專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療炎性和過(guò)敏性病癥的新雜環(huán)化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)要求于2003年4月11日申請(qǐng)的印度臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)363/MUM/2003以及于2003年11月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/519,967的優(yōu)先權(quán)。在本文中將上述優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)全文引入作為參考。
本發(fā)明涉及新雜環(huán)化合物、它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的適當(dāng)?shù)腘-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及式(1)的新的4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑、它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的適當(dāng)?shù)腘-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們的藥物組合物。
因此本發(fā)明涉及式(1)化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；⒁阴；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相鄰的兩個(gè)R3取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、鹵素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護(hù)基或者彼此相鄰的R5和R6取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)和取代或未取代的雜芳基環(huán)；優(yōu)選Ar是任選取代的苯基、任選取代的芐基、任選取代的嘧啶、任選取代的吡啶基，其選自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基，或任選取代的吡啶基-N-氧化物，其選自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物，其中任選的取代基(一個(gè)或多個(gè))可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基羰基氧基、取代或未取代的氨基或單或二取代的或未取代的烷基氨基，X選自O(shè)、S(O)q和NRa；Y選自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；R7選自氫、取代或未取代的烷基、羥基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；其中P選自O(shè)和S；其中m表示0-3；其中n表示1-4；其中q表示0、1或2；條件是R4不是NH2；其中Ra選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；⒁阴；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；以及它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的N-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備以上所定義的式1的上述新雜環(huán)化合物的方法。
因?yàn)樗鼈兪荘DE4抑制劑，通式(1)的化合物尤其可下調(diào)或抑制TNF-α的產(chǎn)生，因此可用于治療各種過(guò)敏性和炎性疾病，其包括哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞肉芽腫、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌的再灌注損傷和腦的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒性休克和成人呼吸窘迫綜合癥。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
背景技術(shù)：
氣道炎癥是包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)在內(nèi)的許多嚴(yán)重肺病的特征。導(dǎo)致氣道阻塞的事件包括氣道壁的水腫、炎性細(xì)胞向肺的浸潤(rùn)、各種炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和粘液產(chǎn)生的增加。哮喘患者的氣道被炎性白細(xì)胞浸潤(rùn)，其中嗜酸性粒細(xì)胞是最主要的組分。哮喘反應(yīng)的程度與肺中存在的嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目相關(guān)。
已發(fā)現(xiàn)哮喘患者的肺中嗜酸性粒細(xì)胞顯著積聚，但是在正常個(gè)體的肺中嗜酸性粒細(xì)胞很少積聚。它們能溶解和活化細(xì)胞并破壞組織。當(dāng)被活化時(shí)，其合成并釋放炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-3、TNF-α和炎性介質(zhì)如PAF、LTD4和相關(guān)的能產(chǎn)生水腫和支氣管收縮的氧物質(zhì)。還已知在許多自身免疫性和炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中涉及腫瘤壞死因子(TNF-α)。因此，對(duì)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)或與這些蛋白有關(guān)的生物合成途徑進(jìn)行控制可以在這些疾病狀態(tài)中提供治療益處。已經(jīng)充分證明炎癥前期細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生會(huì)由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)的升高而減少。這種第二信使由磷酸二酯酶(PDE)家族調(diào)節(jié)。磷酸二酯酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)理中通過(guò)將cAMP和cGP水解成其無(wú)活性的5′形式而發(fā)揮重要作用。因此，抑制PDE酶可導(dǎo)致cAMP和/或cGP水平升高并通過(guò)影響由環(huán)核苷酸介導(dǎo)的過(guò)程而改變對(duì)胞外信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)。由于嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是哮喘的關(guān)鍵性炎癥前期靶點(diǎn)，所以PDE4基因家族在嗜酸性粒細(xì)胞中表達(dá)的證實(shí)導(dǎo)致PDE4成為哮喘的潛在治療靶點(diǎn)[Rogers，D.F.，Giembycz，M.A.，TrendsPharmacol.Sci.，19，160-164(1998)；Barnes，P.J.，Trends Pharmacol.Sci.，19，415-423(1998)，在此將其全文引入作為參考]。
根據(jù)其氨基酸序列和/或DNA序列、底物特異性和對(duì)藥理學(xué)物質(zhì)的敏感性，哺乳動(dòng)物環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)被分為10個(gè)家族[Soderling，S.H.，Bayuga，S.J.和Beavo，J.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，96，7071-7076(1999)；Fujishige，K，Kotera，J.，Michibata，H.，Yuasa，K.，Takebayashi，Si，Okamura，K.和Omori，K.，J.Biol.Chem.，274，18438-18445(1999)，在此將其全文引入作為參考]。許多細(xì)胞類(lèi)型表達(dá)一種以上的PDE并且同工酶在這些細(xì)胞之間的分布顯著不同。因此，高同工酶選擇性的PDE抑制劑的研制可為各種病理生理學(xué)過(guò)程的選擇性控制提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。
4型磷酸二酯酶(PDE4)是一種調(diào)節(jié)導(dǎo)致肺中炎癥的細(xì)胞中的活性的酶。PDE4——一種cAMP-特異性和不依賴(lài)Ca+2的酶——是肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中cAMP水解的關(guān)鍵同工酶。炎性細(xì)胞中cAMP的升高與氣道平滑肌松弛和介質(zhì)釋放的抑制之間的相關(guān)性已經(jīng)在PDE4抑制劑的設(shè)計(jì)中引起了廣泛關(guān)注[Trophy，T.J.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，351-370(1998)，在此將其全文引入作為參考]。過(guò)量或失控的TNF-α產(chǎn)生與介導(dǎo)或加重許多不希望的生理學(xué)情況例如疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎以及其它關(guān)節(jié)炎病癥；膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、呼吸窘迫綜合征和骨吸收疾病有關(guān)。由于TNF-α也參與自身免疫性疾病的發(fā)作和惡化，因此PDE4抑制劑也可用作類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和克羅恩氏病的治療劑[Nature Medicine，1，211-214(1995)和同上，244-248，在此將其全文引入作為參考]。
對(duì)能選擇性抑制PDE4的藥物的濃厚興趣源自多種因素。PDE-4的組織分布表明涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的疾病可以用選擇性PDE-4抑制劑進(jìn)行治療。此外，在免疫活性細(xì)胞中已經(jīng)充分證實(shí)了細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的增加(PDE-4抑制的明顯的生物化學(xué)結(jié)果)，其在該細(xì)胞中起滅活信號(hào)的作用。
最近，PDE4家族已經(jīng)發(fā)展至包括四種亞型-PDE4A至PDE4D，每種亞型各自由不同的基因編碼(British Journal of Pharmacology；1999；128卷；1393-1398頁(yè))，在此將其全文引入作為參考。
已經(jīng)證明這些細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的增加導(dǎo)致細(xì)胞活化的抑制，其又轉(zhuǎn)而抑制炎癥前期細(xì)胞因子如TNF-α的產(chǎn)生和釋放。由于嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是哮喘的關(guān)鍵性炎癥前期靶點(diǎn)，所以PDE-4基因家族在嗜酸性粒細(xì)胞中表達(dá)的證實(shí)導(dǎo)致PDE-4成為哮喘的潛在治療靶點(diǎn)。
不幸的是，由于其具有包括惡心和嘔吐(由于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的PDE-4)以及胃酸分泌(由于作用于腸壁細(xì)胞中的PDE-4)在內(nèi)的不希望的副作用，所以一些PDE-4抑制劑的有用性受到了限制。Barnette，M.S.，Grous，M.，Cieslinsky，L.B.，Burman，M.，Christensen，S.B.，Trophy，T J.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，273，1396-1402(1995)，在此將其全文引入作為參考。因?yàn)槠鋰?yán)重的不可接受的副作用，最早的PDE-4抑制劑之一咯利普蘭(RolipramTM)中斷了臨床研究。Zeller E.等人，Pharmacopsychiatr.，17，188-190(1984)，在此將其全文引入作為參考。最近已探明了一些PDE-4抑制劑分子在人類(lèi)臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的原因。
在哺乳動(dòng)物PDE-4上存在兩個(gè)抑制劑分子可以結(jié)合的結(jié)合位點(diǎn)。PDE-4還以代表不同構(gòu)象的兩種不同形式存在。它們被稱(chēng)為高親合性咯利普蘭結(jié)合位點(diǎn)PDE-4H和低親合性咯利普蘭結(jié)合位點(diǎn)PDE-4L [Jacobitz，S.，McLaughlin，M.M.，Livi，G.P.，Burman，M.，Trophy，T.J.，Mol.Pharmaco.，50，891-899(1996)，在此將其全文引入作為參考]。已經(jīng)證實(shí)，某些副作用(嘔吐和胃酸分泌)與PDE-4H的抑制有關(guān)，而一些有益作用則與PDE-4L的抑制有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)人重組PDE-4以4種同工型A、B、C和D形式存在[Muller，T.，Engels，P.，F(xiàn)ozard，J.R.，Trends Pharmacol.Sci.，17，294-298(1996)，在此將其全文引入作為參考]。因此，發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出PED-4D同工酶選擇性高于A、B或C的化合物比咯利普蘭的副作用少[Hughes.B等人，Br.J.Pharmacol.1996，118，1183-1191，在此將其全文引入作為參考]。因此，PDE-4同工酶的選擇性抑制劑將在炎性疾病如哮喘和其它呼吸系統(tǒng)疾病中具有治療作用。
盡管全世界的多個(gè)研究小組正在致力于尋找高選擇性的PDE-4同工酶抑制劑，但是迄今為止取得的成就有限。已經(jīng)表明多種化合物具有PDE-4抑制作用。
ARIFLOACDP-840BD-4418C 羅氟司特DBay-19-8004E CP-220，629F非明司特HSmithKline Beecham的具有式A的“Ariflo”、Byk Gulden的具有式D的羅氟司特和Bayer的具有式E的Bay-19-8004已經(jīng)進(jìn)行到人類(lèi)臨床試驗(yàn)的末期。其它已表現(xiàn)出有效的PDE-4抑制活性的化合物包括Celltech的式B的CDP-840、Schering Plough的式C的D-4418、Pfizer的具有式F的5CP-220，629、Parke Davis的具有式G的PD-168787和Wyeth的具有式H的非明司特。但是，最近，由于功效和副作用問(wèn)題，Ariflo、CDP-840和Bay-19-8004中斷了哮喘治療的臨床試驗(yàn)。其它的式C和F的化合物目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。
在旨在研制具有潛在PDE4抑制活性的新型抗哮喘化合物的研究過(guò)程中，對(duì)于一系列新的用于治療炎性和過(guò)敏性病癥的三環(huán)化合物，我們?cè)谟《壬暾?qǐng)了WTO專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮镹o.922/MUM/2002，申請(qǐng)日2002年10月23日，PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/IB03/04442，申請(qǐng)日2003年10月8日)，在本文中將其全文引入作為參考。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了以下通式的新雜環(huán)化合物
其中R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；?、乙?；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相鄰的兩個(gè)R3取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、鹵素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護(hù)基或者彼此相鄰的R5和R6取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)和取代或未取代的雜芳基環(huán)；優(yōu)選Ar是任選取代的苯基、任選取代的芐基、任選取代的嘧啶、任選取代的吡啶基，其選自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基，或任選取代的吡啶基-N-氧化物，其選自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物，其中任選的取代基(一個(gè)或多個(gè))可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基羰基氧基、取代或未取代的氨基或單或二取代的或未取代的烷基氨基，X選自O(shè)、S(O)q和NRa；Y選自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；R7選自氫、取代或未取代的烷基、羥基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；其中P選自O(shè)和S；其中m表示0-3；其中n表示1-4；其中q表示0、1或2；條件是R4不是NH2；其中Ra選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；?、乙?；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；
以及它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的N-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備以上所定義的式1的上述新雜環(huán)化合物的方法。因?yàn)樗鼈兪荘DE4抑制劑，通式(1)的化合物尤其可下調(diào)或抑制TNF-α的產(chǎn)生，因此可用于治療各種過(guò)敏性和炎性疾病，其包括哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜酸性細(xì)胞肉芽腫、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌的再灌注損傷和腦的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒性休克和成人呼吸窘迫綜合癥。本發(fā)明的化合物尤其可用于治療哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
進(jìn)一步優(yōu)選的是‘取代的烷基’、‘取代的烷氧基’、‘取代的鏈烯基’、‘′取代的炔基’、‘取代的環(huán)烷基’、‘取代的環(huán)烷基烷基’、‘取代的環(huán)烯基’、‘取代的芳基烷基’、‘取代的芳基’、‘取代的雜環(huán)’、‘取代的雜芳基環(huán)’、‘取代的雜芳基烷基’、‘取代的雜環(huán)基烷基環(huán)’、‘取代的氨基’、‘取代的烷氧基羰基’、‘取代的環(huán)’、‘取代的烷基羰基’、‘取代的烷基羰基氧基’中的取代基可以相同或不同，其中的一個(gè)或多個(gè)選自例如氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜芳基、‘取代的雜環(huán)基烷基環(huán)’取代的或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中在所有的上述基團(tuán)中的Rx、Ry和Rz可以是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜芳基、‘取代的雜環(huán)基烷基環(huán)’取代的或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的R1是未取代的烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的R1是甲基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的R1是取代的烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的R1是-CHF2。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的P是O。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的X是O、N-CH3、S。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的Y是-C(O)NH。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的Ar選自取代或未取代的4-吡啶基；取代或未取代的4-吡啶基-N-氧化物；取代或未取代的3-吡啶基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中所述的Ar取代基是鹵素。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中所述的Ar取代基是氯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的Ar選自下列基團(tuán) 和 進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的Ar是下列基團(tuán)
進(jìn)一步優(yōu)選的是m＝0、n＝1且R4選自下列基團(tuán) 和 進(jìn)一步優(yōu)選的是m＝0、n＝1且R4選自下列基團(tuán) 和 本發(fā)明明確不包括如下化合物
發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和現(xiàn)象的、含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，其通過(guò)單鍵連接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，其可以是含有約2至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且含有約2至12個(gè)碳原子的(優(yōu)選該基團(tuán)含有約2至10個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通過(guò)氧連接到分子的其余部分上的以上所定義的烷基。這些基團(tuán)的代表性例子是-OCH3、-OC2H5等。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”是指通過(guò)羰基連接到分子的其余部分上的以上所定義的烷基。這些基團(tuán)的代表性例子是-C(O)CH3、-C(O)C2H5等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指通過(guò)羰基連接到分子的其余部分上的以上所定義的烷氧基。這些基團(tuán)的代表性例子是-C(O)OCH3、-C(O)-OC2H5等。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氧基”是指通過(guò)氧連接到分子的其余部分上的以上所定義的烷基羰基。這些基團(tuán)的代表性例子是-O-C(O)CH3、-O-C(O)C2H5等。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指通過(guò)氨基連接到分子的其余部分上的以上所定義的烷基。這些基團(tuán)的代表性例子是-NH2CH3、-NH(CH3)2、-N(CH3)3等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指約3至12個(gè)碳原子的非芳香族的單或多環(huán)環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，多環(huán)環(huán)烷基的例子包括全氫萘基、金剛烷基和降冰片基橋接的環(huán)狀基團(tuán)或螺二環(huán)基團(tuán)例如螺(4，4)壬-2-基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”是指直接與烷基相連接的、包含約3至8個(gè)碳原子的含環(huán)基團(tuán)，所述的烷基然后在該烷基的任何碳上與主結(jié)構(gòu)相連接，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指含有約3至8個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的含環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有6至14個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、聯(lián)苯基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指直接連接到以上所定義的烷基上的以上所定義的芳基，例如-CH2C6H5、-C2H5C6H5等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指由碳原子和1至5個(gè)選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3-至15-元環(huán)。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，雜環(huán)基可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系，其可以包括稠環(huán)體系、橋環(huán)體系或螺環(huán)體系，并且雜環(huán)基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任選地被氧化成各種氧化狀態(tài)。此外，氮原子可以任選地被季銨化；并且該環(huán)狀基團(tuán)可以是部分飽和的或完全飽和的(即雜芳族的)。該類(lèi)雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吖啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、中氮茚基、萘啶基、全氫化氮雜基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、2，3-二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氧雜磷雜環(huán)戊烷基、噁二唑基、色滿(mǎn)基、異色滿(mǎn)基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指以上所定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜芳基環(huán)基團(tuán)可以在任何雜原子或碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連接，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
