚TBDMS叔丁基-二甲基-甲硅烷基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃
1H-NMR譜是在Varian Gemini 400MHz NMR波譜儀上進(jìn)行記錄的。將有意義的峰以下列順序列出多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰)和質(zhì)子數(shù)。電噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜是在Hewlett Packkard 5989A質(zhì)譜儀上進(jìn)行記錄的。質(zhì)譜儀的結(jié)果是以質(zhì)量與電荷比的形式進(jìn)行報(bào)告的。用XTerraTMRP1819×150mm柱，用乙腈/水或MeOH/水作為洗脫劑來進(jìn)行制備型HPLC純化。在這些實(shí)施例中所用的所有試劑、起始材料和中間體都可以通過商業(yè)來源獲得或者可以容易地用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來進(jìn)行制備。
式XI的氨基嘧啶是方便地通過流程

圖1中一般方法A至E所概述的鈀(0)-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki-或Stille-型)來進(jìn)行制備的。在代表性實(shí)施例1至5中對這些方法進(jìn)行了舉例說明。硼酸類物質(zhì)是通過商業(yè)途徑獲得的，或者是就地進(jìn)行制備并且不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。
流程圖1方法A 方法B 方法C 方法D 方法E 方法A如下面的代表性實(shí)施例1所述實(shí)施例12-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇 步驟A2-甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇 向進(jìn)行著攪拌和冷卻(冰浴)的3-噻吩-2-基-丙酸甲酯(2g，11.75mmol)在30ml THF中的溶液中加入MeMgBr(3M的乙醚溶液，11.7ml，35.1mmol)。繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，將該混合物用飽和氯化銨溶液(50ml)終止反應(yīng)并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。收率1.9g(95％)淡黃色油狀物，其純度足以進(jìn)行進(jìn)一步應(yīng)用。
步驟B4-[5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇 將2-甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇(630mg，3.7mmol)在10ml THF中的溶液用LDA(4.6ml 2M THF/庚烷/乙苯溶液，9.2mmol)在-78℃下在氮?dú)庀逻M(jìn)行處理并將該混合物攪拌5分鐘。然后，一次向其中加入所有的硼酸三甲酯(1ml，9.2mmol)并除去冷卻浴。在15分鐘后，將該混合物用50ml飽和氯化銨溶液處理并用EtOAc萃取兩次。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌并將其在減壓下在室溫下蒸發(fā)。將該硼酸粗品重新溶解于10ml DME中并將其加入到進(jìn)行著攪拌的2，4-二氯-嘧啶(275mg，1.85mmol)、Pd(PPh3)4(64mg，0.037mmol)、20ml DME和5ml 10％碳酸氫鈉溶液的懸浮液。然后，將該混合物在回流下(100℃熱浴)保持90分鐘。在冷卻后，蒸發(fā)掉大部分DME并將粗產(chǎn)物在水和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)層，將其用0.2NHCl、水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/己烷1/1)。收率390mg(77％)4-[5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇。
步驟C2-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇向上述氯代-嘧啶(100mg，0.35mmol)中加入2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(0.22μl，1.27mmol)、DIEA(0.42ml)并將該混合物在120℃下攪拌2小時(shí)，然后將其蒸發(fā)。將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。收率104mg(73％)白色固體。
MS(ESI)403.0[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.24(d，1H)，7.53(d，1H)，6.87(d，1H)，6.82(d，1H)，4.93(br d，1H)，4.42(m，1H)，3.0(m，2H)，2.13(m，2H)，1.94(m，2H)，1.42(br s，6H)，1.34(s，6H)，1.23(br s，6H)，1.07(m，2H)。
方法B如下面的代表性實(shí)施例2所述實(shí)施例24-{5-[5-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-2-甲基-丁-2-醇 步驟A4-[5-(5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇 將2-甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇(340mg，2mmol)-其合成見實(shí)施例1的步驟A-在20ml THF中的溶液用LDA(2M THF/庚烷/乙苯溶液，5ml，10mmol)在-78℃下在氮?dú)庀逻M(jìn)行處理并將該混合物攪拌5分鐘。然后，一次向其中加入所有的硼酸三甲酯(1.1ml，10mmol)并除去冷卻浴。在15分鐘后，將該混合物用50ml飽和氯化銨溶液處理并用乙醚將其萃取兩次。然后，將水層用2N HCl酸化并用乙醚再萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌并將其蒸發(fā)。將該硼酸粗品重新溶解于10ml DME中并將其加入到進(jìn)行著攪拌的4-氯-5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶(190mg，1mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、20ml DME和3ml 10％碳酸氫鈉溶液的懸浮液中。然后，將該混合物在回流下(100℃熱浴)保持90分鐘。在冷卻后，蒸發(fā)掉大部分DME并將粗產(chǎn)物在水和乙醚之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)層，將其用0.2N HCl、水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/己烷1/1)，得到4-[5-(5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇。收率275mg(85％)。
步驟B4-[5-(2-甲烷磺?；?5-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇 將4-[5-(5-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇(270mg，0.832mmol)溶解于5ml氯仿中。向其中加入固體mCPBA(含量為50％，631mg，1.83mmol)并將其攪拌1小時(shí)。然后，將該混合物用DCM(25ml)進(jìn)行稀釋并依次用飽和亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉溶液和鹽水進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到4-[5-(2-甲烷磺?；?5-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇粗品。收率245mg(83％)。
步驟C4-{5-[5-甲氧基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-2-甲基-丁-2-醇將4-[5-(2-甲烷磺酰基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丁-2-醇(240mg，0.673mmol)與2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(0.5ml，2.86mmol)和DIEA(0.5ml，2.92mmol)進(jìn)行混合并將其在封閉的燒瓶中加熱至120℃加熱2小時(shí)。然后，將殘余物用MeOH稀釋并用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。收率8mg(3％)。
MS(ESI)433.0[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.05(s，1H)，7.88(d，1H)，6.84(d，1H)，4.63(d，1H)，4.3(m，1H)，3.92(s，3H)，2.96(m，2H)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.16(br s，6H)，0.98(m，2H)。
方法C如下面的代表性實(shí)施例3所述實(shí)施例3{4-[5-(4-甲氧基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽 步驟A(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將2-甲硫基-嘧啶-4-醇(5g，35mmol)和2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(8.243g，52.75mmol)在攪拌下加熱至170℃加熱2小時(shí)。在冷卻后，將該褐色的固體用乙醚進(jìn)行研磨。過濾，得到8.16g(93％)2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-醇。將粗產(chǎn)物(8g，32mmol)懸浮于160ml乙腈中。然后，依次向其中加入4N HCl的二噁烷溶液(24ml，96mmol)和POCl3(7.32ml，80mmol)并將該懸浮液加熱至回流(105℃熱浴)加熱2小時(shí)。其后，將該混合物冷卻，用EtOAc進(jìn)行稀釋并用2N NaOH，然后用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水2/1/0.02)，得到米色固體形式的(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺。收率7.68g(89％)。
步驟B2-(4-甲氧基-丁基)-噻吩 將4-噻吩-2-基-丁-1-醇(4.55g，29.09mmol)在20ml THF中的溶液小心加入到進(jìn)行著攪拌的無油的氫化鈉(1.05g，43.75mmol)在15ml THF中的懸浮液中。當(dāng)加完時(shí)，將該混合物加熱至50℃并將其繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后，向其中加入碘甲烷(2.7ml，43.75mmol)并將該渾濁的溶液在50℃下再攪拌2小時(shí)。在冷卻后，向其中加入幾滴水并將該混合物在1N HCl和乙醚之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并將其小心蒸發(fā)(產(chǎn)物易揮發(fā))，得到一種淡黃色油狀物。收率4.45g(90％)。
步驟C{4-[5-(4-甲氧基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽將2-(4-甲氧基-丁基)-噻吩(527mg，3.1mmol)在10ml THF中的溶液用LDA(2.3ml 1.5M環(huán)己烷溶液，3.4mmol)在-78℃下在氮?dú)庀逻M(jìn)行處理并將該混合物攪拌5分鐘。然后，一次向其中加入所有的硼酸三甲酯(0.379ml，3.4mmol)并除去冷卻浴。在15分鐘后，將該混合物用10ml飽和氯化銨溶液處理并用乙醚萃取兩次。然后，將水層用2N HCl酸化并再用乙醚萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水進(jìn)行洗滌并蒸發(fā)。將該硼酸粗品重新溶解于5ml DME中并將其加入到進(jìn)行著攪拌的(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(416mg，1.55mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.031mmol)、10ml DME和5ml 10％碳酸氫鈉溶液的懸浮液中。然后，將該混合物在回流(100℃熱浴)下保持90分鐘。在冷卻后，蒸發(fā)掉大多數(shù)DME并將粗產(chǎn)物在2N HCl和乙醚之間進(jìn)行分配。將水層分離出來，將其用2NNaOH堿化并用乙醚萃取兩次，用DCM萃取一次。將所合并的有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該油狀物粗品用制備型HPLC進(jìn)行純化并通過加入過量的3M HCl的EtOAc溶液將其轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。收率494mg(73％)。
MS(ESI)403.0[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.19(br d，1H)，7.48(d，1H)，6.80(d，1H)，6.77(d，1H)，5.55(b s，1H)，4.38(m，1H)，3.39(t，2H)，3.31(s，3H)，2.86(t，2H)，2.08(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，2H)，1.35(br s，6H)，1.14(br s，6H)，0.97(m，2H)。
方法D如下面的代表性實(shí)施例4所述實(shí)施例4(E)-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-烯-2-醇 步驟A(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-酮 將(E)-4-(5-溴-噻吩-2-基)-丁-3-烯-2-酮(1g，4.34mmol)、三苯胂(319mg，1.04mmol)、碘化亞銅(99mg，0.52mmol)和Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)在25ml NMP中的混合物加熱至80℃。在10分鐘內(nèi)，向該熱溶液中滴加溶解于10ml NMP中的2-甲硫基-4-三丁基錫烷基-嘧啶(1.8g，4.34mmol)。將其繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后，在真空下除去溶劑并將殘余物在水和EtOAc之間進(jìn)行分配。將水層分離出來并再用EtOAc萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/己烷2/3)，得到一種黃色固體。收率480mg(40％)。
步驟B(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇 將固體硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)加入到(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-酮(120mg，0.43mmol)在8ml MeOH中的溶液中。在攪拌3小時(shí)后，蒸發(fā)掉MeOH并將殘余物在水和EtOAc之間進(jìn)行分配。將水層分離出來并再用EtOAc萃取一次。將所合并的有機(jī)萃取物用鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到一種黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。收率112mg(93％)。
步驟C(E)-4-[5-(2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇 將(E)-4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇(100mg，0.36mmol)在5ml氯仿中的溶液用mCPBA(含量為50％，272mg，0.79mmol)在室溫下處理2小時(shí)。然后，將該混合物用DCM(25ml)進(jìn)行稀釋并依次用飽和亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉溶液及鹽水進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到(E)-4-[5-(2-甲烷磺?；?嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇，將其直接用于下一步。收率108mg(97％)。
步驟D(E)-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-烯-2-醇將(E)-4-[5-(2-甲烷磺?；?嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁-3-烯-2-醇(100mg，0.32mmol)與2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(0.2ml，1.15mmol)和DIEA(0.2ml，1.17mmol)混合并將其在密閉的燒瓶中加熱至120℃加熱2小時(shí)。然后，將殘余物用MeOH稀釋并用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。收率25mg(20％)。
MS(ESI)387.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br s，1H)，7.76(d，1H)，7.12(d，1H)，7.0(d，1H)，6.68(d 1H)，6.14(m，1H)，4.95(br s，1H)，4.15-4.35(m，2H)，1.7-1.9(br m，2H)，0.9-1.35(m，17H)。
方法E如下面的代表性的實(shí)施例5所述實(shí)施例5{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲硫基-嘧啶 將4-碘-2-甲硫基-嘧啶(2.5g，10mmol)、(5-溴-噻吩-2-基)-三丁基-氫化錫(4.9g，11mmol)和PdCl2(702mg，1mmol)在甲苯(30ml)中加熱至105℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到水中并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干并用硅膠色譜進(jìn)行純化(丙酮/己烷0/100至3/97)得到無色泡沫形式的標(biāo)題化合物。收率1.6g(55％)。
步驟B4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲烷亞磺酰基-嘧啶 將4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲硫基-嘧啶(144mg，0.5mmol)溶解于DCM(5ml)中并將其在0℃下用mCPBA(含量為70％，112mg，0.65mmol)處理15分鐘。將該反應(yīng)混合物用2N-碳酸鈉溶液進(jìn)行洗滌，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并將其蒸發(fā)至干，用硅膠色譜進(jìn)行純化(丙酮/己烷20/80至40/60)，得到白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率120mg(80％)。
步驟C[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將4-(5-溴-噻吩-2-基)-2-甲烷亞磺?；?嘧啶(110mg，0.36mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.6ml)加熱至130℃加熱45分鐘。蒸發(fā)并用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBDME/MeOH/氨水90/9/1)，得到略有顏色的結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率100mg(70％)。
步驟D{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺將{4-[5-溴噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(100mg，0.253mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(0.03ml，0.253mmol)和CuI(15mg)溶解于三乙胺(25ml)中并將其回流1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)至干并加入DCM，過濾并再將其蒸發(fā)，將殘余物用乙醚重結(jié)晶，得到紅-黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率50mg(50％)。
MS(ESI)398[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.30(br s，1H)，7.50(d，1H)，7.13(d，1H)，6.83(br s，1H)，5.45(br s，1H，NH)，4.45(m，1H)，3.78(br s，2H，NH2)，2.33(br s，1H，NH)，2.12(br d，2H)，1.53(s，12H)，1.43(br t，2H)，1.38(s，6H)。
噻吩類物質(zhì)實(shí)施例6(E)-2-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-烯-2-醇 標(biāo)題化合物按照與方法D的步驟A相似的方式用2-甲硫基-4-三丁基錫烷基-嘧啶和(E)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯開始，然后與MeMgBr(方法A的步驟A)、mCPBA(方法D的步驟C)和所加入的2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺(方法D的步驟D)進(jìn)行反應(yīng)來制備。
MS(ESI)401.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(br d，1H)，7.54(d，1H)，6.98(d，1H)，6.83(d，1H)，6.74(d，1H)，6.31(d，1H)，4.93(br d，1H)，4.4(m，1H)，2.12(m，2H)，1.44(s，6H)，1.4(s，6H)，1.2(s，6H)，1.05(m，2H)。
實(shí)施例74-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-吡咯烷-2-酮
步驟A(E)-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯 (E)-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯按照與方法D的步驟A相似的方式用(E)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯和2-甲硫基-4-三丁基錫烷基-嘧啶來進(jìn)行制備。收率45％。
步驟B3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-4-硝基-丁酸甲酯 將(E)-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸甲酯(200mg，0.684mmol)、硝基甲烷(3ml)和Triton B(0.3ml)的溶液加熱至80℃加熱4小時(shí)。在冷卻后，將該混合物用EtOAc稀釋并用飽和氯化銨溶液、水和鹽水進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到一種紅色-褐色油狀物。收率100mg(41％)步驟C4-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-吡咯烷-2-酮
將得自步驟B的硝基衍生物(100mg，0.283mmol)溶解于10ml乙醇中并將其用阮內(nèi)鎳氫化18小時(shí)。然后，將催化劑濾出并將溶液加熱回流3小時(shí)。在蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化。收率19mg(23％)。
步驟D4-[5-(2-甲烷磺?；?嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-吡咯烷-2-酮 將得自步驟C的硫烷用mCPBA氧化(方法D的步驟C)。收率17mg(80％)。
步驟E4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-吡咯烷-2-酮標(biāo)題化合物按照與方法D的步驟D相似的方式用上述的砜來進(jìn)行制備。收率13mg(62％)。
MS(ESI)400.0[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.23(d，1H)，7.52(d，1H)，6.92(d，1H)，6.8(d，1H)，6.07(br s，1H)，4.99(br d，1H)，4.36(m，1H)，3.96(m，1H)，3.82(m，1H)，3.48(m，1H)，2.8(m，1H)，2.55(m，1H)，2.09(m，2H)，1.35(s，6H)，1.15(s，6H)，1.0(m，2H)。
實(shí)施例84-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇
步驟A4-[5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁酸甲酯 4-[5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁酸甲酯按照與方法A的步驟B相似的方式由4-噻吩-2-基-丁酸甲酯和2，4-二氯-5-甲基-嘧啶開始來進(jìn)行制備。收率12％。
步驟B4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯 4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯按照與方法A的步驟C相似的方式由4-[5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-丁酸甲酯和所加入的2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺開始來進(jìn)行制備。收率60％。
步驟C4-{5-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇將得自步驟B的酯(37mg，0.09mmol)溶解于1ml THF中并向其中加入LAH(1M THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。在30分鐘后，將該混合物用水終止反應(yīng)并用乙醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化。收率15mg(43％)。
MS(ESI)403.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.13(br s，1H)，7.51(d，1H)，6.94(d，1H)，6.7(br d，1H)，4.49(br t，1H)，4.2(m，1H)，3.42(m，2H)，2.82(t，2H)，2.3(s，3H)，1.8(br m，2H)，1.66(m，2H)，1.5(m，2H)，1.23(br s，6H)，1.08(m，2H)，1.02(br s，6H)。
實(shí)施例9a1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-2-醇 標(biāo)題化合物按照與方法A的步驟B和C相似的方式由1-噻吩-2-基-丙-2-醇、2，4-二氯-嘧啶和2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)375.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(br m，1H)，7.71(d，1H)，6.96(d，1H)，6.93(d，1H)，4.82(br d，1H)，4.25(m，1H)，3.85(s，1H)，2.87(d，2H)，1.8(brm，2H)，1.0-1.35(m，17H)。
實(shí)施例9b2-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-2-醇
標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-2-醇開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)389.2[M+H]+實(shí)施例102，2，N-三甲基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺 步驟A2，2，N-三甲基-3-噻吩-2-基-丙酰胺 將2，2-二甲基-3-噻吩-2-基-丙酸(315mg，1.589mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液依次用HOBt(257mg，1.9mmol)、EDC(364mg，1.9mmol)和三乙胺(0.223ml，1.6mmol)進(jìn)行處理。將該混合物攪拌20分鐘，然后向其中加入甲基胺(0.621ml，8mmol)并將其繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后，蒸發(fā)掉溶劑并將粗品重新溶解于乙醚中，用2N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥并將其蒸發(fā)，得到一種黃-褐色的油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。收率244mg(78％)。
步驟B2，2，N-三甲基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺標(biāo)題化合物按照與方法A的步驟B和C相似的方式由2，2，N-三甲基-3-噻吩-2-基-丙酰胺、2，4-二氯-嘧啶和2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)430.4[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.23(br m，1H)，7.66(d，1H)，7.52(m，1H)，6.94(d，1H)，6.83(d，1H)，4.25(m，1H)，2.99(s，2H)，2.58(d，3H)，1.77(br m，2H)，0.95-1.35(m，20H)。
實(shí)施例112-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯1-基}-丁-2-醇 步驟A2-甲硫基-4-(1H-吡咯-3-基)-嘧啶 標(biāo)題化合物按照與方法B的步驟A相似的方式由[1-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H-吡咯-3-基]-硼酸和4-氯-2-甲硫基-嘧啶來進(jìn)行制備。在該反應(yīng)條件下，三異丙基甲硅烷基保護(hù)基被裂解。收率95％。
步驟B3-[3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯
將2-甲硫基-4-(1H-吡咯-3-基)-嘧啶(260mg，1.36mmol)加入到無油脂的氫化鈉(39mg，1.63mmol)在5ml THF中的懸浮液中。將該混合物加熱至50℃加熱20分鐘。然后，向其中加入3-溴-丙酸甲酯(0.156ml，1.36mmol)并將溫度升至80℃。在14小時(shí)后，將該混合物冷卻，用水終止反應(yīng)并用乙醚進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。收率302mg(80％)。
步驟C2-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯-1-基}-丁-2-醇標(biāo)題化合物是由3-[3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡咯-1-基]-丙酸甲酯通過與MeMgBr(方法A的步驟A)反應(yīng)，然后與mCPBA(步驟C和D)和(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(方法D的步驟D)反應(yīng)來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)386.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18(br d，1H)，7.48(br s，1H)，6.65-6.75(m，3H)，4.82(br d，1H)，4.43(m，1H)，4.1(m，H)，2.14(m，2H)，2.05(m，2H)，1.47(s，6H)，1.43(s，6H)，1.2(s，6H)，1.03(m，2H)。
實(shí)施例12a2-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-環(huán)丙基)-丙-2-醇
步驟A2-(2-噻吩-2-基甲基-環(huán)丙基)-丙-2-醇 標(biāo)題化合物分4步由噻吩來進(jìn)行制備。首先，將噻吩用3-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮?；?，然后進(jìn)行羰基還原，得到2-噻吩-2-基甲基-環(huán)丙烷甲酸(兩步都與Eur.J.Med.Chem.1998，867相似)，用重氮甲烷將其轉(zhuǎn)化成其甲酯。最后，通過與MeMgBr進(jìn)行反應(yīng)(方法A的步驟A)將該甲酯轉(zhuǎn)化成偕-二甲基醇。
步驟B2-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-環(huán)丙基)-丙-2-醇標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由2-(2-噻吩-2-基甲基-環(huán)丙基)-丙-2-醇和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。收率20％。
MS(ESI)429.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br s，1H)，7.7(d，1H)，6.9-7.0(m，3H)，4.25(m，1H)，3.95(s，1H)，2.65-2.85(m，2H)，1.7(br m，2H)，0.95-1.45(m，21H)，0.79(m，1H)，0.6(m，1H)，0.25(m，1H)。
實(shí)施例12b2，3，3-三甲基-5-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-2-醇
步驟A2，3，3-三甲基-5-噻吩-2-基-戊-2-醇 標(biāo)題化合物由噻吩開始分4步來進(jìn)行制備。首先，將噻吩用3，3-二甲基-二氫-呋喃-2，5-二酮進(jìn)行?；缓筮M(jìn)行羰基還原，得到2，2-二甲基-4-噻吩-2-基-丁酸(兩步都與Eur.J.Med.Chem.1998，867相似)，用重氮甲烷將其轉(zhuǎn)化成其甲酯。最后，通過與MeMgBr反應(yīng)(方法A的步驟A)將該甲酯轉(zhuǎn)化成偕-二甲基醇。
步驟B2，3，3-三甲基-5-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-2-醇標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和得自步驟A的2，3，3-三甲基-5-噻吩-2-基-戊-2-醇開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)445.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.22(br d，1H)，7.6(br d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.16(br m，1H)，4.35(br m，1H)，3.43(br s，1H)，2.84-2.95(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，0.9-1.4(m，26H)。
實(shí)施例13a2-((1R，2R)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-環(huán)丙基)-丙-2-醇
步驟A2-((1R，2R)-2-噻吩-2-基-環(huán)丙基)-丙-2-醇 標(biāo)題化合物是由(1R，2R)-2-噻吩-2-基-環(huán)丙烷甲酸(J.Med.Chem.39，1485)通過依次用重氮甲烷和MeMgBr(方法A的步驟A)進(jìn)行處理來進(jìn)行制備。
步驟B2-((1R，2R)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-環(huán)丙基)-丙-2-醇標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由2-((1R，2R)-2-噻吩-2-基-環(huán)丙基)-丙-2-醇和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。收率63％。
MS(ESI)415.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.22(br s，1H)，7.65(d，1H)，6.98(br s，1H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，4.25(br m，1H)，4.21(s，1H)，2.13(m，1H)，1.8(brm，2H)，0.95-1.45(m，22H)，0.78(m，1H)。
實(shí)施例13b2-((1S，2S)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-環(huán)丙基)-丙-2-醇
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例13a的描述由對映異構(gòu)的(1R，2R)-2-噻吩-2-基-環(huán)丙烷甲酸開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)415.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.22(br s，1H)，7.65(d，1H)，6.98(br s，1H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，4.25(br m，1H)，4.21(s，1H)，2.13(m，1H)，1.8(brm，2H)，0.95-1.45(m，22H)，0.78(m，1H)。
實(shí)施例142-乙氧基-2-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-酮 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-乙氧基-2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮開始來進(jìn)行制備。
MS(EI)430[M]+，415[M-CH3]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.37(br s，1H)，8.07(br d，1H)，7.94(br d，1H)，7.23(br s，1H)，7.15(br d，1H)，4.26(br m，1H)，3.38(q，2H)，1.7-1.9(m，2H)，1.0-1.35(m，14H)重疊1.13(t，3H)。
實(shí)施例15{4-[5-(3-甲氧基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和3-噻吩-2-基-丙-1-醇開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)389.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(br m，1H)，7.95(br m，1H)，7.35(br m，1H)，7.05(br m，1H)，4.4(br m，1H)，3.37(t，2H)，3.25(s，3H)，2.9(t，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，2H)，1.54(br s，6H)，1.46(br s，6H)。
實(shí)施例162′-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-聯(lián)環(huán)丙基-1-醇 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2′-噻吩-2-基-聯(lián)環(huán)丙基-1-醇(通過2-噻吩-2-基-環(huán)丙烷甲酸甲酯的環(huán)丙烷化制得，J.Org.Chem.1993，502)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)413.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.21(br m，1H)，7.66(d，1H)，6.94(d 1H)，6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，5.33(s，1H)，4.24(m，1H)，2.1(m，1H)，1.78(b m，2H)，1.39(m，1H)，0.95-1.35(m，16H)，0.85(m，1H)，0.35-0.65(m，4H)。
實(shí)施例174-{3-甲氧基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-2-甲基-丁-2-醇 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2-甲基-丁-2-醇(通過(E)-3-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯的Pd/C氫化，然后與MeMgBr進(jìn)行反應(yīng)(方法A的步驟A)制得)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)433.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.76(s，1H)，6.98(d，1H)，4.32(s，1H)，4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，2.71(m，2H)，1.8(br m，2H)，1.65(m，2H)，1.0-1.35(m，20H)。
