專利名稱：治療功能性腸病的方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2003年8月4日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.60/492,480和2003年1月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.60/440,077的權(quán)利。在此引入上述申請(qǐng)的全文作為參考。
背景技術(shù)：
功能性腸病(FBD)是具有中部或下部胃腸道引發(fā)的癥狀的功能性胃腸疾病。FBD包括，腸易激綜合癥(IBS)，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉(參見，例如，Thompson et al.，Gut，45(Suppl.II)II43-II47(1999))。在這些疾病中，單是IBS每年就有達(dá)三百五十萬例患者拜訪醫(yī)生，是胃腸病中最常見的疾病，占所有患者的大約25％(Camilleri and Choi，Aliment.Pharm.Ther.，113-15(1997))?？偟膩碚f，估計(jì)全世界的成年人中有高達(dá)20％受到IBS影響的成年人，在患有IBS的人中只有10-50％實(shí)際上就醫(yī)治療。女人明顯比男人更經(jīng)常受到影響。此外，心理因素，例如情緒壓力或明顯的心理疾病，對(duì)IBS中起作用的生理學(xué)機(jī)制可能有調(diào)節(jié)和加劇作用。
由于IBS中缺少容易識(shí)別的結(jié)構(gòu)上的或生物化學(xué)的異?，F(xiàn)象，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定了統(tǒng)一的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)，稱為Rome II標(biāo)準(zhǔn)，來輔助診斷IBS。因此IBS的診斷是一種排除行為，是基于在任何給定的情況下觀察到的癥狀。IBS的Rome II標(biāo)準(zhǔn)包括在之前的12個(gè)月中有至少12個(gè)星期中，不要求是連續(xù)的，具有腹部疼痛或不適，其具有以下三個(gè)特征中的兩個(gè)(1)可通過排便減輕痛苦；和/或(2)其發(fā)作伴隨著排便頻率的變化；和/或(3)其發(fā)作伴隨著排便形式(外觀)的變化。
其它癥狀，例如排便頻率異常，排便形式異常，排便異常，粘液便，和/或腹脹或感覺到異常的擴(kuò)張，這些癥狀一起可得出IBS的診斷結(jié)果。
進(jìn)一步，IBS患者會(huì)表現(xiàn)出內(nèi)臟的超敏性，行為學(xué)研究表明這是IBS中最常見的異?，F(xiàn)象。例如，可評(píng)價(jià)對(duì)于患者和對(duì)照其對(duì)于由氣球誘導(dǎo)的乙狀結(jié)腸的逐漸擴(kuò)張的反應(yīng)痛覺閾值。在同樣的擴(kuò)張?bào)w積下，患者與對(duì)照相比有更高的疼痛指數(shù)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)在許多研究中都能夠重現(xiàn)，通過引入恒壓器，一種計(jì)算機(jī)化的擴(kuò)張裝置，可以使得擴(kuò)張程序標(biāo)準(zhǔn)化。這里引入兩個(gè)內(nèi)臟超敏性的概念，痛覺過敏和觸摸痛。更特別地，痛覺過敏指在較低的管腔體積產(chǎn)生正常內(nèi)臟感覺的情況。對(duì)于觸摸痛，通常在產(chǎn)生正常內(nèi)在感覺的體積產(chǎn)生疼痛或不適(參見，例如，Mayer E.A.and Gebhart，G.F.，Basic and Clinical Aspects of Chronic Abdonzinal Pain，Vol 9，15t ed.AmsterdamElsevier，19933-28)。
同樣地，IBS是一種功能性腸病，其中腹部疼痛或不適伴隨著排便或腸習(xí)慣的變化。因此，IBS具有腸運(yùn)動(dòng)紊亂，內(nèi)臟感覺失調(diào)，和中樞神經(jīng)失調(diào)的癥狀。雖然IBS的癥狀具有生理學(xué)基礎(chǔ)，但是還沒有發(fā)現(xiàn)IBS的獨(dú)特的生理學(xué)機(jī)制。在一些情況下，在健康個(gè)體中能偶爾引起腹部不適的同樣的機(jī)制會(huì)產(chǎn)生IBS的癥狀。因此IBS的癥狀是腸道的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的量的差異的產(chǎn)物，增加了對(duì)刺激或自發(fā)性收縮的敏感性。
傳統(tǒng)的IBS的治療是基于患者癥狀的嚴(yán)重程度和性質(zhì)，以及其中是否涉及任何生理學(xué)因素。IBS的治療可以包括下述一種或多種改變生活方式，藥物治療和生理學(xué)治療。但是，沒有一般的可用于IBS的所有情況的治療。
在特定的情況下，推薦不要進(jìn)食會(huì)使IBS癥狀惡化的食物。但是這種類型的治療只是在引起IBS的根本原因或主要原因與飲食有關(guān)的時(shí)候才有效。在IBS的治療中可以用生理學(xué)治療。但是，這種治療不能普遍治愈IBS的癥狀，這是因?yàn)椴皇撬械腎BS情況都是由生理學(xué)因素引起的。
藥理學(xué)活性的試劑通?？捎糜谥委烮BS?？垢篂a的藥，例如洛哌丁胺，苯乙哌啶，和磷酸可待因，可用于治療腹瀉為主的IBS；止痙攣的試劑，例如抗膽堿能藥和平滑肌弛緩劑，例如西托溴銨，匹維溴銨，octilium bromide，曲美布汀，和美貝維林，可用于治療腹瀉為主的IBS和腹部疼痛。雖然抗膽堿能藥和平滑肌弛緩劑可以減輕一些疼痛，但是他們對(duì)于IBS伴隨的其它癥狀的效果還不清楚。
三環(huán)類抗抑郁劑，例如阿密曲替林，丙咪嗪，和多慮平，常常用于治療IBS。選用三環(huán)類物質(zhì)治療IBS是基于他們所具有的抗膽堿能和止痛效果，這與它們治療精神病的作用無關(guān)。已有報(bào)道三環(huán)類抗抑郁劑的抗膽堿能和止痛效果在24到48個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)揮作用，三環(huán)類抗抑郁劑可治療受疼痛為主的IBS和增加的腸頻率困擾的患者(參見，Clouse，R.R.，Dig.Dis.Sci.，392352-2363(1994))。
但是，用三環(huán)類抗抑郁劑治療IBS所伴隨的不希望的副作用是這類治療的重要缺陷。例如，三環(huán)類抗抑郁劑的抗膽堿能性質(zhì)可引起口干，便秘，視力障礙，尿潴留，體重增加，高血壓和心臟副作用，例如心悸和心律不齊。
此外，許多患者不愿用通常用于治療抑郁癥的藥物治療IBS。也就是說，雖然三環(huán)類抗抑郁劑因其抗膽堿能和止痛的特性可用于治療IBS，但是一般人(例如醫(yī)學(xué)界以外的人)并不能正確認(rèn)識(shí)這種特征，使用三環(huán)類抗抑郁劑仍然與恥辱聯(lián)系在一起。
而且，新的抗抑郁劑，特別是選擇性的血清胺再吸收抑制劑，例如氟西汀，舍曲林，和帕羅西汀并不比三環(huán)類抗抑郁劑更有效，雖然有證據(jù)表明這些化合物可能具有較小的副作用。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)治療受到關(guān)注，被視為是潛在的IBS治療，這是因?yàn)镃NS和腸壁內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間具有一定關(guān)系，后者形成了腸神經(jīng)系統(tǒng)(參見，例如，Wood et al.，Gut，45(SupplII)116-1116(1999))。使用5-HT3受體拮抗劑也可以治療IBS。5-HT3受體是配體門控離子通道，能引發(fā)血清胺(5-羥色胺，5-HT)的去極化作用，這有助于神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在胃腸道中，5-HT3受體位于突觸后的腸神經(jīng)元上和傳入感覺纖維上。在將感覺信息從胃腸道末梢傳輸?shù)郊顾璧谋成窠?jīng)后根節(jié)神經(jīng)元中也有5-HT3受體。這些受體的拮抗可以減少內(nèi)臟疼痛，延遲結(jié)腸傳輸，并且增加小腸吸收。
事實(shí)上，臨床藥理學(xué)研究表明在健康的志愿者中5-HT3受體拮抗劑減慢了整個(gè)腸傳輸時(shí)間，增加了結(jié)腸的柔性，減少了IBS患者對(duì)擴(kuò)張的體積的感知，在具有腹瀉癥狀的患者中延遲了通過結(jié)腸的傳輸。但是，結(jié)腸手術(shù)造成的便秘和后遺癥與急性缺血性結(jié)腸炎是使用5-HT3受體拮抗劑阿洛司瓊治療IBS中重要的不良事件。例如，這種類型的并發(fā)癥，其中一些是致命的，導(dǎo)致用于治療IBS的5-HT3受體拮抗劑，阿洛司瓊暫時(shí)退出美國市場(chǎng)。
綜上所述，對(duì)功能性腸病的治療需要改進(jìn)，特別是IBS的治療。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法。所述方法包括給需要治療的患者施用治療有效量的具有5-HT3受體拮抗劑活性和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NARI)活性的化合物。功能性腸病選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
在特定的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物是噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物例如美國專利序列號(hào)4,695,568中所述的，在此引入其全文作為參考。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由結(jié)構(gòu)式I表示 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，鹵素或C1-C6烷基；或R1和R2與它們所相連的碳原子一起構(gòu)成具有5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷撐基；R3和R4獨(dú)立地代表氫或C1-C6烷基，R5是氫，C1-C6烷基，
或-C(O)-NH-R6，其中m是大約1到大約3的整數(shù)，X是鹵素，R6是C1-C6烷基；Ar是取代或未取代的苯基，2-噻吩基或3-噻吩基；n是2或3；或其藥學(xué)可接收的鹽。
在特定的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由下述結(jié)構(gòu)式表示 或其藥學(xué)可接收的鹽。該化合物通常被稱為MCI-225或DDP-225。該結(jié)構(gòu)式所示的結(jié)構(gòu)的化學(xué)名稱為4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，功能性腸病是IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IBS是非便秘的IBS。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者一起施用治療有效量的5-HT3受體拮抗劑和治療有效量的NARI。所述功能性腸病選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者一起施用第一種量的5-HT3受體拮抗劑和第二種量的NARI，其中所述第一種量和第二種量一起組成治療有效量。所述功能性腸病選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
在特定的實(shí)施方案中，一起給藥的方法可用于治療IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是非便秘的IBS。