雜環(huán)基團(tuán)可以在任何雜原子或碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連接，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是指直接與烷基相連接的以上所定義的雜芳基環(huán)。雜芳基烷基可以在烷基的任何碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連接，從而形成一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指以上所定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基環(huán)基團(tuán)可以在任何雜原子或碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連接，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指直接與烷基相連接的以上所定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基烷基可以在烷基的碳原子上與主結(jié)構(gòu)相連接，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀環(huán)”是指含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指芐氧羰基(CBZ)或叔丁氧基羰基(BOC)等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指基團(tuán)氟、氯、溴和碘。
形成本發(fā)明的一部分的可藥用的鹽包括衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn鹽；有機(jī)堿如N，N′-二乙?；叶?、葡糖胺、三乙胺、膽堿、氫氧化物、二環(huán)己基胺、二甲雙胍、芐胺、三烷基胺、硫胺素等的鹽；手性堿如烷基苯基胺、氨基乙醇(glycinol)、苯基氨基乙醇等的鹽，天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、絲氨酸等的鹽；本發(fā)明的化合物與烷基鹵化物、烷基硫酸酯如MeI、(Me)2SO4等的季銨鹽、非天然氨基酸如D-異構(gòu)體或取代的氨基酸的鹽；胍、其中取代基選自硝基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基的取代的胍、銨或取代的銨鹽以及鋁鹽。在適宜的情況下，這些鹽可包括酸加成鹽，有硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等?？伤幱玫娜軇┖衔锟梢允撬衔锘虬Y(jié)晶所用的其它溶劑如醇。
本方面的另一個(gè)目的是治療以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥或病情和由TNF-α和PDE-4分泌過(guò)多誘發(fā)的或與TNF-α和PDE-4分泌過(guò)多有關(guān)的所有疾病和病情的方法，該方法包括對(duì)個(gè)體施用治療有效量的式1化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在有需要的個(gè)體中治療炎性病情和免疫性病癥的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量的式1化合物。
優(yōu)選的炎性病情和免疫性病癥選自哮喘、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性鼻炎、嗜酸細(xì)胞肉芽腫、腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化、慢性支氣管炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、牛皮癬、蕁麻疹、成人春季結(jié)膜炎、呼吸窘迫綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎(uteltis)、過(guò)敏性結(jié)膜炎、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎和慢性炎癥。進(jìn)一步優(yōu)選的是過(guò)敏性炎性病癥。
進(jìn)一步優(yōu)選的是選自肺、關(guān)節(jié)、眼、腸、皮膚和心臟的炎性病情或免疫性病癥的炎性病情和免疫性病癥。
進(jìn)一步優(yōu)選的是選自支氣管哮喘、腎炎和過(guò)敏性鼻炎的炎性病癥。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是減輕受累器官或組織的炎癥的方法，該方法包括向器官或組織遞送治療有效量的式1化合物所示的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在有需要的個(gè)體中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量的式1化合物。
優(yōu)選的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、遺忘癥、癡呆、阿爾茨海默病、心力衰竭、休克和腦血管疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在有需要的個(gè)體中治療胰島素抗性糖尿病的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量的式1化合物。
“治療”疾病狀態(tài)、病癥或病情，或者疾病狀態(tài)、病癥或病情的“治療”包括(1)預(yù)防或延緩在受所述疾病狀態(tài)、病癥或病情折磨或易于罹患所述疾病狀態(tài)、病癥或病情但尚未感受到或表現(xiàn)出所述疾病狀態(tài)、病癥或病情的臨床或亞臨床癥狀的哺乳動(dòng)物中發(fā)生的所述疾病狀態(tài)、病癥或病情的臨床癥狀的出現(xiàn)，(2)抑制疾病狀態(tài)、病癥或病情，即，阻止或減少疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展，或(3)減輕疾病，即，使所述疾病狀態(tài)、病癥或病情或其至少一種臨床或亞臨床癥狀消退。
對(duì)被治療個(gè)體的益處是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的或者至少是患者或醫(yī)師可察覺(jué)的。
“治療有效量”意指當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物以治療疾病狀態(tài)、病癥或病情時(shí)足夠?qū)崿F(xiàn)該類(lèi)治療的化合物量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和被治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重、身體狀況以及反應(yīng)性而變化。
急性炎癥的四種典型癥狀是受累區(qū)域發(fā)紅、溫度升高、腫脹和疼痛，以及受累器官的功能降低。
與特定病癥有關(guān)的炎癥的癥狀和征兆包括·類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、熱和觸痛；泛化性僵硬和晨僵；·胰島素依賴(lài)型糖尿病-胰島炎；該病癥可導(dǎo)致具有炎性成分的各種并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎??；冠心病、外周血管疾病和腦血管疾??；·自身免疫性甲狀腺炎-虛弱無(wú)力、便秘、呼吸短促、面部、手和足浮腫、外周性水腫、心動(dòng)過(guò)緩；·多發(fā)性硬化-強(qiáng)直、視力模糊、眩暈、四肢無(wú)力、感覺(jué)異常；·葡萄膜視網(wǎng)膜炎(uveoretinitis)-夜間視力下降、周邊視覺(jué)損失；·紅斑狼瘡-關(guān)節(jié)疼痛、疹、光過(guò)敏、發(fā)熱、肌肉痛、手足浮腫、尿分析異常(血尿、管型尿、蛋白尿)、腎小球腎炎、認(rèn)知功能障礙、血管血栓形成、心包炎；·硬皮病-腮腺炎后咽喉肌麻痹；手、臂、腿和面部腫脹；皮膚增厚；手指和膝疼痛、腫脹和僵硬、胃腸功能障礙、限制性肺疾??；心包炎；腎衰竭；·具有炎性成分的其它關(guān)節(jié)炎病癥如類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎-發(fā)熱、疼痛、腫脹、觸痛；·其它炎性腦病癥，如腦膜炎、阿爾茨海默病、AIDS癡呆、腦炎-畏光、認(rèn)知功能障礙、記憶喪失；·其它炎性眼部炎癥，如視網(wǎng)膜炎-視敏度下降；·炎性皮膚病癥，如濕疹、其它皮炎(例如特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎)、牛皮癬、UV輻射(陽(yáng)光射線(xiàn)和類(lèi)似的UV源)引起的灼傷-紅斑、疼痛、脫皮、腫脹、觸痛；·炎性腸疾病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎-疼痛、腹瀉、便秘、直腸出血、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎；·哮喘-呼吸短促、喘鳴；·其它過(guò)敏性病癥，如過(guò)敏性鼻炎-噴嚏、癢、流鼻涕；·與急性創(chuàng)傷有關(guān)的病癥如中風(fēng)后腦損傷-感覺(jué)喪失、運(yùn)動(dòng)性喪失、認(rèn)知力喪失；·由于心肌局部缺血導(dǎo)致的心臟組織損傷-疼痛、呼吸短促；·肺損傷如在成人呼吸窘迫綜合征中發(fā)生的肺損傷-呼吸短促、換氣過(guò)度、氧合減少、肺浸潤(rùn)；·伴有感染的炎癥，如膿毒癥、膿毒性休克、中毒性休克綜合征-發(fā)熱、呼吸衰竭、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、白細(xì)胞增多；·與特定的器官或組織有關(guān)的其它炎性病癥，如腎炎(例如腎小球腎炎)-少尿、尿分析異常；·闌尾發(fā)炎-發(fā)熱、疼痛、觸痛、白細(xì)胞增多；·痛風(fēng)-受累關(guān)節(jié)疼痛、觸痛、腫脹和紅斑、血清和/或尿中尿酸升高；·膽囊發(fā)炎-腹痛和觸痛、發(fā)熱、惡心、白細(xì)胞增多；·慢性阻塞性肺疾病-呼吸短促、喘鳴；·充血性心力衰竭-呼吸短促、啰音、外周性水腫；·II型糖尿病-終末器官并發(fā)癥，包括心血管、眼、腎和外周血管疾病；
·肺纖維化-換氣過(guò)度、呼吸短促、氧合減少；·血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄-疼痛、感覺(jué)喪失、脈搏變?nèi)?、功能喪失；和·?dǎo)致移植物排斥反應(yīng)的同種免疫-疼痛、觸痛、發(fā)熱。
亞臨床癥狀包括但不限于炎癥的診斷性標(biāo)志物，其可以在臨床癥狀顯現(xiàn)之前出現(xiàn)。一類(lèi)亞臨床癥狀是免疫學(xué)癥狀，如炎癥前期淋巴細(xì)胞侵入或積聚于器官或組織，或者局部或外周存在可識(shí)別對(duì)器官或組織有特異性的病原體或抗原的活化的炎癥前期淋巴細(xì)胞?？梢杂帽绢I(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)測(cè)量淋巴細(xì)胞的活化。
將治療有效量的活性成分“遞送”至主體的特定部位意指在特定部位產(chǎn)生活性成分的治療有效血濃度。這可以通過(guò)例如將活性成分局部或全身性施用于主體來(lái)實(shí)現(xiàn)。
“個(gè)體”或“患者”或“主體”是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
以下給出了一些本發(fā)明的代表性化合物，但是不應(yīng)將其曲解為是對(duì)本發(fā)明的限制。
1、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺2、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二甲基磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺3、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺4、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺5、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺6、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺7、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-叔丁基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
8、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺9、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺10、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽11、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(呋喃-2-基-甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺12、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(環(huán)丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺13、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二環(huán)丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺14、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺15、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺16、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-異丁基氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺17、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺18、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺19、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺20、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺21、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)戊基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
22、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺23、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鹽酸鹽24、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(4-羥基哌啶-1-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺25、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(嗎啉-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺26、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-異丙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺27、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-正己基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺28、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺29、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺30、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺31、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽32、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺33、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-N，N-二甲基氨基磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺34、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺35、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(1-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
36、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-環(huán)丙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺37、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺38、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺39、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二鈉鹽40、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺41、N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺42、N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺43、N1-芐基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺44、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺45、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(正丁基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺46、N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺47、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物48、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物49、N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺50、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺51、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羥基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
52、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺53、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羥基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺54、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺55、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺56、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺57、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺58、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二鈉鹽59、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺60、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽61、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽以及，如果適用的話(huà)，前述化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可通過(guò)下面的方法制得。當(dāng)將符號(hào)P、Ar、X、Y、R1、R2、R3和R4用于下式時(shí)，應(yīng)理解其表示以上關(guān)于式(1)所描述的那些基團(tuán)，除非另有說(shuō)明。
本發(fā)明公開(kāi)了制備通式(1)化合物的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其中Y是-CONR7；R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n如一般描述中所述的所需式(1)化合物可以從式(16)的中間體合成。
式(16)的中間體可通過(guò)合成方案I中所述的一般方法合成。
合成方案I 在上述方案中，將通式(10)的化合物(其中Z是鹵素，優(yōu)選氟)與通式(11)的化合物(其中W是鹵素，優(yōu)選溴或碘)在堿性條件下(鉀鹽的DMF或DMSO溶液、NaH的DMF或DMSO溶液等)反應(yīng)以得到通式(12)的中間體。將通式(12)的中間體用金屬化合物或金屬催化的偶聯(lián)條件(在DMF或冰乙酸中的乙酸鈀、在吡啶或DMF中的鎳催化劑、在DMF中的四三苯基膦鈀等)、優(yōu)選用乙酸鈀的DMF溶液環(huán)化成三環(huán)中間體(13)。然后將通式(13)的三環(huán)中間體用文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如亞氯酸鈉或高錳酸鉀等)氧化成通式(14)的中間體。然后通過(guò)將通式(14)的適當(dāng)活化的羧酸(酰鹵或混合酸酐或活性酯)中間體與任選取代的芳基或雜芳基胺(ArNHR7)在文獻(xiàn)中報(bào)道的適當(dāng)堿性條件下(NaH的DMF溶液、二異丙基胺或三乙基胺或吡啶的THF溶液等)反應(yīng)將通式(14)的中間體轉(zhuǎn)化成通式(15)的中間體(其中Y是-CONR7)。然后將通式(15)的中間體用文獻(xiàn)中已知的常規(guī)方法(阮內(nèi)鎳/肼、鐵/氯化銨、利用Pd/C的氫化等)還原成通式(16)的中間體。
然后將通式(16)的中間體用文獻(xiàn)中已知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7、R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n與一般描述中所述的相同。
然后將得到的所需的通式(1)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽和/或N-氧化物，以及，如果需要的話(huà)，將得到的式(1)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中Y是-CONR7；R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n與一般描述中所述相同的所需式(1)化合物可以從式(16)的中間體合成。式(16)的中間體可通過(guò)合成方案II中所述的一般方法合成。