實(shí)施例18{4-[5-(2-氨基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和(1，1-二甲基-2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(由1，1-二甲基-2-噻吩-2-基-乙基胺的BOC保護(hù)制得)開始，然后在二噁烷中用HCl對BOC進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。
MS(ESI)388.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.72(d，1H)，6.98(d，1H)，6.92(d，1H)，4.26(m，1H)，2.82(s，2H)，2.07(m，2H)，1.8(br m，2H)，1.0-1.35(m，20H)。
實(shí)施例192，2-二氟-3-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁烷-1，3-二醇 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-[1，3-二-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，2-二氟-3-甲基-丁基]-噻吩(通過用MeMgBr進(jìn)行處理(方法A的步驟A)和TBDMS保護(hù)由2，2-二氟-3-羥基-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯制得)開始，然后用TBAF在THF中對TBDMS進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。
MS(ESI)455.0[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.2(br m，1H)，7.55(d，1H)，7.13(d，1H)，6.85(d，1H)，5.42(m，1H)，5.0(br m，1H)，4.37(m，1H)，2.07(m，2H)，0.95-1.55(m，20H)。
實(shí)施例202，3，3-三甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇
標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2，3，3-三甲基-4-噻吩-2-基-丁-2-醇(通過用重氮甲烷酯化和用MeMgBr進(jìn)行處理(方法A的步驟A)由2，2-二甲基-3-噻吩-2-基-丙酸制得)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)431.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.72(d，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，4.26(m，1H)，4.22(s，1H)，2.86(s，2H)，1.82(br m，2H)，1.0-1.35(m，20H)，0.85(s，6H)。
實(shí)施例21[4-(5-芐氧基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-芐氧基-噻吩開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)423.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18(br m，1H)，7.62(d，1H)，7.35-7.55(m，5H)，6.94(d，1H)，6.52(d，1H)，5.23(s，2H)，4.23(m，1H)，1.77(br m，2H)，1.0-1.3(m，14H)。
實(shí)施例22[4-(5-丁基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-丁基-噻吩開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)373.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(br m，1H)，7.71(d，1H)，6.97(d，1H)，6.93(d，1H)，4.25(m，1H)，2.84(t，2H)，1.8(br m，2H)，1.64(m，2H)，1.38(m，2H)，1.0-1.3(m，14H)，0.93(t，3H)。
實(shí)施例23[4-(5-丙氧基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-丙氧基-噻吩開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)375.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18(br m，1H)，7.62(d，1H)，6.94(d，1H)，6.4(d，1H)，4.24(m，1H)，4.08(t，2H)，1.7-1.85(m，4H)，1.0-1.35(m，14H)，0.97(t，3H)。
實(shí)施例24a{4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩(通過2-甲氧基-乙醇和2-碘-噻吩的氧化銅-介導(dǎo)的偶聯(lián)制得，J.Am.Chem.Soc.1953，3697)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)391.4[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.29(br m，1H)，7.61(d，1H)，6.95(d，1H)，6.43(d，1H)，4.25(m，3H)，3.69(m，2H)，3.33(s，3H)，1.8(br m，2H)，0.95-1.35(m，14H)。
實(shí)施例24b{4-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(二鹽酸鹽) 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和二甲基-[2-(噻吩-2-基氧基)-乙基]-胺(通過2-二甲基氨基-乙醇和2-碘-噻吩的氧化銅-介導(dǎo)的偶聯(lián)制得，J.Am.Chem.Soc.1953，3697)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)404.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.9(br s，1H)，7.6(d，1H)，6.96(d，1H)，6.55(d，1H)，4.57(br t，2H)，4.38(br m，1H)，3.54(br t，2H)，2.85(s，6H)，2.03-2.12(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.58(s，6H)，1.52(s，6H)。
實(shí)施例25[4-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5的步驟C，100mg，0.253mmol)、4-三甲基甲錫烷基吡啶(186mg，0.506mol)和PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)溶解于二甲苯(5ml)中并將其加熱至120℃加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾倒到1N NaOH中并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干并用制備型HPLC純化，得到黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率23mg(23％)MS(ESI)394[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.65(d，2H)，8.31(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(t，2H)，6.90(d，1H)，4.98(d，1H)，4.43(m，1H)，2.14(br d，2H)，1.42(s，6H)，1.21(s，6H)，1.05(br t，2H)。
實(shí)施例261-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-哌啶-4-醇
將[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5的步驟C，198mg，0.5mmol)溶解于THF(10ml)中，冷卻至-78℃并用nBuLi(1.6M的己烷溶液，0.94ml，1.5mmol)處理15分鐘。迅速向其中加入N-甲基-4-哌啶酮(231μl，2mmol)的THF(0.2ml)溶液并將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后將其傾倒到水中并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干并用制備型HPLC純化，得到無色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，將其用乙醚結(jié)晶。收率40mg(19％)。
MS(EI)429[M]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.23(d，1H)，7.55(d，1H)，7.02(d，1H)，6.83(d，1H)，4.90(d，1H，NH)，4.40(m，1H)，2.73(br d，2H)，2.48(br t，2H)，2.36(s，3H)，2.21(dt，2H)，2.10(dd，2H)，1.98(d，2H)，1.48(br s，1H，NH)，1.36(s，6H)，1.17(s，6H)，1.00(t，2H)。
實(shí)施例27[4-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例25的描述用[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5的步驟C)和3-三丁基甲錫烷基吡啶來進(jìn)行制備。收率38％。
MS(ESI)394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.95(d，1H)，8.58(d，1H)，8.29(d，1H)，7.92(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(t，1H)，7.36(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.95(d，1H)，4.43(m，1H)，2.13(br d，2H)，1.55(br s，1H，NH)，1.39(s，6H)，1.18(s，6H)，1.03(br t，2H)。
實(shí)施例28[4-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例25的描述用[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5的步驟C)和3-三丁基甲錫烷基吡啶來進(jìn)行制備。收率13％。
MS(ESI)394[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.62(d，1H)，8.29(d，1H)，7.71(m，3H)，7.64(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.92(d，1H)，4.43(m，1H)，2.15(dd，2H)，1.60(br s 1H)，1.41(s，6H)，1.20(s，6H)，1.04(br t，2H)。
實(shí)施例29[4-(5-哌嗪-4-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
將[4-(5-溴-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5的步驟C，198mg，0.5mmol)、NaOtBu(53mg，0.55mmol)、R-(+)-BINAP(6.2mg，0.01mmol)、Pd(OAc)2(6.2mg，0.027mol)和N-乙氧基羰基哌嗪(158mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷中回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒到水中并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水98/1.8/0.2至95/4.5/0.5)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。收率120mg(50％)。
步驟B[4-(5-哌嗪-4-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺將4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(120mg，0.25mmol)的氯仿(5ml)溶液用Me3SiI(0.34ml，2.5mmol)在60℃下處理4小時(shí)。向其中加入6N HCl的丙醇溶液(5ml)并將其在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾倒到2N NaOH中并用將其用EtOAc萃取5次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水95/4.5/0/5至80/18/2)，得到黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率20mg(20％)。
MS(ESI)401[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.12(d，1H)，7.43(d，1H)，6.72(d，1H)，6.10(d，1H)，4.85(d，1H)，4.43(m，1H)，3.23(m，4H)，3.06(m，4H)，2.15(dd，2H)，1.61(br s 1H)，1.40(s，6H)，1.21(s，6H)，1.03(br t，2H)。
實(shí)施例304-(5-{2-[(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)外-氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-1-甲基-哌啶-4-醇 將5-溴-{2-[(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)外-氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩(與方法E相似地，用4-碘-2-甲硫基-嘧啶、(5-溴-噻吩-2-基)-三丁基-錫烷和(1R，5S)-3-氨基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 99/36424)制得)(183mg，0.5mmol)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃并用nBuLi(1.6M的己烷溶液，0.94ml，1.5mmol)處理15分鐘。在10分鐘內(nèi)向其中加入N-甲基-4-哌啶酮(231μl，2mmol)的THF(0.2ml)溶液并將所得的混合物在-78℃下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒到水中并用EtOAc萃取4次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水80/18/2至60/36/4)，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。收率80mg(40％)。
MS(ESI)400[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.20(d，1H)，7.61(d，1H)，7.01(d，1H)，6.86(d，1H)，6.13(br d，1H，NH)，4.84(br s，1H、OH)，4.23(m，1H)，3.48(brs，2H)，2.88(br s，1H，NH)，2.41-2.58(m，4H)，2.23(s，3H)，1.71-2.07(m，10H)，1.51(br t，2H)。
實(shí)施例318-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺
步驟A8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺 將5-溴-{2-[(8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)外-氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩(如實(shí)施例30所述那樣制得)(183mg，0.5mmol)、N-乙氧基羰基哌嗪(158mg，0.55mmol)、Pd(OAc)2(6.2mg，0.027mmol)、R-(+)-BINAP(6.2mg，0.01mmol)和NaOtBu(53mg，0.55mmol)溶解于1，4-二噁烷中并將其加熱至110℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒到水中并用TBME萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水90/9/1至80/18/2)，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。收率20mg(9％)。
步驟B8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺將8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-[4-(5-(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-外-胺(20mg，0.04mmol)溶解于氯仿(0.4ml)中并用Me3SiI(0.4ml)在60℃下處理5小時(shí)。向其中加入6M HCl的丙醇溶液(4ml)并將其在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒到2N NaOH中并用EtOAc萃取5次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并用制備型HPLC純化，得到黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率5mg(15％)。
MS(ESI)371[M+H]+
實(shí)施例32{4-[5-((E)-3-氨基-3-甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5，100mg，0.252mmol)在10ml THF中的溶液和LAH(1M THF溶液，0.25ml，0.25mmol)回流3小時(shí)，將其傾倒到水中并用TBME萃取3次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水90/10/1至85/15/2)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。收率20mg(20％)。
MS(ESI)400[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.23(d，1H)，7.55(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(d，1H)，6.61(d，1H)，6.28(d，1H)，4.89(d，1H)，4.42(m，1H)，2.11(br d，2H)，1.52(br s，3H，NH2/NH)，1.40(s，6H)，1.32(s，6H)，1.20(s，6H)，1.05(br t，2H)。
實(shí)施例33{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將{4-[5-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5，100mg，0.252mmol)在MeOH(100ml)中在1atm下用Pd/C(10％，50mg)氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)至干，用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水95/5/1至90/10/1)，得到無色固體形式的標(biāo)題化合物，將其用乙醚結(jié)晶。收率20mg(20％)。
MS(ESI)402[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.21(d，1H)，7.52(d，1H)，6.84(d，1H)，6.80(d，1H)，4.87(d，1H，NH)，4.40(m，1H)，2.93(m，2H)，2.12(br d，2H)，1.81(m，2H)，1.52(br s，3H，NH2/NH)，1.39(s，6H)，1.20(s，12H)，1.03(br t，2H)。
實(shí)施例342-甲基-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-3-炔-2-醇 將實(shí)施例5中所述的{4-[5-溴噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(300mg，0.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)、2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.3ml，2.53mmol)和CuI(15mg)溶解于三乙胺(25ml)中并將其回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用水吸收并用TBME萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水95/5/1至90/10/1)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物，用EtOH/HCl使其以HCl-鹽的形式結(jié)晶。收率150mg(32％)。
MS(ESI)399[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.98(br s 1H，NH)，8.37(d，1H)，7.88(d，1H)，7.32(d，1H)，7.17(d，1H)，4.32(m，1H)，2.05(br d，2H)，1.53(m，3H)，1.48(s，12H)，1.42(s，6H)。
實(shí)施例35{4-[5-(3-RS-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將{4-[5-溴噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例5的步驟C，395mg，1mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、R-(+)-BINAP(20mg)、2-甲基哌嗪(500mg，5mmol)和NaOtBu(400mg，4mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并將其回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒到水中并用EtOAc萃取3次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，用硅膠床過濾(TBME/MeOH/氨水90/10/1)并用制備型HPLC純化，得到黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率10mg(2％)。
MS(ESI)415[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.12(d，1H)，7.43(d，1H)，6.73(d，1H)，6.10(d，1H)，4.88(br d，1H)，4.45(m，1H)，3.48(br d，2H)，2.90-3.17(m，5H)，2.59(br t，1H)，2.13(br d，2H)，1.41-1.79(m，14H)，1.18(d，3H)。
實(shí)施例365-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-磺酰胺 步驟A5-三甲基錫烷基-噻吩-2-磺酰胺
向進(jìn)行了脫氣的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(500mg，2.07mmol)在10ml甲苯中的懸浮液中加入二(二亞芐基丙酮)鈀(47mg，0.083mmol)、三苯基膦(87mg，0.33mmol)和六甲基乙錫烷(812mg，2.48mmol)。將該混合物在120℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化(環(huán)己烷/EtOAc2/1)。收率190mg(28％)。
實(shí)施例375-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸((S)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-酰胺 步驟A5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸乙酯 將噻吩-2-甲酸酯(5.0g，32.0mmol)、LDA(1.6M THF溶液，22.0ml，35mmol)、硼酸三甲酯(6.65g，64mmol)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(8.33g，31.0mmol)按照實(shí)施例3步驟C所給出的步驟進(jìn)行反應(yīng)，得到4.93g(12.7mmol，41％)淡黃色固體形式的產(chǎn)物。
MS(ESI)389[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.16(d，1H)，4.32(q，2H)，4.20-4.30(m，1H)，1.70-1.90(m，2H)，1.32(t，3H)，1.28(br s，6H)，1.08-1.25(m，2H)，1.07(s，6H)。
步驟B5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸
將5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸乙酯(4.90g，12.6mmol)溶解于甲醇(50ml)中。在加入氫氧化鈉(31ml，40％溶液)后，將該混合物在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl酸化并通過過濾收集產(chǎn)物(4.50g，12.5mmol)。
MS(ESI)361[M+H]+1H NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.29(d，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，6.95(d，1H)，6.32-6.38(m，1H)，4.30-4.41(m，1H)，1.94(dd，2H)，1.33(s，6H)，1.21(dd，2H)，1.14(s，6H)。
步驟C5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸((S)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-酰胺將5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸(100mg，0.28mmol)和苯丙氨酸酰胺(50.1mg，0.31mmol)溶解于5ml二甲基甲酰胺中。在加入二異丙基乙基胺(48μl，0.28mmol)和HATU(105mg，0.28mmol)后，將該混合物在室溫下攪拌一整夜。向其中加入乙酸乙酯(100ml)并將該溶液用NaHCO3、水和鹽水進(jìn)行洗滌。將粗產(chǎn)物用HPLC進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到84mg(0.166mmol，60％)純品。
MS(ESI)507[M+H]+1H NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.79(d，1H)，7.74(d，1H)，7.16-7.38(m，5H)，7.07(d，1H)，6.88(br s，2H)，4.67-4.75(m，1H)，4.30-4.47(m，1H)，3.24(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.10-2.18(m，2H)，1.60-1.7(m，2H)，1.56(s，6H，1.46(s，6H)。
與實(shí)施例37的步驟C相似地，用5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸和適宜的胺來制備下面的化合物(實(shí)施例38至實(shí)施例43c)。
實(shí)施例38(S)-3-苯基-2-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯 MS(ESI)522[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.05(d，1H)，8.39(d，1H)，7.93(d，1H)，7.88(d，1H)，7.20-735(m，6H)，7.16(d，1H)，4.61-4.70(m，1H)，4.25-4.37(m，1H)，3.68(s，3H)，3.20(dd，1H)，3.10(dd，1H)，1.90-2.06(m，4H)，1.46(br s，6H)，1.32(br s，6H)。
實(shí)施例39(R)-3-苯基-2-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯 光譜學(xué)數(shù)據(jù)與實(shí)施例38中所給出的對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例402-芐基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-酮 MS(ESI)532[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(d，1H)，7.84(d，1H)，7.15-7.31(m，8H)，7.10(d，1H)，4.95-5.05(m，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.20-4.32(m，1H)，3.60-3.72(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.82-2.90(m，2H)，2.63-2.74(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，1.26(br s，6H)，1.17-1.25(m，2H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例411-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-甲酸異丙基酰胺 MS(ESI)513[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(d，1H)，7.87(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.12(d，1H)，4.20-4.34(m，4H)，3.84(sept，1H)，2.98-3.10(m，1H)，2.35-2.46(m，1H)，1.72-1.88(m，4H)，1.50-1.64(m，2H)，1.28(br s，6H)，1.10-1.25(m，2H)，1.06(d，6H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例42聯(lián)苯-4-基-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-乙酸甲酯 MS(ESI)584[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.48(br s，1H)，9.42(d，1H)，8.39(br s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，2H)，7.68(d，2H)，7.57(d，2H)，7.48(t，2H)，7.39(t，1H)，7.17(d，1H)，5.70(d，1H)，4.26-4.38(m，1H)，3.70(s，3H)，1.92-2.08(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.55(s，6H)，1.45(s，6H)。
實(shí)施例43a(2S，4R)-4-羥基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸芐酯 MS(ESI)564[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H)，7.96(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(br s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.23(d，1H)，5.11-5.30(m，4H)，4.64(t，1H)，4.43(br s，1H)，4.04(dd，1H)，2.18-2.27(m，1H)，1.94-2.08(m，3H)，1.54(s，6H)，1.44-1.52(m，2H)，1.40(s，6H)。
實(shí)施例43b5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺 MS(ESI+)464[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.71(t，1H)，8.34(s，1H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.46-7.20(m，5H)，7.08(d，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.48(q，2H)，2.87(t，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.28(s，6H)，1.25-1.08(m，3H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例43c[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-甲酮 MS(ESI+)543[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.85(s，1H)，8.34(s，1H)，7.89(d，1H)，7.62(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20-6.96(m，5H)，4.47-4.22(m，3H)，3.28-3.12(m，3H)，2.13-2.04(m，2H)，1.86-1.64(m，4H)，1.26(s，6H)，1.20-1.07(m，2H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例44(4-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由[2，2′]聯(lián)噻吩、2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)413[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.17(s，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)，7.35(br d，1H)，7.13(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.33(s，3H)，1.58(dd，2H)，1.08(br s，6H)，1.04(br s，6H)，0.74(t，2H)。
實(shí)施例451-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-乙酮 標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由1-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基-乙酮、2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)455[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.20(br s，1H)，7.93(d，1H)，7.65(d，1H)，7.61(d，1H)，7.47(br t，1H)，4.20(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88(m，2H)，1.21(br t，2H)，1.07(br s，12H)。
實(shí)施例46{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-乙酮.O-甲基-肟 將O-甲基羥基胺鹽酸鹽(122mg，1.5mmol)加入到在MeOH(25ml)中的1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-乙酮(實(shí)施例45，(102mg，0.22mmol))中并將該反應(yīng)在80℃下加熱3小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。向其中加入2N NaOH并將該溶液減壓蒸發(fā)。向其中加入水，將水層用EtOAc進(jìn)行萃取并將有機(jī)層減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(1％氨水，5-15％MeOH的EtOAc溶液)，得到1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-乙酮.O-甲基-肟。收率97mg(91％)。
步驟B{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺將硼烷(1M THF溶液，0.18ml，0.18mmol)滴加到1-{5′-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-乙酮.O-甲基-肟(43mg，0.09mmol)在THF(2ml)中的溶液中。將該反應(yīng)在80℃下加熱18小時(shí)。再向其中加入另外一部分硼烷(0.18ml，0.18mmol)并將其繼續(xù)加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其減壓濃縮。向其中滴加1N HCl(2ml)和異丙醇(2ml)并將該混合物在85℃下加熱4小時(shí)，使之冷卻至室溫，并將其減壓濃縮。向該殘余物中加入水并用1N NaOH將其pH調(diào)至12。將該混合物用DCM萃取并將有機(jī)萃取物減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(1％氨水，9％MeOH的DCM溶液)，得到{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺。收率39mg(95％)。
MS(ESI)456[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.20(br s，1H)，7.93(d，1H)，7.67(d，1H)，7.61(d，1H)，7.47(br m，1H)，4.20(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87(br m，2H)，1.35(br s，6H)，1.31(br m，2H)，1.22(br s，6H)。
實(shí)施例47[5-溴-4-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例96的化合物(83mg，0，23mmol)溶解于3ml乙酸/水1/1中，將其冷卻至0℃，向其中滴加12μl(0.23mmol)溶解于2ml乙酸/水1/1中的溴。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后將其傾倒到20ml水中，通過加入2N NaOH將其pH調(diào)節(jié)至14，其后用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率70mg(70％)。
MS(ESI)449[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.35-7.25(m，1NH)，4.30-4.15(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.95-1.70(m，6H)，1.35-1.00(m，14H)。
實(shí)施例48N-(2-{5-[5-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-乙酰胺 將實(shí)施例101的化合物與實(shí)施例47相似地進(jìn)行溴化。
MS(ESI)480[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(m，1H)，8.15(m，1H)，8.00(m，1NH)，7.35(m，1NH)，7.00(m，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，1.90-1.80(m，5H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例49{4-[5-(2-氨基-乙基)-噻吩-2-基]-5-溴-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例95的化合物與實(shí)施例47相似地進(jìn)行溴化。
MS(ESI)438.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，7.10(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.35(t，2H)，3.15(t，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例50{5-溴-4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例102的化合物與實(shí)施例47相似地進(jìn)行溴化。
MS(EI)467[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(m，1H)，8.15(m，1H)，7.10(d，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.45-3.35(m，4H)，2.80(m，6H)，2.05-1.95(m，2H)，1.60-1.40(m，14H)。