此外，本發(fā)明涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括施用治療有效量的NARI。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述NARI基本沒有抗膽堿能的作用。所述功能性腸病選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，施用NARI可用于治療IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是非便秘的IBS。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及可用于治療功能性腸病的藥物組合物。所述藥物組合物包括第一種量的5-HT3受體拮抗劑化合物和第二種量的NARI化合物。本發(fā)明的藥物組合物任選地可包含藥學(xué)可接收的載體。所述5-HT3受體拮抗劑和NARI在藥物組合物中每種的量都可以是治療有效量。在另一個(gè)方面，所述第一種和第二種量可以一起組成治療有效量。
所述藥物組合物可用于治療功能性腸病，例如選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉的功能性腸病。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述功能性腸病是IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是非便秘的IBS。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物在制備治療功能性腸病的藥物中的用途。此外，本發(fā)明還涉及含有第一種量的5-HT3受體拮抗劑化合物和第二種量的NARI化合物的藥物組合物在制備治療功能性腸病的藥物中的用途。所述用于制備治療功能性腸病的藥物的藥物組合物任選地可含有藥學(xué)可接收的載體。所述5-HT3受體拮抗劑和NARI在藥物組合物中每種的量都可以是治療有效量，或者所述第一種和第二種量可以一起組成治療有效量。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及NARI在制備治療功能性腸病的藥物中的用途。
本發(fā)明的上述和其它目的，特征和優(yōu)點(diǎn)可以從下述更具體的對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的描述中明顯看出。
附圖簡(jiǎn)述
圖1是未處理的(沒有給予載體或藥物)致敏的和未致敏的雄性大鼠以及用MCI-225處理的致敏的雄性大鼠的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的10分鐘的時(shí)間內(nèi)記錄的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(腹部肌肉收縮的次數(shù))相對(duì)于擴(kuò)張壓力的圖。
圖2是未處理的(沒有給予載體或藥物)致敏的和未致敏的雄性大鼠以及僅用載體處理的致敏的雄性大鼠的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的10分鐘的時(shí)間內(nèi)記錄的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(腹部肌肉收縮的次數(shù))相對(duì)于擴(kuò)張壓力的圖。
圖3是用1mg/kg，5mg/kg或10mg/kg的恩丹西酮i.p.或僅用載體處理的致敏的雄性大鼠的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的10分鐘的時(shí)間內(nèi)記錄的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(腹部肌肉收縮的次數(shù))相對(duì)于擴(kuò)張壓力的圖。
圖4是用3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg的尼索西汀i.p.或僅用載體處理的致敏的雄性大鼠的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的10分鐘的時(shí)間內(nèi)記錄的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(腹部肌肉收縮的次數(shù))相對(duì)于擴(kuò)張壓力的圖。
圖5是用3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg的MCI-225i.p.或僅用載體處理的致敏的雄性大鼠的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的10分鐘的時(shí)間內(nèi)記錄的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(腹部肌肉收縮的次數(shù))相對(duì)于擴(kuò)張壓力的圖。
圖6是缺水脅迫(WAS)模型的給定對(duì)照組中雄性大鼠每小時(shí)糞粒排出量的條形圖。
圖7是WAS模型中用3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg的MCI-225或僅用載體處理的雄性大鼠每小時(shí)糞粒排出量的條形圖。
圖8是WAS模型中用3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg的尼索西汀或僅用載體處理的雄性大鼠每小時(shí)糞粒排出量的條形圖。
圖9是WAS模型中用1mg/kg，5mg/kg或10mg/kg的恩丹西酮或僅用載體處理的雄性大鼠每小時(shí)糞粒排出量的條形圖。
圖10是WAS模型中用恩丹西酮(10mg/kg)和尼索西汀(30mg/kg)的組合處理的雄性大鼠每小時(shí)糞粒排出量的條形圖。
圖11是小腸傳輸(SIT)嚙齒動(dòng)物模型的指定對(duì)照組(未處理的；載體(丙二醇))中的雄性大鼠的小腸傳輸百分?jǐn)?shù)的條形圖。
圖12是應(yīng)用于SIT嚙齒動(dòng)物模型的并用3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg的MCI-225i.p.或僅用載體處理的雄性大鼠的小腸傳輸百分?jǐn)?shù)的條形圖。
圖13是應(yīng)用于SIT嚙齒動(dòng)物模型的并用3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg的尼索西汀i.p.或僅用載體處理的雄性大鼠的小腸傳輸百分?jǐn)?shù)的條形圖。
圖14是應(yīng)用于SIT嚙齒動(dòng)物模型的并用1mg/kg，5mg/kg或10mg/kg的恩丹西酮或僅用載體處理的雄性大鼠的小腸傳輸百分?jǐn)?shù)的條形圖。
圖15是應(yīng)用于SIT嚙齒動(dòng)物模型的并用尼索西汀(10mg/kg)和恩丹西酮(5mg/kg)的組合處理的雄性大鼠的小腸傳輸百分?jǐn)?shù)的條形圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法。特別地，本發(fā)明涉及在需要治療的患者中治療IBS的方法。
一元胺神經(jīng)遞質(zhì)一元胺神經(jīng)遞質(zhì)例如去甲腎上腺素(也稱為降腎上腺素)，血清胺(5-羥色胺，5-HT)和多巴胺都是公知的，在許多類型的疾病，例如抑郁癥中都發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)遞質(zhì)受到干擾。這些神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)元的末梢穿過被稱為突觸間隙的小間隙并與第二種神經(jīng)元表面上的受體分子結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)發(fā)生變化，并引發(fā)或激活突觸后神經(jīng)元的反應(yīng)或變化。失活的發(fā)生主要是由于神經(jīng)遞質(zhì)又回到突觸前神經(jīng)元，這被稱為再吸收。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)中都發(fā)現(xiàn)有這種神經(jīng)元。
去甲腎上腺素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑這里所說的術(shù)語去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NARI)是指一種能抑制去甲腎上腺素傳遞功能的試劑(例如一種分子，一種化合物)。例如，NARI可以抑制去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)的配體與所述傳遞物質(zhì)結(jié)合和/或抑制傳遞(例如去甲腎上腺素的吸收或再吸收)。同樣地，患者中去甲腎上腺素傳傳遞功能的抑制可以導(dǎo)致生理學(xué)活性的去甲腎上腺素濃度的增加。應(yīng)當(dāng)理解去甲腎上腺素激活的再吸收抑制劑和降腎上腺素再吸收抑制劑(NERI)與去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NARI)的含義是相同的。
這里所說的，去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)指天然存在的去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)(例如哺乳動(dòng)物去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)(例如人(智人)去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)，鼠(例如大鼠，小鼠)去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)))以及其氨基酸序列與相應(yīng)的天然存在的去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)相同的蛋白質(zhì)(例如重組蛋白)。該術(shù)語包括天然存在的變體，例如多態(tài)性或等位基因變體以及剪接變體。
在特定的實(shí)施方案中，所述NARI可以抑制配體(例如天然配體例如去甲腎上腺素，或者其它配體例如尼索西汀)與去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)的結(jié)合。在其它實(shí)施方案中，所述NARI可以與去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)結(jié)合。例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述NARI可以與去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)結(jié)合，因而可以抑制配體與所述傳遞物質(zhì)的結(jié)合并抑制所述配體的傳遞。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述NARI可以與去甲腎上腺素傳遞物質(zhì)結(jié)合，因而能夠抑制傳遞。
化合物的NARI活性可以用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法來測(cè)定。更特別地，要測(cè)定去甲腎上腺素再吸收的抑制常數(shù)(Ki)，可以使用能監(jiān)測(cè)去甲腎上腺素(NA)再吸收的抑制的檢測(cè)方法。例如，可以在適合于腦組織或其適當(dāng)?shù)牟糠?，例如，鼠腦組織的神經(jīng)突觸部分(用常用的方法收集并分離)的再吸收的條件下培育降放射性去甲腎上腺素，例如[3H]NA和感興趣的檢測(cè)化合物，測(cè)定所述組織或部分吸收的[3H]NA的量(例如通過液體閃爍光譜測(cè)定法)。用非線性回歸分析計(jì)算IC50值。然后用Cheng-Prusoff公式根據(jù)IC50值計(jì)算抑制常數(shù)，Ki值Ki=IC501+([L]/Kd)]]>其中[L]＝檢測(cè)中使用的游離放射性配體的濃度，Kd＝放射性配體的平衡解離常數(shù)。為了確定非特異性吸收，可以用同樣的檢測(cè)方法，但是在沒有檢測(cè)化合物的條件下在4℃培育(即在不適合于吸收的條件下)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，NARI活性用上述的放射性配體吸收檢測(cè)方法測(cè)定，詳細(xì)步驟根據(jù)Eguchi etal.，Arzneim.-Forschung/DrugRes.，47(12)1337-47(1997)所述。