合成方案II 在上述方案中，將通式(17)的化合物(其中Z是鹵素、優(yōu)選氟，并且其中W也是鹵素、優(yōu)選溴或碘)與通式(18)的化合物(其中FG是CHO、COCH3、CN或-COORa)在堿性條件下(鉀鹽的DMF或DMSO溶液、NaH的DMF或DMSO溶液等)反應(yīng)以得到通式(19)的中間體。將通式(19)的中間體用金屬化合物或金屬催化的偶聯(lián)條件、氯化鎳、乙酸鈀等、優(yōu)選乙酸鈀環(huán)化成三環(huán)中間體(20)。然后利用文獻(xiàn)中已知的方法將通式(20)的三環(huán)中間體用KMnO4、NaOCl2等氧化成(如果FG是CHO或COCH3)或者通過(guò)用NaOH或H2SO4水解成(如果FG是CN或-COORa)通式(14)的中間體。然后通過(guò)將通式(14)的適當(dāng)活化的羧酸(酰鹵或混合酸酐或活性酯)中間體與任選取代的芳基或雜芳基胺(ArNHR7)在文獻(xiàn)中報(bào)道的適當(dāng)堿性條件下例如NaH的DMF溶液或三乙基胺等反應(yīng)將通式(14)的中間體轉(zhuǎn)化成通式(15)的中間體(其中Y是-CONR7)。然后將通式(15)的中間體用文獻(xiàn)中已知的常規(guī)方法(氯化鈀或阮內(nèi)鎳)還原成通式(16)的中間體。
然后將通式(16)的中間體用文獻(xiàn)中已知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7；R4是-NR5R6；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7、m和n與一般描述中所述的相同。
然后將得到的所需通式(1)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽和/或用間氯過(guò)苯甲酸或H2O2等轉(zhuǎn)化成其N(xiāo)-氧化物，以及，如果需要的話(huà)，將得到的式(1)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中Y是-CONR7，R4是-NHCOCH3、n＝1；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7和m與一般描述中所述相同的所需式(1)化合物可以按照方案III所述的方法合成。此外，可以用文獻(xiàn)中已知的方法將R4(其中R4是-NHCOCH3)轉(zhuǎn)化成-NR5R6。
合成方案III 在上述方案中，將式(21)化合物(其中Z是鹵素，優(yōu)選氟)與通式(22)的化合物在堿性條件下(鉀鹽的DMF或DMSO溶液、NaH的DMF或DMSO溶液等)反應(yīng)以得到通式(23)的中間體。然后將通式(23)的中間體用標(biāo)準(zhǔn)還原劑例如阮內(nèi)鎳/肼或鈀碳在氫氣氛下還原成通式(24)的中間體。然后通過(guò)重氮化和標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法(氧化亞銅的0.1N硫酸溶液、銅/DMSO)將通式(24)的中間體環(huán)化成通式(25)的三環(huán)中間體。然后將通式(25)的三環(huán)中間體的乙酰基用Beckmann重排轉(zhuǎn)化成乙酰氨基以得到通式(26)的中間體。將通式(26)的中間體用標(biāo)準(zhǔn)甲?；瘲l件例如二氯甲基甲基醚/氯化錫(IV)等甲?；缘玫酵ㄊ?27)的中間體。然后用文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法將通式(27)的中間體用KMnO4或NaOCl2氧化成通式(28)的中間體。然后利用文獻(xiàn)中已知的常規(guī)方法通過(guò)將通式(28)的適當(dāng)活化的羧酸(酰鹵或混合酸酐或活性酯)中間體與任選取代的芳基或雜芳基胺(ArNHR7)進(jìn)行反應(yīng)將通式(28)的中間體轉(zhuǎn)化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7，R4是-NHCOCH3，n＝1；P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R5、R6、R7和m與一般描述中所述的相同。此外，可以用文獻(xiàn)中已知的方法將R4(其中R4是-NHCOCH3)轉(zhuǎn)化成-NR5R6。
然后將得到的所需的式(1)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽和/或N-氧化物，以及，如果需要的話(huà)，將得到的式(1)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離形式。
N-氧化可按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方式，例如用間氯過(guò)苯甲酸在二氯甲烷中于室溫下進(jìn)行。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在其知識(shí)的基礎(chǔ)上熟知進(jìn)行該方法所必需的反應(yīng)條件。
本發(fā)明的物質(zhì)可按照本身已知的方式進(jìn)行分離并純化，例如通過(guò)真空蒸除溶劑以及從適宜溶劑中重結(jié)晶所得到的殘余物或?qū)⑵溥M(jìn)行常用的純化方法之一，例如在適當(dāng)載體材料上的柱色譜。
通過(guò)將游離化合物溶解在包含所需酸或堿的適宜溶劑例如氯化烴如二氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇(乙醇、異丙醇)中或者溶解后再向其中加入所需的酸或堿可獲得鹽?？梢酝ㄟ^(guò)過(guò)濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑沉淀或通過(guò)蒸除溶劑來(lái)獲得所述的鹽。可以通過(guò)堿化或酸化將所得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物，其轉(zhuǎn)而又可以被轉(zhuǎn)化為鹽。
通常，在制備式(1)化合物的上述方法中所用的醚性溶劑選自乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二異丙醚、1，4-二噁烷等。可以使用的氯化溶劑可選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。可以使用的芳族溶劑可選自苯和甲苯。可以使用的醇溶劑可選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇等?？梢允褂玫姆琴|(zhì)子溶劑可以選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。
通常，可以通過(guò)使用眾所周知的技術(shù)以純凈的形式得到上述方法中所制備的化合物，例如用溶劑如戊烷、乙醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水或其組合進(jìn)行結(jié)晶，或者用氧化鋁或硅膠柱色譜進(jìn)行處理并用溶劑如己烷、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其組合對(duì)所述的柱進(jìn)行洗脫。
形成本發(fā)明的一部分的通式(1)化合物的各種多晶型可以通過(guò)在不同條件下、例如使用重結(jié)晶中常用的不同溶劑或其混合物結(jié)晶；在不同溫度下結(jié)晶、結(jié)晶期間采用從非?？焖俚乩鋮s至非常緩慢地冷卻的各種冷卻方式來(lái)進(jìn)行制備。還可以通過(guò)將該化合物加熱或熔化、然后逐漸或快速冷卻來(lái)獲得多晶型物?？梢杂霉腆w探針NMR光譜法、IR光譜法、差示掃描量熱法、粉末X-射線(xiàn)衍射法或該類(lèi)其它技術(shù)來(lái)確定多晶型物的存在。
本發(fā)明提供了新雜環(huán)化合物、它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的適當(dāng)?shù)腘-氧化物和它們的可藥用的溶劑化物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其含有與常用的可藥用載體、稀釋劑等相混合的以上所定義的通式(1)化合物、它們的衍生物、它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的可藥用鹽或它們的可藥用的溶劑化物，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療過(guò)敏性病癥。
應(yīng)當(dāng)理解的是，以上所定義的本發(fā)明的一些通式(1)的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子。在通式(1)的化合物中存在一個(gè)或多個(gè)這樣的不對(duì)稱(chēng)中心可產(chǎn)生立體異構(gòu)體并且在各種情況下本發(fā)明應(yīng)被理解為延伸至所有這些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體以及它們的混合物，包括外消旋混合物?？赡軙r(shí)，本發(fā)明還包括通式(1)化合物的E/Z幾何異構(gòu)體，其包括單一的異構(gòu)體或兩種異構(gòu)體的混合物。
藥物組合物可以是通常使用的形式，如片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑等并且可以在適宜的固態(tài)或液態(tài)載體或稀釋劑中或在適宜的無(wú)菌介質(zhì)中包含矯味劑、甜味劑等以形成可注射的溶液或混懸液。式(1)的活性化合物以足以提供上述所需劑量的量存在于該藥物組合物中。因此，對(duì)于口服施用，可以將式(1)化合物與適宜的固態(tài)、液態(tài)載體或稀釋劑結(jié)合以形成膠囊、片劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑等。如果需要，藥物組合物可包含另外的組分如矯味劑、甜味劑、賦形劑等。對(duì)于胃腸外施用，可以將式(1)化合物與無(wú)菌的水性或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合以形成可注射的溶液或混懸液。例如，可以使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液以及式(1)化合物的水溶性可藥用酸加成鹽或與堿形成的鹽的水溶液。然后，可以將以這種方式制備的可注射的溶液進(jìn)行靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用，對(duì)于人而言，優(yōu)選肌內(nèi)施用。
當(dāng)需要在呼吸道內(nèi)應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)吸入給藥。本發(fā)明化合物的制劑對(duì)于呼吸吸入尤其重要，其中將式(1)化合物以加壓氣霧劑的形式遞送。在勻化后，優(yōu)選將式1化合物微粉化，例如在乳糖、葡萄糖、高級(jí)脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸鈉中或最優(yōu)選地在羧甲基纖維素中微粉化以使大部分顆粒達(dá)到5μm或更小的粒度。對(duì)于吸入制劑，可以將氣霧劑與用于分散活性物質(zhì)的氣態(tài)或液態(tài)拋射劑混合?？梢允褂梦肫骰蜢F化器或噴霧器。該類(lèi)裝置是已知的。參見(jiàn)例如Newman等人，Thorax，1985，4061-676；Berenberg，M.，J.Asthma USA，1985，2287-92；在此將其全文引入作為參考。還可以使用Bird噴霧器。還可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,402,733；6,273,086和6,228,346，在此將其全文引入作為參考。用于吸入的結(jié)構(gòu)1的化合物優(yōu)選被制備成含有微粉化微粒的干粉形式。本發(fā)明的化合物還可以用美國(guó)專(zhuān)利6,131,566(在此將其全文引入作為參考)中所公開(kāi)的方法在計(jì)量劑量吸入器中使用。
除式(1)化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含一種或多種選自其它臨床有用的治療劑的已知藥物或者與其共同施用。
以下給出的實(shí)施例詳細(xì)地解釋了本發(fā)明，所述的實(shí)施例僅僅是解釋性的，因此不應(yīng)該將它看作是對(duì)本發(fā)明的范圍的限定，并且將其列表顯示在以下的表I中。
表I 式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
式(1A)的通式結(jié)構(gòu)
將以下中間體用于合成本發(fā)明化合物的代表性例子。
中間體1N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺 步驟12-溴異香草醛將異香草醛(5g，0.033mol)溶于冰乙酸(30mL)。將無(wú)水乙酸鈉(5.4g)加入到上述溶液中，然后加入粉末狀的鐵(0.15g)。將該體系用氮?dú)鈴氐讻_洗。將溴(5.79g，0.0362mol)的冰乙酸(10mL)溶液于室溫下在15分鐘內(nèi)加入到上述攪拌的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入2％亞硫酸氫鈉的水溶液(200mL)中并攪拌10分鐘。將沉淀物過(guò)濾，用水(100mL)洗滌，干燥得到3.5g白色粉末狀的2-溴異香草醛，mp(200-202℃)。
IR(KBr)3233，2990，2891，2844，1669，1593，1564，1494，1463，1286，1238，1205，1019，987，805，786cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.99(s，3H)，6.13(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H)。
步驟22-溴-3-(對(duì)硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛向攪拌中的氟化鉀(1.89g，0.0326mol)的干燥DMSO(10mL)懸浮液中加入2-溴異香草醛(5.0g，0.0217mol)的DMSO(10mL)溶液。將4-氟硝基苯(5.0g，0.0260mol)的DMSO(5mL)溶液加入到以上懸浮液中并將反應(yīng)混合物在140℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將內(nèi)含物倒入水(150mL)中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。將有機(jī)萃取液合并并用1N氫氧化鈉(25ml×2)、水和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的有機(jī)層真空濃縮，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用20％乙酸乙酯-石油醚作為洗脫劑，得到淺黃色固體狀的2-溴-3-(對(duì)硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛(5.0g)，mp132-140℃。
IR(KBr)3084，2874，1689，1584，1506，1486，1348，1285，1253，1234，1114，1025，848，815，747cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，6.89(d，2H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz)，10.24(s，1H)。
步驟34-甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃將2-溴-3-(對(duì)硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛(3.5g，0.0087mol)、無(wú)水碳酸鈉(1.125g，0.0106mol)和乙酸鈀(II)(0.19g，0.0008mol)在二甲基乙酰胺(15mL)中加熱并在氮?dú)庖约?70℃下攪拌2小時(shí)。將水(90mL)加入到冷卻的反應(yīng)混合物中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀出的固體，用5％鹽酸洗滌，然后用水洗滌。得到黃色固體狀產(chǎn)物(3.4g)。
IR(KBr)3115，2925，2856，1682，1609，1576，1522，1343，1295，1076，846，829cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.13(s，3H)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，8.16(d，1H，J＝9.0Hz)，8.48(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，9.79(d，1H，J＝3.0Hz)，10.1(s，1H)。
步驟44-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸將4-甲氧基-8-硝基-1-甲?；讲b，d]呋喃(1.1g，0.0034mol)在丙酮(5mL)中于60-70℃下加熱10分鐘。向以上懸浮液中于10分鐘內(nèi)滴加高錳酸鉀(1.07g，0.0068mol)的水∶丙酮(1∶3)(15mL)熱溶液。將反應(yīng)液在60-70℃下加熱10分鐘，冷卻至室溫并過(guò)濾。將殘余物用丙酮洗滌，將濾液用10％氫氧化鈉溶液萃取。酸化，然后過(guò)濾，洗滌沉淀物得到白色固體狀的4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(0.6g)；mp178℃(分解)。
IR(KBr)3467，2942，1711，1694，1633，1610，1574，1522，1453，1417，1344，1278，1069，846，826，743cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝9.0Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，9.79(d，1H，J＝2.4Hz)。
步驟5a4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯將4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(150mg，0.52mmol)(來(lái)自步驟4)在苯(2mL)和新蒸餾的亞硫酰氯(2ml)的混合物中的懸浮液在回流溫度下加熱4小時(shí)。真空除去過(guò)量的亞硫酰氯得到相應(yīng)的酰氯，將該酰氯進(jìn)行隨后的反應(yīng)。
步驟5bN-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺向預(yù)先洗滌的氫化鈉(52mg，2.5當(dāng)量，1.3mmol，60％的油分散液)的DMF(2mL)懸浮液中于-10℃下滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(93mg，0.52mmol)的DMF(2mL)溶液。將預(yù)先冷卻的上述酰氯(0.52mmol)(來(lái)自步驟5a)的THF(2mL)溶液一次性加入到反應(yīng)混合物中，然后將內(nèi)含物在-10℃下攪拌30分鐘。用鹽水終止反應(yīng)，用水稀釋?zhuān)^(guò)濾得到固體粗品，將該固體粗品用乙醇洗滌得到白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(80mg)；mp315-317℃。
IR(KBr)3245，3092，2845，1662，1614，1581，1554，1519，1483，1461，1439，1391，1337，1282，1205，1181，1067cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.12(s，3H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝7.2Hz)，8.81(s，2H)，9.43(d，1H，J＝1.2Hz)，10.95(s，1H)。
步驟6N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將鐵粉(467mg，8.35mmol)和氯化銨(742mg，13.5mmol)在80℃下加熱15分鐘。將N-(3，5-吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(800mg，1.85mmol)在甲醇中形成懸浮液，然后在回流下滴入到上述反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)液回流3小時(shí)并熱過(guò)濾。蒸發(fā)甲醇，將固體用水洗滌，然后不經(jīng)純化直接用于合成以下實(shí)施例。
中間體2N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺 步驟14-環(huán)戊氧基-3-羥基-苯甲醛將3，4-二羥基苯甲醛(5.0g，0.0362mol)、無(wú)水碳酸鉀(6.0g，0.0434mol)和環(huán)戊基溴(6.5g，0.0434mol)在干燥DMF(50mL)中的懸浮液加熱并在80℃下攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用水(500mL)稀釋?zhuān)?N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將乙酸乙酯萃取液用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的萃取液濃縮得到殘余物，將該殘余物通過(guò)硅膠色譜純化，用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫劑，得到5.0g白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。mp87-89℃。
IR(KBr)2964，1670，1605，1580，1500，1463，1358，1271，1122，976，806，748cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.04(m，8H)，4.93(m，1H)，5.83(s，1H)，6.94(d，1H)，7.38-7.43(m，2H)，9.82(s，1H)。
步驟22-溴-4-環(huán)戊氧基-3-羥基-苯甲醛將4-環(huán)戊氧基-3-羥基-苯甲醛(1.0g，4.84mmol)溶于冰乙酸(20mL)。將無(wú)水乙酸鈉(0.8g，9.7mmol)加入到上述溶液中，然后加入鐵粉(0.022g)。將該體系用氮?dú)鈴氐讻_洗。將溴(0.854g，5.32mmol)的冰乙酸(10mL)溶液于15℃下在15分鐘的時(shí)間內(nèi)加入到上述攪拌的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在15℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入2％亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)中并攪拌10分鐘。將沉淀物過(guò)濾，用水(100mL)洗滌，然后干燥得到800mg白色粉末狀的2-溴-4-環(huán)戊氧基-3-羥基-苯甲醛；mp107-109℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.03(m，8H)，4.92(m，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.54(d，1H)，10.25(s，1H)。
步驟32-溴-4-環(huán)戊氧基-3-(對(duì)硝基苯氧基)-苯甲醛向攪拌中的氟化鉀(125mg，2.104mmol)的干燥DMSO(2.5mL)懸浮液中加入2-溴-4-環(huán)戊氧基-3-羥基-苯甲醛(500mg，1.754mmol)的DMSO(2.5mL)溶液。將4-氟硝基苯(500mg，2.631mmol)的DMSO(2.5mL)溶液加入到上述懸浮液中并將反應(yīng)混合物在140℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將內(nèi)含物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。將有機(jī)萃取液合并，用1N氫氧化鈉(25ml×2)、水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將干燥的有機(jī)層真空濃縮得到淺黃色固體狀的2-溴-3-(對(duì)硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛(500mg)；mp115-117℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.23(m，2H)，1.39-1.53(m，4H)，1.73-1.81(m，2H)，5.01(m，1H)，7.09(dd，2H)，7.43(d，1H)，7.87(d，1H)，8.24(dd，2H)，10.13(s，1H)。
步驟44-環(huán)戊基氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃將中間體2-溴-4-環(huán)戊氧基-3-(對(duì)硝基苯氧基)-苯甲醛(500mg，1.09mmol)、無(wú)水碳酸鈉(150mg，1.325mmol)和乙酸鈀(II)(25mg，0.096mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中加熱并在氮?dú)庖约?30℃下攪拌7小時(shí)。將水(90mL)加入到冷卻的反應(yīng)混合物中并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。將合并的有機(jī)層用5％鹽酸洗滌，然后用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥得到黃色固體狀產(chǎn)物(200mg)。mp230-240℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.70(m，2H)，1.77-1.92(m，4H)，2.09(m，2H)，5.25(m，1H)，7.53(d，1H)，8.05(d，1H)，8.14(d，1H)，8.51(d，1H)，9.80(s，1H)，10.14(s，1H)。