實(shí)施例511-(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酮O-甲基-肟 將實(shí)施例103(421mg，0.97mmol)的化合物溶解于5ml MeOH中，然后向其中加入O-甲基羥基胺鹽酸鹽(174mg，2.1mmol)。將該混合物回流3小時(shí)，然后將其蒸發(fā)。將殘余物溶解于50ml水中并用2N NaOH溶液堿化，其后用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率426mg(95％)。
MS(ESI)464.5[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.55(d，1H)，6.95(d，1H)，6.65-6.60(m，1NH)，4.35-4.25(m，1H)，3.95(s，3H)，2.20(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.30(s，6H)，1.15-1.10(m，2H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例52(4-{5-[4-((Z)-1-甲基-丙烯基)-苯基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將溴化乙基三苯基鏻+氨基鈉(0.5g，1.2mmol)懸浮于2ml THF中并向其中加入130mg(0.3mmol)實(shí)施例103的化合物。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其傾倒到飽和氯化銨溶液中，然后用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水95/5/0.5)。收率68mg(50％)。
MS(ESI)447[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(d，2H)，7.50(d，1H)，7.45(d，2H)，6.95(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.05(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.80(d，3H)，1.30(s，6H)，1.25-1.10(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例53(4-{5-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例51的化合物(366mg，0.79mmol)溶解于20ml THF中并在室溫下向其中滴加0.35ml LAH(～2.3M THF的懸浮液)。其后，將該混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。在將其冷卻至室溫后，向其中加入40ml飽和硫酸鈉溶液并將其攪拌15分鐘。通過用EtOAc萃取將標(biāo)題化合物分離出來并用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水95/5/0.5)。收率160mg(47％)。
MS(ESI)436[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65-1.60(m，9H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例54[5-溴-4-(5-氯-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例105的化合物與實(shí)施例47相似地進(jìn)行溴化。
MS(ESI)431[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(m，1H)，8.15(m，1H)，7.30(m，1H)，4.30-4.10(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例554-{5-[5-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯 將實(shí)施例106的化合物與實(shí)施例47相似地進(jìn)行溴化。
MS(ESI)497[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(m，1H)，8.15(m，1H)，6.95(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，2.90(t，2H)，2.40(t，2H)，1.95 1.75(m，4H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例564-{5-[5-溴-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇 將實(shí)施例116的化合物與實(shí)施例47相似地進(jìn)行溴化。
MS(ESI)467[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.10(d，1H)，6.95(d，1H)，6.60-6.55(m，1NH)，4.30-4.20(m，1H)，3.90-3.80(m，1OH)，3.50-3.45(m，2H)，2.90(t，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.70(q，2H)，1.60-1.50(q，2H)，1.30(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例57{4-[5′-(1-氨基-乙基)-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由實(shí)施例112的化合物按照與實(shí)施例51和實(shí)施例53相似的方式通過形成O-甲基肟，然后通過LAH還原來進(jìn)行制備。
MS(ESI)443[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30(s，2H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，5H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例58{4-[5-(3-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例119的化合物與實(shí)施例1621相似地進(jìn)行還原。
MS(ESI)422[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.90(m，1H)，7.85(d，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.55(d，1H)，7.45(m，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55-3.45(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例59{4-[5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例133的化合物(64mg，0.15mmol)溶解于3ml MeOH/乙酸(93/7)中，然后向其中加入9mg(0.3mmol)37％的甲醛溶液，然后加入22mg(0.3mmol)氰基硼氫化鈉。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。其后，向其中加入2ml 2N鹽酸并將其在室溫下攪拌20分鐘。在加入40％ NaOH將溶液堿化后，用EtOAc對標(biāo)題化合物進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水95/5/0.5)。收率56mg(80％)。
MS(ESI)450.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.60(d，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.30(s，2H)，2.75(s，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例60(4-{5-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
將Dess-Martin試劑(16.3g，37mmol)懸浮于100ml DCM中并在室溫下迅速向其中加入懸浮于100ml DCM中的實(shí)施例114的化合物。將其在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，將該反應(yīng)傾倒到冰/150ml 1N碳酸氫鈉溶液/150ml 10％亞硫酸氫鈉溶液中。將該溶液用40％ NaOH堿化并用DCM進(jìn)行萃取。將該醛的粗品直接與1-(2-氨基乙基)-哌啶一起用于與實(shí)施例59所用操作相似的還原胺化步驟。收率62％。
MS(ESI)457[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)，δ(ppm)8.35(d，1H)，7.90(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，4.50(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55-3.45(m，4H)，3.30-3.00(m，4H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.75-166(m，2H)，1.65-1.55(m，8H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例61[4-(5-{[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 用與實(shí)施例59的方案相似的方式將實(shí)施例60的化合物N-甲基化。
MS(ESI)471[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.45(d，1H)，7.10(d，1H)，4.50-4.35(m，3H)，3.50(m，4H)，3.25-3.15(m，4H)，2.70(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.60(m，8H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例622-甲基-5-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-2-醇 標(biāo)題化合物按照與方法A的步驟A相似的方式由實(shí)施例106的化合物開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)417[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.85(m，1H)，7.15(m，1H)，6.95(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.85-2.80(t，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.75-1.40(m，18H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例63{4-[5-(2-異丙基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由實(shí)施例96的化合物通過與實(shí)施例59相似地進(jìn)行還原胺化來進(jìn)行制備。
MS(ESI)402[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.10(d，1H)，7.00(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)，1.35(d，6H)。
實(shí)施例64N-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-甲烷磺酰胺 將實(shí)施例95的化合物(90mg，0.25mmol)溶解于10ml THF中并向其中加入0.2ml三乙胺和22μl(0.28mmol)甲磺酰氯。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。其后，將該溶液用100ml水稀釋并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率60mg(55％)。
MS(ESI)438[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.30(t，2H)，3.05(t，2H)，2.90(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例65(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-脲
將實(shí)施例95的化合物(90mg，0.25mmol)溶解于10ml水中并向其中加入0.5ml 1N鹽酸和32mg(0.5mmol)氰酸鈉。將該混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。其后，將溶液用40％ NaOH堿化并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率70mg(70％)。
MS(ESI)403[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.35(t，2H)，3.00(t，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例66{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-脲 標(biāo)題化合物由實(shí)施例132的化合物開始用與實(shí)施例65的方法相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)389[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，7.05-7.00(m，1NH+2H)，6.55-6.50(m，1NH)，5.65-5.55(m，2NH)，4.35(d，2H)，4.30-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例67N-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-甲烷磺酰胺
標(biāo)題化合物由實(shí)施例132的化合物開始用與實(shí)施例64的方法相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)424[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，2.90(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例68N-{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基甲基}-甲烷磺酰胺 標(biāo)題化合物由實(shí)施例68的化合物開始用與實(shí)施例64的方法相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)506[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.95(m，1H)，7.80(t，1NH)，7.45(m，1H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，3H)，2.90(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例69[4-(5′-二甲基氨基甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由實(shí)施例68通過與實(shí)施例59相似的還原性胺化來進(jìn)行制備。
MS(ESI)456[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.95(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(d，1H)，4.55(s，2H)，4.35-4.25(m，1H)，2.75(m，6H)，2.15-2.00(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例70{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基甲基}-脲 標(biāo)題化合物由實(shí)施例68的化合物開始用與實(shí)施例65的方法相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)471[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.15(m，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，6.55(t，1NH)，5.60(s，2NH)，4.35(d，2H)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例712-甲氧基-N-{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基甲基}-乙酰胺 將實(shí)施例68的化合物(133mg，0.31mmol)溶解于7ml THF中并向其中加入0.2ml三乙胺和37mg(0.35mmol)甲氧基乙酰氯。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。其后，將該溶液蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水95/5/0.5)。收率137mg(88％)。
MS(ESI)500[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.55(t，1NH)，8.35(m，1H)，8.00(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，2H)，6.95(m，1H)，4.50-4.30(m，3H)，3.85(s，2H)，3.30(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。
實(shí)施例723-{3-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺
將實(shí)施例140的化合物按照與實(shí)施例37的步驟B相似的方式進(jìn)行皂化。將180mg(0.41mmol)該酸衍生物懸浮于12ml THF中并向其中加入0.17ml三乙胺。將該混合物冷卻至-10℃并向其中加入56mg(0.41mmol)氯甲酸異丁酯。在將其在-10℃下攪拌15分鐘后，在-10℃下向其中滴加0.12ml位于5ml THF中的25％的氨水并將其在-10℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。其后，將該混合物傾倒到100ml水中并向其中加入40％NaOH至～13-14的pH。通過用EtOAc進(jìn)行萃取分離出標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率118mg(72％)。
MS(ESI)402[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.30(m，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.45-7.40(m，1CONH)，7.25-7.15(m，1H)，6.90-6.85(m，1CONH)，4.45-4.35(m，1H)，3.00(t，2H)，2.40(t，2H)，2.20(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.40(m，14H)。
實(shí)施例73{4-[5-(3-氨基-3-乙基-戊基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例79a相似的方式進(jìn)行制備。
MS(ESI)[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.35-1.20(m，12H)，1.05(s，6H)，0.80(t，6H)。
實(shí)施例74{4-[5-(2-甲烷亞磺?；?乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例76的步驟A至D相似的方式進(jìn)行制備。
MS(ESI)407[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(m，1H)，7.05(d，1H)，7.00(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.30(t，2H)，3.20-2.95(m，2H)，2.60(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例75{4-[5-(3-甲硫基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例76的步驟A至C相似的方式進(jìn)行制備。
MS(ESI)405[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95(m，2H)，4.40-4.30(m，1H)，2.95(t，2H)，2.60(t，2H)，2.10(s，3H)，2.10-1.95(m，4H)，1.50-1.20(m，14H)。
實(shí)施例76{4-[5-(4-甲烷磺?；?丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A甲苯-4-磺酸-4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酯 將實(shí)施例116的化合物(4.0g，10.3mmol)溶解于80ml DCM中并向其中加入2.6ml三乙胺和5.6g(29.3mmol)4-甲苯磺酰氯。將該混合物在室溫下攪拌一整夜。其后，向其中加入300ml水并將該混合物用DCM進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率3.0g(54％)。
步驟B{4-[5-(4-碘-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
將步驟A的化合物(2.8g，5.1mmol)溶解于70ml丙酮中并向其中加入1.2g(7.8mmol)碘化鈉。將該混合物回流16小時(shí)。其后，將該混合物蒸發(fā)并將該碘化物衍生物粗品在不進(jìn)行純化的情況下使用。
步驟C{4-[5-(4-甲硫基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將步驟B的化合物粗品(1.4g，2.8mmol)溶解于10ml MeOH中并向其中加入0.4g(5.6mmol)硫代甲醇鈉。將該混合物回流7小時(shí)。在蒸發(fā)后，將標(biāo)題化合物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率0.82g(68％)。
步驟D{4-[5-(甲烷亞磺?；?丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
將步驟C的化合物(650mg，1.55mmol)溶解于5ml TFA和3ml DCM中。在室溫下，向其中加入79mg(2.3mmol)30％的過氧化氫。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。其后，向其中加入10ml 10％亞硫酸氫鈉并將其繼續(xù)攪拌15分鐘。將該溶液用40％ NaOH堿化并用EtOAc進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率0.35g(50％)。
步驟E{4-[5-(4-甲烷磺?；?丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺將步驟D的化合物(192mg，0.43mmol)溶解于5ml TFA和3ml DCM中。在室溫下向其中加入22mg(0.64mmol)30％的過氧化氫。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。其后，向其中加入10ml 10％亞硫酸氫鈉并將其繼續(xù)攪拌15分鐘。將該溶液用40％ NaOH堿化并用EtOAc進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率75mg(37％)。
MS(ESI)451[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.75(m，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2，95(s，3H)，2.90-2.85(m，2H)，1.80-1.70(m，4H)，1.60-1.00(m，16H)。
實(shí)施例771-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-3-醇 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例53相似的方式通過將實(shí)施例144的化合物還原制得的。
MS(ESI)403[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.10(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)，0.85(t，3H)。
實(shí)施例78{4-[5-(1-氨基-環(huán)己基乙炔基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例5所給出的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)438[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，1.95-1.80(m，4H)，1.70-1.65(m，2H)，1.60-1.15(m，20H)。
實(shí)施例79a(4-{5-[2-(1-氨基-環(huán)己基)-乙基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例78的化合物(2.5g，5.7mmol)溶解于200ml MeOH中并向其中加入0.8g 10％鈀炭。在室溫下和在1巴的氫氣壓下氫化8小時(shí)。其后，將該混合物用Hyflo過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水85/15/1.5)。收率1.6g(64％)。
MS(ESI)442[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.60(m，3H)，1.50-1.40(m，8H)，1.35(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例79b1-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-環(huán)丁醇 步驟A1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基乙炔基}-環(huán)丁醇 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例5所給出的方法來進(jìn)行制備。
步驟B1-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-環(huán)丁醇標(biāo)題化合物按照實(shí)施例79a的描述來進(jìn)行制備。
MS(ESI)415[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.30(m，1H)，7.75(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，5.00(s，1OH)，4.30-4.15(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.70-1.60(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.30-1.15(m，8H)，1.10-1.05(m，8H)。
實(shí)施例80苯基-(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁?；被?-乙酸甲酯 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例37的步驟C相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)550[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120cC)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.70(m，1H)，7.40-7.30(m，5H)，6.95(m，1H)，6.90(m，1H)，5.55(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.90(t，2H)，2.35(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例81{4-[5-(5-苯基-戊基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例73相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)463[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.35-7.15(m，6H)，7.00(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.90(t，2H)，2.60(t，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75-1.35(m，20H)。
實(shí)施例82(芐基-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-乙酸乙酯 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例60所述的方法相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)522.4[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，8.00(m，1H)，7.45-7.15(m，7H)，4.50-4.35(m，1H)，4.25(m，2H)，4.15(t，2H)，3.95(m，2H)，3.50(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75-1.45(m，14H)，1.20(t，3H)。
實(shí)施例831-(芐基-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-2-甲基-丙-2-醇 標(biāo)題化合物按照與方法A的步驟A相似的方式由實(shí)施例82的化合物開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)508[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.75(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，7.05(m，1H)，7.00(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.10(s，2H)，3.85(s，2H)，2.65(s，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.15(s，6H)。
實(shí)施例841-苯基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-醇 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例53相似的方式通過將實(shí)施例145的化合物還原來進(jìn)行制備。
MS(ESI)451[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(d，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，5.35(d，1OH)，4.65-4.55(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.90(t，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例853-乙基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-3-醇 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例79a相似的方式進(jìn)行制備。
MS(ESI)431.4[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.35-4.20(m，1H)，2.90(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(qa，4H)，1.30(s，6H)，1.20-1.10(m，2H)，1.10(s，6H)，0.90(t，6H)。
實(shí)施例863-({5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙腈
將實(shí)施例132的化合物(483mg，1.4mmol)溶解于25ml MeOH中并向其中加入110μl(1.7mmol)丙烯腈。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率0.55g(98％)。
MS(ESI)399[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(m，1H)，7.95(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，4.45-4.30(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，3.10(t，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。
實(shí)施例873-(芐基-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙腈 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例59所述的方法相似的方式用苯甲醛代替甲醛來進(jìn)行制備。
MS(ESI)489[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45(m，2H)，7.35(t，2H)，7.25(m，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.95(s，2H)，3.80(m，2H)，2.90(t，2H)，2.65(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例883-(甲基-{5-[2-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙腈
標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例59的操作相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)427[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(d，1H)，8.05(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，4.60(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.25(t，2H)，2.75(s，6H)，2.20-1.95(m，4H)，1.60-1.40(m，12H)。
實(shí)施例89N-(2-氰基-乙基)-N-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基甲基}-乙酰胺 將實(shí)施例86的化合物(119mg，0.3mmol)溶解于5ml THF中并向其中加入0.5ml三乙胺和36μl(0.33mmol)乙酸酐。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。其后，將該溶液用100ml水稀釋并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率103mg(78％)。
MS(ESI)441[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，4.80(s，2H)，3.65(t，2H)，2.80(t，2H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
下面的化合物(實(shí)施例90至實(shí)施例145)按照與方法C相似的方式由已知的適宜噻吩衍生物和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。用文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法在形成硼酸前將官能團(tuán)保護(hù)起來并在Suzuki-偶聯(lián)后將其去保護(hù)。
實(shí)施例901-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙酮 MS(EI)343[M-CH3]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40-8.35(m，1H)，8.00(s，2H)，7.30-7.25(m，1NH)，7.15(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.55(s，3H)，1.90-1.75(m，1H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例91{4-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(m，1H)，7.70(d，2H)，7.55(m，1H)，7.45(d，2H)，7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例923-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-腈
MS(ESI)356.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(m，1H)，7.95(s，1H)，7.15(d，1H)，4.35-4.15(m，1H)，2.40(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.30-1.05(m，14H)。
實(shí)施例93(4-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)399.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，7.30(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.45(s，6H)，1.45-1.35(m，2H)，1.30(s，6H)。
實(shí)施例94[4-(5-異丙烯基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)357.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，5.45(s，1H)，5.10(s，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.75-1.50(m，14H)。
實(shí)施例95{4-[5-(2-氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)360.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.25-3.20(m，2H)，3.15-3.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例96[4-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)371.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.50(s，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.80(t，2H)，2.65(t，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.55(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例974-氯-2-((E)-2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙烯基)-芐腈
MS(ESI)478.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)，順/反混合物 3∶7∶δ(ppm)8.35-8.25(m，1H)，8.05(m，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.50-1.15(m，14H)。
實(shí)施例982-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-4-醇 MS(ESI)387.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.30(m，1H)，7.75(s，1H)，6.95(m，1H)，5.15(m，1OH)，4.60-4.50(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，2.00-1.60(m，6H)，1.30-1.05(m，14H)。
實(shí)施例99(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-胺