特別地，將鼠去頭，迅速分離皮質(zhì)，下丘腦，海馬趾和紋狀體組織。將這些組織加入10倍體積的冰冷卻的0.32mol/L的蔗糖勻漿(用具有Teflon杵的Potter勻漿器)。在1000xg離心10分鐘，在11500xg離心20分鐘，用pH7.4的Krebs-Ringer磷酸鹽緩沖液(124mmol/L NaCl，5mmol/L KCl，20mmol/LNa2HPO4，1.2mmol/L KH2PO4，1.3mmol/L MgSO4，0.75mmol/LCaCl2，10mmol/L葡萄糖)懸浮得到P2級(jí)分。用皮質(zhì)和下丘腦的突觸體進(jìn)行[3H]NA吸收檢測(cè)。
檢測(cè)管中含有體積為0.2mL的放射性標(biāo)記的去甲腎上腺素，[3H]NA，體積為0.1mL的5倍或更高濃度的化合物，以及上述的體積為0.5mL的氧化緩沖液。在3 7℃預(yù)培育5分鐘以后，加入體積為0.2mL的突觸體級(jí)分開始吸收。培育混合物中[3H]NA的終濃度是0.25mol/L。5分鐘后用帶有細(xì)胞收集器的WhatmanGF/B玻璃纖維過濾器真空過濾終止反應(yīng)。過濾器用4mL鹽水洗滌三次并置于含有10mL Atomlight的閃爍管中(Du Pont/NENResearch的產(chǎn)品)。用液體閃爍光譜測(cè)定法檢測(cè)放射活性。為了測(cè)定非特異性吸收，在4℃不加入檢測(cè)化合物進(jìn)行培育。通過非線性回歸分析計(jì)算IC50值。然后用Cheng-Prusoff公式根據(jù)IC50值計(jì)算抑制常數(shù)，Ki值。
適用于本發(fā)明的NARI化合物的NARI活性的Ki值為大約500nmol/L或更低，例如大約250nmol/L或更低，例如，大約100nmol/L或更低。優(yōu)選NARI活性的Ki值為大約100nmol/L或更低。應(yīng)當(dāng)理解特定化合物的Ki的實(shí)際值可能隨測(cè)定時(shí)所使用的不同檢測(cè)條件(例如放射性配體和組織來源)而不同。同樣地，優(yōu)選NARI活性的測(cè)定基本上是依據(jù)Eguchi et al.，Arzneim.-Forschung/Drug Res.，47(12)1337-47(1997)的放射性配體結(jié)合檢測(cè)方法，其具體如上所述。
此外，要具有足夠的NARI活性，優(yōu)選所述NARI化合物具有一種或多種選自下組的特征a)基本不具有抗膽堿能作用；
b)與血清胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用；以及c)與多巴胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用。
與血清胺或多巴胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收的選擇性抑制作用可以通過比較各個(gè)再吸收抑制作用的Ki值來確定。血清胺和多巴胺再吸收的抑制常數(shù)可用如上所述測(cè)定去甲腎上腺素的方法來測(cè)定，但是要使用適合于檢測(cè)所述活性的放射性配體和組織(例如對(duì)血清胺使用[3H]5-HT，下丘腦或皮質(zhì)組織，對(duì)多巴胺(DA)使用[3H]DA和紋狀體組織)。
測(cè)定血清胺再吸收抑制和多巴胺再吸收抑制的優(yōu)選方法如Eguchi et al.，Arzneim.-ForschunglDrug Res.，47(12)1337-47(1997)所述。特別地，將鼠去頭，迅速分離皮質(zhì)，下丘腦，海馬趾和紋狀體組織。將這些組織加入10倍體積的冰冷卻的0.32mol/L的蔗糖勻漿(用具有Teflon杵的Potter勻漿器)。在1000xg離心10分鐘，在11500xg離心20分鐘，用pH7.4的Krebs-Ringer磷酸鹽緩沖液(124mmol/L NaCl，5mmol/L KCl，20mmol/L Na2HPO4，1.2mmol/L KH2PO4，1.3mmol/L MgSO4，0.75mmol/L CaCl2，10mmol/L葡萄糖)懸浮得到P2級(jí)分。用皮質(zhì)，下丘腦和海馬趾的突觸體進(jìn)行[3H]5-HT吸收檢測(cè)，用紋狀體突觸體進(jìn)行[3H]DA吸收檢測(cè)。
檢測(cè)管中含有體積為0.2mL的放射性標(biāo)記的配體(即[3H]5-HT或[3H]DA)，體積為0.1mL的5倍或更高濃度的化合物，以及上述的體積為0.5mL的氧化緩沖液。在37℃預(yù)培育5分鐘以后，加入體積為0.2mL的突觸體級(jí)分開始吸收。紋狀體培育混合物中[3H]DA的終濃度是0.4mol/L。皮質(zhì)，下丘腦和海馬趾突觸體的培育混合物中[3H]5-HT的終濃度是0.02mol/L，0.04mol/L，0.08mol/L。5分鐘([3H]5-HT)或3分鐘([3H]DA)后用帶有細(xì)胞收集器的Whatman GF/B玻璃纖維過濾器真空過濾終止反應(yīng)。過濾器用4mL鹽水洗滌三次并置于含有10mL Atomlight的閃爍管(Du Pont/NEN Research的產(chǎn)品)中。用液體閃爍光譜測(cè)定法檢測(cè)放射活性。為了測(cè)定非特異性吸收，在4℃不加入檢測(cè)化合物進(jìn)行培育。通過非線性回歸分析計(jì)算IC50值。然后用Cheng-Prusoff公式根據(jù)IC50值計(jì)算抑制常數(shù)，Ki值。
測(cè)定了去甲腎上腺素，血清胺和/或多巴胺吸收的抑制的Ki值之后，可以確定其活性比值。與血清胺再吸收和/或多巴胺再吸收的抑制相比，對(duì)去甲腎上腺素再吸收的選擇性抑制是指一種化合物的血清胺(再)吸收和/或多巴胺(再)吸收抑制的Ki值是去甲腎上腺素(再)吸收抑制的Ki值的10倍或更高倍。也就是說，血清胺(再)吸收抑制的Ki/去甲腎上腺素(再)吸收抑制的Ki是大約10或更高，例如大約15或更高，大約20或更高，例如，大約30，40，50或更高。同樣地，多巴胺(再)吸收抑制的Ki/去甲腎上腺素(再)吸收抑制的Ki是大約10或更高，例如大約15或更高，大約20或更高，例如，大約30，40，50或更高。
優(yōu)選用于比較的Ki值是根據(jù)Eguchi et al.的方法測(cè)定的，其具體細(xì)節(jié)如上所述。最優(yōu)選地，用于進(jìn)行比較以確定選擇性抑制的NARI活性和多巴胺再吸收活性的抑制的Ki值是根據(jù)Eguchiet al.的方法測(cè)定的，使用鼠下丘腦組織的突觸體制備物。進(jìn)一步，最優(yōu)選地，用于進(jìn)行比較以確定選擇性抑制的NARI活性和多巴胺再吸收活性的抑制的Ki值是根據(jù)Eguchi et al.的方法測(cè)定的，使用鼠下丘腦組織的突觸體制備物進(jìn)行去甲腎上腺素吸收的抑制，用鼠紋狀體組織的突觸體制備物進(jìn)行多巴胺吸收的抑制。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，NARI基本沒有抗膽堿能效果。這里所說的基本沒有抗膽堿能效果是指一種化合物與蕈毒堿受體結(jié)合的IC50值為大約1mol/L或更高。與蕈毒堿受體結(jié)合的IC50值可以用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法測(cè)定，例如能測(cè)定化合物的抑制適當(dāng)?shù)姆派湫耘潴w與蕈毒堿受體的結(jié)合的能力。測(cè)定化合物與蕈毒堿受體的結(jié)合的IC50值的優(yōu)選檢測(cè)方法如Eguchi et al.，Arzneim.-Forschung/Drug Res.，47(12)1337-47(1997)所述。
特別地，可以用從鼠大腦皮質(zhì)分離出的組織進(jìn)行蕈毒堿受體結(jié)合檢測(cè)。可以使用任何(二苯羥乙酸-3-奎寧環(huán)酯)，其終濃度為0.2nmol/L。以不同濃度加入檢測(cè)化合物，將得到的混合物在37℃培育60分鐘。用玻璃纖維過濾器進(jìn)行快速真空過濾終止反應(yīng)。用閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定過濾器上的放射活性。非特異性結(jié)合用100mol/L阿托品測(cè)定。用非線性回歸分析計(jì)算IC50值。
在特定的實(shí)施方案中，所述NARI化合物選自文拉法辛，度洛西汀，安非他酮，米那普侖，瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述NARI化合物選自瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
血清胺和5-HT3受體拮抗劑
神經(jīng)遞質(zhì)血清胺最早在1948年發(fā)現(xiàn)，隨即成為科學(xué)研究的主題。血清胺，也稱為5-羥色胺(5-HT)，在中心和外周作用于不連續(xù)的5-HT受體。目前已識(shí)別了十四種血清胺受體的亞型，可分為七個(gè)家族。5-HT1到5-HT7。這些亞型具有序列同源性，在對(duì)特定配體的特異性上具有某些相似性。5-HT受體的命名和分類的綜述可見Neuropharm.，33261-273(1994)and Pharm.Rev.，46157-203(1994)。
5-HT3受體是配體門控離子通道，廣泛分布在人胃腸道，以及其它中心和外周部位的的腸神經(jīng)元上。已發(fā)現(xiàn)這些通道的活性以及所引起的神經(jīng)細(xì)胞去極化會(huì)影響內(nèi)臟疼痛，結(jié)腸傳輸，胃腸分泌的調(diào)控。5-HT3受體的拮抗能影響腸的感覺和運(yùn)動(dòng)功能。
這里所說的5-HT3受體是指天然存在的5-HT3受體(例如哺乳動(dòng)物5-HT3受體(例如人(智人)5-HT3受體，鼠(例如大鼠，小鼠)5-HT3受體))以及其氨基酸序列與相應(yīng)的天然存在的5-HT3受體相同的蛋白質(zhì)(例如重組蛋白)。該術(shù)語包括天然存在的變體，例如多態(tài)性或等位基因變體以及剪接變體。
這里所說的術(shù)語5-HT3受體拮抗劑指一種能抑制5-HT3受體功能的試劑(例如一種分子，一種化合物)。例如5-HT3受體拮抗劑能抑制5-HT3受體的配體與所述受體的結(jié)合和/或抑制5-HT3受體介導(dǎo)的反應(yīng)(例如，減小5-HT3引起B(yǎng)ezold-Jarisch反射的能力)。
在特定的實(shí)施方案種，5-HT3受體拮抗劑能抑制配體(例如天然配體，例如血清胺(5-HT3)，或其它配體例如GR65630)與5-HT3受體的結(jié)合。在特定的實(shí)施方案中，5-HT3受體拮抗劑能與5-HT3受體結(jié)合。例如，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述5-HT3受體拮抗劑能與5-HT3受體結(jié)合，從而能抑制配體與所述受體的結(jié)合和5-HT3受體介導(dǎo)的對(duì)配體結(jié)合的反應(yīng)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-HT3受體拮抗劑能與5-HT3受體結(jié)合，從而能抑制5-HT3受體介導(dǎo)的反應(yīng)。
5-HT3受體拮抗劑可以用任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄨb別并評(píng)價(jià)其活性，例如用能評(píng)價(jià)化合物抑制放射性配體與5-HT3受體結(jié)合的能力(參見，例如Eguchi et al.，Arzneim.-Forschung/Drug Res.，47(12)1337-47(1997)和G.Kilpatrick et al.，Nature，330746-748(1987))和/或評(píng)價(jià)它們對(duì)于貓或鼠中5-HT3誘導(dǎo)的Bezold-Jarisch(B-J)反射的影響(分別依據(jù)Butler et al.，Br.J.Pharmacol.，94397-412(1988)和Ito et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，280(1)67-72(1997)所述的方法)的方法。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物的5-HT3受體拮抗劑活性可以根據(jù)Eguchi et al.，Arzzzeim.-Forschung/Drug Res.，47(12)1337-47(1997)所述的方法來測(cè)定。特別地，可以用N1E-115小鼠的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)保藏號(hào)CRL-2263)進(jìn)行5-HT3受體結(jié)合檢測(cè)，將細(xì)胞置于20mmol/L HEPES緩沖液(pH＝7.4)中，其中含有150mmol/L NaCl，0.35mmol/L放射性標(biāo)記的配體([3H]GR65630)和6倍或更高濃度的檢測(cè)化合物，在25℃反應(yīng)60分鐘。用玻璃纖維過濾器進(jìn)行真空過濾終止反應(yīng)。用閃爍光譜測(cè)定法檢測(cè)過濾器上的放射活性。非特異性結(jié)合用1mol/L的MDL-7222(內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]八-3-基-3，5-二氯苯甲酸酯)測(cè)定。用非線性回歸分析計(jì)算IC50值。親和常數(shù)，Ki值用Cheng-Prusoff公式根據(jù)IC50值計(jì)算。