步驟54-羥基-8-硝基-1-甲?；讲b，d]呋喃將4-環(huán)戊基氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃(200mg，0.530mol)在HBr(47％的乙酸溶液)(5mL)的冰乙酸(10mL)溶液中于50℃下加熱7-8小時(shí)。將反應(yīng)的內(nèi)含物倒入冰-水(200mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。將合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉和水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空除去有機(jī)溶劑得到白色固體狀粗產(chǎn)物(150mg)。該粗品白色固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。mp＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.28(d，1H)，8.01(d，1H)，8.04(d，1H)，8.50(d，1H)，9.83(s，1H)，10.09(s，1H)，11.92(s，1H)。
步驟64-二氟甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃將4-羥基-8-硝基-1-甲?；讲b，d]呋喃(150mg，0.485mmol)和無(wú)水碳酸鉀(200mg，1.455mmol)的干燥DMF(5.0mL)懸浮液在80℃下攪拌10分鐘。將氯二氟甲烷氣體在45分鐘內(nèi)通入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(50mL)稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?3×25mL)。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空除去有機(jī)溶劑得到白色固體狀產(chǎn)物(150mg)。mp245-248℃。
步驟74-二氟甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸將4-二氟甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃(150mg，0.48mmol)在丙酮(20mL)和水(5mL)中于60-70℃下加熱10分鐘。向上述溶液中在10分鐘內(nèi)滴加高錳酸鉀(150mg，0.973mmol)的水(5mL)溶液。將反應(yīng)液在60-70℃下加熱30分鐘，用硅藻土床進(jìn)行熱過(guò)濾。將濾液酸化得到沉淀物，將該沉淀物過(guò)濾，用水洗滌得到白色固體狀的4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(100mg)；mp＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.61(t，1H，J＝72Hz)，7.60(d，1H)，8.07(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(d，1H)，9.77(s，1H)，13.80(s，1H)。
步驟8N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(100mg，0.30mmol)在苯(2mL)和新蒸餾的亞硫酰氯(2mL)的混合物中的溶液在回流溫度下加熱4小時(shí)。真空除去過(guò)量的亞硫酰氯得到相應(yīng)的酰氯。
向預(yù)先洗滌的氫化鈉(25mg，60％的油分散液)的DMF(3ml)懸浮液中于-10℃下滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(53mg，0.30mmol)的DMF(2mL)溶液。將預(yù)先冷卻的上述酰氯(0.30mmol)的THF(5mL)溶液一次性加入到反應(yīng)混合物中，然后將內(nèi)含物在-10℃下攪拌30分鐘。用鹽水終止反應(yīng)，用水稀釋?zhuān)^(guò)濾得到固體粗品，將該固體粗品通過(guò)硅膠色譜純化，用10％丙酮的氯仿溶液作為洗脫劑，得到100mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。mp＞270℃。
IR(KBr)3213，2926，1664，1555，1526，1488，1339，1285，1199，1090，904，823cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.63(t，1H，J＝72Hz)，7.77(d，1H)，8.09(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(dd，1H，J＝9.3Hz，2.4Hz)，8.86(s，2H)，9.39(d，1H，J＝2.7Hz)，11.21(s，1H)。
步驟9N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(步驟8)(100mg)、甲醇(10mL)和10％Pd/C(10mg)的混合物在60psi下氫化12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土床過(guò)濾，減壓除去溶劑甲醇得到白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。mp＞270℃。
IR(KBr)3436，3360，3185，2921，1659，1555，1484，1391，1292，1195，1133，1055，910，811，674cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ5.14(brs，2H)，6.86(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.53(t，1H，J＝72Hz)，7.46-7.51(m，2H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.80(s，2H)，10.96(s，1H)。
中間體3N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺 步驟13-(2-溴-4-硝基苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯將3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3.5g，0.0193mol)(購(gòu)買(mǎi)的)溶于DMF(20mL)，然后將其加入到氫化鈉(60％的分散液)(1.54g，0.0386mol)的DMF(20mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庖约笆覝叵聰嚢?0分鐘，然后在0℃下在10分鐘的時(shí)間內(nèi)加入3-溴-4-氟硝基苯(5.05g，0.0231mol)的DMF(20mL)溶液。將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時(shí)。然后用鹽水終止反應(yīng)，用冰冷的水(500mL)稀釋得到沉淀物，將該沉淀物過(guò)濾，然后干燥得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，用40％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫劑，得到黃色固體狀的純產(chǎn)物。
IR(KBr)3363，3103，3005，2952，2951，1720，1600，1581，1506，1492，1443，1327，1295，1255，1144，1117，1103，1020，1003，824，760，743cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(d，1H，J＝9.0Hz)，7.86(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.2Hz)，8.03(d，1H，J＝7.2Hz)，8.19(s，1H)，8.37(s，1H)。
步驟21-甲氧基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯將3-(2-溴-4-硝基苯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3g，0.0093mol)、無(wú)水碳酸鈉(2.96g，0.0275mol)和乙酸鈀(II)(1g，0.0046mol)在二甲基甲酰胺(60mL)中加熱并在氮?dú)庖约?40℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，通過(guò)硅藻土床過(guò)濾。將水(90mL)加入到冷卻的反應(yīng)混合物中。將沉淀出的固體酸化，通過(guò)過(guò)濾收集，然后用水洗滌。得到黃色固體狀產(chǎn)物(3.4g)。
IR(KBr)3404，3133，3017，2964，1724，1626，1615，1571，1513，1461，1435，1318，1267，1231，1200，1070，920，741cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.99(s，3H)，4.11(s，3H)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，8.34(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，9.95(d，1H，J＝2.4Hz)，12.57(s，1H)。
步驟31-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯將1-甲氧基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(1g，0.0026mol)溶于DMF(10mL)并于室溫下在10分鐘的時(shí)間內(nèi)將其加入到氫化鈉(104mg，0.0052mol)的DMF(10ml)懸浮液中。將碘甲烷(549mg，0.0039mol)的DMF(10ml)溶液加入到反應(yīng)混合物中，然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后用鹽水終止反應(yīng)，用水稀釋。將得到的沉淀物酸化，然后過(guò)濾得到黃色固體。
IR(KBr)3131，2943，2846，1730，1618，1572，1514，1438，1324，1251，1136，1068，1017，809，740cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.97(s，3H)，4.05(s，3H)，4.19(s，3H)，7.22(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.34(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，9.90(d，1H，J＝2.4Hz)。
步驟41-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸將1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(500mg)在甲醇(15ml)中形成懸浮液并加入1M NaOH(10ml)。將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，將化合物用水稀釋?zhuān)缓蠹尤際Cl。將沉淀物過(guò)濾得到褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.06(s，3H)，4.23(s，3H)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，10.03(d，1H，J＝2.4Hz)，13.01(brs，1H)。
步驟4a1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰氯將1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酸(300mg)在新蒸餾的亞硫酰氯(2mL)中的懸浮液在回流溫度下加熱4小時(shí)。真空除去過(guò)量的亞硫酰氯得到相應(yīng)的酰氯，將該酰氯直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)。
步驟5N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰胺向預(yù)先洗滌的氫化鈉(100mg，2.5當(dāng)量，0.0025，60％的油分散液)的DMF(3mL)懸浮液中于-10℃下滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(244mg，0.0015mol)的DMF(3mL)溶液。將預(yù)先冷卻的上述酰氯(來(lái)自步驟4a)的THF(5mL)溶液在-50℃下一次性加入到反應(yīng)混合物中，然后將內(nèi)含物在-50℃下攪拌1小時(shí)。用鹽水終止反應(yīng)，用水稀釋?zhuān)缓筮^(guò)濾得到黃色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰胺(250mg)；mp＞250℃。
IR(KBr)3432，3199，2936，2841，1662，1575，1513，1479，1398，1323，1313，1275，1254，1095，1067，1018，809，745cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，4.25(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76-7.83(m，2H)，8.36(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，8.84(s，2H)，10.03(d，1H，J＝2.4Hz)，10.89(s，1H)。
步驟6N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺
將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-硝基-9H-4-咔唑甲酰胺(250mg)在DMF(20mL)和甲醇(10mL)中形成懸浮液，然后加入阮內(nèi)鎳(25mg，10％w/w)并在室溫下加壓(60psi)還原18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)DMF得到綠色固體，將其用水洗滌得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺。通過(guò)茚三酮證實(shí)。該化合物不經(jīng)純化即可直接用于合成以下實(shí)施例54、55、56和57。
本發(fā)明的代表性化合物(其不應(yīng)該以任何方式看作是限制)可參見(jiàn)表I式(1A)的一般結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中間體1)在0℃下用甲磺酰氯(24mg，0.299mol)在含吡啶(23mg，0.299mmol)的THF(10mL)中的溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)THF，將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，利用30％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到30mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺?；０被?二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp315℃。
IR(KBr)3272，3147，2925，1661，1607，1490，1393，1313，1288，1145，1101，810cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.91(s，3H)，4.07(s，3H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，8.31(s，1H)，8.77(s，2H)，9.65(s，1H)，10.80(s，1H)。
實(shí)施例2和3利用與實(shí)施例1相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用適當(dāng)?shù)娜〈幕酋Ｂ却婕谆酋Ｂ取?br> 實(shí)施例2N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二甲基磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺IR(KBr)3370，2922，1675，1608，1483，1278，1147，963，899，801，701cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.65(s，6H)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.31(d，1H，J＝1.8Hz)，8.77(s，2H)，9.82(s，1H)，10.79(s，1H)。
實(shí)施例3N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，δ2.99(q，2H，J＝7.5Hz)，δ4.07(s，3H)，δ7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.41(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.4Hz)，δ7.72(d，1H，J＝8.7Hz)，δ7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.32(d，1H，J＝2.4Hz)，δ8.77(s，2H)，δ9.73(s，1H)，δ10.80(s，1H)。
IR(KBr)3304，2968，2933，1680，1608，1484，1461，1332，1282，1196，1143，1101，1022，957，810，780cm-1。
實(shí)施例4N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中間體1)在0℃下用乙酰氯(22mg，0.299mol)在含吡啶(23mg，0.299mmol)的THF(10mL)中的溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)THF，將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，用30％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到25mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp252℃。
IR(KBr)3271，2961，2925，2852，1660，1607，1542，1499，1468，1392，1285，1261，1101，1021，805cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.01(s，3H)，4.07(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(m，2H)，8.41(s，1H)，8.76(s，2H)，10.06(s，1H)，10.76(s，1H)。
實(shí)施例5、6、7、8、11、12和13利用與實(shí)施例4相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用適當(dāng)?shù)娜〈孽Ｂ却嬉阴Ｂ取?br> 實(shí)施例5N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺IR(KBr)3244，2940，1655，1606，1543，1493，1446，1393，1283，1222，1199，1099，1022，936，810，722，670，575cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ2.00(m，2H)，2.50(t，2H)，3.7(t，2H)，4.07(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)8.44(s，1H，J＝2.4Hz)8.76(s，2H)，10.12(s，1H)，10.77(s，1H)。
實(shí)施例6N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺IR(KBr)3302，2937，1649，1607，1500，1392，1196，1103，809，723cm-11H NMR(300MHz，DMSO)δ1.10(t，2H)，2.34(q，3H)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.66(d，1H)，7.97-7.91(m，2H)，8.44(s，1H，J＝2.4Hz)，8.75(s，2H)，9.95(s，1H)，10.72(s，1H)。
實(shí)施例7N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-叔丁基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
IR(KBr)3327，3201，2958，1647，1606，1522，1495，1444，1395，1289，1197，1099，1025，936，806，779，670，540cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.22(s，9H)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.66(d，1H)7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(d，1H，J＝9Hz)，8.51(s，1H，J＝2.4Hz)，8.75(s，2H)，9.38(s，1H)，10.71(s，1H)。
實(shí)施例8N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺IR(KBr)3349，3214，2928，1753，1708，1671，1606，1392，1281，1199，1183，1022，806，685cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.33(t，3H)，4.08(s，3H)，4.32(q，2H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，1H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.69(s，1H，J＝1.8Hz)8.77(s，2H)，10.78(s，1H)，10.95(s，1H)。
實(shí)施例9N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺該化合物通過(guò)用氫氧化鉀(3當(dāng)量)的甲醇溶液水解N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例8)來(lái)合成。mp＞250℃。
將該化合物直接用于實(shí)施例10的制備而沒(méi)有進(jìn)一步進(jìn)行鑒定。
實(shí)施例10N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽該化合物用1％氫氧化鈉的甲醇溶液(1.0當(dāng)量)從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例9)合成。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，2H)，8.62(s，1H)8.74(s，2H)，10.19(s，1H)，10.80(s，1H)。
實(shí)施例11N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(呋喃-2-基-甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺IR(KBr)3247，2925，1660，1606，1566，1548，1491，1465，1391，1333，1221，1093，1023，890，814，768，611cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，6.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95-7.89(m，3H)，8.66(s，1H，J＝1.8Hz)，8.76(s，2H)，10.36(s，1H)，10.77(s，1H)。
實(shí)施例12N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(環(huán)丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(m，4H)，1.80(m，1H)，4.08(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(m，2H)，8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，8.79(s，2H)，10.34(s，1H)，10.80(s，1H)。
IR(KBr)3290，3164，1650，1546，1492，1398，1292，1198，1100，960，812，640cm-1。