MS(ESI)368[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)9.25(s，1H)，8.50(d，1H)，8.40(d，1H)，8.15(m，1NH)，7.25(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例100(4-氯-苯基)-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-甲醇 MS(ESI)457[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，7.35(d，2H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，5.95(s，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.10-2.05(d，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.55(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例101N-(2-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-乙基)-乙酰胺 MS(ESI)402.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，8.10(m，1NH)，7.95(m，1H)，7.20(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.35-3.30(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.85(s，3H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例102{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)388.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.35-4.20(m，1H)，2.95(t，2H)，2.55(t，2H)，2.20(s，6H)，1.85-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1031-(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酮 MS(EI)343[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.95(m，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.75(m，1H)，7.05(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.60(s，3H)，1.95-1.80(m，2H)，1.45-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1043-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸甲酯 MS(ESI)389[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(d，1H)，7.90(s，1H)，7.25(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)，1.65-1.40(m，17H)。
實(shí)施例105[4-(5-氯-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)351{M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.80(m，1H)，7.20(m，1H)，7.00(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.30-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1064-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸甲酯 MS(ESI)417[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.40-4.35(m，1H)，3.65(s，3H)，2.90(t，2H)，2.40(t，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.95(q，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1074-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁酸 MS(ESI)401[M-H]-1H-NMR(DMSO-d6)8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，6.95(m，1H)，6.90(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，2.80(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.35-1.00(m，14H)。
實(shí)施例1085-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸芐基酰胺 MS(ESI)450[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.30-9.22(m，1H)，9.20-9.10(m，1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.10-7.80(m，4H)，7.40-7.20(m，6H)，4.50-4.30(m，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.35(m，14H)。
實(shí)施例109[4-(5-硝基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)362[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(m，1H)，8.20(m，1H)，8.00(m，1H)，7.25(m，1H)，4.35-4.159m，1H)，1.90-1.75(m，1H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例110{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2.6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)423[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，1H)，7.05-7.00(m，3H)，4.45-4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1114-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯酚
MS(ESI)409[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)9.15-9.00(m，1OH)，8.30(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.00(d，1H)，6.85(d，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(d，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1121-{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-乙酮 MS(ESI)441[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8，35(m，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，7.05(m，1H)，4.35-4.15(m，1H)，2.55(s，3H)，1.95-1.80(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例113{4-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)423[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(m，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，3.95(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例114{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-甲醇 MS(ESI)347[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，4.70(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1155-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺 MS(ESI)403[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.90-8.85(m，1NH)，8.40(m，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.159m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.55-3.45(m，，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.60-1.40(m，14H)。
實(shí)施例1164-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-1-醇
MS(ESI)389[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.65(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.35-6.25(m，1NH)，4.40-4.20(m，1H)，3.50-3.45(t，2H)，3.00-2.80(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80-1.70(q，2H)，1.60-1.50(q，2H)，1.35-1.10(m，14H)。
實(shí)施例117{4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)423[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.90(m，1H)，7.65(d，1H)，7.35(t，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.05(d，1H)，6.95(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.85(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1184-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺
MS(ESI)472[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(d，1H)，8.10(m，1H)，7.95-7.90(m，4H)，7.80(m，1H)，7.30(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例1193-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-芐腈 MS(ESI)418[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，8.25(m，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.05(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1204-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯甲酸甲酯
MS(ESI)451[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(d，1H)，8.15-8.00(m，3H)，7.90(d，2H)，7.85(d，1H)，7.30-7.25(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，2.15-1.95(，2H)，1.65-1.35(m，14H)。
實(shí)施例121(4-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-甲醇 MS(ESI)423[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.56(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，4.55(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例122(3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-甲醇 MS(ESI)423[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.45(t，1H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，4.60(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例123N-(3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酰胺 MS(ESI)450[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)9.60(m，1NH)，8.30(d，1H)，8.00(m，1H)，7.80(d，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.35(m，2H)，6.95(d，1H)，6.35-6.30(m，1NH)，4.45-4.30(m，1H)，2.10(s，3H)，1.35(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例124{4-[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)408[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.85(m，1H)，7.40(m，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.55(m，1H)，5.25(m，2NH)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1251-(3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-苯基)-乙酮 MS(ESI)435[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，8.20(m，1H)，8.05-7.95(m，3H)，7.75(d，1H)，7.60(t，1H)，7.05(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.65(s，3H)，1.95-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1265′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-磺酰胺 MS(ESI)478[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(s，2NH)，7.55(d，1H)，7.02(d，1H)，7.40(d，！H)，7.20(d，1H)，4.40-4.25(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.35(m，14H)。
實(shí)施例127{4-[5-(1-氨基-乙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)359[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.80(d，1H)，7.40(，1H)，7.05(d，1H)，4.70(qa，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.68(d，3H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1283-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-醇 MS(ESI)375[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.55(t，2H)，2.95(t，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.90-1.80(q，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1293-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酸甲酯 MS(ESI)403[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.75(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.60(s，3H)，3.10(t，2H)，2.70(t，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.65-1.40(m，14H)。
實(shí)施例130{4-[5-(4-氨基-丁基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(EI)387[M+]1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.32(d，1H)，7.80(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.90(t，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，6H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1315-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-腈 MS(ESI)342[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(d，1H)，8.10(d，1H)，8.05(d，1H)，7.30(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例132[4-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(EI)345[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.30-4.25(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。
實(shí)施例133{4-[5-(4-氨基甲基-苯基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)422.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(m，1H)，8.10(m，1H)，7.80(d，2H)，7.70(m，1H)，7.60(d，2H)，7.25(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.70-1.45(m，14H)。
實(shí)施例134{5′-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基}-甲醇
MS(ESI)429[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.20(m，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，5.55(t，1OH)，4.65(d，2H)，4.35-4.20(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
實(shí)施例1352-甲基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-醇 MS(ESI)389[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.70(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.60(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)，0.97(d，3H)，0.93(d，3H)。
實(shí)施例1363-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酰胺 MS(ESI)388[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(m，1H)，7.70(m，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.10(t，2H)，2.45(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例137{4-[5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)374[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.65(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，3.00(t，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1384-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丁-2-醇 MS(ESI)389[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25-8.15(m，1H)，7.70(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.55(d，1OH)，4.30-4.20(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.70(qa，2H)，1.30-1.00(m，17H)。
實(shí)施例139[4-(5′-氨基甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)498[M+HCl+Cl]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，7.80(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.05(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.25(s，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例1403-{3-甲基-5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酸甲酯 MS(ESI)417[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(m，1H)，7.85(m，1H)，7.15(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.65(s，3H)，3.05(t，2H)，2，70(t，2H)，2.20(s，3H)，2.15-2.00(m，1H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例141乙酸2-甲基-2-硝基-1-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙酯
MS(ESI)476[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(m，1H)，7.95(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.55(s，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.15(s，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，20H)。
實(shí)施例1426-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-己腈 MS(ESI)412[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.70(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，2.85(t，2H)，2.50(t，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.50-1.40(m，2H)，1.45-1.05(m，14H)。
實(shí)施例143{4-[5-(6-氨基-己基)-噻吩-2-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)416[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，7.65(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，2.90(t，2H)，2.85(t，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75-1.40(m，20H)。
實(shí)施例1441-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-戊-3-酮 MS(ESI)401[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，1H)，4，45-4.35(m，1H)，3.05(t，2H)，2.85(t，2H)，2.45(qa，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.75-1.45(m，14H)，0.95(t，3H)。
實(shí)施例1451-苯基-3-{5-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-丙-1-酮
MS(ESI)449.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25(m，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.05(d，1H)，7.00(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.50(t，2H)，3.20(t，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.05(m，14H)。
苯并噻吩類物質(zhì)實(shí)施例1464-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯 標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯開始來進(jìn)行制備。
MS(EI)382 M+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.40(d，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，4.10(qa，2H)，4.05-3.90(m，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.20(t，3H)。
實(shí)施例1474-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-醇
標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-醇開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)383.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，6.55(s，1OH)，6.45-6.35(m，1NH)，4.35-4.20(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.25(s，6H)，1.15(s，6H)。
實(shí)施例148(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)381.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.15(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.15(d，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.30(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.20-1.10(2s，12H)。
實(shí)施例149(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(1-芐基-哌啶-4-基)-胺
標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和4-氨基-1-芐基-哌啶開始來進(jìn)行制備。
MS(EI)400[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(m，1H)，8.25(s，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.95(m，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.35-7.20(m，5H)，3.85-3.70(m，1H)，3.50(s，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-1.85(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)。
實(shí)施例150(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺 將實(shí)施例149的化合物(4.0g，10.0mmol)溶解于100ml EtOH中并將其在存在200mg 10％鈀炭的情況下在室溫和1巴下氫化5小時(shí)。然后，將該混合物用Hyflo過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水8/2/0.2)。收率2.76g(89％)。
MS(ESI)311.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70-8.55(m，1H)，8.45-8.25(m，2H)，8.05-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)。
實(shí)施例1513-[4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈
標(biāo)題化合物由實(shí)施例150開始按照與實(shí)施例86相似的方式進(jìn)行制備。
MS(ESI)364[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.25(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25(d，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)。
實(shí)施例152[4-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C相似的方式由6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)397.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.25(m，1H)，8.17(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.40-4.25(m，1H)，3.86(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.40-1.00(m，16H)。
實(shí)施例1532-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-醇
將實(shí)施例152的化合物(200mg，0.5mmol)溶解于10ml 48％的氫溴酸中并將其在120℃下攪拌20小時(shí)。其后，將該混合物蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水8/2/0.2)。收率120mg(62％)。
MS(ESI)383.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(m，1H)，8.10(s，1H)，7.70(d，1H)，7.25(m，1H)，7.10(d，1H)，6.90(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，1.95-1.70(m，2H)，1.40-1.05(m，14H)。
實(shí)施例154[4-(6-乙氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例153的化合物(76mg，0.2mmol)、三苯基膦(80mg，0.3mmol)和EtOH(30mg，0.65mmol)懸浮在8ml THF中，然后向其中滴加溶解于4mlTHF中的偶氮二甲酸二乙酯(52mg，0.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌一整夜，然后將其蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率33mg(40％)。
MS(ESI)411[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.15(qa，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.40(t，3H)。
實(shí)施例155[4-(6-烯丙氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將實(shí)施例153的化合物(191mg，0.5mmol)懸浮在2ml二甲基甲酰胺中。在室溫下分成小份向其中加入24mg(0.5mmol)氫化鈉。在15分鐘后，向其中加入72mg(0.6mmol)烯丙基溴并將該混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。然后，將冷卻的溶液傾倒到200ml水中并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率110mg(52％)。
MS(ESI)423[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H)，6.15-6.05(m，1H)，5.45-5.40(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.70(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例156[4-(6-環(huán)氧乙基甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
由實(shí)施例153的化合物開始，將該化合物與實(shí)施例155相似地進(jìn)行O-烷基化。
MS(ESI)475[M+HCl+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(m，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)。
實(shí)施例1571-異丙基氨基-3-{2-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-氧基}-丙-2-醇 將實(shí)施例156的化合物(44mg，0.1mmol)溶解于2ml乙醇中并向其中加入100mg(1.7mmol)異丙基胺。將該混合物在70℃下攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水85/15/1.5)。收率38mg(78％)。
MS(ESI)498[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，4.45-4.40(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.35-1.30(m，6H)。
實(shí)施例158[4-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸，2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)411[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.45(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.90(s，3H)，2.45(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.25-1.15(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例1591-異丙基氨基-3-{2-[5-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-氧基}-丙-2-醇 標(biāo)題化合物由實(shí)施例158的化合物開始，用與實(shí)施例153所述的用于脫甲基化步驟、實(shí)施例156所述的用于O-烷基化的步驟和實(shí)施例157所述的用于環(huán)氧化物開環(huán)的方法相似的方法來進(jìn)行制備。
MS(ESI)512[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.25(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.45(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.50(m，14H)，1.30(dxd，6H)。
實(shí)施例160[1-(3-氨基-丙基)-哌啶-4-基]-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺 與實(shí)施例53相似地將實(shí)施例151的化合物用LAH在THF中在60℃下進(jìn)行還原。
MS(ESI)368[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.40(d，1H)，8.15(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.20(d，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.60-3.30(m，6H)，3.05(t，2H)，2.35-2.05(m，6H)。
實(shí)施例161a(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6-三甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A2，2，6-三甲基-哌啶-4-基胺 將2，2，6-三甲基-哌啶-4-酮(790mg，5.6mmol)在23ml MeOH中的溶液用乙酸銨(4.6g，56.0mmol)和氰基硼氫化鈉(0.27g，3.9mmol)進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。其后，向其中加入5ml 1N HCl并將其繼續(xù)攪拌20分鐘。為了用EtOAc進(jìn)行萃取，用40％NaOH對該溶液進(jìn)行堿化。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水6/4/0.4)。收率0.39g(49％)。
步驟B(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6-三甲基-哌啶-4-基)-胺標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和2，2，6-三甲基-哌啶-4-基胺開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)353[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃，非對映異構(gòu)混合物)δ(ppm)8.45-8.40(m，1H)，8.20(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.90-.3.80(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.50-1.35(m，9H)。
實(shí)施例161b(5-氮雜-螺[3.5]壬-8-基)-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺 步驟A8-氨基-5-氮雜-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯 將8-氧代-5-氮雜-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(Tetrahedron Letters 42，4815(2001))(488mg，2.04mmol)在11ml MeOH中的溶液用乙酸銨(1.5g，20.4mmol)和氰基硼氫化鈉(100mg，1.6mmol)進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。其后，向其中加入0.8ml 1N HCl并將其繼續(xù)攪拌10分鐘。為了用EtOAc進(jìn)行萃取，將該溶液用1N NaOH堿化。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/MeOH/氨水9/1/0.1)。收率0.27g(55％)。