適用于本發(fā)明的具有5-HT3受體拮抗劑活性的化合物對(duì)5-HT3受體的親和力(Ki)不超過恩丹西酮對(duì)5-HT3受體Ki的250倍。這種相對(duì)于恩丹西酮的活性(針對(duì)5-HT3受體的檢測(cè)試劑的Ki/針對(duì)5-HT3受體的恩丹西酮的Ki)可以通過在適當(dāng)?shù)臈l件下，例如在主要使用不同的檢測(cè)試劑的條件下用合適的檢測(cè)方法檢測(cè)感興趣的化合物和恩丹西酮來測(cè)定。優(yōu)選5-HT3受體拮抗劑活性的該相對(duì)活性不超過恩丹西酮的200倍，例如不超過恩丹西酮的150倍，例如不超過恩丹西酮的100倍，例如不超過恩丹西酮的50倍。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性的化合物相對(duì)于恩丹西酮的活性不超過10。
在特定的實(shí)施方案中，5-HT3受體拮抗劑選自indisetron，YM-114((R)-2，3-二氫-1-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基-)羰基]-1H-吲哚)，格拉司瓊，他利克索，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，N-3389，扎考必利，西蘭司瓊，E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1-]八-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)，林托必利，KAE-393，伊他司瓊，扎托司瓊，多拉司瓊，(±)-扎考必利，(±)-倫扎必利，(-)-YM-060，DAU-6236，BIMU-8和GK-128[2-[2-甲基咪唑-1-基)甲基]-苯并[f]硫色素-1-酮一鹽酸半水化合物]。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-HT3受體拮抗劑可選自indisetron，格拉司瓊，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，伊他司瓊，扎托司瓊和多拉司瓊。
本發(fā)明涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法。所述方法包括給需要治療的患者施用治療有效量的具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物。所述功能性腸病可選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物是噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物，例如美國專利序列號(hào)4,695,568中所述的，在此引入其全文作為參考。
在一個(gè)特異的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由式I表示 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，鹵素或C1-C6烷基；或R1和R2與它們所相連的碳原子一起構(gòu)成具有5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷撐基；R3和R4獨(dú)立地代表氫或C1-C6烷基，R5是氫，C1-C6烷基， 或-C(O)-NH-R6，其中m是大約1到大約3的整數(shù)，X是鹵素，R6是C1-C6烷基；Ar是取代或未取代的苯基，2-噻吩基或3-噻吩基；n是2或3；或其藥學(xué)可接收的鹽。
取代的苯基，2-噻吩基或3-噻吩基指苯基，2-噻吩基或3-噻吩基中至少一個(gè)可被取代的氫原子被除氫以外的基團(tuán)(即取代基)取代。苯基，2-噻吩基或3-噻吩基的環(huán)上可以有多個(gè)取代基。當(dāng)具有多個(gè)取代基的時(shí)候，這些取代基可以是相同的或是不同的，取代可以是在環(huán)上的任何可以取代的部位。取代基可以是，例如，鹵素原子(氟，氯，溴或碘)；烷基，例如C1-C6烷基例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基；烷氧基，例如C1-C6烷氧基例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；羥基；硝基；氨基，氰基；或烷基取代的氨基例如甲氨基，乙氨基，二甲氨基或二乙氨基。
C1-C6烷基指具有一到六個(gè)碳原子的直鏈或枝鏈烷基。例如C1-C6烷基可以是直鏈的烷基例如甲基，乙基，丙基等。所述烷基也可以是枝鏈的例如異丙基或t-丁基。
鹵素指氟，氯，溴或碘。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由式I表示，其中R1是C1-C6烷基，Ar是取代的苯基。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選苯基被鹵素取代。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由式I表示，其中n是2，其中R1是C1-C6烷基，Ar是取代的苯基。優(yōu)選所述苯基被鹵素取代，R1的烷基是甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由式I表示，其中R1是C1-C6烷基或鹵素，Ar是未取代的苯基。進(jìn)一步，當(dāng)R1是烷基并且Ar是未取代的苯基的時(shí)候，R2也是鹵素或C1-C6烷基。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由式I表示，其中n是2，其中R1是C1-C6烷基，Ar是未取代的苯基。在特定的實(shí)施方案中，其中n是2，其中R1是C1-C6烷基，Ar是未取代的苯基，R2是鹵素或C1-C6烷基。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物由式II表示 或其藥學(xué)可接收的鹽。該化合物通常被稱為MCI-225或DDP-225。該結(jié)構(gòu)式所示的結(jié)構(gòu)的化學(xué)名稱為4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，功能性腸病是IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IBS是非便秘的IBS。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的另一種(即一種或多種)治療劑。
具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物，例如由結(jié)構(gòu)式I和II表示的化合物根據(jù)其表現(xiàn)出來的雙重作用治療模式，可用于治療功能性腸病例如IBS。也就是，調(diào)節(jié)5-HT3受體和去甲腎上腺素再吸收機(jī)制的功能的能力可以為進(jìn)行治療的患者提供一種更好的治療方案。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性的化合物，例如結(jié)構(gòu)式I和II的化合物具有選自下組的一種或多種特征a)本不具有抗膽堿能作用；
b)與血清胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用；以及c)與多巴胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用。
例如，特異的化合物MCI-225是一種選擇性的NARI和5-HT3受體拮抗劑，基本不具有抗膽堿能作用。Eguchi et al.，Arzneim.-Forschung/Drug Res.，47(12)1337-47(1997)，其中報(bào)道了MCI-225對(duì)不同的鼠腦組織中[3H]一元胺神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，血清胺和多巴胺的吸收的抑制常數(shù)。更特別地，MCI-225可抑制鼠紋狀體組織的突觸體對(duì)[3H]NA和[3H]5-HT的吸收，抑制常數(shù)分別為Ki＝35.0nmol/L和Ki＝491nmol/L。另外，MCI-225可抑制鼠皮質(zhì)組織突觸體對(duì)[3H]NA和[3H]5-HT的吸收，抑制常數(shù)分別為Ki＝0.696nmol/L和Ki＝1070nmol/L。根據(jù)報(bào)道，MCI-225還可以抑制鼠海馬趾組織突觸體抑制血清胺的吸收，抑制常數(shù)為Ki＝244nmol/L。進(jìn)一步，MCI-225對(duì)鼠紋狀體組織突觸體吸收[3H]DA的抑制常數(shù)為Ki＝14,800。MCI-225沒有顯示出一元胺氧化酶-A(MAO-A)和一元胺氧化酶-B(MAO-B)的活性。
關(guān)于5-HT3受體拮抗劑活性，Eguchi et al.報(bào)道了與其它檢測(cè)的受體相比，MCI-225顯示出對(duì)5-HT3受體的高親和力(Ki小于100nmol/L)。此外，MCI-225對(duì)5-HT3受體的親和力與已報(bào)道的用同樣的放射性配體結(jié)合檢測(cè)測(cè)定的恩丹西酮相似。簡(jiǎn)短來說，用對(duì)于所感興趣的受體適當(dāng)?shù)姆派湫耘潴w和組織測(cè)定MCI-225對(duì)于放射性標(biāo)記的配體結(jié)合的抑制。所述檢測(cè)受體包括，1，α2，1，2，5-HT1，5-HT1A，5-HT1c，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT6，5-HT7，D1，D2，蕈毒堿，M1，M2，M3，煙堿，H1，H2，GABA-A，GABA-B，BZP，非選擇性鴉片劑，鴉片劑，鴉片劑，鴉片劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)和糖皮質(zhì)激素。測(cè)定的MCI-225，以及這些其它受體的IC50值，都大于1mol/L。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者一起施用治療有效量的5-HT3受體拮抗劑和治療有效量的NARI。所述功能性腸病可選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者一起施用第一種量的5-HT3受體拮抗劑和第二種量的NARI，其中所述第一種量和第二種量一起組成治療有效量。所述功能性腸病選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
在特定的實(shí)施方案中，一起給藥的方法可用于治療IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是非便秘的IBS。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述一起給藥的方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的其他(即一種或多種)治療劑。