實(shí)施例13N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二環(huán)丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(m，4H)，1.14(m，4H)，1.82(m，1H)，2.12(m，1H)，4.07(s，3H)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，8.28(s，1H)，8.79(s，2H)，10.40(s，1H)。
IR(KBr)3311，3059，3009，2843，1711，1677，1631，1607，1556，1470，1393，1314，1297，1282，1197，1173，1105，1016，810，648cm-1。
實(shí)施例14N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中間體1)在室溫下用三氟乙酸酐(57mg，0.27mmol)在含吡啶(19mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)中的溶液處理。將反應(yīng)液在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)二氯甲烷，然后將殘余物用冷水研制得到白色固體，將該白色固體過(guò)濾。將固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，用6％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到30mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp＞300℃。
IR(KBr)3281，1717，1668，1608，1500，1394，1290，1203，1154，1099，1024，901，809，653cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.09(s，3H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，1H)，7.89(d，1H，J＝1.8Hz)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，8.67(s，1H，J＝1.8Hz)，8.76(s，2H)，10.77(s，1H)，11.42(s，1H)。
實(shí)施例15N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中間體1)在0℃下用氯甲酸乙酯(40mg，0.374mmol)在含吡啶(29mg，0.374mmol)的THF(10mL)中的溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)THF，然后將殘余物用水洗滌。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，用10％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到白色固體狀的40mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp274℃。
IR(KBr)3244，3074，2970，2928，1733，1674，1600，1578，1550，1479，1391，1278，1236，1210，1102，1062，803cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.24(t，3H)，4.07(s，3H)，4.08(q，2H)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60-7.67(d，2H)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，8.45(s，1H)，8.76(s，2H)，9.62(s，1H)，10.76(s，1H)。
實(shí)施例16和17利用與實(shí)施例15相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用適當(dāng)取代的氯甲酸酯代替氯甲酸乙酯。
實(shí)施例16N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-異丁基氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(d，J＝6.6Hz，6H)，1.84-1.96(m，1H)，3.84(d，J＝6.9Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.79(s，1H)，9.69(s，2H)，10.78(s，1H)。
IR(KBr)(cm-1)3318，3175，2960，1688，1293，1102。
實(shí)施例17N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.09(s，3H)，δ7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.23-7.47(m，5H)，δ7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，δ7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，δ8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，δ8.31(d，1H，J＝6.4Hz)，δ8.97(s，2H)，δ10.45(s，1H)。
IR(KBr)3358，2918，1777，1750，1610，1560，1493，1391，1284，1235，1192，1003，803，619cm-1。
實(shí)施例18N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將環(huán)丙基甲醇(70mg，0.273mmol)的THF(3mL)溶液冷卻至-30℃。向該溶液中加入三乙基胺(37mg，0.374mmol)并攪拌10分鐘。將三光氣(73mg，0.249mmol)的THF(3mL)溶液在-30℃下加入到上述溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。然后將該溶液加入到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中間體1)和三乙基胺(37mg，0.374mmol)的THF(5mL)懸浮液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)THF，將殘余物用水洗滌。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，用10％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到15mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp272℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.29(q，2H，J＝6.0Hz)，δ0.52(q，2H，J＝6.3Hz)，δ1.14(m，1H)，δ3.88(d，2H，J＝7.2Hz)，δ4.06(s，3H)，δ7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，δ7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，δ7.90(ds，1H，J＝8.1Hz)，δ8.48(d，1H，J＝2.4)，δ8.76(s，2H)，δ9.69(s，1H)，δ10.75(s，1H)。
IR(KBr)2960，2735，1672，1596，1473，1461，1323，1271，1180，1113，1089，1001，945，817，767cm-1。
實(shí)施例19N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺該化合物利用與實(shí)施例17相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用2，2，2-三氟乙醇代替環(huán)丙基甲醇。mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.07(s，3H)，4.77(q，2H，J＝9.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝9.3Hz)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，8.52(s，1H)，8.76(s，2H)，10.18(brs，1H)，10.76(s，1H)。
IR(KBr)3342，2921，1670，1640，1547，1482，1389，1284，1256，1184，954，810，758cm-1。
實(shí)施例20N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺步驟1.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(400mg，0.99mmol)(中間體1)在0℃下用氯甲酸苯酯(190mg，1.09mmol)的含吡啶(0.5mL)的THF(15ml)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物用水和熱乙醇洗滌得到400mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，將其直接用于隨后的步驟。
步驟2.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(來(lái)自步驟1)(100mg，0.19mmol)溶于DMSO(2.0mL)，然后將N，N-二乙基胺(20mg，0.28mmol)的DMSO(1.0mL)溶液緩慢加入到上述溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫并用冰水(25mL)稀釋。將由此析出的固體過(guò)濾，干燥并通過(guò)硅膠柱色譜純化，利用10％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑得到45mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，6H，J＝7.2Hz)，δ3.25(q，4H，J＝5.1Hz)，δ4.06(s，3H)，δ7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.59(s，2H)，δ7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.32(s，1H)，δ8.75(s，2H)，δ10.74(s，1H)。
IR(KBr)3357，2932，1673，1631，1552，1474，1396，1285，1198，1101，952，805，670cm-1。
實(shí)施例21、22、24、25、26、27、28和29利用與實(shí)施例21的步驟2相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用適當(dāng)?shù)牟坊蛑侔反鍺，N-二乙基胺。
實(shí)施例21N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)戊基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.355(m，2H)，1.57(m，4H)，1.81(m，2H)3.94(m，1H)，4.07(s，3H)，6.03(d，1H)，7.34(d，1H)，7.63(d，1H)，7.96(m，2H)，8.11(1H)，8.43(s，1H)，8.79(s，2H)，10.8(s，1H)。
IR(KBr)3311，3142，2957，1658，1633，1564，1491，1477，1295，1223，1198，1101，1025，806cm-1。
質(zhì)譜(M+H)＝513.3。
實(shí)施例22N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.50(brm，4H)，3.43(brm，4H)，4.08(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(s，2H)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(s，1H)，8.68(s，1H)，8.78(s，2H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3358，2919，1667，1635，1556，1593，1479，1397，1285，1241，1106，1002，802，619cm-1。
實(shí)施例23N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鹽酸鹽該化合物用HCl的甲醇溶液從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺合成。mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.77(d，3H，J＝4.2Hz)，3.02(m，2H)，3.24-3.43(brm，4H)，4.08(s，3H)，4.23(m，2H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(s，2H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，8.37(s，1H)，9.03(s，1H)，10.63(s，2H)，11.23(s，1H)。
實(shí)施例24N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(4-羥基哌啶-1-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(m，2H)，1.73(m，2H)，3.02(m，2H)，3.64(m，1H)，3.64(m，2H)，4.08(s，3H)，4.75(brs，1H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(s，2H)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(s，1H)，8.64(s，1H)，8.78(s，2H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3349，2912，1662，1636，1561，1596，1480，1391，1285，1244，1113，1005，811，621cm-1。
實(shí)施例25N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(嗎啉-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.40(t，4H，J＝5.1Hz)，δ3.58(t，4H，J＝5.1Hz)，δ4.06(s，3H)，δ7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.61(s，2H)，δ7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.33(s，1H)，δ8.66(s，1H)，δ8.75(s，2H)，δ10.75(s，1H)。
IR(KBr)3345，2911，2782，1665，1642，1551，1479，1397，1278，1251，1187，1026，945，810，761cm-1。
實(shí)施例26N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-異丙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(d，3H，J＝6.6Hz)，1.23(m，1H)，1.31(d，2H，J＝6.6Hz)，4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝9.3Hz)，7.72(dd，1H，J＝9.3Hz和J＝2.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，8.39(d，1H，J＝2.1Hz)，8.75(s，2H)，9.68(s，1H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3354，2927，1668，1638，1552，1491，1396，1280，1251，1196，951，802，761cm-1。
實(shí)施例27N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-正己基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，3H)，1.23(m，8H)，3.1(q，2H)，4.06(s，3H)，5.96(t，1H)，7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝9.0Hz)，7.90(m，2H)，8.10(s，1H)，8.53(s，1H)，8.75(s，2H)，10.76(s，1H)。
IR(KBr)3360，2938，1667，1634，1582，1478，1398，1284，1241，1196，953，803，671cm-1。
實(shí)施例28N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，3.07-3.12(q，2H)，4.07(s，3H)，5.96(t，J＝6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.92(dd，J＝3.3Hz，8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.79(s，1H)，10.81(s，2H)。
IR(KBr)3322，3146，1657，1637，1294，1101cm-1。
實(shí)施例29N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(d，J＝4.8Hz，3H)，4.07(s，3H)，5.86-5.89(m，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.79(s，1H)，10.81(s，2H)。IR(KBr)3337，3149，1659，1637，1295，1098cm-1。
實(shí)施例30N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(70mg，0.159mmol)(中間體2)在0℃下用甲磺酰氯(22mg，0.194mol)的含吡啶(0.5mL)的THF(10mL)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，利用12％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到37mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，7.5(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.4Hz)，7.58(t，1H，J＝72Hz)，7.6(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝9.3Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，8.30(d，1H，J＝2.4Hz)，8.82(s，2H)，9.77(s，1H)，11.06(s，1H)。
IR(KBr)3323，2926，1698，1636，1489，1396，1283，1266，1142，1040，812，621cm-1。
實(shí)施例31N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽該化合物利用1％氫氧化鈉的甲醇溶液(1.0當(dāng)量)從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例30)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(t，1H，J＝72Hz)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，8.19(s，2H)，8.68(brs，1H)，9.66(brs，1H)。
IR(KBr)2920，1651，1524，1463，1391，1278，1194，1105，1005，882，815cm-1。
實(shí)施例32和33利用與實(shí)施例30相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用適當(dāng)?shù)娜〈幕酋Ｂ却婕谆酋Ｂ取?br> 實(shí)施例32N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，3.03(q，2H，J＝7.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.1Hz)，7.58(t，1H，J＝73Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，8.29(d，1H，J＝2.4Hz)8.82(s，2H)，9.85(s，1H)，11.06(s，1H)。
IR(KBr)3264，2988，1672，1590，1562，1472，1256，1192，1134，1028，973，733cm-1。
實(shí)施例33N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-N，N-二甲基氨基磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.7(s，6H)，7.49(dd，1H，J＝8.7Hz和J＝2.1Hz)，7.57(t，1H，J＝73Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，2H)，9.93(s，1H)，11.05(s，1H)。
IR(KBr)3274，3012，1660，1602，1579，1483，1279，1200，1121，1009，823，623cm-1。
實(shí)施例34N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(70mg，0.159mmol)(中間體2)在0℃下用乙酰氯(22mg，0.299mmol)的含吡啶(0.5mL)的THF(10mL)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2.0小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液、5％HCl和水洗滌。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，利用10％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到25mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp234℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，7.4(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(t，1H，J＝73Hz)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77-7.86(m，3H)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.81(s，2H)，10.25(s，1H)。
IR(KBr)3344，2924，1727，1712，1686，1555，1390，1367，1288，1269，1116，1047，822，584cm-1。
實(shí)施例35、36、37和40利用與實(shí)施例34相類(lèi)似的反應(yīng)條件合成，所不同的是用適當(dāng)?shù)娜〈孽Ｂ却嬉阴Ｂ取?br> 實(shí)施例35N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(1-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.12(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.2Hz)，3.75(t，2H，J＝6.9Hz)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(t，1H，J＝73Hz)，7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(dd，1H，J＝9.3Hz和J＝2.4Hz)，8.65(d，1H，J＝2.2Hz)8.82(s，2H)，10.35(s，1H)。
IR(KBr)3281，3156，2987，1664，1650，1526，1496，1381，1284，1217，1146，1110，814，677cm-1。
實(shí)施例36N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-環(huán)丙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(m，2H)，1.23(m，2H)，1.80(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(t，1H，J＝73Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(s，1H)，8.81(s，2H)，10.40(s，1H)，11.02(s，1H)。
IR(KBr)3289，3143，1660，1650，1528，1494，1400，1279，1195，1150，1106，1056，819cm-1。