步驟B(5-氮雜-螺[3.5]壬-8-基)-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺該外消旋的標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和8-氨基-5-氮雜-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯開始，然后用4N HCl在二噁烷中進(jìn)行BOC-去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)351[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.45(d，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25(d，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.50-2.30(m，4H)，2.15-1.95(m，4H)，1.85-1.75(m，2H)。
實(shí)施例161c(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(通過如WO-97/36871中所述的那樣對其順式-異構(gòu)體進(jìn)行色譜分離制得)開始，然后用4N HCl在二噁烷中進(jìn)行BOC-去保護(hù)來進(jìn)行制備。
步驟B(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺該外消旋的標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯-嘧啶、苯并[b]噻吩-2-硼酸和得自步驟A的反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)339[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.37(d，1H)，8.3(s，1H)，8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.28(d，1H)，4.25(br m，1H)，3.75(br m，1H)，3.52(br m，1H)，2.05-2.17(m，2H)，1.8-2.0(m，8H)。
下面的化合物(實(shí)施例162至167)按照與方法C相似的方式由已知的適宜苯并噻吩衍生物和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。用文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法在形成硼酸前將官能團(tuán)保護(hù)起來并在Suzuki-偶聯(lián)后將其去保護(hù)。
實(shí)施例162[4-(3-甲基-苯并[b]噻分-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)381.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45-8.40(m，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.60-7.50(m，1NH)，7.50-7.45(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，2.75(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.65-1.45(m，14H)。
實(shí)施例163[4-(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
MS(ESI)381.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45-8.40(m，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，2.45(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)，1.54-1.05(m，14H)。
實(shí)施例164[4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)397[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45-8.35(m，1H)，8.25(br.，s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45-7.35(t，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.97(s，3H)，2.10-1.80(m，2H)，1.60-1.00(m，16H)。
實(shí)施例165(4-苯并[b]噻吩-5-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)366[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.95(d，1H)，7.55(m，1H)，7.10(d，1H)，4.40-4.30(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.30-1.20(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例166(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)367[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.45-9.35(m，1NH)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.35(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.70-1.55(m，8H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例1672-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺 MS(ESI)509[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.40(d，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.05(d，1H)，7.50(t，1H)，7.20(d，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.85(qa，2H)，3.35(t，2H)，3.25(qa，4H)，2.15-2.10(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.65(s，6H)，1.55(s，6H)，1.35(t，6H)。
實(shí)施例1688-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-內(nèi)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法B相似的方式用苯并[b]噻吩-2-硼酸、4-氯-2-甲硫基嘧啶和(1R，5S)-3-氨基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO99/36424)來進(jìn)行制備。最后，將該BOC基用HCl/乙醇進(jìn)行裂解。
MS(EI)336[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36(d，1H)，8.27(s，1H)，8.03(m，1H)，7.91(m，1H)，7.43(m，2H)，7.23(d，1H)，6.93(br s，1H)，3.98(m，1H)，3.35(m，2H)，2.00(m，4H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)。
實(shí)施例1698-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基-(4-苯并[.b.]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-外-胺 標(biāo)題化合物按照與方法B相似的方式用苯并[b]噻吩-2-硼酸、4-氯-2-甲硫基嘧啶和(1R，5S)-3-氨基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO99/36424)來進(jìn)行制備。最后，將該BOC基用HCl/乙醇進(jìn)行裂解。
MS(EI)336[M+]1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(br s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(br s，1H)，7.92(m.1H)，7.42(m，2H)，7.20(d，2H)，7.11(br s，1H，NH)，4.20(m，1H)，3.46(br s，2H)，1.60-2.12(m，6H)，1.48(br t，2H)。
實(shí)施例170(2R，4R)-4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-2-甲酸甲酯 標(biāo)題化合物由4-苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-嘧啶和(2R，4R)-4-氨基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯根據(jù)方法A的步驟C來進(jìn)行制備。收率為45mg(45％)。
MS(ESI)369.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，1H)，8.29(s，1H)，8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.45(m，2H)，7.32(br d，1H)，7.25(d，1H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(s，3H)，2.88(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，2H)，1.51(m，1H)。
實(shí)施例171(4-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法A的步驟B和C相似的方式由苯并[b]噻吩-2-硼酸、2，4-二氯-5-甲基-嘧啶和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)381[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.09(br s，1H)，7.78(br m，3H)，7.31(br m，2H)，4.74(d，1H)，4.34(m，1H)，2.42(s，3H)，2.06(dd，2H)，1.18(br s，6H)，1.12(br s，6H)，0.97(br t，2H)。
苯基類物質(zhì)實(shí)施例172[4-(4-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A4-(4-溴-苯基)-2-甲硫基-嘧啶 將2-甲硫基-4-三丁基甲錫烷基嘧啶(3.5g，7.5mmol)、PdCl2(525mg，0.75mmol)和1，4-二溴苯(5.3g，22.5mmol)在二甲苯(75ml)中回流30分鐘，過濾并將其直接傾倒到硅膠柱上。用色譜法進(jìn)行純化(丙酮/己烷3/97至5/95)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物，將其用己烷結(jié)晶。收率1.1g(52％)。
步驟B4-(4-溴-苯基)-2-甲烷亞磺酰基-嘧啶 將4-(4-溴-苯基)-2-甲硫基-嘧啶(1.1g，3.91mmol)在DCM(33ml)中的溶液冷卻至0℃并將其在1小時(shí)內(nèi)用幾份mCPBA(含量為70％，1.1g，4.46mmol)在TLC-控制下進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物用2N-碳酸鈉溶液進(jìn)行洗滌，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并將其蒸發(fā)至干，用硅膠色譜進(jìn)行純化(丙酮/己烷50/50至75/25)，得到白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率700mg(60％)。
步驟C[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將4-(4-溴-苯基)-2-甲烷亞磺酰基-嘧啶(0.25g，0.84mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(1ml)在130℃下加熱45分鐘。蒸發(fā)并用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水95/4.5/0.5至90/9/1)，得到白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率260mg(78％)。
步驟D[4-(4-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺將[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(116mg；0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(21mg；0.03mmol)和4-三丁基錫烷基-吡啶(221mg；0.6mmol)在二甲苯(3ml)中在100℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)并用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。收率20mg(17％)。
MS(ESI)388[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.72(d，2H)，8.40(d，1H)，8.20(d，2H)，7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，7.05(d，1H)，5.00(d，1H，NH)，4.50(bs，1H)，2.16(dd，2H)，1.37(s，6H)，1.30(m，1H，NH)，1.20(s，6H)，1.07(br t，2H)。
實(shí)施例1731-甲基-4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-哌啶-4-醇
將溶于THF/異戊烷(3ml/0.6ml)中的[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(116mg；0.3mmol)冷卻至-100℃。在5分鐘內(nèi)，向其中加入nBuLi(1.6M己烷溶液，0.56ml；0.9mmol)并將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌15分鐘。向其中加入在THF(71μl)中的N-甲基-4-哌啶酮(71μl，0.6mmol)，將反應(yīng)混合物在-100℃下攪拌10分鐘，將其傾倒到水中并用EtOAc萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水90/9/1至80/18/2)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。收率25mg(17％)。
MS(ESI)424[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)(互變異構(gòu)體的混合物)8.33(d，1H)，8.07(d，2H)，7.63(d，2H)，7.00(m，1H)，4.95(d，1H)，4，45(m，1H)，3.25(s，1H，OH)，2.43(d，3H，NMe)，2.30-3.00(m，4H)，1.27-2.18(m，9H)，1.21(s，12H)。
實(shí)施例174[4-(4-吡啶-3-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例172的步驟D相似的方式由[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和3-三丁基錫烷基-吡啶開始來進(jìn)行制備。收率45mg(24％)。
MS(ESI)388[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.93(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.18(d，2H)，7.97(dt，1H)，7.73(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.97(d，1H)，4.50(m，1H)，2.16(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.20(s，6H+NH)，1.06(t，2H)。
實(shí)施例175[4-(4-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例172的步驟D相似的方式由[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-三丁基錫烷基-吡啶開始來進(jìn)行制備。收率85mg(44％)。
MS(ESI)388[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.75(d，1H)，8.38(d，1H)，8.19(d，2H)，8.12(d，2H)，7.82(m，2H)，7.28(m，1H)，7.05(d，1H)，4.97(d，1H，NH)，4.50(m，1H)，2.16(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.20(s，6H+NH)，1.06(t，2H)。
實(shí)施例176{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將[4-(4-溴苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例172的步驟C，286mg，0.73mmol)、NaOtBu(78mg，0.8mmol)、N-甲基哌嗪(90μl，0.8mmol)、R-(+)-BINAP(6mg，0.009mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中回流18小時(shí)，將其用EtOAc稀釋并用硅膠床過濾(EtOAc/MeOH/氨水90/9/1)，得到低純度的標(biāo)題化合物。將其進(jìn)一步用制備型HPLC純化，得到無色泡沫形式的所需化合物。收率50mg(16％)。
MS(ESI)409[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.25(d，1H)，8.00(d，2H)，6.98(d，2H)，6.92(d，1H)，4.85(d，1H，NH)，4.47(m，1H)，3.37(dd，4H)，2.60(dd，4H)，2.38(s，3H)，2.12(dd，2H)，1.38(s，6H)，1.57(br s，1H，NH)，1.19(s，6H)，1.02(t，2H)。
實(shí)施例177{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A3-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺 將2，5-二溴吡啶(1.19g，5mmol)、1，1-二甲基炔丙基胺(0.7ml，6mmol)、CuI(300mg)、PdCl2(PPh3)2(175mg，0.25mmol)在三乙胺(50ml)中回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒到水中并用EtOAc萃取3次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并將其蒸發(fā)至干，用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水98/1.8/0.2至95/4.5/0.5)，得到略有顏色的泡沫形式的標(biāo)題化合物。收率1.5g(87％)步驟B1，1-二甲基-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基胺
將3-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(1.05g，4.4mmol)、2-甲硫基-4-三-丁基甲錫烷基嘧啶(1.83g，4.4mmol)和PdCl2(PPh3)2(154mg，0.22mmol)在甲苯(22ml)中在氬氣下回流2小時(shí)。向其中加入第二份2-甲硫基-4-三-正丁基甲錫烷基嘧啶(1.83g，4.4mmol)并將該混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)，用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水97/2.7/0.3至95/4.5/0.5)，得到橙色-褐色固體形式的標(biāo)題化合物，將其用乙醚/己烷重結(jié)晶。收率500mg(40％)。
步驟C3-[5-(2-甲烷亞磺酰基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺 將1，1-二甲基-3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-丙-2-炔基胺(500mg，1.76mmol)在乙酸/DCM(2.6ml/8.8ml)中在0℃下用mCPBA(含量為70％，455mg，2.64mmol)處理10分鐘。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋并用2N碳酸鈉溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到褐色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率500mg(98％)。
步驟D{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
將3-[5-(2-甲烷亞磺?；?嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(500mg，1.76mmol)和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.61ml，3.54mmol)加熱至120℃加熱1小時(shí)并將反應(yīng)混合物直接用硅膠色譜進(jìn)行純化(TBME/MeOH/氨水95/4.5/0.5)，得到黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率210mg(28％)。
步驟E{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺將{4-[6-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(105mg，0.25mmol)溶解于EtOH(100ml)中并將其在室溫下在1atm下用Pd/C(10％，105mg)氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)，用TBME/MeOH/氨水(90/9/1)吸收并使其通過硅膠床，用乙醚結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。收率35mg(33％)。
MS(ESI)398[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.19(s，1H)，8.39(d，1H)，8.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.00(d，1H)，5.02(d，1H)，4.49(m，1H)，2.97(m，2H)，2.15(br d，2H)，1.88(m，2H)，1.57(br s，2H，NH2)，1.40(s，6H)，1.22(s，12H)，1.10(br t，2H)。
實(shí)施例178[4-(4-甲硫基-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
標(biāo)題化合物根據(jù)方法C來進(jìn)行制備。向進(jìn)行了脫氣的(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(1.07g，3.97mmol)在10ml 1-丙醇中的懸浮液中加入二(三苯基膦)鈀二氯化物(112mg，0.16mmol)、4-(甲硫基)苯基硼酸(1.00g，5.95mmol)和8ml 2N碳酸鈉溶液。將該混合物在85℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用硅藻土過濾并用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥并濃縮。將固體用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水66/33/1)并將其用正己烷結(jié)晶。收率1.12g(79％)。
MS(ESI)357.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(br d，1H)，8.06(d，2H)，7.36(d，2H)，7.09(d，1H)，6.99(br d，1H)，4.31(m，1H)，2.54(s，3H)，1.81(m，2H)，1.24(s，6H)，1.07-1.23(m，3H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例179(4-萘-2-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和2-萘基硼酸根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率142mg(70％)MS(ESI)361.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.75(m，1H)，8.41(s，1H)，8.27(m，1H)，7.95-8.06(m，3H)，7.57-7.63(m，2H)，7.30(s，1H)，7.06-7.16(m，1H)，4.27-4.48(m，1H)，1.72-1.98(m，2H)，1.32(s，6H)，1.10-1.30(m，3H)，1，06(s，6H)。
實(shí)施例180[4-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-溴苯基硼酸根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率620mg(43％)。
MS(ESI)391.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.37(m，1H)，8.07(m，2H)，7.52(d，2H)，7.04-7.17(m，2H)，4.30(m，1H)，1.71-1.87(m，2H)，1.23(s，6H)，1.07-1.20(m，3H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例181(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-[4-(4-乙烯基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺 標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和乙烯基苯基硼酸根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率120mg(64％)。
MS(ESI)337.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34(m，1H)，8.11(m，2H)，7.60(d，2H)，7.13(d，1H)，7.03(m，1H)，6.81(dd，1H)，5.96(d，1H)，5.36(d，1H)，4.32(m，1H)，1.82(m，2H)，1.25(s，6H)，1.06-1.23(m，3H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例1824-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺 步驟A4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺 向4-溴-苯磺酰胺(500mg，2.33mmol)在5ml DMSO中的溶液中加入PdCl2(dppf)(52mg，0.064mmol)、KOAc(623mg，6.36mmol)和二(頻那醇)二硼(592mg，2.33mmol)。將該混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋并用硅藻土過濾。將有機(jī)層用水進(jìn)行洗滌，干燥并濃縮。將殘余物用乙醚進(jìn)行研磨，過濾并再將其在50ml 1N HCl中進(jìn)行研磨得到硼酸酯。收率406mg(68％)。
步驟B4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率443mg(86％)。
MS(ESI)388.0[M-H]-1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(m，1H)，8.23(m，2H)，7.88(d，2H)，7.12-7.21(m，2H)，4.25-4.37(m，1H)，1.72-1.92(m，2H)，1.02-1.31(m，15H)。
實(shí)施例183N-(2-羥基-乙基)-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺
步驟A(4-苯基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和苯基硼酸根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率190mg(82％)。
步驟BN-(2-羥基-乙基)-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺將(4-苯基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(35mg，0.113mmol)在0.5ml氯磺酸中的溶液在100℃下攪拌16小時(shí)。將該溶液濃縮并將殘余物溶解于1ml THF中。向該溶液中加入DIEA(73mg，0.57mmol)和乙醇胺(69mg，1.13mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。將該溶液用EtOAc稀釋并用NaOH水溶液和水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥并濃縮。將該固體用制備型HPLC純化。收率15mg(31％)。
MS(ESI)434.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.55(m，1H)，8.41(m，1H)，8.31(m，1H)，7.91(d，1H)，7.57-7.75(m，2H)，7.14-7.24(m，2H)，4.69(br t，1H)，4.24-4.41(m，1H)，3.37(m，2H)，2.82(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.04-1.32(m，15H)。
實(shí)施例184{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
步驟A{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 向[4-(4-溴-苯基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(62mg，0.16mmol)(實(shí)施例180)在10ml三乙胺中的溶液中加入二(三苯基膦)鈀二氯化物(22mg，0.03mmol)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(166μl，1.43mmol)和CuI(9.5mg，0.05mmol)。將該混合物在95℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘余物中加入EtOAc并將有機(jī)相用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥并濃縮。用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。收率26mg(42％)。
步驟B{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺標(biāo)題化合物通過用Pd/C在EtOH中對{4-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺進(jìn)行氫化來制備。收率為12mg(47％)。
MS(ESI)395.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(m，1H)，8.04(m，2H)，7.33(d，2H)，7.09(d，1H)，6.98(m，1H)，4.32(m，1H)，2.68(m，2H)，1.05-1.89(m，27H)。
實(shí)施例185
3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸甲酯 步驟A3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸 標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-(2-羧基乙基)苯基硼酸根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率1.4g(100％)。
步驟B3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸甲酯標(biāo)題化合物通過依次用亞硫酰氯和甲醇處理來進(jìn)行制備。收率24mg(46％)MS(ESI)397.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.86(m，1H)，8.35(d，1H)，8.03(m，2H)，7.24-7.84(m，1H)，7.36(d，2H)，7.16(d，1H)，4.37(m，1H)，3.58(s，3H)，2.92(t，2H)，2.68(t，2H)，2.06(m，2H)，1.35-1.59(m，15H)。
實(shí)施例1862-甲基-4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-醇
在-78℃下，向3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸甲酯(100mg，0.25mmol)(實(shí)施例185)溶液中加入甲基鋰的乙醚溶液(505μl，1.6M)。將該溶液在-78℃下保持1小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。用EtOAc進(jìn)行萃取并用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。收率58mg(58％)。
MS(ESI)397[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.05(m，2H)，7.35(d，2H)，7.09(d，1H)，7.00(m，1H)，4.32(m，1H)，4.28(s，1H)，2.70(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)，1.25(s，6H)，1.17(s，6H)，1.06-1.17(m，3H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例1873-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酰胺 標(biāo)題化合物由3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸(實(shí)施例185的步驟A)和亞硫酰氯開始，然后用氨水/MeOH處理來進(jìn)行制備。收率5.3mg(11％)。
MS(ESI)382[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70-8.96(m，1H)，8.35(d，1H)，8.04(d，2H)，7.67-7.92(m，1H)，7.35(d，2H)，7.30(s，1H)，7.16(d，1H)，6.77(s，1H)，4.38(m，1H)，2.87(t，2H)，2.40(t，2H)，2.05(m，2H)，1.24-1.67(m，14H)。
實(shí)施例188{4-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸(100mg，0.26mmol)(實(shí)施例185的步驟A)、三乙胺(37μl，0.26mmol)和二苯基磷?；B氮化物(57μl，0.26mmol)在3ml乙腈中的懸浮液在70℃下加熱18小時(shí)。然后，向其中加入1.2ml 0.4N HCl并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將該溶液用水稀釋，用乙醚萃取并將水相用2N NaOH堿化。用EtOAc萃取并用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。收率24mg(26％)。
MS(ESI)353[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(d，1H)，8.02(d，2H)，7.33(d，2H)，7.04(d，1H)，6.22(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，2.91(t，2H)，2.75(t，2H)，1.92(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.17(t，2H)，1.10(s，6H)，1.01-1.21(m，3H)。
實(shí)施例1893-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-1-醇 向3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸(50mg，0.13mmol)(實(shí)施例185的步驟A)在1ml THF中的懸浮液中加入LAH(1M THF溶液，393μl，0.393mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。向其中加入飽和硫酸鈉溶液并將水相用EtOAc進(jìn)行萃取。將粗產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行純化。收率19mg(39％)。MS(ESI)369[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(br d，1H)，8.03(br d，2H)，7.31(d，2H)，7.08(d，1H)，6.97(m，1H)，4.47(t，1H)，4.30(m，1H)，3.43(m，2H)，2.67(t，2H)，1.69-1.89(m，4H)，1.00-1.28(m，15H)。
實(shí)施例190{4-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯 標(biāo)題化合物用3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-1-醇(實(shí)施例189)和對-甲苯磺酰氯在吡啶中進(jìn)行制備。收率140mg(45％)。
步驟B{4-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺標(biāo)題化合物用甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯和氨在MeOH中進(jìn)行制備。收率4mg(11％)。
MS(ESI)368[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.28(m，1H)，8.02(m，2H)，7.30(d，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，4.28(m，1H)，2.63(m，4H)，1.61-1.88(m，4H)，1.00-1.32(m，17H)。
實(shí)施例191{4-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物用甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯(實(shí)施例190的步驟A)在MeOH中進(jìn)行制備。收率3mg(6％)。
MS(ESI)383.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.03(m，2H)，7.34(m，3H)，7.16(d，1H)，4.38(m，1H)，3.34(t，2H)，3.24(s，3H)，2.68(t，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.28-1.57(m，15H)。
實(shí)施例1924-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁腈
將甲苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯(80mg，0.15mmol)(實(shí)施例190的步驟A)、KCN(20mg，0.31mmol)和催化量的碘化鉀在2ml DMSO中的溶液在100℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用水進(jìn)行洗滌。將粗產(chǎn)物用制備TLC純化。收率9mg(16％)。
MS(ESI)378.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(m，1H)，8.06(m，2H)，7.36(d，2H)，7.10(d，1H)，7.00(m，1H)，4.32(m，1H)，2.75(t，2H)，1.92(t，2H)，1.82(m，2H)，1.01-1.30(m，17H)。
實(shí)施例193{4-[4-(4-氨基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 向4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁腈(實(shí)施例192)(37mg，0.10mmol)在2ml THF中的溶液中加入LAH(1M THF溶液，294μl，0.294mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。將該混合物用0.5ml硫酸鈉水溶液處理，然后用2N NaOH處理(pH 11)終止反應(yīng)。用EtOAc萃取并用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。收率16mg(43％)。