在特定的一起給藥的實(shí)施方案中，所述5-HT3受體拮抗劑可以選自indisetron，YM-114((R)-2，3-二氫-1-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基-)羰基]-1H-吲哚)，格拉司瓊，他利克索，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，N-3389，扎考必利，西蘭司瓊，E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1-]八-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)，林托必利，KAE-393，伊他司瓊，扎托司瓊，多拉司瓊，(±)-扎考必利，(±)-倫扎必利，(-)-YM-060，DAU-6236，BIMU-8和GK-128[2-[2-甲基咪唑-1-基)甲基]-苯并[f]硫色素-1-酮一鹽酸半水化合物]。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-HT3受體拮抗劑可選自indisetron，格拉司瓊，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，伊他司瓊，扎托司瓊和多拉司瓊。
在特定的實(shí)施方案中，所述NARI化合物可以選自文拉法辛，度洛西汀，安非他酮，米那普侖，瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述NARI化合物選自瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述NARI化合物具有一種或多種選自下組的特征a)基本不具有抗膽堿能作用；b)與血清胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用；以及c)與多巴胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用。
此外，本發(fā)明涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括施用治療有效量的NARI。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述NARI的特征是基本不具有抗膽堿能作用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，NARI與血清胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用和/或與多巴胺再吸收的抑制相比對(duì)去甲腎上腺素再吸收具有選擇性抑制作用。所述功能性腸病選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。
在特定的實(shí)施方案中，NARI的施用可用于治療IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IBS是非便秘的IBS。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的另一種(即一種或多種)治療劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及可用于治療功能性腸病的藥物組合物。所述藥物組合物包括第一種量的5-HT3受體拮抗劑化合物和第二種量的NARI化合物。本發(fā)明的藥物組合物任選地可以含有藥學(xué)可接收的載體。所述5-HT3受體拮抗劑和NARI每種在藥物組合物中都可以是治療有效量。在另一個(gè)方面，所述第一種量和第二種量一起構(gòu)成治療有效量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物進(jìn)一步包括其他(即一種或多種)治療劑。
所述藥物組合物可用于在需要治療的患者中治療功能性腸病。同樣地，本發(fā)明涉及一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給患者施用治療有效量的本發(fā)明所述的藥物組合物。所述功能性腸病可以選自IBS，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述功能性腸病是IBS。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述IBS是腹瀉為主的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IBS是便秘/腹瀉交替的IBS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IBS是非便秘的IBS。
適用于本發(fā)明所述的方法和藥物組合物的其他治療劑可以是，但不限于，例如抗痙攣劑，例如抗膽堿能藥(例如雙環(huán)胺，茛菪堿和西托銨)；平滑肌松弛劑(例如美貝維林)；鈣離子阻斷劑(例如維拉帕米，硝苯吡啶，octylonium bromide，薄荷油和匹維溴銨)；止瀉藥(例如洛哌丁胺和dipehnoxylate)；糞便濕脹劑(例如車前子，聚卡波非)；抗傳入劑(例如奧曲肽和非多托秦)；蠕動(dòng)促進(jìn)劑，例如多巴胺拮抗劑(例如多潘立酮和甲氧普胺)或5-HT4拮抗劑(例如西沙必利)；精神藥物，例如三環(huán)抗抑郁劑；或其任意組合。
功能性腸病功能性腸病(FBD)是功能性胃腸失調(diào)，其具有由中下部胃腸道引起的癥狀。FBD包括，腸易激綜合癥(IBS)，功能性腹脹，功能性便秘和功能性腹瀉(參見，例如Thompson et al.，Gut，45(Suppl II)1143-1147(1999))。
IBSIBS包括一組功能性腸病，其具有腹部不適或疼痛，并伴隨著排便或腸習(xí)慣的改變，其具有排便紊亂的特征。IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在之前的12個(gè)月中的至少12個(gè)星期中，不要求是連續(xù)的，具有腹部疼痛或不適，其具有以下三個(gè)特征中的兩個(gè)可通過排便減輕痛苦；和/或其發(fā)作伴隨著排便頻率變化；和/或其發(fā)作伴隨著排便形式(外觀)變化。
附加有下述癥狀可以支持IBS的診斷排便頻率異常(為研究的目的“異?！笨啥x為＞3/天和＜3/周)；排便形式異常(成塊/硬或松散/水樣便)；排便異常(需要用力，迫切，或感覺不完全排空)；粘液便；腫脹或感覺到異常的擴(kuò)張，進(jìn)一步，IBS患者會(huì)表現(xiàn)出內(nèi)臟的超敏性，行為學(xué)研究表明它是IBS中最常見的異常。
相信IBS伴隨著的疼痛主要是由于這種內(nèi)臟傳入神經(jīng)系統(tǒng)的超敏性導(dǎo)致的。例如當(dāng)評(píng)價(jià)患者和對(duì)照對(duì)于由氣球誘導(dǎo)的乙狀結(jié)腸的逐漸擴(kuò)張的痛覺閾值的時(shí)候。在同樣的擴(kuò)張?bào)w積下，患者與對(duì)照相比有更高的疼痛指數(shù)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)在許多研究中都能夠重現(xiàn)，通過引入恒壓器，一種計(jì)算機(jī)化的膨脹裝置，可以使得膨脹程序標(biāo)準(zhǔn)化。這里引入兩個(gè)內(nèi)臟超敏性的概念，痛覺過敏和觸摸痛。更特別地，痛覺過敏指在較低的管腔體積產(chǎn)生正常內(nèi)臟感覺的情況。對(duì)于觸摸痛，通常在產(chǎn)生正常內(nèi)在感覺的體積產(chǎn)生疼痛或不適(參見，例如，Mayer E.A.and Gebhart，G.F.，Basic andClinical Aspects of Chronic Abdonzinal Pain，Vol 9，15t ed.AmsterdamElsevier，19933-28)。
同樣地，IBS是一種功能性腸病，其中腹部疼痛或不適伴隨著排便或腸習(xí)慣的變化。因此，IBS具有腸運(yùn)動(dòng)紊亂，內(nèi)臟感覺失調(diào)，和中樞神經(jīng)失調(diào)的癥狀。雖然IBS的癥狀具有生理學(xué)基礎(chǔ)，但是還沒有發(fā)現(xiàn)IBS獨(dú)特的生理學(xué)機(jī)制。在一些情況下，在健康個(gè)體中能偶爾引起腹部不適的同樣的機(jī)制會(huì)產(chǎn)生IBS的癥狀。因此IBS的癥狀是腸事件的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的量的差異的產(chǎn)物，增加了對(duì)刺激或自發(fā)性收縮的敏感性。
功能性腹脹功能性腹脹包括一組功能性腸病，其主要是感覺腹部充滿或膨脹，并且沒有足夠的理由診斷為另一種功能性胃腸失調(diào)。
功能性腹脹的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在之前的12個(gè)月中的至少12個(gè)星期中，不要求是連續(xù)的感覺腹部充滿，膨脹或者具有可見的擴(kuò)張；以及沒有足夠的理由診斷為功能性消化不良，IBS，或其它功能性失調(diào)。
功能性便秘功能性便秘包括一組功能性失調(diào)，其是持續(xù)困難的，較少的，或看起來不完全的排便。
功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在之前的12個(gè)月中的至少12個(gè)星期中，不要求是連續(xù)的，具有以下的兩個(gè)或多個(gè)特征(1)＞1/4的排便需要用力；
(2)＞1/4的排便是塊狀的或硬的糞便；(3)＞1/4的排便感覺不完全排空；(4)＞1/4的排便感覺肛門直腸阻礙/阻塞；(5)＞1/4的排便需要手工動(dòng)作幫助(例如手指協(xié)助排便，骨盆底支撐)；和/或(6)＜3次排便/周。
不存在松散的糞便，并且沒有足夠的理由診斷為IBS。
功能性腹瀉功能性腹瀉是連續(xù)地或周期性地排出松散的(糊狀的)或水樣的分辨，并且沒有腹部疼痛。功能性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在之前的12個(gè)月中的至少12個(gè)星期中，不要求是連續(xù)的液體(糊狀)的或水樣糞便；(1)3/4的時(shí)間發(fā)生；以及(2)沒有腹部疼痛。
這里所說的患者是指動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物，包括但不限于，靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人)，牛，綿羊，山羊，馬，豬，狗，貓，兔，豚鼠，大鼠，小鼠或其它似牛的，似綿羊的，似馬的，似犬的，似貓的，嚙齒類或鼠科動(dòng)物。
這里所說的治療有效量是指足以產(chǎn)生所希望的生物學(xué)反應(yīng)的量。在本發(fā)明中，所希望的生物學(xué)反應(yīng)是減少(完全或部分地)至少一種要治療的功能性腸病所伴隨的癥狀。例如，當(dāng)所述功能性腸病是IBS的時(shí)候，所希望的生物學(xué)反應(yīng)是減少疼痛或不適。同任何治療，特別是對(duì)多種癥狀的失調(diào)例如IBS的治療一樣，最好是能治療患者所具有的多種失調(diào)相關(guān)的癥狀。同樣地，當(dāng)患者正在接受IBS的治療的時(shí)候，優(yōu)選能減少至少一種選自下組的IBS的其它癥狀排便頻率異常，排便形式異常，排便異常，粘液便，和腫脹或感覺到異常的擴(kuò)張。
給藥方式用于本發(fā)明的化合物可以配制成口服，經(jīng)皮，舌下，經(jīng)頰，腸胃外，直腸，鼻內(nèi)，支氣管內(nèi)或肺內(nèi)給藥形式。對(duì)于口服給藥，所述化合物可以用傳統(tǒng)方法與藥學(xué)可接收的賦形劑例如粘合劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如玉米淀粉，乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉，或硅石)；崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉)；或濕潤(rùn)劑(例如月桂基硫酸鈉)一起制成片劑或膠囊。如果需要，所述片劑可用適當(dāng)?shù)姆椒ò?，包被材料例如OPADRY膜包被系統(tǒng)可從Colorcon，West Point，PA獲得(例如，OPADRYOYType，OY-C Type，Organic Enteric OY-P Type，Aqueous EntericOY-A Type，OY-PM Type和OPADRYXWhite，32K18400)。口服給藥的液體制備物可以制成溶液，糖漿或懸液的形式。所述液體制備物可以用傳統(tǒng)方法與藥學(xué)可接收的添加劑例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基安息香酸或山梨酸甲酯或丙酯)。