實(shí)施例37N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，3H)，4.32(q，2H)，7.57(t，1H，J＝72Hz)，7.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86-7.96(m，2H)，8.69(d，1H，J＝1.8Hz)8.81(s，2H)，11.04(s，2H)。
IR(KBr)3206，3107，2987，1759，1702，1669，1548，1499，1384，1296，1279，1222，1191，1118，1055，810cm-1。
實(shí)施例38N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺該化合物通過(guò)用氫氧化鉀(3當(dāng)量)的甲醇溶液水解N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例37)來(lái)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(t，1H，J＝72Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91-7.96(m，2H)，8.76(d，1H，J＝1.8Hz)8.81(s，2H)，10.97(s，1H)，11.04(s，1H)。
實(shí)施例39N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二鈉鹽該化合物用乙醇鈉(2.0當(dāng)量)的乙醇溶液從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例38)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.42(t，1H，J＝72Hz)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝9.0和1.8Hz)8.21(s，2H)9.08(d，1H，J＝2.4Hz)，10.08(s，1H)。
實(shí)施例40N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.35(d，1H，J＝3.3Hz)，7.59(t，1H，J＝72Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.99(m，3H，)，8.66(s，1H，J＝1.8Hz)，8.81(s，2H)，10.44(s，1H)，11.04(s，1H)。
IR(KBr)3288，3031，1651，1586，1556，1518，1498，1386，1281，1193，1117，1046，809，750cm-1。
實(shí)施例41N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺步驟1N1-苯基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(200mg，0.696mmol)(來(lái)自中間體1的步驟5a)與苯胺(2.0當(dāng)量)在THF(10mL)中在二異丙基乙基胺(3當(dāng)量)的存在下于室溫下反應(yīng)16小時(shí)。將黃色的懸浮液過(guò)濾，將得到的固體用5％HCl和水洗滌得到110mg白色固體狀的N1-苯基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，7.18(t，1H)，7.43(m，3H)，7.80(d，2H)，7.95(d，1H)，8.01(d，1H)，8.45(d，1H)，9.40(s，1H)，10.60(s，1H)。
步驟2N1-苯基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-苯基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg)(來(lái)自步驟1)用阮內(nèi)鎳(100mg)在甲醇(40mL)和DMF(10mL)中在水合肼(0.5mL)的存在下在溫和回流下還原1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾液真空濃縮。將殘余物用水研制得到固體，將該固體過(guò)濾，干燥得到白色固體狀產(chǎn)物(90mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，5.03(brs，2H)，6.80(d，1H)，7.08(t，1H)，7.11(d，1H)，7.40(m，4H)，7.60(d，1H)，7.93(d，2H)，10.43(s，1H)。
步驟3N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-苯基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(69mg，0.207mmol)(步驟2)在0℃下用乙酰氯(1.1當(dāng)量)的含吡啶(1.1當(dāng)量)的THF(10mL)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物用乙醇洗滌得到40mg白色固體狀的N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp252℃。
IR(KBr)3316，3237，2937，1650，1531，1596，1507，1472，1439，1292，1195，187，1100，809，753cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.03(s，3H)，4.05(s，3H)，7.14(t，1H)，7.28(d，1H)，7.39(t，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.82(d，2H)，7.91(dd，1H，J＝9.0和2.7Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，10.10(s，1H)，10.50(s，1H)。
實(shí)施例42N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺步驟1N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(200mg，0.696mmol)(來(lái)自中間體1的步驟5a)與4-甲氧基苯胺(2.0當(dāng)量)在THF(10mL)中在二異丙基乙基胺(3當(dāng)量)的存在下于室溫下反應(yīng)16小時(shí)。將黃色懸浮液過(guò)濾，將得到的固體用5％HCl和水洗滌得到153mg白色固體狀的N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，4.15(s，3H)，6.99(d，2H)，7.42(d，1H)，7.77(d，2H)，7.96(d，1H)，8.02(d，1H)，8.43(d，1H)，9.40(s，1H)，10.60(s，1H)。
步驟2N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(140mg)(來(lái)自步驟1)用阮內(nèi)鎳(100mg)在甲醇(40mL)和DMF(10mL)中在水合肼(1.0mL)的存在下在溫和回流下還原1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾液真空濃縮。將殘余物用水研制得到固體，將該固體過(guò)濾，干燥得到白色固體狀產(chǎn)物(90mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，4.05(s，3H)，5.03(brs，2H)，6.90(d，1H)，7.01(d，2H)，7.20(d，1H)，7.40(m，2H)，7.60(d，1H)，7.88(d，2H)，10.43(s，1H)。
步驟31-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(90mg，0.248mmol)(步驟2)在0℃下用乙酰氯(1.1當(dāng)量)的含吡啶(1.1當(dāng)量)的THF(10mL)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物用乙醇洗滌得到40mg白色固體狀的N1-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp285℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，3.77(s，3H)，4.05(s，3H)，6.96(d，2H)，7.27(d，1H)，7.65-7.74(m，4H)，7.91(dd，1H，J＝9.0和2.7Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，10.10(s，1H)，10.36(s，1H)。
IR(KBr)3256，2938，2839，1645，1599，1531，1514，1469，1412，1291，1195，1178，1099，1023，825，812cm-1。
實(shí)施例43N1-芐基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺步驟1N1-芐基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(200mg，0.696mmol)(來(lái)自中間體1的步驟5a)與芐基胺(2.0當(dāng)量)在THF(10mL)中在二異丙基乙基胺(3.0當(dāng)量)的存在下于室溫下反應(yīng)16小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，將得到的固體用5％HCl和水洗滌得到170mg白色固體狀的N1-芐基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.08(s，3H)，4.62(d，2H)，7.15(d，1H)，7.18-7.23(m，5H)，7.84(d，1H)，8.01(d，1H)，8.42(dd，J＝8.4和2.4Hz)，9.14(brt，1H)，9.58(d，1H，J＝2.4Hz)。
步驟2N1-芐基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-芐基-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(125mg，0.33mmol)(來(lái)自步驟1)和鐵粉(56mg，1.0mmol)在50％含水乙醇(10mL)中形成懸浮液并回流10分鐘。向其中加入濃HCl的溶液(7μl在5ml 50％含水乙醇中的溶液)并回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土熱過(guò)濾，將濾液用15％KOH的乙醇溶液堿化，過(guò)濾，然后將濾液真空濃縮。將殘余物用水研制得到固體，將該固體過(guò)濾，干燥得到白色固體狀產(chǎn)物(90mg)；mp228℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，4.57(d，2H)，4.97(brs，2H)，6.80(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.29(d，1H)，7.34-7.42(m，5H)，7.51-7.59(m，2H)，9.01(t，1H)。
步驟3N1-芐基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-芐基-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(80mg，0.23mmol)(步驟2)在0℃下用乙酰氯(1.1當(dāng)量)的含吡啶(1.0當(dāng)量)的THF(10mL)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液濃縮。將殘余物用乙醇研制得到63mg白色固體狀的N1-芐基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp264-265℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，4.03(s，3H)，4.58(d，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.33-7.43(m，4H)，7.64(d，2H)，7.87(dd，1H，J＝8.7和2.7Hz)，8.54(d，1H，J＝2.7Hz)，9.09(t，1H)，10.14(s，1H)。
IR(KBr)3313，3261，3035，2925，2844，1660，1637，1626，1530，1506，1287，1227，1192，1103，1025，810，741，696cm-1。
實(shí)施例44N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.249mmol)(中間體1)在THF(2mL)中形成懸浮液，然后在室溫下加入吡啶(29mg，0.37mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入異硫氰酸乙酯(32mg，0.374mmol)的THF(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3-4天。蒸發(fā)THF，將殘余物在水(5mL)中攪拌。過(guò)濾后，將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜純化，用15％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到40mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，3.24(q，2H)，4.14(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(m，3H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(s，1H)，8.76(s，2H)，9.45(s，1H)，10.79(s，1H)。
IR(KBr)3434，3200，3049，2928，1656，1606，1553，1493，1394，1286，1257，1099，803cm-1。
實(shí)施例45N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(正丁基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，3H)，1.24(m，2H)，1.54(m，2H)，3.34(m，2H)4.14(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.24(s，1H)，8.32(s，1H)，8.75(s，2H)，9.44(s，1H)，10.75(s，1H)。
IR(KBr)3195，2928，1658，1606，1549，1480，1393，1283，1257，1194，1100，1021，807cm-1。
實(shí)施例46N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺步驟1N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰氯(600mg，1.92mmol)(來(lái)自中間體1的步驟5a)與3-氨基吡啶(1.1當(dāng)量)在THF(20mL)中在二異丙基乙基胺(0.5mL)的存在下于室溫下反應(yīng)12小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾，將得到的固體用5％HCl和水洗滌得到500mg白色固體狀的N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，7.44(m，2H)，8.00(m，2H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.35(d，1H，J＝4.5Hz)，8.46(dd，1H，J＝9.0，2.7Hz)，8.95(s，1H)，9.37(d，1H，J＝2.7Hz)，10.77(s，1H)。
步驟2N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(500mg)(來(lái)自步驟1)用阮內(nèi)鎳(150mg)(30％w/w的含水懸浮液)在甲醇(10mL)中在水合肼(0.32mL)的存在下在溫和回流下還原4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后將濾液真空濃縮。將殘余物用水研制得到固體，將該固體過(guò)濾，干燥得到白色固體狀產(chǎn)物(300mg)。
步驟3N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.30mmol)(步驟2)在0℃下用乙酰氯(1.1當(dāng)量)的含吡啶(1.1當(dāng)量)的THF(10mL)溶液處理，然后升溫至室溫。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)THF，將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用25％丙酮-氯仿作為洗脫劑得到6mg白色固體狀的N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，4.07(s，3H)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43-7.47(dd，1H J＝8.2，4.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.4Hz，9Hz)，8.22-8.25(d，1H)，8.35(d，1H，J＝3.9Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，8.98(s，1H)，10.10(s，1H)，10.71(s，1H)。
IR(KBr)(cm-1)3271，2922，1646，1289，1102，803。
實(shí)施例47N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(0.215g，0.49mmol)(實(shí)施例4)在二氯甲烷中形成懸浮液。向該反應(yīng)混合物中加入0.507g(2.9mmol)間氯過(guò)苯甲酸(50％)，將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。真空除去二氯甲烷，將粗化合物通過(guò)硅膠柱純化得到0.066g(30％)N-氧化物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，4.06(s，3H)，7.33(d，1H)，7.67(d，1H)，7.90(m，2H)，8.43(d，1H)，8.75(s，2H)，10.07(s，1H)，10.61(s，1H)。
IR(KBr)3308，3118，2926，2853，1656，1606，1542，1489，1285，1102，828cm-1。
質(zhì)譜(M+H)＝460.1。
實(shí)施例48N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物該化合物利用與實(shí)施例47的制備相類(lèi)似的反應(yīng)條件來(lái)合成，所不同的是用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(0.2g，4mmol)(實(shí)施例1)代替N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例4)作為原料。收率＝0.04g(19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.93(s，3H)，4.082(s，3H)，7.373(d，1H)，7.44(d，1H)，7.77(d，1H)，7.91(d，1H)，8.34(s，1H)，8.77(s，2H)，9.7(s，1H)，10.67(s，1H)。
IR(KBr)-526，3304，2926，2851，1654，1606，1484，1279，1235，1150，1103，987，828cm-1。
質(zhì)譜-(M+H)＝496.1。
實(shí)施例49N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(60mg)(實(shí)施例4)和25-28％氫氧化銨水溶液(3mL)在THF(35mL)中在50psi下用10％Pd/C(60mg)在室溫下氫化24小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后將濾液濃縮。將殘余物溶于DCM，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用2-10％甲醇的DCM溶液作為洗脫劑得到21mg(42％)白色固體狀的N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp267-268℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，4.07(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝6.6Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.8和8.7Hz)，8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(d，2H，J＝6.0Hz)，10.11(s，1H)，10.88(s，1H)。
IR(KBr)3243，3140，2976，2931，2844，1696，1669，1633，1599，1579，1509，1473，1385，1330，1285，1269，1202，1102，827，808cm-1。
實(shí)施例50N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例17)(100mg，0.19mmol)溶于DMSO(2.0mL)，然后將甘氨酸乙酯鹽酸鹽(26mg，0.19mmol)和三乙基胺(1.0mL)的DMSO(2.0mL)溶液緩慢加入到上述溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫，用冰水(25mL)稀釋并用5％鹽酸酸化。將由此析出的固體過(guò)濾，干燥并通過(guò)硅膠柱色譜純化，用5％甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑得到30mg白色固體狀的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，3H)，3.87(d，2H)，4.08-4.14(m，5H)，6.33(t，1H)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝9.3Hz)，7.90-7.94(m，2H)，8.19(d，1H，J＝2.1Hz)，8.79(s，2H)，8.98(s，1H)，10.80(s，1H)。IR(KBr)3339，3148，2959，1763，1659，1640，1579，1489，1392，1292，1199，1159，1100，1022，910，806cm-1。
實(shí)施例51N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羥基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例50)(150mg，0.28mmol)用氫氧化鉀(2當(dāng)量)在3ml水和3ml甲醇中于室溫下水解30分鐘。將沉淀出的固體過(guò)濾并用甲醇洗滌得到白色固體狀產(chǎn)物(50mg)。mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.80(d，2H)，4.08(s，3H)，6.28(t，1H)，7.33(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝9.3Hz)，7.93(m，2H)，8.18(d，1H，J＝2.1Hz)，8.79(s，2H)，8.97(s，1H)，10.80(s，1H)，12.5(brs，1H)。
IR(KBr)3322，3138，2936，1740，1657，1638，1567，1522，1394，1293，1218，1198，1098，1024，910，886，806，721cm-1。
實(shí)施例52N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(500mg，1.24mmol)在乙醇中形成懸浮液，將50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(384mg，3.72mmol)加入到該懸浮液。將反應(yīng)混合物在40psi下在預(yù)先活化的阮內(nèi)鎳(50％w/w)的存下氫化24小時(shí)-48小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾并將濾液真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠(100-200)柱色譜用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液純化得到淺黃色固體狀化合物(180mg)。mp＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(t，3H)，3.85(d，2H)，4.01-4.05(m，5H)，6.09(t，1H)，6.88(dd，1H，J＝8.7和3.0Hz)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43-7.55(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，8.79(s，2H)，10.75(s，1H)。
IR(KBr)3405，3182，2985，1741，1663，1610，1487，1285，1198，1096，1023，807cm-1。