MS(ESI)382.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(m，1H)，8.04(m，2H)，7.32(d，2H)，7.08(d，1H)，6.98(m，1H)，4.32(m，1H)，2.64(t，2H)，2.55(t，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，2H)，1.37(m，2H)，1.01-1.28(m，17H)。
實(shí)施例1944-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-酮 步驟A4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-丁-2-酮 該硼酸頻哪醇酯按照實(shí)施例182的步驟A所示的那樣由4-(4-溴-苯基)-丁-2-酮和二(頻那醇)二硼來進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法進(jìn)行純化(環(huán)己烷/EtOAc6/1)。收率為330mg(70％)。
步驟B4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-酮標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-丁-2-酮根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率217mg(71％)。
MS(ESI)381.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(m，1H)，8.03(m，2H)，7.33(d，2H)，7.08(d，1H)，7.00(m，1H)，4.31(m，1H)，2.83(s，4H)，2.12(s，3H)，1.82(m，2H)，1.00-1.30(m，15H)。
實(shí)施例1954-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-醇
標(biāo)題化合物通過用硼氫化鈉在MeOH中對4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-酮進(jìn)行還原來制備。收率196mg(100％)。
MS(ESI)383.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.05(m，2H)，7.33(d，2H)，7.10(d，1H)，7.01(m，1H)，4.50(d，1H)，4.33(m，1H)，3.63(m，1H)，2.60-2.79(m，2H)，1.84(m，2H)，1.66(m，2H)，1.02-1.30(m，15H)，1.12(d，3H)。
實(shí)施例196{4-[4-(3-氨基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A甲苯-4-磺酸1-甲基-3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯 標(biāo)題化合物由4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁-2-醇和對-甲苯磺酰氯在吡啶中來進(jìn)行制備。收率182mg(93％)。
步驟B{4-[4-(3-疊氮基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺。
標(biāo)題化合物由甲苯-4-磺酸1-甲基-3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯和疊氮化鈉在DMF中進(jìn)行制備。收率為96mg(82％)。
步驟C{4-[4-(3-氨基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺標(biāo)題化合物由{4-[4-(3-疊氮基-丁基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺通過用PtO2在MeOH中進(jìn)行氫化來制備。收率39mg(87％)。
MS(ESI)381.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.05(m，2H)，7.35(d，2H)，7.10(d，1H)，7.00(m，1H)，4.33(m，1H)，2.67(m，3H)，1.50-1.90(m，4H)，1.03-1.30(m，17H)，1.02(d，3H)。
實(shí)施例1972-甲基-4-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丁腈
標(biāo)題化合物由甲苯-4-磺酸1-甲基-3-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酯(實(shí)施例196的步驟A)和NaCN在DMF中進(jìn)行制備。收率為11mg(72％)。
MS(ESI)392.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34(m，1H)，8.08(m，2H)，7.38(d，2H)，7.12(br d，1H)，7.03(m，1H)，4.33(m，1H)，2.70-2.87(m，3H)，1.76-1.95(m，4H)，1.30(d，3H)，1.04-1.28(m，15H)。
實(shí)施例198{4-[4-(2-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 步驟A1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-酮 該硼酸頻哪醇酯按照實(shí)施例182的步驟A所示的那樣由1-(4-溴-苯基)-丙-2-酮和二(頻那醇)二硼來進(jìn)行制備。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟B1-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-酮
標(biāo)題化合物由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-丙-2-酮根據(jù)方法C(實(shí)施例178)來進(jìn)行制備。收率160mg(78％)。
步驟C1-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇 標(biāo)題化合物通過用硼氫化鈉在MeOH中對{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-酮進(jìn)行還原來制備。收率32mg(100％)。
步驟D甲苯-4-磺酸1-甲基-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酯 標(biāo)題化合物由1-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇和對-甲苯磺酰氯在吡啶中來進(jìn)行制備。收率177mg(100％)。
步驟E{4-[4-(2-疊氮基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
標(biāo)題化合物由甲苯-4-磺酸1-甲基-2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-乙酯和疊氮化鈉在DMF中來進(jìn)行制備。收率為84mg(64％)。
步驟F{4-[4-(2-氨基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺標(biāo)題化合物由{4-[4-(2-疊氮基-丙基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺通過用PtO2在MeOH中進(jìn)行氫化來制備。收率38mg(81％)。
MS(ESI)368.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(m，1H)，8.06(m，2H)，7.32(d，2H)，7.11(br d，1H)，7.01(m，1H)，4.33(m，1H)，3.06(m，1H)，2.61(br d，2H)，1.83(m，2H)，1.02-1.30(m，17H)，0.99(d，3H)。
實(shí)施例1992-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-芐腈 步驟A4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚 將4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基硼酸酯(5.20g，20.6mmol)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(5.54g，20.6mmol)按照實(shí)施例3的步驟C所給出的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到6.48g(19.9mmol，96％)淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
MS(ESI)327[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.0(br s，1H)，8.27(d，1H)，7.98(d，2H)，7.00(d，1H)，6.88(br s，1H)，6.86(d，2H)，4.33(br s，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.25(s，6H)，1.10-1.15(m，2H)，1.06(s，6H)。
步驟B2-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-芐腈將4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(200mg，0.61mmol)、碳酸鉀(102mg，0.74mmol)和2-溴甲基芐腈(120mg，0.61mmol)在無水DMF(5ml)中在60℃下攪拌16小時(shí)。通過加入水終止反應(yīng)，將水相用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌并通過用乙醇/乙醚結(jié)晶對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。得到182mg(0.41mmol，68％)黃色結(jié)晶。
MS(ESI)442[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(d，1H)，8.15(d，2H)，7.96(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.62(ddd，1H)，7.19(d，2H)，7.09(d，1H)，6.98(br s，1H)，5.36(s，2H)，4.34(br s，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.26(s，6H)，1.09-1.21(m，2H)，1.06(s，6H)。
下面的化合物(實(shí)施例200至實(shí)施例203)是與實(shí)施例199的步驟B相似的方式用4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚和適宜的烷基溴來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例200{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-乙腈 MS(ESI)366[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(br s，1H)，8.17(d，2H)，7.21(d，2H)，7.11(d，1H)，7.03(br s，1H)，5.29(s，2H)，4.34(br s，1H)，1.76-1.90(m，2H)，1.26(s，6H)，1.08-1.22(m，2H)，1.07(s，6H)。
實(shí)施例201{4-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)421[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.28(s，1H)，8.38(d，1H)，8.17(br s，2H)，8.04-8.12(m，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，1H)，7.28(br s，1H)，7.12(d，2H)，4.69(t，2H)，4.50(t，2H)，4.43(br s，1H)，2.00-2.13(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.55(s，6H)，1.47(s，6H)。
實(shí)施例2024-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-苯氧基}-丁腈 MS(ESI)394[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30(br s，1H)，8.10(br s，2H)，7.07(d，3H)，6.96(br s，1H)，4.32(br s，1H)，4.13(t，2H)，2.69(t，2H)，2.07(quint，2H)，1.74-1.90(m，2H)，1.24(s，6H)，1.09-1.20(m，2H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例203{4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)418[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.63(d，2H)，8.30(br s，1H)，8.08-8.18(m，2H)，7.46(d，2H)，7.15(d，2H)，7.07(d，1H)，6.97(br s，1H)，5.30(s，2H)，4.33(br s，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.25(s，6H)，1.09-1.20(m，2H)，1.07(s，6H)。
吲哚類物質(zhì)實(shí)施例204(4-吲哚-1-基-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 將(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(200mg，0.74mmol)、吲哚(96μl，0.81mmol)、氫氧化鉀(63mg，1.10mmol)和幾滴Aliquat 336的混合物加熱至120℃加熱5小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該混合物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌并將粗產(chǎn)物用HPLC進(jìn)行純化。從而得到71mg(0.20mmol，27％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI)350[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.76(d，1H)，8.30(d，1H)，8.07(d，1H)，7.65(d，1H)，7.26(d，1H)，7.15-7.24(m，2H)，6.93(d，2H)，6.79(d，1H)，4.30-4.45(m，1H)，1.83(dd，2H)，1.29(s，6H)，1.12-1.25(m，2H)，1.08(s，6H)。
按照實(shí)施例204中所給出的方法來制備下面的化合物
實(shí)施例205[4-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)380[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.26-8.37(m，2H)，7.95(d，1H)，7.26(d，1H)，7.10(t，1H)，6.92(d，1H)，6.77(s，1H)，6.75(d，1H)，4.30-4.42(m，1H)，3.93(s，3H)，1.82(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.12-1.24(m，2H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例2061-{1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酮 MS(EI)391[M]+，376[M-CH3]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.97(s，1H)，8.70(d，1H)，8.42(d，1H)，8.29(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，1H)，7.17(d，1H)，4.30-4.41(m，1H)，2.59(s，3H)，1.85(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.12-1.24(m，2H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例207[4-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 MS(ESI)380[M+H]+，191[M+2H]2+1H NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.54(d，1H)，8.28(d，1H)，7.93(d，1H)，7.16(s，1H)，6.86(d，1H)，6.82(d，1H)，6.69(d，1H)，6.46-6.54(m，1H)，4.34-4.45(m，1H)，3.84(s，3H)，1.92(dd，2H)，1.31(s，6H)，1.22(t，2H)，1.12(s，6H)，0.97(s，1H)。
實(shí)施例2081-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-腈 MS(EI)375[M+H]+，359[M-CH3]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.05(s，1H)，8.77(d，1H)，8.42(d，1H)，7.75(d，1H)，7.53(d，1H)，7.44(t，1H)，7.37(t，1H)，7.02(d，1H)，4.28-4.40(m，1H)，1.83(dd，2H)，1.28(s，6H)，1.12-1.25(m，2H)，1.07(s，6H)。
實(shí)施例2091-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲酸酰胺 將1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-腈(實(shí)施例208，100mg，0.27mmol)溶解于EtOH(3ml)中，用10N NaOH(1ml)和過氧化氫(30％，1ml)進(jìn)行處理并將所得的混合物劇烈攪拌一整夜。在加入水(50ml)后，將該混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。最后，用乙醚結(jié)晶，得到60mg(0.15mmol，57％)所需的化合物。
MS(ESI)393[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.75(s，1H)，8.72(d，1H)，8.40(d，1H)，8.27(d，1H)，7.66(br s，1H)，7.45(d，1H)，7.30(t，1H)，7.10-7.27(m，2H)，6.84(d，1H)，1.86(br d，2H)，1.32(s，6H)，1.15-1.30(m，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例2101-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-腈 MS(EI)374[M]+，359[M-CH3]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.05(d，1H)，8.34-8.40(m，2H)，7.75(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(t，1H)，7.02(d，1H)，6.95(br s，1H)，1.83(dd，2H)，1.27(s，6H)，1.10-1.25(m，2H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例2111-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-甲酸酰胺 該化合物是由1-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-腈按照實(shí)施例209的描述來進(jìn)行制備。收率40mg(38％)。
MS(ESI)393[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.90(d，1H)，8.33(d，1H)，8.18(d，1H)，7.92(s，1H)，7.64(d，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，1H)，7.25(d，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，4.30-4.43(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.13-1.28(m，2H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例212[4-(1-甲基-吲哚-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
將1-甲基-吲哚(244mg，1.86mmol)在10ml THF中的溶液用正丁基鋰(0.74ml 2.5M己烷溶液，1.86mmol)在-78℃下進(jìn)行處理并將該混合物在氬氣下攪拌2小時(shí)。同時(shí)，將(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(250mg，0.93mmol)在10ml THF中的溶液用正丁基鋰(0.74ml 2.5M己烷溶液，1.86mmol)在-78℃下在氬氣下處理15分鐘并用注射器將上述包含被鋰化的1-甲基-吲哚的溶液加入到其中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)用飽和氯化銨溶液(5ml)終止反應(yīng)并用EtOAc對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水2/1/0.02)，得到標(biāo)題化合物。收率92.5mg(27％)。
MS(ESI)364[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.28(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.00-7.10(m，2H)，4.22-4.34(m，1H)，4.18(s，3H)，1.79(dd，2H)，1.20(s，6H)，1.10(dd，2H)，1.02(s，7H)。
實(shí)施例213[4-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C的步驟C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和吲哚-2-二羥硼基-1-甲酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯開始，用二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物作為催化劑，然后用甲醇鈉在MeOH中對BOC進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率100mg(85％)。
MS(ESI)350[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)13.50(s，1H)，8.31(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.20(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.80(s，br，1H)，4.30-4.42(m，1H)，1.81(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.04(dd，2H)，1.02(s，7H)。
實(shí)施例214[4-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照與方法C的步驟C相似的方式由(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺和[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基]-硼酸開始，用二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物作為催化劑來進(jìn)行制備。通過加入催化量的TBAF就地對TBDMS保護(hù)基進(jìn)行裂解。收率2.2g(86％)。
MS(ESI)350[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.69(s，1H)，8.72(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，7.42(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.00-7.09(m，1H)，6.95(d，1H)，6.75(d，1H)，4.42-4.51(m，1H)，1.82(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.15(dd，2H)，1.05(s，6H)，1.02(s，1H)。
實(shí)施例215[4-(1-甲基-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 向1-甲基-吲哚(1.00g，3.81mmol)在30ml THF中的溶液中加入1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(1.36g，3.81mmol)并將該混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒到200ml己烷中并通過用一短的硅膠塞過濾來對其進(jìn)行純化(乙醚/己烷1/1)。將該溶液濃縮至接近干燥，將其重新溶解于25ml THF中并將其冷卻至-78℃。向其中滴加叔丁基鋰(5.08ml 1.5M戊烷溶液，7.62mmol)并將其攪拌15分鐘。然后，一次性向其中加入所有的硼酸三乙酯(0.65ml，3.81mmol)并將其繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用3.5ml MeOH和10ml水終止反應(yīng)。將該混合物加入EtOAc中并用EtOAc對水層進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到一種綠色的懸浮液，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。標(biāo)題化合物按照與方法C的步驟C相似的方式由該硼酸粗品和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始用二(三苯基膦)鈀(II)二氯化物作為催化劑來進(jìn)行制備。收率327mg(48％)。
MS(ESI)364[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.62(d，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.90(d，1H)，6.70(d，1H)，4.30-4.42(m，1H)，3.75(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.29(s，6H)，1.10(dd，2H)，1.02(s，6H)，1.02(s，1H)。
實(shí)施例216[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-5-腈(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對1H-吲哚-5-腈進(jìn)行TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率441mg(26％)MS(ESI)375[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.15(s，1H)，8.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.18(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50(d，1H)，7.01(d，1H)，6.82(s，1H)，4.30-4.51(m，1H)，1.80(dd，2H)，1.20-1.35(m，7H)，1.15(dd，2H)，1.03(s，6H)。
實(shí)施例2173-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-6-腈(通過1H-吲哚-6-腈的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率1.04g(59％)MS(ESI)375[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)13.10(s，1H)，8.80-8.83(m，1H)，8.50(s，1H)，8.21(d，1H)，8.01(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.02(d，1H)，6.88(s，1H)，4.38-4.46(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.25(s，1H)，1.13(dd，2H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例218[4-(5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由5-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚(通過5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率555mg(87％)。
MS(ESI)394[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.50(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(d，1H)，6.00(s，1H)，5.95(s，2H)，4.38-4.49(m，1H)，1.92(dd，2H)，1.30(s，6H)，1.18(dd，2H)，1.10(s，6H)，0.95(s，1H)。
實(shí)施例219[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-甲氧基-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率535mg(84％)。
MS(ESI)380[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.49(s，1H)，8.40(d，1H)，8.13(d，1H)，7.92(s，1H)，7.02(s，1H)，6.91(d，1H)，6.75(d，1H)，5.98-6.01(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.82(s，3H)，1.92(dd，2H)，1.34(s，6H)，1.25(dd，2H)，1.12(s，6H)，1.12-1.25(m，1H)。
實(shí)施例2203-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-醇 在氬氣下，將[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(150mg，0.4mmol)懸浮于6ml DCM中。在將其冷卻至0℃后，向其中緩慢加入三溴化硼(1.64ml 1M DCM溶液，1.64mmol)。在30分鐘后，除去冷卻浴并將其繼續(xù)攪拌16小時(shí)。通過在0℃下加入8ml MeOH終止反應(yīng)并使產(chǎn)物以其氫溴酸鹽的形式從該溶液中結(jié)晶出來。收率155mg(94％)。
MS(ESI)366[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.30(s，1H)，9.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(d，1H)，8.12(d，1H)，8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，7.11(d，1H)，6.89(s，1H)，6.70(d，1H)，4.50-4.61(m，1H)，2.17(dd，2H)，1.71(dd，2H)，1.59(s，6H)，1.58(s，1H)，1.50(s，6H)。
實(shí)施例221[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-甲氧基-1H-吲哚(通過7-甲氧基-1H-吲哚的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率660mg(93％)。
MS(ESI)380[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.80(s，1H)，8.20(d，1H)，8.05-8.12(m，2H)，7.00(d，1H)，6.98(s，1H)，6.71(d，1H)，6.69(d，1H)，4.39-4.48(m，1H)，3.97(s，3H)，1.82(dd，2H)，1.33(s，br，7H)，1.13(dd，2H)，1.01(s，6H)。
實(shí)施例2223-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-醇
標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例220相似的方式由[4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始來進(jìn)行制備。收率129mg(70％)。
MS(ESI)366[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.40(s，1H)，8.53(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，7.92(d，1H)，7.70(s，1H)，7.12(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.50-4.61(m，1H)，2.18(dd，2H)，1.71(dd，2H)，1.60(s，6H)，1.50(s，6H)，1.48(s，1H)。
實(shí)施例223{4-[6-(2-氨基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-6-基]-1-甲基-乙基}-三苯甲基-胺(由2-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-乙基胺的三苯甲基和TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用2N HCl除去保護(hù)基團(tuán)來進(jìn)行制備。收率406mg(31％)。
MS(ESI)407[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.50(s，1H)，8.41(d，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，1H)，7.90-8.20(m，3H)，7.41(s，1H)，7.19(d，1H)，7.03(d，1H)，4.53-4.61(m，1H)，3.40-3.53(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.13(dd，2H)，1.80(dd，2H)，1.66(s，6H)，1.53(s，6H)，1.50(s，1H)，1.27(d，3H)。
實(shí)施例224{6-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-吲哚-1-基}-乙腈 將[4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(150mg，0.40mmol)在2ml THF中的溶液加入到氫化鈉(55.3mg，1.38mmol，60％礦物油分散體)在2ml THF中的懸浮液中。向其中加入0.1ml DMF并將其繼續(xù)攪拌15分鐘。然后，向其中加入溴乙腈(51.9mg，0.43mmol)并將該溶液攪拌5小時(shí)。除去溶劑并將殘余物用快速硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水5/1/0.05)，得到標(biāo)題化合物。收率142mg(88％)。
MS(ESI)419[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.49(d，1H)，8.20(d，1H)，8.00(s，1H)，7.20(s，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，6.12(s，1H)，5.50(s，2H)，4.40-4.48(m，1H)，3.91(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，br，7H)，1.22(dd，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例225[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚(通過7-氟-1H-吲哚的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率810mg(81％)。
MS(ESI)368[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)12.20(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，8.12(d，1H)，6.95-7.20(m，3H)，6.78(d，1H)，4.30-4.50(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.28(s，br，6H)，1.12(dd，2H)，1.10(s，1H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例226[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-氟-1H-吲哚(通過6-氟-1H-吲哚的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率1.04g(63％)。
MS(ESI)368[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.80(s，1H)，8.61(m，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.85(s，1H)，6.72(d，1H)，4.30-4.42(m，1H)，1.78-1.86(m，2H)，1.25(s，br，6H)，1.12(dd，2H)，1.10(s，1H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例227[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(通過1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率1.60g(63％)。
MS(ESI)351[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.20(s，1H)，8.95(s，寬峰，1H)，8.39(s，1H)，8.30(d，1H)，8.19(d，1H)，7.11(s，寬峰，1H)，7.05(d，1H)，6.80(d，1H)，4.36-4.46(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.28(s，寬峰，7H)，1.13(dd，2H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例228[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對7-氯-1H-吲哚進(jìn)行TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率280mg(34％)。
MS(ESI)384[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.0(s，1H)，8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，8.11(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(t，1H)，7.00(d，1H)，6.05(d，寬峰，1H)，4.41-4.49(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.30(s，寬峰，7H)，1.20(dd，2H)，1.11(s，6H)。
實(shí)施例229[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-氯-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對6-氯-1H-吲哚進(jìn)行TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率650mg(77％)。
MS(ESI)384[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.9(s，1H)，8.65(d，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(s，1H)，7.00(d，1H)，7.00(m，1H)，6.79(d，寬峰，1H)，4.41-4.49(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.28(s，寬峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例230(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-[4-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚(通過6-三氟甲基-1H-吲哚的TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后就地用催化量的TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率640mg(77％)。