對(duì)于經(jīng)頰給藥，用于本發(fā)明的方法的化合物可以用傳統(tǒng)方法制成片劑或錠劑的形式。
對(duì)于腸胃外給藥，用于本發(fā)明的方法的化合物可以制成注射或輸注的形式，例如靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或皮下注射或輸注，或者可以以單次劑量和/或連續(xù)輸注的方式給藥。還可以使用在油狀或水狀載體中的懸液，溶液或乳液，其中任選地含有其它配方試劑例如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
對(duì)于直腸給藥，用于本發(fā)明的方法的化合物可以制成栓劑的形式。
對(duì)于舌下給藥，可以用傳統(tǒng)方法制成片劑。
對(duì)于鼻內(nèi)，支氣管內(nèi)或肺內(nèi)給藥，可以用傳統(tǒng)的制劑形式。
進(jìn)一步，用于本發(fā)明的方法的化合物可以配制成持續(xù)釋放的制劑。例如，所述化合物可以與能為活性試劑化合物提供持續(xù)釋放和/或控制釋放性質(zhì)的合適的聚合物或疏水物質(zhì)一起配制。同樣地，用于本發(fā)明的方法的化合物可以配制成微粒例如用于注射的形式，或者用于植入的薄片或圓盤的形式。
本發(fā)明的其它劑量形式包括美國專利序列號(hào)6,340,475，美國專利序列號(hào)6,488,962，美國專利序列號(hào)6,451,808，美國專利序列號(hào)6,340,475，美國專利序列號(hào)5,972,389，美國專利序列號(hào)5,582,837，和美國專利序列號(hào)5,007,790中所述的劑量形式。本發(fā)明的其它劑量形式還包括美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030147952，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104062，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104053，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030044466，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030039688，和美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20020051820中所述的劑量形式。本發(fā)明的其它劑量形式還包括PCT專利申請(qǐng)WO03/35041，PCT專利申請(qǐng)WO 03/35040，PCT專利申請(qǐng)WO03/35029，PCT專利申請(qǐng)WO 03/35177，PCT專利申請(qǐng)WO03/35039，PCT專利申請(qǐng)WO 02/96404，PCT專利申請(qǐng)WO02/32416，PCT專利申請(qǐng)WO 01/97783，PCT專利申請(qǐng)WO01/56544，PCT專利申請(qǐng)WO 01/32217，PCT專利申請(qǐng)WO98/55107，PCT專利申請(qǐng)WO 98/11879，PCT專利申請(qǐng)WO97/47285，PCT專利申請(qǐng)WO 93/18755，和PCT專利申請(qǐng)WO90/11757中所述的劑量形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑量形式包括美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104053中所述的用于口服給藥的片劑。例如本發(fā)明的合適的劑量形式還可以是聯(lián)合藥物遞送的立即釋放和延長(zhǎng)釋放模式。本發(fā)明的劑量形式包括使其中同一種藥物既用于立即釋放部分也用于延長(zhǎng)釋放部分的劑量形式，以及使其中一種藥物配制成立即釋放形式并且使不同于第一種藥物的另一種藥物配制成延長(zhǎng)釋放形式的劑量形式。本發(fā)明包括的劑量形式其中立即釋放的藥物最多只是少量溶于水，即或者少量溶于水或者不溶于水，而延長(zhǎng)釋放藥物可以為任何溶解性。
更特別地，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量形式的延長(zhǎng)釋放的部分可以是一種能在至少一個(gè)小時(shí)并且優(yōu)選幾個(gè)小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)將其藥物遞送到消化系統(tǒng)的劑量形式，所述藥物可以如美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104053中所述的配制。在所述實(shí)施方案中，所述劑量形式的立即釋放的部分可以是在單一的延長(zhǎng)釋放核的全部外表面上外加的或沉淀的包被物，或者可以是具有兩層或多層的片劑的某一層，其它層中的一層是延長(zhǎng)釋放部分，并且如美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104053所述的配制。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在控制釋放片劑或者片劑的控制釋放部分中的支持基質(zhì)是一種當(dāng)患者處于消化狀態(tài)，也稱為餐后或“反饋”模式時(shí)，其與胃液接觸后能膨脹到大的足以促進(jìn)在胃中保留的尺寸的物質(zhì)。這是胃活動(dòng)的兩種模式中的一種，因其與眾不同的胃和十二指腸的蠕動(dòng)活性而不同?！胺答仭蹦Ｊ绞怯墒澄锵T導(dǎo)的，首先是上部胃腸(GI)道的蠕動(dòng)方式發(fā)生快速而極深的變化。這種變化由胃收縮幅度的減小和幽門開口減小成部分關(guān)閉狀態(tài)組成。結(jié)果是導(dǎo)致了一種篩選過程，其允許液體和小顆粒通過部分打開的幽門，而未消化的大于幽門的顆粒被阻擋，保留在胃中。這個(gè)過程導(dǎo)致胃將尺寸大于約1cm的顆粒保留大約4到6個(gè)小時(shí)。因此本發(fā)明的這些實(shí)施方案中的控制釋放基質(zhì)可可選擇一種能膨脹到大的足以被阻擋從而保留在胃中的尺寸的物質(zhì)，從而引起藥物在胃中而不是在腸中延長(zhǎng)釋放?？膳蛎浀侥苎娱L(zhǎng)在胃中的保留時(shí)間的尺寸的口服劑量形式在美國專利序列號(hào)6,448,962，美國專利序列號(hào)6,340,475，美國專利序列號(hào)5,007,790，美國專利序列號(hào)5,582,837，美國專利序列號(hào)5,972,389，PCT專利申請(qǐng)WO 98/55107，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20010018707，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20020051820，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030029688，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030044466，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104062，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030147952，美國專利申請(qǐng)序列號(hào)20030104053，和PCT專利申請(qǐng)WO 96/26718有描述。特別是，特異藥物的胃保留劑量制劑也有描述，例如在PCT專利申請(qǐng)WO 03/035040中公開了加巴噴丁的胃保留劑量制劑。
一起給藥在本發(fā)明的方法的實(shí)施中，一起給藥指施用第一種量的5-HT3受體拮抗劑化合物和第二種量的NARI化合物用于治療功能性腸病，例如IBS。一起給藥包括以基本同時(shí)的方式施用第一種量和第二種量的一起給藥的化合物，例如在一個(gè)藥物組合物，例如具有第一種量和第二種量的混和比率的膠囊或片劑中，或者在多個(gè)分離的各自的膠囊或片劑中。此外，這種一起給藥還包括以任何次序順序施用每種化合物。當(dāng)一起給藥是分開施用NARI和5-HT3受體拮抗劑的時(shí)候，所述化合物的給藥應(yīng)在時(shí)間上足夠接近以具有所希望的治療效果。
劑量-具有雙重治療作用模式(即5-HT3受體拮抗劑活性和NARI活性)的化合物；(b)5-HT3受體拮抗劑和NARI的組合；或(c)單獨(dú)的NARI，的治療有效量或劑量取決于患者的年齡，性別和體重，患者目前的治療情況和正在治療的功能性腸病的性質(zhì)。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠根據(jù)這些因素確定合適的劑量。
這里所說的連續(xù)劑量指所選的活性試劑的慢性給藥。
這里所說的隨需劑量，也稱為“臨機(jī)”“prn”劑量，和“按需”劑量或給藥是指在所希望抑制功能性腸病的行為開始之前的一段時(shí)間給予治療有效量的所述化合物。給藥可以是正好在這種行為之前，包括在這種行為之前大約0分鐘，大約10分鐘，大約20分鐘，大約30分鐘，大約1小時(shí)，大約2小時(shí)，大約3小時(shí)，大約4小時(shí)，大約5小時(shí)，大約6小時(shí)，大約7小時(shí)，大約8小時(shí)，大約9小時(shí)，或大約10小時(shí)，這取決于配方。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，藥物的給藥或用量是按需的，不是慢性藥物給藥。對(duì)于立即釋放的劑型，按需給藥可以是正好在所希望抑制功能性腸病的行為開始之前，但是通常是在這種行為之前大約0分鐘到大約10小時(shí)，優(yōu)選在這種行為之前大約0分鐘到大約5小時(shí)，最優(yōu)選是在這種行為之前大約0分鐘到大約3小時(shí)。
例如，所述5-HT3受體拮抗劑的適當(dāng)劑量可以是每天大約0.001mg到大約500mg，例如大約0.01mg到大約100mg，例如大約0.05mg到大約50mg，例如每天大約0.5mg到大約25mg。所述劑量可以是以單次劑量或多次劑量，例如每天1到4次或更多次劑量給藥。當(dāng)多次劑量給藥的時(shí)候，每次劑量的量可以是相同的或是不同的。
例如，NARI化合物的合適劑量可以是每天大約0.001mg到大約1000mg，例如大約0.05mg到大約500mg，例如大約0.03mg到大約300mg，例如每天大約0.02mg到大約200mg。所述劑量可以是以單次劑量或多次劑量，例如每天1到4次或更多次劑量給藥。當(dāng)多次劑量給藥的時(shí)候，每次劑量的量可以是相同的或是不同的。
例如，具有5-HT3受體拮抗劑和NARI活性的化合物的合適劑量可以是每天大約0.001mg到大約1000mg，例如大約0.05mg到大約500mg，例如大約0.03mg到大約300mg，例如每天大約0.02mg到大約200mg。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，具有5-HT3受體拮抗劑和NARI活性的化合物的合適劑量可以是每天大約0.1mg到大約50mg，例如每天大約0.5mg到大約10mg，例如每天大約0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10mg。每天的劑量可以是以單次劑量或者多次劑量，例如每天1到4次或更多次劑量給藥。當(dāng)多次劑量給藥的時(shí)候，每次劑量的量可以是相同的或是不同的。例如每天1mg的劑量可以是以兩次0.5mg的劑量，兩次之間間隔大約12小時(shí)給藥。
應(yīng)當(dāng)理解每天給予的化合物的量可以是每天，每隔一天，每隔2天，每隔3天，每隔4天，每隔5天給藥。例如，每隔一天給藥時(shí)，每天5mg的劑量可以在星期一首次給藥，在星期三給予第一個(gè)后續(xù)的每天5mg，在星期五給予第二個(gè)后續(xù)的每天5mg。