實(shí)施例53N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羥基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例52)(100mg，0.204mmol)用氫氧化鉀(5當(dāng)量)在3ml水和3ml甲醇中于室溫下水解12小時(shí)。將沉淀出的固體過(guò)濾，用乙醇洗滌得到淺黃色固體狀產(chǎn)物(50mg)。mp＞260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.77(s，2H)，4.05(s，3H)，6.88(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，7.26(d，1H，J＝9.0Hz)，7.47-7.50(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，8.79(s，2H)，10.77(s，1H)。
IR(KBr)3416，3177，2936，1726，1662，1609，1487，1398，1285，1196，1095，802cm-1。
實(shí)施例54N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成懸浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室溫下攪拌10分鐘。向得到的溶液中加入乙酰氯的干燥THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)THF，將固體用水洗滌得到固體粗品，將其用10％甲醇的氯仿溶液進(jìn)行柱色譜，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)，mp＞250℃。
IR(KBr)3292，3171，2935，2838，1658，1575，1547，1483，1397，1283，1260，1234，1106，808cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.01(s，3H)，4.04(s，3H)，4.15(s，3H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.85(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)，8.78(s，2H)，9.89(s，1H)，10.67(s，1H)。
實(shí)施例55N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成懸浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室溫下攪拌10分鐘。向得到的溶液中加入甲磺酰氯(30mg，0.00027mol)的干燥THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)THF，將固體用水洗滌得到固體粗品，將其用10％甲醇的氯仿溶液進(jìn)行柱色譜，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)，mp＞250℃。
IR(KBr)3268，3138，2962，2935，1655，1573，1547，1483，1400，1311，1257，1235，1144，938，804cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.50(s，3H)，4.05(s，3H)，4.17(s，3H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，7.41-7.64(m，2H)，8.30(d，1H，J＝2.4Hz)，8.79(s，2H)，9.41(s，1H)，10.71(s，1H)。
實(shí)施例56N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成懸浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室溫下攪拌10分鐘。向得到的溶液中加入乙磺酰氯(34mg，0.00027mol)的干燥THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)THF，將固體用水洗滌得到固體粗品，將其用10％甲醇的氯仿溶液進(jìn)行柱色譜，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)；mp＞250℃。
IR(KBr)3270，3140，2935，1677，1574，1481，1325，1256，1144，1108，949，732cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.24(t，3H)，2.95(q，2H)，4.05(s，3H)，4.17(s，3H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，7.58-7.63(m，2H)，8.29(d，1H，J＝2.4Hz)，8.79(s，2H)，9.49(s，1H)，10.70(s，1H)。
實(shí)施例57N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺將N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(75mg，0.00018mol)在THF(5mL)中形成懸浮液，加入吡啶(28mg，0.00036mol)并在室溫下攪拌10分鐘。向得到的溶液中加入丙酰氯(24mg，0.00027)的干燥THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)THF，將固體用水洗滌得到固體粗品，將其用10％甲醇的氯仿溶液進(jìn)行柱色譜，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺(20mg)，mp＞250℃。
IR(KBr)3282，3138，2966，2938，1656，1645，1481，1397，1313，1283，1260，1232，1106，1087，802cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.15(t，3H)，2.15(q，2H)，4.04(s，3H)，4.14(s，3H)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.88(dd，1H，J＝9.0和2.4Hz)，8.33(d，1H，J＝2.1Hz)，8.77(s，2H)，9.82(s，1H)，10.66(s，1H)。
實(shí)施例58N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二鈉鹽該化合物用乙醇鈉的乙醇溶液從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例30)合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.53(s，3H)，7.06(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(t，1H，J＝72Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(s，2H)，8.22(d，1H，J＝2.4Hz)。
IR(KBr)2929，1524，1462，1395，1275，1197，1105，1005，890，814cm-1。
實(shí)施例59N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺步驟13-硝基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮向攪拌中的氟化鉀(2.48g，0.04286mol)的干燥DMSO(10ml)懸浮液中加入2-甲氧基噻吩(5g，0.0357mol)的DMSO(10ml)溶液。將4-氟-3-硝基苯乙酮(7.88g，0.04246mol)的DMSO(10ml)溶液加入到上述懸浮液中并將反應(yīng)混合物在70-80℃及氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將內(nèi)含物倒入水(150ml)中并攪拌15分鐘。然后將析出的淺黃色固體過(guò)濾并用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后真空干燥。得到淺黃色固體狀化合物(8.1g)；mp136-138℃。
IR(KBr)3374，3095，3054，2920，1958，1831，1694，1611，1538，1351，1262，1104，978，853，814，724cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.59(s，3H)，3.75(s，3H)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，8.05(d，1H，J＝8.7)，8.68(s，1H)。
步驟23-氨基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮向3-硝基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮(8g，0.02631mol)的甲醇(10ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(50％)。然后在室溫下施加4-5kg/cm2的氫氣壓力7小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾以除去阮內(nèi)鎳。濃縮濾液。將得到的粘稠的油(5.12g)用于隨后的步驟。
IR(KBr)2958，2922，2852，1682，1557，1465，1420，1261，1092，1021，803，757cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.50(s，3H)，3.85(s，3H)，5.55(s，2H)6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，6.84(t，1H，J＝7.2)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，2H)，7.29(d，1H，J＝7.8)，8.37(s，1H)。
步驟31-甲氧基-6-乙酰基二苯并[b，d]噻吩將3-氨基-4-(2-甲氧基噻吩氧基)-苯乙酮(5g，0.01824mol)溶于1∶1 HCl(50mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃以下。向該反應(yīng)混合物中緩慢加入亞硝酸鈉(1.88g，0.02736mol)并保持溫度在5℃以下，將反應(yīng)液在5℃以下攪拌30分鐘。然后向其中加入氟硼酸鈉(3.97g，0.03648mol)并在5℃以下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后在35-40℃下將上述重氮化的溶液加入到攪拌中的氧化銅(I)(5.21g，0.03648mol)的0.1N硫酸(1800mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌15-30分鐘。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中并過(guò)濾以除去無(wú)機(jī)化合物。然后將濾液用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后真空濃縮。得到棕色固體(3.6g)；mp-136-138℃。
IR(KBr)3432，2943，2841，1673，1572，1488，1429，1362，1269，1051，888，822，782cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.73(s，3H)，4.02(s，3H)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，8.06(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16(m，2H)，8.94(s，1H)。
步驟4肟的制備將1-甲氧基-6-乙?；讲b，d]噻吩(3.5g，0.01286mol)在甲醇(30mL)中形成懸浮液，向其中加入羥基胺鹽酸鹽(1.78g，0.02573mol)、氫氧化鈉(1.029g，0.02573mol)和水。然后將全部的反應(yīng)混合物回流6-7小時(shí)。然后真空蒸出甲醇。將水加入到反應(yīng)物料中。然后將析出的白色固體過(guò)濾，真空干燥(2.7g)。mp168-170℃。
IR(KBr)3217，3060，2966，2919，2833，1570，1485，1470，1428，1328，1256，1054，1026，936，887，776，759，705cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.30(s，3H)，4.0(s，3H)，7.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(m，2H)，8.53(s，1H)，11.28(s，1H)。
步驟51-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩將肟(2.7g，0.00992mol)溶于干燥的THF。然后在25℃下加入亞硫酰氯(3.54g，0.02977mol)并將溶液攪拌30分鐘。將反應(yīng)物料倒入冰水中。然后將析出的紅色固體過(guò)濾并用水洗滌。將固體通過(guò)硅膠(100-200)柱色譜用20％乙酸乙酯的氯仿溶液純化得到1.5g，MP在170-174℃下分解。
IR(KBr)3296，2938，1658，1568，1471，1428，1260，1096，1025，805，775cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.10(s，3H)，3.46(s，3H)，7.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(t，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，8.56(s，1H)，10.22(s，1H)。
步驟61-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲醛將1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩(1.5g，0.0055mol)在二氯甲烷(25mL)中形成懸浮液并將溶液冷卻至-10℃。在-10℃以及氮?dú)夥障孪蛟撊芤褐幸淮涡约尤肼然a(IV)(7.3g，0.0275mol)，然后在-10℃下滴加二氯甲基甲基醚(0.948g，0.008mol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使反應(yīng)混合物在攪拌下達(dá)到室溫30分鐘。將冷水(20mL)加入到反應(yīng)混合物中并用二氯甲烷萃取(25ml×3)。將有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將有機(jī)層真空濃縮得到棕色粘稠固體狀的粗產(chǎn)物(800mg)，mp-247-250℃。
IR(KBr)3347，2923，2851，1678，1664，1578，1557，1530，1459，1278，1248，1222，1067，1014，822，753，693，599cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.10(s，3H)，4.12(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.10Hz)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，9.75(s，1H)，10.23(s，1H)，10.49(s，1H)。
步驟71-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲酸在攪拌下，于10℃下向1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲醛(800mg，0.00266mol)的THF(15mL)和水(2ml)溶液中加入氨基磺酸(387mg，0.004mmol)。將80％亞氯酸鈉(360mg，0.004mmol)的水(2.0mL)溶液在5分鐘的時(shí)間內(nèi)滴加到上述反應(yīng)混合物中，然后在10℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。加入水(150mL)以得到沉淀物，將該沉淀物過(guò)濾并真空干燥(350mg)。MP在275℃以上分解。
IR(KBr)3349，3132，3048，2611，1670，1587，1561，1537，1459，1264，1013，821，782cm-1。
步驟8混合酸酐的制備將1-甲氧基-6-乙酰氨基二苯并[b，d]噻吩-4-甲酸(300mg，0.000949mol)溶于DMF(10mL)并將溶液冷卻至-20℃。在-20℃下加入氯甲酸異丁酯(190mg，0.001423mol)和二異丙基乙基胺(244mg，0.0019mol)并攪拌10-12小時(shí)。將反應(yīng)物料倒入水(100mL)中。將析出的固體過(guò)濾并真空干燥(270mg)。mp-125-130℃。
IR(KBr)3283，2960，1779，1743，1658，1561，1527，1459，1370，1293，1269，1197，1178，1066，1007，813，770，730cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.95(d，6H，J＝6.9Hz)，2.08(m，4H)，4.13(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.1)，7.91(d，1H，J＝8.7)，8.02(d，1H，J＝9Hz)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，8.81(s，1H)，10.2(s，1H)。
步驟9N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺向攪拌中的酸酐(270mg，0.000655mol)和4-氨基-3，5-二氯吡啶(118mg，0.00072mol)的DMF(10mL)溶液中于-20℃下加入60％氫化鈉(52mg，0.0013mol)。將反應(yīng)維持30分鐘。將反應(yīng)物料倒入水(100mL)中。將析出的固體用10％HCl酸化并過(guò)濾。將殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將固體通過(guò)硅膠(100-200)柱色譜用20％丙酮的氯仿溶液純化。(收率12mg)，mp在275℃以上分解。
IR(KBr)3430，3349，3293，1657，1563，1527，1458，1260，1025，807，775cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.08(s，3H)，4.07(s，3H)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(s，1H)，8.37(s，1H)。
實(shí)施例60N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽該化合物從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例34)用乙醇鈉的乙醇溶液(1.0當(dāng)量)在THF/乙醇中合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(t，1H，J＝73Hz)，7.60(d，1H，J＝9.0Hz)，8.02-8.07(m，2H)，8.19(s，2H)，8.98(d，1H，J＝2.1Hz)，10.25(s，1H)。
實(shí)施例61N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽該化合物從N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(實(shí)施例40)用乙醇鈉的乙醇溶液(1.0當(dāng)量)在THF/乙醇中合成。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.68(m，1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝3.6Hz)，7.44(t，1H，J＝72Hz)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88-7.92(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(s，2H)，9.20(d，1H，J＝2.4Hz)，10.33(s，1H)。
體外研究對(duì)磷酸二酯酶(PDE4)的抑制作用在本試驗(yàn)中，PDE4酶與存在的PDE4量成比例地將[3H]cAMP轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的[3H]5′-AMP。然后，通過(guò)蛇毒5′-核苷酸酶的作用將[3H]5′-AMP定量地轉(zhuǎn)化為游離的[3H]腺苷和磷酸酯。因此，所釋放的[3H]腺苷的量與PDE4活性成比例。
本試驗(yàn)用Thompson和Appleman(Biochemistry；1971；10；311-316)以及Schwartz和Passoneau(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1974；71；3844-3848)的方法的改進(jìn)方法在34℃下進(jìn)行，所述的兩篇參考文獻(xiàn)在此均全文引入作為參考。在200ul的總反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物包含12.5mMTris、5mM MgCl2、1μM cAMP(冷的)和3H cAMP(0.1μCi)，(Amersham)。所研究的化合物的貯備液在DMSO中制備，濃度為試驗(yàn)樣品中的DMSO含量不超過(guò)0.05％體積以避免影響PDE4活性。然后，在反應(yīng)混合物中加入藥物樣品(25μl/管)。通過(guò)加入酶混合物(75μl)開(kāi)始該試驗(yàn)并將該混合物在34℃下溫育20分鐘。通過(guò)在水浴中于100℃下將試管煮沸2分鐘來(lái)終止反應(yīng)。在冰上冷卻5分鐘并以50ug/反應(yīng)的量加入得自西部菱背響尾蛇(crotalus atrox)的5′-核苷酸酶蛇毒后，在34℃下再溫育20分鐘。通過(guò)加入在水和乙醇中預(yù)平衡(1∶1∶1)的Dowex AG 1-X8(Biorad Lab)，(400μl)將未反應(yīng)的底物與(3H)腺苷分離開(kāi)。然后，將反應(yīng)混合物充分混合，在冰上放置15分鐘，渦旋振蕩并在14,000r.p.m.下離心2分鐘。離心后，取上清液樣品，將其加至包含閃爍劑(1ml)的24孔o(hù)ptiplate中并混合各孔。然后，在Top Counter中測(cè)定板中樣品的放射性并估算PDE4活性。PDE4酶以可以產(chǎn)生＜30％總底物水解(線(xiàn)性試驗(yàn)條件)的量存在。
此外，還針對(duì)其它磷酸二酯酶、即PDE 1(Ca2+/鈣調(diào)蛋白-依賴(lài)性的)、PDE 2(cGP-刺激的)、PDE 3(cGP-抑制的)、PDE 5(cGP-特異性的)和PDE6(cGP-特異性的，光感受器)試驗(yàn)了化合物的活性。
以nM濃度形式將結(jié)果表示為抑制百分比(IC50)。用非線(xiàn)性回歸分析由濃度曲線(xiàn)測(cè)定IC50值。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙?；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相鄰的兩個(gè)R3取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、鹵素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護(hù)基或者彼此相鄰的R5和R6取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)和取代或未取代的雜芳基環(huán)；X選自O(shè)、S(O)q和NRa；Y選自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；R7選自氫、取代或未取代的烷基、羥基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；其中P選自O(shè)和S；其中m表示0-3；其中n表示1-4；其中q表示0、1或2；條件是R4不是NH2；其中Ra選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；?、乙?；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；以及它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的N-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們或其可藥用鹽的藥物組合物，條件是不包括下面的結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的苯基、任選取代的芐基、任選取代的嘧啶、任選取代的吡啶基，其選自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基或任選取代的吡啶基-N-氧化物，其選自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物，其中任選的取代基(一個(gè)或多個(gè))可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基羰基氧基、取代或未取代的氨基或單或二取代或未取代的烷基氨基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中‘取代的烷基’、‘取代的烷氧基’、‘取代的鏈烯基’、‘取代的炔基’、‘取代的環(huán)烷基’、‘取代的環(huán)烷基烷基’、‘取代的環(huán)烯基’、‘取代的芳基烷基’、‘取代的芳基’、‘取代的雜環(huán)’、‘取代的雜芳基環(huán)’、‘取代的雜芳基烷基’、‘取代的雜環(huán)基烷基環(huán)’、‘取代的氨基’、‘取代的烷氧基羰基’、‘取代的環(huán)’、‘取代的烷基羰基’、‘取代的烷基羰基氧基’中的取代基可以相同或不同，其中的一個(gè)或多個(gè)選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、‘取代的雜環(huán)基烷基環(huán)’取代的或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中在所有的上述基團(tuán)中的Rx、Ry和Rz可以是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、‘取代的雜環(huán)基烷基環(huán)’取代的或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是未取代的烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是取代的烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是-CHF2。