MS(ESI)418[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.1(s，1H)，8.85(m，1H)，8.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，1H)，7.02(d，1H)，6.83(d，寬峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.85(dd，2H)，1.30(s，寬峰，7H)，1.14(dd，2H)，1.06(s，6H)。
實(shí)施例231[4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由7-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對7-甲基-1H-吲哚進(jìn)行SEM保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率190mg(51％)。
MS(ESI)364[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.8(s，1H)，8.48(m，1H)，8.20(d，1H)，8.11(d，1H)，7.00(d，1H)，6.90(m，2H)，6.70(d，寬峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.50(s，3H)，1.87(dd，2H)，1.30(s，寬峰，7H)，1.15(dd，2H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例2322-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丁-2-醇 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-丁基]-1H-吲哚(通過(E)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯的阮內(nèi)鎳氫化，然后與MeMgBr進(jìn)行反應(yīng)(方法A的步驟A)并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行TBDMS保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用HF在吡啶中對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率57mg(17％)。
MS(ESI)436[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)11.5(s，1H)，8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，7.95(d，1H)，7.30(s，1H)，6.98(d，1H)，6.96(d，1H)，6.00(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.60(s，1H)，3.30(dd，2H)，1.95(dd，2H)，1.80(dd，2H)，1.36(s，6H)，1.20(s，寬峰，7H)，1.21(dd，2H)，1.18(s，6H)。
實(shí)施例233[4-(6，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由SEM-保護(hù)的6，7-二氟-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對SEM-保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率100mg(27％)。
MS(ESI)386[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.2(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.10(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，7H)，1.22(dd，2H)，1.18(s，6H)。
實(shí)施例2342-甲基-4-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丁-2-醇
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由2-甲基-4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-7-基]-丁-2-醇(通過SEM-保護(hù)的(E)-3-(1H-吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯的阮內(nèi)鎳氫化，然后與MeMgBr進(jìn)行反應(yīng)(方法A的步驟A)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM-保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率220mg(35％)。
MS(ESI)436[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.8(s，1H)，8.49(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(d，1H)，7.02(d，1H)，6.98(m，2H)，6.70(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.30(s，1H)，2.95(dd，2H)，1.86(dd，2H)，1.78(dd，2H)，1.40(s，6H)，1.31(s，寬峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.05(s，6H)。
實(shí)施例235[4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由SEM-保護(hù)的5，7-二氟-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM-保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率260mg(63％)。
MS(ESI)386[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.2(s，1H)，8.19(d，1H)，8.19(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.20(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.40(s，7H)，1.25(dd，2H)，1.18(s，6H)。
實(shí)施例236{4-[6-(嗎啉-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由TBDMS-保護(hù)的6-(嗎啉-4-磺?；?-1H-吲哚(通過由嗎啉和4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯開始進(jìn)行Batcho-Leimgruber合成制得，J.Org.Chem.1991，56，4576)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率220mg(15％)。
MS(ESI)499[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.0(s，1H)，8.90(m，1H)，8.51(s，1H)，8.20(d，1H)，7.88(s，1H)，7.42(m，1H)，7.02(d，1H)，6.82(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.62(m，4H)，2.88(m，4H)，1.86(dd，2H)，1.31(s，寬峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例237[4-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由SEM-保護(hù)的5-氟-7-甲基-1H-吲哚(由4-氟-2-甲基-苯基胺開始通過Sugasawa合成制得，J.Med.Chem.1990，33，2777)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率2.00g(69％)。
MS(ESI)382[M+H]+
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.9(s，1H)，8.15(d，1H)，8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，6.95(d，1H)，6.82(d，1H)，6.05(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.50(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，7H)，1.22(dd，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例2383-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由TBDMS-保護(hù)的1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對TBDMS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率150mg(16％)。
MS(ESI)457[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.1(s，1H)，8.75(d，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，7.92(s，1H)，7.45(d，1H)，7.10(d，1H)，6.15(s，寬峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.70(s，6H)，1.97(dd，2H)，1.35(s，7H)，1.22-1.88(m，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例2393-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-腈 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由SEM-保護(hù)的1H-吲哚-7-腈和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM-保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率10mg(6％)。
MS(ESI)375[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.3(s，1H)，8.80(d，1H)，8.21(d，1H)，8.20(s，1H)，7.60(d，1H)，7.22(t，1H)，7.00(d，1H)，6.12(s，寬峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，1.92(dd，2H)，1.30(s，寬峰，6H)，1.21(s，1H)，1.15(dd，2H)，1.10(s，6H)。
實(shí)施例240a[4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 向1.60g(40mmol)氫化鈉在DMF(20ml)中的懸浮液中加入3-乙?；?7-硝基吲哚(Org.Lett.2000，2，1485-1487)。將其在室溫下攪拌60分鐘后，向其中加入6.08g(36.5mmol)SEM-氯化物。繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物傾倒到冰水中，將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將有機(jī)相干燥(NaSO4)并蒸發(fā)。用乙醇結(jié)晶，得到9.26g(27.7mmol，83％)SEM保護(hù)的吲哚。
將1g上述物質(zhì)溶解于二甲基甲酰胺-二甲縮醛中并將其在回流下加熱24小時(shí)。蒸發(fā)掉過量的DMF-二甲縮醛，得到烯氨基-酮粗品，將其溶解于40ml 1-丁醇中并用2.27g(7.7mmol)四甲基哌啶基-胍半硫酸鹽和2.13g(15.3mmol)碳酸鉀對其進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)，然后向其中加入200ml水并將該混合物萃取到乙酸乙酯中。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過用乙醚結(jié)晶進(jìn)一步對其進(jìn)行純化。由此總共得到0.38g(0.7mmol，28％)嘧啶。
向0.38g在30ml四氫呋喃中的SEM保護(hù)的吲哚基-嘧啶中加入1.0ml氟化四丁基銨(1.0M的THF溶液)。將該混合物在60℃下攪拌16小時(shí)，將其傾倒到水中并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。除去溶劑并用乙醚結(jié)晶，得到0.15g(3.9mmol，54％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)395[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.08(d，1H)，8.25(d，1H)，8.23(s，1H)，8.18(d，1H)，7.33(t，1H)，7.06(d，1H)，6.18(d，1H)，4.50-4.37(m，1H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，6H)，1.22(t，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例240b3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基胺 將0.14g(0.36mmol)實(shí)施例240a的化合物用Pd/C在20ml甲醇中進(jìn)行氫化。在除去催化劑和溶劑后，將所得的殘余物用RP-HPLC進(jìn)一步進(jìn)行純化。收率0.08mg(0.22mmol，61％)。
MS(ESI+)365[M+H]+實(shí)施例240cN-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-乙酰胺 將60mg(0.167mmol)化合物240b溶解于5ml吡啶中并向其中加入18mg乙酸酐。將其在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒到水中并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用RP-HPLC純化，得到0.033mg(0.081mmol，49％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)407[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s，1H)，8.44(d，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.75(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，2.16(s，3H)，1，90-1.81(m，2H)，1.40-1.10(m，8H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例240d[4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例240a的描述由7-溴-1H-吲哚開始來進(jìn)行制備。收率15mg(40％)。
MS(ESI+)426[M+H]+1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.95(s，1H)，8.70(d，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，1H)，7.42(d，1H)，7.07(d，1H)，7.06-6.94(m，1H)，6.80(d，1H)，4.53-4.32(m，1H)，1.85(d，2H)，1.30(s，6H)，1.16(t，2H)，1.08(s，6H)。
實(shí)施例240e[4-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例240a的描述，由1H-吡咯并[3，2-h]喹啉開始來進(jìn)行制備。收率15mg(4％)。
MS(ESI)401[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.4(s，1H)，8.89-8.91(m，2H)，8.49(d，1H)，8.31(s，1H)，8.20(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.11(d，1H)，6.82(s，寬峰，1H)，4.48-4.52(m，1H)，1.90(dd，2H)，1.40(s，寬峰，7H)，1.15(dd，2H)，1.09(s，6H)。
實(shí)施例241嗎啉-4-基-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮 步驟A[3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇 [3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇按照實(shí)施例215的描述，由6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對TBDMS-保護(hù)基團(tuán)選擇性裂解來進(jìn)行制備。收率7.1g(93％)。
步驟B3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸 向[3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇(7.20g，14.1mmol)在DMSO(35ml)和Et3N(31.4ml，226mmol)中的溶液中加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物(6.73g，42.3mmol)在DMSO(35ml)中的溶液。將其在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒到EtOAc中并將有機(jī)相用水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于叔丁醇(645ml)和2-甲基-2-丁烯(100ml)中。然后，向其中加入溶解于水(50ml)中的磷酸二氫鈉(4.19g，35.0mmol)，然后加入溶解于水(75ml)中的亞氯酸鈉(7.91g，70.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌一整夜并將其濃縮，用EtOAc稀釋，由此得到一種黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。收率5.00g(69％)。
步驟C嗎啉-4-基-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮將3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸(542mg，1.0mmol)在二氯乙烷中的懸浮液用3當(dāng)量亞硫酰氯進(jìn)行處理。向其中加入一滴DMF并將該澄清的溶液在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液加入到包含DMAP(5.00mg)的嗎啉(1.30g，14.9mmol)的二氯乙烷溶液中。在2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入到飽和碳酸氫鹽溶液中，用DCM萃取并用硫酸鈉進(jìn)行干燥。在除去溶劑后，將該黃色殘余物溶解于THF中并將其用10當(dāng)量TBAF在回流下處理8小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到EtOAc中，用2.5M NaOH進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并將其濃縮。用硅膠色譜進(jìn)行純化(EtOAc/MeOH/氨水95/4/1至80/19/1)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。收率250mg(54％)。
MS(ESI)463[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.0(s，1H)，8.70(d，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(s，1H)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.78(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.65(m，4H)，3.52(m，4H)，1.85(dd，2H)，1.31(s，寬峰，7H)，1.12(dd，2H)，1.07(s，6H)。
實(shí)施例2423-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-磺酸甲基酰胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由SEM-保護(hù)的1H-吲哚-7-磺酸甲基酰胺和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM-保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。收率70mg(5％)。
MS(ESI)443[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.8(s，1H)，8.87(d，1H)，8.21(d，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.51(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.12(s，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.52(s，3H)，1.95(dd，2H)，1.32(s，7H)，1.21(dd，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例243(5-氮雜-螺[3.5]壬烷基)-[4-(氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺
步驟A7-氯-3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚 標(biāo)題化合物按照與方法A的步驟B相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚-3-基]-硼酸(按照與實(shí)施例215所述的相似方法來進(jìn)行制備)開始來進(jìn)行制備。
步驟B(5-氮雜-螺[3.5]壬烷基)-[4-(氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺將步驟A的標(biāo)題化合物(56mg，0.2mmol)和8-氨基-5-氮雜-螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(76mg，0.3mmol)(如實(shí)施例161b所述那樣制得)溶解于5ml二噁烷和0.5ml DIEA中。將該混合物回流48小時(shí)。除去溶劑，將殘余物用4N HCl在二噁烷進(jìn)行BOC-去保護(hù)。再除去溶劑并將殘余物用快速硅膠色譜進(jìn)行純化(DCM/甲醇/氨水9/1/0.1)，得到該外消旋的標(biāo)題化合物。收率10mg(36％)。
MS(ESI)368[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.45(d，1H)，8.25(m，2H)，7.30(d，1H)，7.15-7.10(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.50-2.30(m，4H)，2.20-2.15(m，1H)，2.10-1.80(m，5H)。
實(shí)施例244[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2-二甲基-哌啶-4-基)-胺
步驟A4-氨基-2，2-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例161b的步驟A相似的方式由2，2-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(EP 685468)開始來進(jìn)行制備步驟B[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2-二甲基-哌啶-4-基)-胺該外消旋的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例243的步驟B的描述來進(jìn)行制備。
MS(ESI)356[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.45(d，1H)，8.30(d，1H)，8.15(s，1H)，7.30(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(d，1H)，6.55-6.50(m，1NH)，4.40-4.30(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)。
實(shí)施例245[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2-二甲基-哌啶-4-基)-胺
該外消旋的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例244的描述由7-氟-3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)340[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.05(d，1H)，7.00(dxd，1H)，6.55-6.50(m，1NH)，4.40-4.30(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)。
實(shí)施例246(1-氮雜-螺[5.5]十一烷-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 步驟A4-氨基-1-氮雜-螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例161b的步驟A相似的方式由4-氧代-1-氮雜-螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(Tetrahedron Letters 42，4815(2001))開始來進(jìn)行制備。
步驟B(1-氮雜-螺[5.5]十一烷-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺該外消旋的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例244的描述由7-氟-3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚和得自步驟A的4-氨基-1-氮雜-螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，8.15(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.45-1.40(m，1H)。
實(shí)施例247反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 該外消旋的標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基]硼酸(用實(shí)施例215中所述的方法制得)和反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(見實(shí)施例161c的步驟A和WO-97/36871)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)322.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.62(br d，1H)，8.21(s，1H)，8.12(br d，1H)，7.45(br d，1H)，7.03-7.22(m，2H)，6.98(d，1H)，6.72(br d，1H)，4.25(br m，1H)，3.33(br m，1H)，3.05(br m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，0.9-1.9(m，8H)。
實(shí)施例248[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-胺
該外消旋的標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚-3-基]硼酸(用實(shí)施例215中所述的方法制得)和反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(見實(shí)施例161c的步驟A和WO-97/36871)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)356.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.62(br m，1H)，8.32(s，1H)，8.17(br d，1H)，7.28(d，1H)，7.1(br m，1H)，7.07(d，1H)，6.83(br d，1H)，4.28(br m，1H)，3.35(br m，1H)，3.05(br m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，0.9-1.9(br m，8H)。
實(shí)施例249反式-(2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 該外消旋的標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-3-基]硼酸(用實(shí)施例215中所述的方法制得)和反式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(見實(shí)施例161c的步驟A和WO-97/36871)開始來進(jìn)行制備。
MS(ESI)340.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(br m，1H)，8.3(s，1H)，8.15(br d，1H)，6.96-7.1(m，3H)，4.25(br m，1H)，3.35(br m，1H)，3.05(br m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，0.9-1.85(m，8H)。
實(shí)施例250((2R，4R，6S)-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 標(biāo)題化合物按照與方法A相似的方式由2，4-二氯嘧啶、[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氯-1H-吲哚-3-基]硼酸(用實(shí)施例215中所述的方法制得)和順式-2，6-二甲基-哌啶-4-基胺(按照WO-97/36871中的描述將其與反式-異構(gòu)體分離開)開始來進(jìn)行制備。用制備型HPLC色譜將該(2R，4R，6S)-異構(gòu)體從非對映異構(gòu)混合物中分離出來。立體化學(xué)歸屬是以NOE-實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的(數(shù)據(jù)未表示出來)。
MS(ESI)340.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.03(s，1H)，8.43(br m，1H)，8.32(br s，1H)，8.16(br d，1H)，6.98-7.14(m，4H)，6.88(br d，1H)，3.9(br m，1H)，2.65-2.85(br m，2H)，1.8-2.08(br m，2H)，0.92-1.1(br m，2H)與1.04(d，6H)重疊。
實(shí)施例251((2R，4S，6S)-2，6-二甲基-哌啶-4-基)-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-胺 用制備型HPLC色譜法將標(biāo)題化合物以(2R，4S，6S)-異構(gòu)體的形式從實(shí)施例250的非對映異構(gòu)混合物中分離出來。立體化學(xué)歸屬是以NOE-實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的(數(shù)據(jù)未表示出來)。
MS(ESI)340.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.2(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，1H)，7.0-7.17(m，4H)，6.81(br d，1H)，4.28(br m，1H)，3.05(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.15-1.35(m，2H)，0.98(d，6H)。
實(shí)施例252[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對5-氟-1H-吲哚進(jìn)行SEM保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。
MS(ESI)368.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.27-8.5(br m，2H)，8.13(br d，1H)，7.45(m，1H)，6.95-7.07(br m，2H)，6.8(br s，1H)，4.45(br m，1H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例253[4-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由6-氯-5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對6-氯-5-氟-1H-吲哚進(jìn)行SEM保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。
MS(ESI)402.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.45(d，1H)，8.17(m，2H)，7.6(d，1H)，6.95(d，1H)，6.14(br m，1H)，4.45(br m，1H)，1.88-1.97(m，2H)，1.32(s，6H)，1.14-1.26(m，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例254[4-(7-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由7-氯-5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對7-氯-5-氟-1H-吲哚進(jìn)行SEM保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。
MS(ESI)402.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.3(br m，1H)，8.2(br m，2H)，7.16(br m，1H)，7.0(br m，1H)，6.15(br m，1H)，4.45(br m，1H)，1.88-1.97(m，2H)，1.1-1.4(m，14H)。
實(shí)施例255[4-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例215的描述，由6-氯-7-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(通過用標(biāo)準(zhǔn)方法對6-氯-7-氟-1H-吲哚進(jìn)行SEM保護(hù)制得)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺開始，然后用TBAF對該SEM保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行裂解來進(jìn)行制備。
MS(ESI)402.2[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.48(br m，1H)，8.38(s，1H)，8.19(br d，1H)，7.1(br m，1H)，7.06(d，1H)，6.88(br m，1H)，4.4(br m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，1.0-1.65(m，14H)。
下面的實(shí)施例(256至263)是通過下述實(shí)施例256所概述的用于氯-吲哚衍生物的Heck烯化作用的一般操作用適當(dāng)?shù)南N來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例256(E)-4-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-2-甲基-丁-3-烯-2-醇 將得自實(shí)施例253的SEM-保護(hù)的中間體{4-[6-氯-5-氟-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(200mg，0.38mmol)懸浮于2ml二噁烷中并將其與5當(dāng)量2-甲基-丁-3-烯-2-醇和5當(dāng)量二環(huán)己基-甲基-胺進(jìn)行混合。向該混合物中加入0.03當(dāng)量Pd(t-Bu3P)2并將該小瓶用耐壓的隔膜封閉。然后，將該小瓶放到Smith-CreatorTM微波反應(yīng)器中并將其在160℃下加熱600秒。在冷卻后，將所形成的沉淀濾出，將其重新溶解于甲醇中并將其用硅膠墊過濾以除去催化劑。將溶液蒸發(fā)，得到(E)-4-[5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-6-基]-2-甲基-丁3-烯-2-醇粗品，隨后，將其用TBAF在THF中進(jìn)行處理以除去SEM保護(hù)基團(tuán)。在用制備型HPLC色譜純化后，得到所需的標(biāo)題產(chǎn)物。收率40％。
MS(ESI)452.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25-8.4(br m，2H)，8.14(br d，1H)，7.56(d，1H)，6.98(d，1H)，6.7-6.85(br m，2H)，6.46(d，1H)，4.76(s，1H)，4.48(br m，1H)，1.8-1.88(m，2H)，1.0-1.4(m，20H)。
實(shí)施例257(E)-3-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙烯腈 標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256中所述的一般Heck方法，用實(shí)施例253的SEM-保護(hù)的中間體和丙烯腈開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)419.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.48(br s，1H)，8.17(br d，1H)，7.83(br d，1H)，7.76(d，1H)，6.96-7.06(br m，2H)，6.85(br m，1H)，6.43(d，1H)，4.45(br m，1H)，1.77-1.88(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例258(E)-4-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-2-甲基-丁-3-烯-2-醇
標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，用實(shí)施例254的SEM-保護(hù)的中間體和2-甲基-丁-3-烯-2-醇開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)452.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.1-8.4(br m，3H)，7.20(br d，1H)，7.05(m，2H)，6.8(br s，1H)，6.6(m，1H)，4.7(br s，1H)，4.5(br s，1H)，1.8-1.9(m，2H)，1.05-1.45(br m，20H)。
實(shí)施例259(E)-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙烯腈 標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，使用實(shí)施例229的SEM-保護(hù)的中間體和丙烯腈開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)401.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.65(br m，1H)，8.37(br s，1H)，8.17(br d，1H)，7.78(d，1H)，7.72(br s，1H)，7.4(br m，1H)，7.04(br d，1H)，6.8(br m，1H)，6.44(d，1H)，4.45(br m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例260{4-[6-((E)-2-咪唑-1-基-乙烯基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，使用實(shí)施例229的SEM-保護(hù)的中間體和1-乙烯基-1H-咪唑開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)442.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.62(br d，1H)，8.22(br s，1H)，8.15(br d，1H)，8.07(br s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.54(br s，1H)，7.25(br d，1H)，7.17(d，1H)，7.06(br s，1H)，702(d，1H)，6.75(br d，1H)，4.47(br m，1H)，1.9-1.95(m，2H)，1.05-1.45(m，14H)。