用于本發(fā)明的方法的化合物可以配制成單位劑量形式。術(shù)語“單位劑量形式”指實(shí)體不連續(xù)的單位，其適合于給經(jīng)受治療的患者單次施用，每個(gè)單位含有預(yù)定量的經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需的治療效果的活性物質(zhì)，任選與合適的藥學(xué)載體結(jié)合。所述單位劑量形式可以是單次每天的劑量，或者多次每天劑量(例如每天大約1到4次或更多次)之一。當(dāng)多次劑量給藥的時(shí)候，每次劑量的量可以是相同的或是不同的。
對(duì)于具有5-HT3受體拮抗劑和NARI活性的化合物，每劑量可以含有大約0.001mg到大約1000mg，例如大約0.05mg到大約500mg，例如大約0.03mg到大約300mg，例如大約0.02mg到大約200mg活性成分。
當(dāng)所述治療方法包括將NARI和5-HT3受體拮抗劑一起給藥的時(shí)候，每個(gè)的劑量典型地可以含有大約0.001mg到大約1000mg，例如大約0.05mg到大約500mg，例如大約0.03mg到大約300mg，例如大約0.02mg到大約200mg的NARI以及典型地可以含有大約0.001mg到大約500mg，例如大約0.01mg到大約100mg，例如大約0.05mg到大約50mg，例如大約0.5mg到大約25mg的5-HT3受體拮抗劑。
當(dāng)所述治療方法包括單獨(dú)施用NARI的時(shí)候，每劑量典型地可以含有大約0.001mg到大約1000mg，例如大約0.05mg到大約500mg，例如大約0.03mg到大約300mg，例如大約0.02mg到大約200mg活性成分。
本發(fā)明進(jìn)一步包括一種治療功能性腸病的試劑盒。所述試劑盒包括至少一種具有5-HT3受體拮抗劑和NARI活性的化合物(例如一個(gè)化合物)以及說明書，說明按照本發(fā)明的方法施用所述化合物。此外，所述試劑盒可以含有第一種5-HT3受體拮抗劑化合物和第二種NARI化合物以及說明書，說明按照本發(fā)明的方法施用所述化合物。所述第一種化合物和第二種化合物可以是分離的劑量形式，或者可以組合在一種劑量形式中。
這里所說的術(shù)語藥學(xué)可接收的鹽指用藥學(xué)可接收的沒有毒性的酸包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，溶劑化物，氫氧化物，或其絡(luò)合物制備得到的給藥化合物的鹽。這種無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，和磷酸。合適的有機(jī)酸可以選自，例如，脂肪酸，芳香酸，羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，例如蟻酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，樟腦磺酸，檸檬酸，延胡索酸，葡糖酸，羥乙磺酸，乳酸，蘋果酸，粘酸，酒石酸，對(duì)甲苯磺酸，乙醇酸，葡萄糖醛酸，馬來酸，糠酸，谷氨酸，安息香酸，鄰氨基苯酸，水楊酸，苯乙酸，扁桃酸，恩北酸(雙羥萘酸)，甲磺酸，乙磺酸，泛酸，苯磺酸(besylate)，硬脂酸，磺胺酸，褐藻酸，半乳糖醛酸等。
應(yīng)當(dāng)理解可以用適當(dāng)?shù)姆椒ㄍㄟ^篩選分子文庫或分子集合鑒別5-HT3受體拮抗劑，NARI以及具有NARI和5-HT3拮抗劑活性的單個(gè)化合物。所感興趣化合物的另一個(gè)來源是由多個(gè)結(jié)構(gòu)不同的分子組成的組合文庫。組合文庫可以用于鑒別前導(dǎo)化合物或優(yōu)化先前識(shí)別的前導(dǎo)化合物。這種文庫可以用組合化學(xué)的公知方法制備，并用適當(dāng)?shù)姆椒êY選。
本發(fā)明還涉及一種處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，如本文所述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，其中所述治療包括給患者一起施用第一種量的5-HT3受體拮抗劑和第二種量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，其中所述第一種量和第二種量一起組成治療有效量，包括審查所述請(qǐng)求；確定所述治療在所述保險(xiǎn)政策下是否是可返還的；以及處理所述請(qǐng)求，為所述花費(fèi)提供部分或全部的返還。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述進(jìn)行治療的功能性腸病是腸易激綜合癥。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
本發(fā)明還涉及一種處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，其中所述治療包括給患者一起施用治療有效量的5-HT3受體拮抗劑和治療有效量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，包括審查所述請(qǐng)求；確定所述治療在所述保險(xiǎn)政策下是否是可返還的；以及處理所述請(qǐng)求，為所述花費(fèi)提供部分或全部的返還。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述進(jìn)行治療的功能性腸病是腸易激綜合癥。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
本發(fā)明還涉及一種處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，其中所述治療包括給患者施用治療有效量的具有5-HT3受體拮抗劑和去甲腎上腺素再吸收抑制劑活性的化合物，包括審查所述請(qǐng)求；確定所述治療在所述保險(xiǎn)政策下是否是可返還的；以及處理所述請(qǐng)求，為所述花費(fèi)提供部分或全部的返還。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述具有5-HT3受體拮抗劑和去甲腎上腺素再吸收抑制劑活性的化合物是MCI-225。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述進(jìn)行治療的功能性腸病是腸易激綜合癥。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
本發(fā)明還涉及一種處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，其中所述治療包括給患者施用治療有效量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑基本沒有抗膽堿能作用，包括審查所述請(qǐng)求；確定所述治療在所述保險(xiǎn)政策下是否是可返還的；以及處理所述請(qǐng)求，為所述花費(fèi)提供部分或全部的返還。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述進(jìn)行治療的功能性腸病是腸易激綜合癥。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
藥理學(xué)方法擴(kuò)展模型可用多種檢測(cè)方法評(píng)價(jià)對(duì)于直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和疼痛反應(yīng)。參見，例如Gunter et al.，Physiol.Behav.，69(3)379-82(2000)，Depoortere et al.，J.Pharmacol.and Exp.Ther.，294(3)983-990(2000)，Morteau et al.，F(xiàn)und.Clin.PharnTacol.，8(6)553-62(1994)，Gibson et al.，Gastroenterology(Suppl.1)，120(5)A19-A20(2001)和Gschossmann et al.，Eur.J.Gastro.Hepat.，14(10)1067-72(2002)，在此引入其全文作為參考。
內(nèi)臟疼痛內(nèi)臟疼痛能導(dǎo)致內(nèi)臟反應(yīng)，其表現(xiàn)為，例如腹肌的收縮?？梢詼y(cè)量由大腸的擴(kuò)張產(chǎn)生的機(jī)械疼痛刺激后發(fā)生的腹肌收縮次數(shù)以確定內(nèi)臟對(duì)疼痛的敏感性。
可以在鼠中檢測(cè)檢測(cè)試劑對(duì)于擴(kuò)張誘導(dǎo)的收縮的抑制作用。用通過引入氣球造成的大腸的擴(kuò)張作為刺激；測(cè)量腹肌的收縮作為反應(yīng)。
例如，在輸入稀乙酸溶液對(duì)大腸致敏后一個(gè)小時(shí)，引入乳膠氣球然后使其經(jīng)大約5-10分鐘膨脹到50-100mbar。壓力值也可以表達(dá)為4℃時(shí)cm H2O(mbar×1.01973＝4℃時(shí)cm H2O)。在此時(shí)間內(nèi)對(duì)腹肌的收縮進(jìn)行計(jì)數(shù)。在檢測(cè)試劑進(jìn)行皮下給藥后大約20分鐘，重復(fù)測(cè)量。所述檢測(cè)試劑的作用計(jì)算為收縮次數(shù)與對(duì)照(例如未激活的鼠)相比減少的百分?jǐn)?shù)。
胃腸(GI)運(yùn)動(dòng)模型胃腸運(yùn)動(dòng)的研究是基于整個(gè)動(dòng)物中腸肌肉收縮相關(guān)的機(jī)械或電事件的體內(nèi)記錄，或者在器官浴中在體外記錄的分離胃腸肌肉制備物活性(參見，例如Yaun et al.，Br.J.Pharmacol.，112(4)1095-1100(1994)，Jin et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，288(1)93-97(1999)和Venkova et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，300(3)1046-1052(2002))。體內(nèi)記錄，特別是在有意識(shí)地自由活動(dòng)的動(dòng)物中，可以表征運(yùn)動(dòng)模式以及直接與GI道的運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的推進(jìn)活性。比較而言，體外研究可以提供有關(guān)能直接影響收縮活性的試劑的作用機(jī)制和作用位點(diǎn)的數(shù)據(jù)，是區(qū)分對(duì)環(huán)形和/或縱向腸平滑肌層的作用的經(jīng)典工具。
體內(nèi)結(jié)腸收縮流動(dòng)遙測(cè)運(yùn)動(dòng)記錄提供了一種合適的研究在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有意識(shí)的動(dòng)物中腸運(yùn)動(dòng)的方法。可對(duì)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行遙測(cè)記錄以研究在有意識(shí)自由運(yùn)動(dòng)的動(dòng)物的無制備的結(jié)腸中推進(jìn)性收縮活動(dòng)。尤卡坦小種豬提供了用于運(yùn)動(dòng)研究的極好的動(dòng)物模型，這是基于人和小種豬的胃腸道之間具有解剖學(xué)上的和功能上的相似性。為用于結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的研究，對(duì)幼豬進(jìn)行外科手術(shù)使其形成永久的慢性盲腸瘺。