8.權(quán)利要求1-6或7的化合物，其中P是O。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自O(shè)、S和N-CH3。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X＝O。
11.權(quán)利要求1-9或10的化合物，其中Y是-C(O)NH。
12.權(quán)利要求1-10或11的化合物，其中Ar選自取代或未取代的4-吡啶基；取代或未取代的4-吡啶基-N-氧化物；取代或未取代的3-吡啶基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述的取代基是鹵素。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述的鹵素是氯。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar選自下列基團(tuán) 和
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar是
17.權(quán)利要求1-15或16的化合物，其中m＝0、n＝1且R4選自下列基團(tuán) 和
18.權(quán)利要求17的化合物，其中m＝0、n＝1且R4選自下列基團(tuán) 和
19.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二甲基磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙磺酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
23.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-叔丁基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
27.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽。
29.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(呋喃-2-基-甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
30.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(環(huán)丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
31.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N，N-二環(huán)丙基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
32.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
33.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
34.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-異丁基氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
35.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-苯氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
36.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)丙基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
37.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基甲氧基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
38.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-N，N-二乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
39.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-環(huán)戊基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
40.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
41.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(N-甲基哌嗪-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鹽酸鹽。
42.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(4-羥基哌啶-1-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
43.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(嗎啉-4-基)甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
44.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-異丙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
45.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-正己基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
46.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
47.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲基氨基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
48.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
49.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽。
50.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
51.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-N，N-二甲基氨基磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
52.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
53.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(1-氯丙基甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
54.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-環(huán)丙基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
55.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙氧基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
56.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
57.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-羥基羰基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二鈉鹽。
58.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
59.權(quán)利要求1的化合物，其為N1-苯基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
60.權(quán)利要求1的化合物，其為N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
61.權(quán)利要求1的化合物，其為N1-芐基-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
62.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(乙基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
63.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(正丁基氨基硫代甲酰氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
64.權(quán)利要求1的化合物，其為N1-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
65.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物或其可藥用鹽。
66.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物或其可藥用鹽。
67.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
68.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
69.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羥基-2-氧代-乙基氨基羰基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
70.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-乙氧基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
71.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-(2-羥基-2-氧代-乙基氨基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺或其可藥用鹽。
72.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可藥用鹽。
73.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-甲磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可藥用鹽。
74.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-乙磺酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可藥用鹽。
75.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-9-甲基-6-丙酰氨基-9H-4-咔唑甲酰胺或其可藥用鹽。
76.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲磺酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺二鈉鹽。
77.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-甲氧基-6-乙酰氨基-二苯并[b，d]噻吩-4-甲酰胺或其可藥用鹽。
78.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-乙酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽。
79.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-呋喃-2-基甲酰氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺鈉鹽。
80.制備通式(1)化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；⒁阴；?、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相鄰的兩個(gè)R3取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、鹵素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護(hù)基或者彼此相鄰的R5和R6取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)和取代或未取代的雜芳基環(huán)；X選自O(shè)、S(O)q和NRa；Y選自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；R7選自氫、取代或未取代的烷基、羥基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；其中P選自O(shè)和S；其中m表示0-3；其中n表示1-4；其中q表示0、1或2；條件是R4不是NH2；其中Ra是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；⒁阴；Ⅺu素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa或-SRa；以及它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的N-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟a)將通式(10)的化合物與通式(11)的化合物在堿的存在下反應(yīng)以得到通式(12)的中間體， 其中Z是鹵素，W是鹵素，b)將通式(12)的中間體用選自下列的試劑環(huán)化成通式(13)的三環(huán)中間體在DMF或冰乙酸中的乙酸鈀、在吡啶或DMF中的鎳催化劑和在DMF中的四三苯基膦鈀， c)將通式(13)的三環(huán)中間體用亞氯酸鈉或高錳酸鉀氧化成通式(14)的中間體 d)通過(guò)將選自酰鹵、混合酸酐和活性酯中間體的通式(14)的活化的羧酸與任選取代的芳基或雜芳基胺(ArNHR7)在堿性條件下反應(yīng)將通式(14)的中間體轉(zhuǎn)化成通式(15)的中間體，其中Y是-CONR7； e)將通式(15)的中間體還原成通式(16)的中間體 f)將通式(16)的中間體轉(zhuǎn)化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7，R4是-NR5R6 g)然后將通式(1)化合物任選地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽和/或N-氧化物。
81.制備通式(1)化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；?、乙酰基、鹵素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相鄰的兩個(gè)R3取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、鹵素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護(hù)基或者彼此相鄰的R5和R6取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)和取代或未取代的雜芳基環(huán)；X選自O(shè)、S(O)q和NRa；Y選自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；R7選自氫、取代或未取代的烷基、羥基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；其中P選自O(shè)和S；其中m表示0-3；其中n表示1-4；其中q表示0、1或2；條件是R4不是NH2；其中Ra選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲酰基、乙?；Ⅺu素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；以及它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的N-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟a)將通式(17)的化合物與通式(18)的化合物在堿的存在下反應(yīng) 其中Z是鹵素，W是鹵素，F(xiàn)G選自CHO、COCH3、CN、COORa，以得到通式(19)的中間體 b)將通式(19)的中間體用選自下列的試劑環(huán)化成通式(20)的三環(huán)中間體在DMF或冰乙酸中的乙酸鈀、在吡啶或DMF中的鎳催化劑和在DMF中的四三苯基膦鈀 c)如果FG是CHO或COCH3，將通式(20)的三環(huán)中間體氧化，或者，如果FG是CN或COORa，將通式(20)的三環(huán)中間體水解，得到通式(14)的中間體 d)通過(guò)將選自酰鹵、混合酸酐和活性酯中間體的通式(14)的活化的羧酸與任選取代的芳基或雜芳基胺(ArNHR7)在堿性條件下反應(yīng)將通式(14)的中間體轉(zhuǎn)化成通式(15)的中間體，其中Y是-CONR7； e)將通式(15)的中間體還原成通式(16)的中間體 f)將通式(16)的中間體轉(zhuǎn)化成所需的通式(1)化合物，其中Y是-CONR7，R4是-NR5R6； g)然后將通式(1)化合物任選地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽和/或N-氧化物。
82.制備通式(1)化合物 其中R1、R2和R3可以相同或不同并且在每次出現(xiàn)時(shí)彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；⒁阴；Ⅺu素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRa或者彼此相鄰的兩個(gè)R3取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；其中R4是-NR5R6；其中R5和R6可以相同或不同并且彼此獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代的或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、鹵素、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(＝NRa)-Ra、-C(＝NRa)-NRaRa、-C(＝S)-NRaRa、-C(＝S)-Ra、-N＝C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護(hù)基或者彼此相鄰的R5和R6取代基可以相互連接以形成飽和或不飽和的3-7元環(huán)，其可任選地包含最多兩個(gè)可以相同或不同并且選自O(shè)、NRa或S的雜原子；Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)和取代或未取代的雜芳基環(huán)；X選自O(shè)、S(O)q和NRa；Y選自-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7和-NR7C(O)；R7選自氫、取代或未取代的烷基、羥基、-ORa、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的雜環(huán)；其中P選自O(shè)和S；其中m表示0-3；其中n表示1-4；其中q表示0、1或2；條件是R4不是NH2；其中Ra選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基、硝基、-OH、氰基、甲?；?、乙?；Ⅺu素、保護(hù)基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa和-SRa；以及它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的N-氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟a)將通式(21)的化合物與通式(22)的化合物在堿的存在下反應(yīng) 其中Z是鹵素，以得到通式(23)的中間體； b)將通式(23)的中間體還原成通式(24)的中間體 c)將通式(24)的中間體通過(guò)重氮化和隨后的偶聯(lián)反應(yīng)利用選自在0.1N硫酸中的氧化亞銅和在DMSO中的銅的試劑環(huán)化成通式(25)的中間體， d)將通式(25)的三環(huán)中間體的乙?；D(zhuǎn)化成乙酰氨基。
83.治療以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌過(guò)多誘發(fā)的或與TNF-α和PDE-4分泌過(guò)多有關(guān)的所有疾病和病情的方法，該方法包括對(duì)有需要的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-78或79的化合物。
84.在有需要的個(gè)體中治療炎性病情和免疫病癥的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-78或79的化合物。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述的炎性病情和免疫病癥選自哮喘、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、過(guò)敏性鼻炎、嗜酸細(xì)胞肉芽腫、腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化、慢性支氣管炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、牛皮癬、蕁麻疹、成人春季結(jié)膜炎、呼吸窘迫綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎和慢性炎癥。
86.權(quán)利要求84的方法，其中所述的炎性病情和免疫病癥是過(guò)敏性炎性病情。
87.權(quán)利要求86的方法，其中所述的炎性病情和免疫病癥選自肺、關(guān)節(jié)、眼、腸、皮膚和心臟的炎性病情或免疫病癥。
88.權(quán)利要求87的方法，其中所述的炎性病情選自支氣管哮喘、腎炎和過(guò)敏性鼻炎。
89.減輕受累器官或組織的炎癥的方法，該方法包括向所述的器官或組織遞送治療有效量的權(quán)利要求1-78或79的化合物。
90.在有需要的個(gè)體中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-78或79的化合物。
91.權(quán)利要求90的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、遺忘癥、癡呆、阿爾茨海默病、心力衰竭、休克和腦血管疾病。
92.在有需要的個(gè)體中治療胰島素抗性糖尿病的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-78或79的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物、它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的適當(dāng)?shù)腘－氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及式(1)的新的4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑、它們的類(lèi)似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的對(duì)映體、它們的非對(duì)映體、它們的區(qū)域異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的可藥用鹽、它們的適當(dāng)?shù)腘－氧化物、它們的可藥用的溶劑化物和含有它們的藥物組合物?；鶊F(tuán)X、Ar、Y、P和R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1829711SQ200480016048
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者B·高普蘭, L·A·加拉特, A·D·拉克達(dá)瓦拉, U·卡勞納卡蘭 申請(qǐng)人:格蘭馬克藥品股份有限公司