實(shí)施例261(E)-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯腈 標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，使用實(shí)施例228的SEM-保護(hù)的中間體和丙烯腈開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)401.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.66(br d，1H)，8.32(br s，1H)，8.17(d，1H)，7.28(br d，1H)，7.0-7.2(br m，3H)，6.8(br d，1H)，6.57(d，1H)，4.45(br m，1H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例262(E)-N，N-二甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯酰胺 標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，使用實(shí)施例228的SEM-保護(hù)的中間體和N，N-二甲基-丙烯酰胺開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。
MS(ESI)447.3[M+H]+1H-NMR(DMS3O-d6)δ(ppm)8.72(br d，1H)，8.27(s，1H)，8.16(br d，1H)，8.06(d，1H)，7.68(br d，1H)，7.3(d，1H)，7.1(br s，1H)，7.06(d，1H)，6.76(br d，1H)，4.46(br m，1H)，3.23(s，3H)，3.0(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例263(E)-2-甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙烯腈
標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，使用實(shí)施例228的SEM-保護(hù)的中間體和2-甲基-丙烯腈開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)來進(jìn)行制備。還觀察到形成了約20％的(Z)-異構(gòu)體。
MS(ESI)415.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.75(br m，1H)，8.32(s，1H)，8.16(br m，1H)，7.80(s，1H)，7.32(br d，1H)，7.15(br m，1H)，7.05(br d，1H)，6.8(br d，1H)，4.45(br m，1H)，2.18(s，3H)，1.8-1.95(m，2H)，1.05-1.4(m，14H)。
實(shí)施例2644-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-2-甲基-丁-2-醇 標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例256的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)454.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.2-8.35(br m，2H)，8.13(br d，1H)，7.28(brd，1H)，6.97(br d，1H)，6.75(br m，1H)，4.45(br m，1H)，4.3(s，1H)，2.7-2.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.0-1.4(m，20H)。
實(shí)施例2653-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙腈 標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例257的化合物來進(jìn)行制備。
MS(ESI)421.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25-8.45(br m，2H)，8.15(br d，1H)，7.43(br d，1H)，6.99(br d，1H)，4.45(br m，1H)，3.04(t，2H)，2.86(t，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例2663-{7-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙腈 標(biāo)題化合物使用實(shí)施例256所述的一般Heck方法，用實(shí)施例255的SEM-保護(hù)的中間體和丙烯腈開始，然后進(jìn)行SEM基團(tuán)的TBAF去保護(hù)和用Pd/C在甲醇中進(jìn)行催化氫化來進(jìn)行制備。
MS(ESI)421.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.4(br d，1H)，8.27(s，1H)，8.15(br d，1H)，6.73-7.07(br m，3H)，4.43(br m，1H)，3.06(br t，2H)，2.86(br t，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.05-1.45(m，14H)。
實(shí)施例2674-{5-氟-3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-2-甲基-丁-2-醇 標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例258的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)454.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05-8.25(br m，2H)，7.0(br d，1H)，6.82(br d，1H)，6.72(br m，1H)，4.45(br m，1H)，2.93(m，2H)，1.72-1.88(m，4H)，1.0-1.4(m，14H)。
實(shí)施例2683-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-基}-丙腈 標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例259的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)403.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.53(br m，1H)，8.24(br d，1H)，8.16(br d，1H)，7.48(s，1H)，7.0-7.15(m，3H)，4.5(br m，1H)，3.0(t，2H)，2.87(t，2H)，2.0-2.15(m，2H)，1.2-1.65(m，14H)。
實(shí)施例269{4-[6-(2-咪唑-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-嘧啶-2-基}-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺 標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例260的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)444.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，120℃)δ(ppm)8.42(d，1H)，8.15(d，1H)，8.01(s，1H)，7.46(br s，1H)，7.24(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.92-6.96(m，2H)，6.86(br s，1H)，5.95(br m，1H)，4.45(br m，1H)，4.28(t，2H)，3.17(t，3H)，1.9-1.97(m，2H)，1.32(s，6H)，1.14-1.24(m，2H)，1.12(s，6H)。
實(shí)施例2703-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙腈
標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例261的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)403.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.57(br d，1H)，8.28(br s，1H)，8.14(br d，1H)，7.11(br d，1H)，7.0-7.07(m，2H)，6.74(br d，1H)，4.46(br m，1H)，3.21(t，2H)，2.9(t，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.05-1.4(m，14H)。
實(shí)施例271N，N-二甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙酰胺 標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例262的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)449.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.95(br s，1H)，8.45(br s，1H)，8.23(br d，1H)，8.17(br d，1H)，7.88(br s，1H)，6.95-7.2(m，3H)，4.55(br m，1H)，3.11(br t，2H)，2.95(s，3H)，2.86(s，3H)，2.71(br t，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.35-1.6(m，14H)。
實(shí)施例2722-甲基-3-{3-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基}-丙腈
標(biāo)題化合物是用Pd/C在甲醇中催化氫化實(shí)施例263的化合物來進(jìn)行制備的。
MS(ESI)417.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.58(d，1H)，8.27(s，1H)，8.14(br d，1H)，7.0-7.12(m，3H)，6.73(br d，1H)，4.45(br m，1H)，3.1-3.25(m，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.05-1.35(m，17H)。
游離或可藥用的酸加成鹽形式的上面所定義的本發(fā)明的物質(zhì)，例如特別是所列舉的式I、II和III的本發(fā)明的物質(zhì)表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，并且可用作藥物，例如可用于治療下文所述的疾病和情況。
本發(fā)明的物質(zhì)特別是有效的IKK抑制劑，因此具有用于治療IKK介導(dǎo)的疾病和醫(yī)學(xué)情況的藥用潛能。具體地講，作為IKK抑制劑的本發(fā)明的物質(zhì)可抑制或甚至阻斷NFκB活化的基因表達(dá)，從而抑制炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1的產(chǎn)生，并且還可以阻斷這些細(xì)胞因子對其靶細(xì)胞的作用?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法，如下述方法來證明本發(fā)明物質(zhì)的這些和其它藥理學(xué)活性實(shí)驗(yàn)方法-IκB激酶試驗(yàn)和IκB降解試驗(yàn)重組IκBα底物的表達(dá)和純化。將編碼人IκBα的cDNA克隆到載體pET17b(Novagen，Inc.，Madison，Wisconsin，U.S.A.)中并根據(jù)供應(yīng)商的說明使重組的IκBα蛋白在大腸桿菌菌株BL21 DE3 pLysS(Novagen，Inc.，Madison，Wisconsin，U.S.A.)中進(jìn)行表達(dá)并如下那樣對其進(jìn)行純化(所有的步驟都是在0-4℃下進(jìn)行的)。將3g濕細(xì)胞團(tuán)重新懸浮于10ml包含1mMDTE的50mM Tris/HCl緩沖液(pH 8.0)中并在冰上對其進(jìn)行聲處理(3×1分鐘)。將所得的勻漿在Beckman JA-20轉(zhuǎn)子(Beckmann Instruments，F(xiàn)ullerton，CA，U.S.A.)中在15,000rpm下離心15分鐘并通過加入15％(w/v)硫酸銨使該IκBα蛋白從上清液中沉淀出來。將其培養(yǎng)15分鐘并在Beckman JA-20轉(zhuǎn)子中在14,000rpm下離心12分鐘后，將細(xì)胞團(tuán)溶解于20ml包含1mM DTE的50mM Tris/HCl(pH 8.0)中，將其負(fù)載到用相同緩沖液進(jìn)行了平衡的35ml Q-Sepharose Fast Flow柱(Amersham PharmaciaBiotech AB，Uppsala，Sweden)上。用0-1M NaCl的線性梯度對結(jié)合的蛋白進(jìn)行洗脫。收集在0.55至0.6M鹽之間被洗脫下來的包含IκBα的級分，通過將該溶液滴入到液氮中將其冷凍，并將其在-80℃下進(jìn)行儲存。典型收率為每升大腸桿菌細(xì)胞培養(yǎng)物2-7mg純蛋白。
IκB激酶的純化。IκB激酶是由TNFα-刺激的HeLa細(xì)胞進(jìn)行純化的。將HeLa細(xì)胞維持在添加了5％胎牛血清、446mg/l L-丙氨?；?L-谷酰胺、50μM巰基乙醇的RPMI 1640培養(yǎng)基(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)中。在刺激前12小時(shí)，使該細(xì)胞在添加了L-丙氨?；?L-谷酰胺、50μM巰基乙醇、100IU/ml青霉素(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)和100μg/ml鏈霉素(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)的不含血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中饑餓生長。將該饑餓生長的細(xì)胞用50ng/ml TNFα在37℃下刺激5分鐘，立即將其冷卻至4℃并通過離心對其進(jìn)行收集。接下來的所有步驟都是在4℃下或在冰上進(jìn)行的。將HeLa細(xì)胞懸浮于冰冷的提取緩沖液(10mM Tris/HCl，pH 7.5，包含10mMKCl，1mM EDTA，1mM DTE和100μg/ml PMSF)中并在具有pistil B的杜恩斯勻漿器中通過20次沖擊使其溶解。在Beckman JA-20轉(zhuǎn)子中在12,000rpm下離心30分鐘，然后將其在Beckman Ti 45轉(zhuǎn)子中在42,000rpm下離心2小時(shí)，得到后-核糖體上清液，可以以分步的方式用硫酸銨由其沉淀出所說的蛋白加入硫酸銨至8％(w/v)的濃度，將其培養(yǎng)15分鐘并將其在Beckman JA-20轉(zhuǎn)子中在14,000rpm下進(jìn)行離心，然后用31％(w/v)硫酸銨對其進(jìn)行第二次沉淀步驟。在將其培養(yǎng)15分鐘并在Beckman JA-20轉(zhuǎn)子中在14,000rpm下進(jìn)行離心后，將沉積物溶解于50ml包含1mM DTE的25mM Tris/HCl緩沖液(pH 8.0)中，用相同的緩沖液進(jìn)行充分地透析。然后，將該蛋白溶液負(fù)載到用上面的透析緩沖液進(jìn)行了平衡的300mlQ-Sepharose Fast Flow柱上。用0-1M NaCl的梯度對結(jié)合的蛋白進(jìn)行洗脫。通過用Amicon PM 10濾器(Amicon，Inc.，Beverly，MA，U.S.A.)超濾對300mM至350mM NaCl間從該柱上洗脫下來的IκB激酶活度進(jìn)行濃縮。然后，使該蛋白濃縮溶液通過用包含150mM NaCl和1mM DTE的25mMTris/HCl緩沖液(pH 8.0)展開的Sephacryl S300柱(Amersham PharmaciaBiotech AB，Uppsala，Sweden)。收集包含IκB激酶的級分，將其負(fù)載到MonoQ柱(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)上并用在25mM Tris/HCl(pH 8.0)，1mM DTE中的0.15-0.5M NaCl對其進(jìn)行梯度洗脫。將純化的IkB激酶冷凍儲存在-80℃下直至對其進(jìn)行進(jìn)一步應(yīng)用。
IκB激酶活性試驗(yàn)。將Nunc-ImmunoPlates MaxiSorp(LifeTechnologies AG，Basel，瑞士)在室溫下用50μl/孔的25μM IκBα(在50mMTris/HCl(pH 8.0)，1mM DTE中)涂布2小時(shí)。將其用2％(w/v)BSA在PBS緩沖液中的溶液封閉1小時(shí)后，將該板用包含0.05％(v/v)吐溫20的PBS洗滌5次。在包含10mM MgCl2和1mM DTE的50mM Tris/HCl緩沖液(pH8.0)中進(jìn)行該激酶反應(yīng)。底物ATP的使用濃度為10μM并通過加入純化了的IκB激酶來開始該反應(yīng)。為了測量化合物對IκB激酶的抑制作用，將試驗(yàn)化合物溶解于DMSO中并在加入激酶前將其加入到酶反應(yīng)液中。在室溫下20-90分鐘后，通過用PBS/0.05％(v/v)吐溫20洗滌來結(jié)束反應(yīng)。然后，如下所述用磷-特異性的IκBα(Ser32)抗體(New England Biolabs，Beverly，MA，U.S.A.，目錄號9041S)和與抗兔IgG抗體結(jié)合的辣根過氧化物酶(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA，U.S.A.)并使用BM Blue POD底物(Roche Diagnostics AG，Basel，瑞士)對磷酰化的IκBα進(jìn)行探測。首先，將磷-特異性的IκBα抗體用PBS，2％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐溫20以1∶1500的比例進(jìn)行稀釋并將其加入到這些孔中。將其在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，將這些板用包含0.05％(v/v)吐溫20的PBS洗滌5次。然后，向孔中加入用PBS，2％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐溫20以1∶3000的比例稀釋的第二種抗體并使這些板在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。在用PBS，2％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐溫20洗滌5次后，向各孔中加入50μl BM Blue POD底物。通過加入50μl 2.25M H2SO4來終止該顏色反應(yīng)并在450nm/650nm下測量各孔的吸光度。將各化合物一式兩份地進(jìn)行試驗(yàn)并用GraphPad Prism軟件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA，U.S.A.)來進(jìn)行IC50值的計(jì)算。當(dāng)在上述試驗(yàn)中進(jìn)行測量時(shí)，本發(fā)明的物質(zhì)一般具有20至1000nM的IC50。
IκBα降解試驗(yàn)。將THP-1細(xì)胞維持在添加了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的含有Glutamax-I的RPMI 1640培養(yǎng)基(GIBCO BRL，Life Technologies AG，Basel，瑞士)中。對于該試驗(yàn)而言，將這些細(xì)胞以600000個(gè)細(xì)胞/孔的密度轉(zhuǎn)移到96-孔板(Nunc，LifeTechnologies AG，Basel，瑞士，目錄號245128)中并用10ng/ml TNFα在室溫下刺激12分鐘。為了測量化合物對TNFα-刺激的IκBα降解的抑制作用，將試驗(yàn)化合物溶解于DMSO中并在加入TNFα前將其加入到細(xì)胞懸浮液中。在培養(yǎng)后，將這些板在Heraeus Megafuge 2.0R(Heraeus AG，Zuerich，瑞士)中在1200rpm下進(jìn)行離心，棄去上清液，將細(xì)胞團(tuán)溶解于50μl/孔添加有5％(v/v)2-巰基乙醇的Laemmli樣品緩沖液(Bio-Rad LaboratoriesAG，Glattbrugg，瑞士，目錄號161-0737)中。用NOVEX 10％三-甘氨酸凝膠(Invitrogen，Life Technologies AG，Basel，瑞士)和ECL+Plus蛋白印跡檢測試劑(Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala，Sweden)根據(jù)制造商的說明通過蛋白印跡法對各樣品中IκBα的濃度進(jìn)行測量。一級抗體是以1∶1000稀釋的抗-IκBα抗體(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA，U.S.A.，目錄號sc-371)，第二抗體是山羊抗-兔IgG HRP-結(jié)合的抗體(Bio-Rad Laboratories AG，Glattbrugg，瑞士，目錄號172-1019)。將各化合物一式兩份地進(jìn)行試驗(yàn)并在密度掃描或目測的基礎(chǔ)上進(jìn)行IC50值估算。當(dāng)在上面的試驗(yàn)中進(jìn)行測量時(shí)，本發(fā)明的物質(zhì)具有0.5至30μM的IC50值。對TNF-α由hPBMC釋放的抑制作用試驗(yàn)人外周血單核細(xì)胞(hPBMC)是根據(jù)Hansell等人，J.Imm.Methods(1991)145∶105的方法用聚蔗糖-泛影葡胺分離由健康志愿者的外周血制得的，并且以105個(gè)細(xì)胞/孔的濃度(在RPMI 1640加10％ FCS中)進(jìn)行應(yīng)用。在加入IFNg(100U/ml)和LPS(5mg/ml)前，將這些細(xì)胞與一系列的試驗(yàn)化合物的稀釋液一起在37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后，在加入后將其再培養(yǎng)3小時(shí)。通過在1400RPM下離心10分鐘來結(jié)束培養(yǎng)。用商購的ELISA(InnotesthTNFa，可得自Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，比利時(shí))對上清液中的TNF-α進(jìn)行測量。本發(fā)明的物質(zhì)是在0至10mM的濃度下進(jìn)行試驗(yàn)的。當(dāng)在該試驗(yàn)中進(jìn)行測定時(shí)，本發(fā)明的物質(zhì)的例子在該試驗(yàn)中典型地以約100nM至約3000nM或更低的IC50值抑制了TNF的釋放。
對LPS刺激的小鼠體內(nèi)TNF-α產(chǎn)生的抑制作用試驗(yàn)注射脂多糖(LPS)誘導(dǎo)了可溶性腫瘤壞死因子(TNF-α)迅速釋放到外周。用該模型來對預(yù)期的TNF體內(nèi)釋放阻滯劑進(jìn)行分析。
將LPS(20mg/kg)靜脈內(nèi)注射到OF1小鼠(雌性，8周大)體內(nèi)。在1小時(shí)后，從動(dòng)物體內(nèi)取血并用TNF-α的抗體通過ELISA方法對血漿中的TNF水平進(jìn)行分析。用20mg/kg LPS通常誘導(dǎo)了最高15ng TNF-α/ml血漿的水平。在該LPS注射前1至4小時(shí)口服或皮下給予被評估的化合物。讀出對LPS-誘導(dǎo)的TNF-釋放的抑制作用。
當(dāng)以30mg/kg口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥時(shí)，本發(fā)明的物質(zhì)在上面的試驗(yàn)中對TNF產(chǎn)生的抑制作用最高達(dá)到約50％或更高的水平。
如上面的試驗(yàn)所述的那樣，本發(fā)明的物質(zhì)是有效的TNF-α釋放抑制劑。因此，該新型化合物具有如下的藥學(xué)功用本發(fā)明的物質(zhì)可用于預(yù)防和治療細(xì)胞因子如TNFα和IL-1所介導(dǎo)的疾病或病理學(xué)情況，例如炎性情況、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的病毒感染和器官或組織移植排斥，例如用于治療心、肺、心-肺聯(lián)合、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜領(lǐng)受者的移植排斥和用于預(yù)防移植物抗宿主疾病，如在骨髓移植后的移植物抗宿主疾病。此外，本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療癌癥。
本發(fā)明的物質(zhì)特別是可用于治療、預(yù)防或改善自身免疫性疾病和炎性情況，特別是具有包括自身免疫性組分在內(nèi)的病原學(xué)的炎性情況，如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎(arthritis chronicaprogrediente)和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性疾病。本發(fā)明的物質(zhì)可進(jìn)行應(yīng)用的特定的自身免疫性疾病包括自身免疫性血液學(xué)病癥(包括例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細(xì)胞性貧血和特發(fā)性血小板減少癥)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬化病、韋格納肉芽腫、皮膚肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、牛皮癬、Steven-Johnson綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸疾病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、肉樣瘤病、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬變、青少年糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。
本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療、預(yù)防或改善哮喘、支氣管炎、塵肺、肺氣腫、和氣管的其它阻塞性或炎性疾病。
本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療由TNF，尤其是TNFα介導(dǎo)的不希望的急性和超急性炎性反應(yīng)，例如急性感染，例如膿毒性休克(例如，內(nèi)毒素性休克和成人呼吸窘迫綜合征)、腦膜炎、肺炎；和嚴(yán)重?zé)齻?；和可用于治療惡病質(zhì)或與病態(tài)TNF釋放、感染后果、癌癥有關(guān)的衰竭綜合征或器官機(jī)能障礙，尤其是與AIDS有關(guān)的惡病質(zhì)，例如與HIV感染有關(guān)或隨著HIV感染而發(fā)生的惡病質(zhì)。
本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療神經(jīng)變性性疾病，如阿耳茨海默氏病、急性腦炎、腦損傷、包括脫髓鞘作用在內(nèi)的多發(fā)性硬化和多發(fā)性硬化中的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(oligiodendrocyte)損失以及炎性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)炎癥和中風(fēng)。
優(yōu)選用本發(fā)明的物質(zhì)進(jìn)行治療可對COX-2活性產(chǎn)生抑制作用，并且本發(fā)明的物質(zhì)本身優(yōu)選具有下面的另外的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的物質(zhì)尤其可用于治療哺乳動(dòng)物環(huán)加氧酶依賴性病癥，包括炎癥、化膿(pyresis)、疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛性疼痛、神經(jīng)變性性疾病(如多發(fā)性硬化)、阿耳茨海默氏病、骨質(zhì)疏松、哮喘、狼瘡和牛皮癬。
本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療腫瘤，特別是產(chǎn)生前列腺素或表達(dá)環(huán)加氧酶的腫瘤(既包括良性腫瘤又包括癌性腫瘤)的生長和息肉。本發(fā)明的化合物可用于治療任何腫瘤，如例如在1998年4月23日公開的國際專利申請公開號WO 98/16227中所列舉的腫瘤，特別是得自上皮細(xì)胞的腫瘤。本發(fā)明的化合物特別是可用于治療肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌和乳癌，并且尤其是胃腸癌，例如結(jié)腸癌，和皮膚癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌和黑素瘤。
這里所用的術(shù)語“治療”被理解為包括治療性和預(yù)防性治療方式，例如與腫瘤的治療有關(guān)的治療、用于防止臨床或臨床前明顯的腫瘤出現(xiàn)的治療、或用于防止引發(fā)惡性細(xì)胞或用于阻止或逆轉(zhuǎn)惡性細(xì)胞惡化前進(jìn)程的治療、以及防止或抑制腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移。就此而言，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括用本發(fā)明的化合物來抑制或防止形成皮膚癌，例如由于接觸紫外線而產(chǎn)生的鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌，例如由于與陽光長期接觸而導(dǎo)致的鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌。
本發(fā)明的物質(zhì)還可用于眼睛應(yīng)用，包括用于治療眼睛病癥，特別是眼睛的炎性病癥、眼睛疼痛(包括與眼睛手術(shù)如PRK或白內(nèi)障手術(shù)有關(guān)的疼痛)、眼變態(tài)反應(yīng)、各種病因?qū)W的畏光、通過抑制小梁網(wǎng)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素響應(yīng)(TIGR)蛋白的產(chǎn)生來治療眼內(nèi)壓升高(在青光眼中)、和用于治療干眼病。
本發(fā)明的物質(zhì)特別是可用于治療骨代謝疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松和其它炎性關(guān)節(jié)炎。
對于上述適應(yīng)癥而言，適宜的劑量當(dāng)然將隨著例如所用的本發(fā)明的特定物質(zhì)、被治療的個(gè)體、給藥方式以及被治療情況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度進(jìn)行變化。但是，以1至約50mg/kg/天口服的日劑量對動(dòng)物進(jìn)行給藥通?？梢垣@得令人滿意的結(jié)果。對較大的哺乳動(dòng)物，例如人而言，所示的日劑量為每天口服給藥一次給予約50至約750mg本發(fā)明的物質(zhì)，或者更適宜地將該日劑量以每天給藥兩至四次的分割劑量形式進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的物質(zhì)可以用任何常規(guī)途徑進(jìn)行給藥，例如口服給藥，例如以飲用溶液、片劑或膠囊的形式口服給藥，或者胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液的形式進(jìn)行給藥。對于全身給藥而言，通常優(yōu)選口服劑型，但是對于一些適應(yīng)癥而言，本發(fā)明的物質(zhì)也可以被局部給藥或皮膚給藥，例如以皮膚乳膏或凝膠或類似制劑的形式被給藥，對于眼睛的應(yīng)用而言，可以以眼用乳膏、凝膠或滴眼劑的形式被給藥；或者可以通過吸入進(jìn)行給藥，例如用于治療哮喘。用于口服給藥的適宜的單位劑型的每單位劑量包含例如25至250mg本發(fā)明的物質(zhì)。
因此，本發(fā)明還提供了另外一系列實(shí)施方案A.抑制需要該類治療的個(gè)體(即哺乳動(dòng)物，尤其是人)體內(nèi)可溶性TNF，尤其是TNFα的產(chǎn)生或減輕該個(gè)體炎癥的方法，該方法包括給所說的個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的物質(zhì)，或?qū)θ魏我环N上述情況進(jìn)行治療的方法，特別是治療炎性或自身免疫性疾病或情況，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或緩解任何上述情況的一種或多種癥狀的方法。
B.用作藥物的本發(fā)明的物質(zhì)，例如用作免疫抑制劑或抗炎劑或用于預(yù)防、改善或治療上述任何疾病或情況，例如自身免疫性或炎性疾病或情況的本發(fā)明的物質(zhì)。
C.包含本發(fā)明的物質(zhì)和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物，其例如可用作免疫抑制劑或抗炎劑或用于預(yù)防、改善或治療上述任何疾病或情況，例如自身免疫性或炎性疾病或情況。
D.本發(fā)明的物質(zhì)在制備用作免疫抑制劑或抗炎劑或用于預(yù)防、改善或治療任何上述疾病或情況例如自身免疫性或炎性疾病或情況的藥物中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥 其中R1是H或任選地被取代的(低級烷基、芳基或芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx是OH、低級烷氧基、芳氧基、芳基-低級烷氧基、或任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基單-或二取代的NH2)；R2是任選地被取代的芳基，其中芳基不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；R3和R4各自獨(dú)立地是H、或任選地被取代的低級烷基、CN、鹵素、羥基、低級烷氧基；R6至R13各自獨(dú)立地是H或任選地被取代的(低級烷基、低級烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)，和其中取代基R6至R13中至少有一個(gè)不是H，或者R6至R13中的任何一對相互連接形成任選地被取代的C1至C4橋，其中一個(gè)或多個(gè)橋原子任選地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任選地被取代的(低級烷基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)。
2.式II的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥 其中R1’是H、OH、-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-CH2-O-Rx，其中Rx的定義如上所述或是任選地被取代的低級烷基，其中所說的任選的取代基優(yōu)選是一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)H、低級烷氧基、芳基、CN或任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基單-或二取代的NH2的取代基；R2’是任選地被取代的苯基或包含3至10個(gè)環(huán)成員的雜芳基，包括稠環(huán)雜芳基，例如任選地被取代的吡咯、噻吩、苯并噻吩、四氫苯并噻吩、呋喃、噻吩并吡啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、噁唑、吲哚、硫代吲哚、羥吲哚、嘌呤、喹啉或異喹啉；其中任選地被取代的咪唑不是4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；各R3’和R4’獨(dú)立地是H、CN、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基；各R8’、R9’、R10’和R11’獨(dú)立地是H、低級烷基、低級烷氧基、-CH2-O-Rx、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述；其中取代基R8’至R11’中至少有一個(gè)不是H；或R8和R10都是H且R9和R11相互連接形成任選地被取代的C1至C4橋，其中一個(gè)或多個(gè)橋原子任選地被O、S或NRy所代替，其中Ry是H或任選地被取代的低級烷基、-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx，、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述。
3.式IIIa或IIIb的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥 其中R2”是任選地被取代的苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基或吲哚基芳基(包括雜芳基)，其中R2”任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、或任選地被取代的(低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級鏈烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級炔氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-S(O)2-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)的取代基R20所取代，其中R20任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、或任選地被取代的(低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級鏈烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級炔氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx的定義如上所述)的取代基R21所取代，和其中R21任選地被取代一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)H、鹵素、CN、NO2、或低級烷基(包括環(huán)烷基)、低級烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)烷基、NH2(任選地被低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-低級烷基所單-或二取代)、或-C(O)-Rx、-O-C(O)-Rx、-S(O)-Rx、-O-S(O)-Rx、-CH2-O-Rx或-NH-C(O)-Rx的取代基R22所取代，其中Rx的定義如上所述。
4.選自實(shí)施例1至226的化合物的化合物以及其可藥用的鹽、酯或前藥。
5.制備式I的本發(fā)明物質(zhì)的方法， 其中各取代基R的定義如上所述，該方法包括(i)將式IV的嘧啶衍生物，例如氯-嘧啶、甲磺?；?嘧啶或甲烷亞磺酰基-嘧啶與式V的哌啶-4-基胺偶聯(lián)， 其中各取代基R的定義如上所述且X是鹵素、-SO-CH3或-SO2-CH3；(ii)將式VII的(4-鹵代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺與式X的芳基硼酸偶聯(lián)， 其中各符號R的定義如前所述且Y是鹵素，或(iii)對于其中R2是通過N-原子連接到嘧啶環(huán)上的N-雜芳基的式I的本發(fā)明物質(zhì)的制備而言，將式X的(4-鹵代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺與N-雜芳基化合物的堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽偶聯(lián)， 其中各符號R的定義如前所述且Y是鹵素，例如Cl。
6.抑制患有IKK介導(dǎo)的疾病的患者的IKK活性的方法，其包括給該患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
7.抑制需要該類治療的個(gè)體(即哺乳動(dòng)物，尤其是人)的TNF、尤其是TNFα、IL-1、COX-2A或其它炎性介質(zhì)的產(chǎn)生或用于減輕個(gè)體的炎癥的方法，其包括給所說的個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的物質(zhì)，或者治療任何一種上述情況的方法，特別是治療炎性或自身免疫性疾病或情況，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、治療癌癥、預(yù)防器官排斥或緩解任何上述情況的一種或多種癥狀的方法。
8.用作藥物，例如用作免疫抑制劑或抗炎劑或用于預(yù)防、改善或治療上述任何一種疾病或情況，例如自身免疫性或炎性疾病或情況的本發(fā)明的物質(zhì)。
9.用作免疫抑制劑或抗炎劑或用于預(yù)防、改善或治療上述任何疾病或情況，例如自身免疫性或炎性疾病或情況的包含本發(fā)明的物質(zhì)和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
10.本發(fā)明的物質(zhì)在制備用作免疫抑制劑或抗炎劑或用于預(yù)防、改善或治療任何上述疾病或情況例如自身免疫性或炎性疾病或情況的藥物中的應(yīng)用。
11.基本如上文參考實(shí)施例所述的所有新化合物、過程、方法和應(yīng)用。
全文摘要
一種其中各變量具有說明書中所定義的含義的式I的化合物或其可藥用的鹽、酯或前藥。還公開了一種用式I的化合物抑制IKK活性的方法、用式I的化合物抑制TNF活性的方法、用作藥物的式I的化合物、包含式I化合物的藥物組合物、以及式I化合物在制備用作免疫抑制劑或抗炎劑的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P1/00GK1802357SQ200480016050
公開日2006年7月12日 申請日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者B·博爾巴克, A·德諾姆, J·埃德, R·赫斯珀格, P·揚(yáng)澤, L·雷韋斯, A·施拉著巴希, R·韋爾克利 申請人:諾瓦提斯公司