在實(shí)驗(yàn)中，所述動(dòng)物飼養(yǎng)在控制條件的動(dòng)物房中，接受標(biāo)準(zhǔn)的飲食和無限制的水。對(duì)小種豬中近端結(jié)腸部分的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行大約一周的遙測(cè)記錄(McRorie et al.，Dig Dis.Sci.43957-963(1998)，Kuge et al.，Dig.Dis.Sci.472651-6(2002))。每個(gè)記錄期得到的數(shù)據(jù)可用于確定平均作用大小以及推進(jìn)性收縮的總次數(shù)，高速和低速推進(jìn)性收縮的次數(shù)，長(zhǎng)期和短期推進(jìn)性收縮的次數(shù)，并用于估計(jì)每種類型的收縮占總收縮活性的百分率的相對(duì)份額。用于表征結(jié)腸收縮活動(dòng)的總運(yùn)動(dòng)指數(shù)(MI)可以用下述等式計(jì)算 結(jié)腸運(yùn)動(dòng)用TNBS的乙醇溶液或鹽水溶液(對(duì)照)對(duì)雌性大鼠進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)給藥。導(dǎo)管端部位于距肛門邊緣2到6cm的位置(n＝6/組)。TNBS給藥后三天，對(duì)動(dòng)物限制飲食過夜，在隔天早上用尿烷對(duì)其進(jìn)行麻醉并用儀器進(jìn)行生理學(xué)/藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。
在頸的腹部一側(cè)實(shí)施腹部切割，插入頸靜脈導(dǎo)管，結(jié)扎固定，通過縫合封閉皮膚傷口。將形狀像避孕套儲(chǔ)藏頭的端部為結(jié)腸內(nèi)氣球的導(dǎo)管和套管從肛門插入，使氣球距肛門邊緣大約為4cm。通過三通閥與注射泵和壓力傳感器相連使得能夠同時(shí)調(diào)節(jié)氣球體積并記錄壓力。將金屬線電極插入肛門外括約肌(EAS)和腹壁肌肉組織以記錄肌動(dòng)電流(EMG)。通過這些方法，在對(duì)照和易激動(dòng)物中都可以定量測(cè)量由腹部EMG激發(fā)引起的肛門內(nèi)壓力，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，結(jié)腸感覺閾值，以及EAS激發(fā)的頻率和程度。
經(jīng)過大約1小時(shí)的對(duì)照時(shí)間，等氣球體積達(dá)到大約0.025ml，確定結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和相關(guān)的無害的內(nèi)臟細(xì)胞反射測(cè)量的基準(zhǔn)，連續(xù)三次進(jìn)行逐步增加的或持續(xù)的氣球擴(kuò)張。在每一步體積擴(kuò)張結(jié)束后，使氣球放氣30分鐘以恢復(fù)并進(jìn)行其它的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)測(cè)量。測(cè)量EMG和結(jié)腸壓力對(duì)氣球擴(kuò)張的反應(yīng)并分析其對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張(CRD)的敏感性。以逐步增加劑量反應(yīng)的方式給予藥理學(xué)試劑，在最后一次對(duì)照CRD氣球放氣之后開始。
體外分離的平滑肌制備物的收縮活性的記錄可以用于研究在沒有“外界”因素(循環(huán)在體內(nèi)的激素等)的影響，但肌肉本身還保持著體內(nèi)活性的條件下的某些肌肉功能。
用垂直設(shè)置在器官浴中的一端固定另一端與等長(zhǎng)力傳感器相連的平滑肌條(或整個(gè)腸段)進(jìn)行研究。將肌肉在改進(jìn)的Krebs重碳酸鹽緩沖液中連續(xù)浸浴，保持37℃，通入95％的O2和5％的CO2。對(duì)組織進(jìn)行初始長(zhǎng)度的平衡(Li-拉伸為零)，進(jìn)行大約5分鐘，然后用較小的力量逐漸拉伸到合適的長(zhǎng)度(Lo-對(duì)激動(dòng)劑產(chǎn)生最大活性拉伸的長(zhǎng)度)。在Lo進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以獲得標(biāo)準(zhǔn)的自發(fā)性活動(dòng)和藥理學(xué)反應(yīng)。最常使用的記錄方法包括與適當(dāng)?shù)挠涗浽O(shè)備相連的等長(zhǎng)傳感器?？梢栽诩尤肓伺c生理學(xué)電刺激器相連的鉑電極對(duì)的器官浴中對(duì)腸神經(jīng)末梢的刺激的機(jī)械反應(yīng)進(jìn)行研究。分離的平滑肌制備物可用于研究長(zhǎng)度與拉伸之間的關(guān)系，其可以表征平滑肌的主動(dòng)和被動(dòng)性質(zhì)。
臨床評(píng)價(jià)階段II的試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段II是一種劑量范圍研究，是對(duì)成年(18歲及以上)男人和女人進(jìn)行的隨機(jī)的，雙盲的安慰劑對(duì)照平行組的多中研究。
該研究要進(jìn)行兩周，在進(jìn)行了4或12周的活性治療階段后，進(jìn)行2周的最小隨訪期以評(píng)價(jià)藥物對(duì)于IBS患者的治療?；颊咝铦M足IBS的Rome II型標(biāo)準(zhǔn)，具有至少6個(gè)月的癥狀。患者是流動(dòng)的門診病人，有證據(jù)表明最近檢查過大腸，并且沒有證據(jù)表明具有其它嚴(yán)重的醫(yī)療狀況包括炎性腸疾病。
需要研究的有三個(gè)階段。有2周的監(jiān)測(cè)期以確認(rèn)腸習(xí)慣的癥狀和記錄變化。所有合格患者的隨機(jī)化應(yīng)當(dāng)在該2周的監(jiān)測(cè)期以后進(jìn)行。指定處理組的患者(或者是活性組成員之一或者是安慰劑組成員之一)并使它們連續(xù)接受研究藥物，時(shí)間為4或12周。在這4或12周中，患者如監(jiān)測(cè)階段一樣，記錄腹部疼痛/不適和其它較低的GI癥狀。治療階段結(jié)束后，在2周的最小隨訪期中患者繼續(xù)通過即時(shí)監(jiān)測(cè)記錄癥狀。
終點(diǎn)包括測(cè)量到腹部疼痛/不適的適當(dāng)減輕，在治療期間沒有疼痛/不適的天數(shù)所占的比例的比較，排便稠度的變化，排便頻率的變化和胃腸傳輸?shù)淖兓?br>
實(shí)施例本發(fā)明通過下述實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，它們不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)模型重評(píng)價(jià)MCI-225用MCI-225治療IBS評(píng)價(jià)了MCI-225在腸易激綜合癥的嚙齒動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性的能力。特別地，本文所述的實(shí)驗(yàn)研究了在未受脅迫的大鼠的末端結(jié)腸中乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性的大鼠模型中MCI-225對(duì)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的作用。
方法動(dòng)物在動(dòng)物房中在標(biāo)準(zhǔn)條件下飼養(yǎng)成年雄性Fisher鼠(每個(gè)籠子2只)。在動(dòng)物房適應(yīng)一周以后，將大鼠帶至實(shí)驗(yàn)室，每天喂養(yǎng)，經(jīng)一周時(shí)間使其適應(yīng)環(huán)境，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張(CRD)的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)行為反應(yīng)可在清醒的自由動(dòng)物中通過用如Gunter et al.，Physio.Behav.，69(3)379-82(2000)中所述的縫合在腹部肌肉組織上的應(yīng)變儀記錄對(duì)腹部收縮次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)來測(cè)量。用一個(gè)通過肛管插入到結(jié)腸中的5cm塑膠氣球?qū)Ч苓M(jìn)行結(jié)腸直腸擴(kuò)張。以級(jí)進(jìn)的方式進(jìn)行連續(xù)壓力增進(jìn)的擴(kuò)張(15，30或60mmHg)，維持10分鐘，記錄腹部肌肉收縮的次數(shù)以測(cè)量結(jié)腸感覺的水平。每次擴(kuò)張之間進(jìn)行10分鐘的恢復(fù)。
乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性大鼠中乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性如Langlois et al.，Eur J.Pharmacol.，318141-144(1996)and Plourde et al.，Am.J.Physiol.273G191-G196(1997)所述。在以前的研究中，向結(jié)腸內(nèi)給予低濃度的乙酸(1.5ml，0.6％)可致敏結(jié)腸，而不會(huì)引起結(jié)腸粘膜的組織損傷，如以前的研究結(jié)果所述(Gunter et al.，supra)。
檢測(cè)在結(jié)腸直腸擴(kuò)張開始之前30分鐘將MCI-225(30mg/kg；n＝6)或單獨(dú)的載體(n＝4)以腹膜內(nèi)(i.p.)的方式給予大鼠。注射體積為0.2mL，使用100％的丙二醇作為載體。以10分鐘的間隔在15，30或60mmHg實(shí)施三次連續(xù)的結(jié)腸直腸擴(kuò)張并記錄。以10分鐘的結(jié)腸直腸擴(kuò)張過程中記錄的腹部肌肉收縮的次數(shù)評(píng)價(jià)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)。未致敏的和致敏的未注射的對(duì)照動(dòng)物分別用于證明較低的和較高的反應(yīng)水平(n＝2/組)。
結(jié)果乙酸確實(shí)致敏了大鼠對(duì)CRD的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(圖1)。單獨(dú)的載體對(duì)于乙酸致敏的動(dòng)物中對(duì)CRD的反應(yīng)沒有作用(圖2)。30mg/kg的MCI-225在50％的動(dòng)物中消除了對(duì)CRD的反應(yīng)(圖1；應(yīng)答者，n＝3)。
結(jié)論MCI-225在大鼠模型中是有效的，這預(yù)示著它在治療人的IBS中可能具有藥效。特別地，如圖1所示，MCI-225在50％的檢測(cè)動(dòng)物中顯著減少了結(jié)腸直腸致敏誘導(dǎo)的對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的增加。因此MCI-225可作為IBS的合適的治療方法。
實(shí)施例2在對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)模型中比較MCI-225，恩丹西酮和尼索西汀還進(jìn)行了其它研究，比較了在實(shí)施例1所述的對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)行為反應(yīng)動(dòng)物模型中MCI-225，恩丹西酮和尼索西汀的效果。
方法用成年雄性大鼠進(jìn)行該研究。與實(shí)施例1類似，用乙酸的結(jié)腸內(nèi)給藥誘導(dǎo)急性結(jié)腸超敏性，并評(píng)價(jià)結(jié)腸直腸擴(kuò)張誘導(dǎo)的反射性的腹部肌肉收縮的次數(shù)的增加。特別地，用異氟烷(2％)麻醉鼠，用應(yīng)變儀測(cè)力傳感器記錄腹部肌肉收縮。將塑膠氣球和導(dǎo)管插入結(jié)腸11cm。動(dòng)物經(jīng)30分鐘的時(shí)間完全從麻醉中恢復(fù)，然后進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)乙酸(1.5mL，0.6％)給藥。另外經(jīng)30分鐘致敏結(jié)腸。致敏結(jié)束的時(shí)候，使動(dòng)物通過腹膜內(nèi)注射接受單一劑量的MCI-225或一種參考藥物或載體。藥物給藥后30分鐘開始實(shí)施結(jié)腸直腸擴(kuò)張。在氣球插入但沒擴(kuò)張的時(shí)候讀數(shù)腹部收縮次數(shù)的基準(zhǔn)值，然后分別在15，30，和60mmHg進(jìn)行三次連續(xù)的持續(xù)10分鐘的結(jié)腸直腸擴(kuò)張，每次間隔10分鐘。通過對(duì)每次擴(kuò)張期間觀察到的反射性腹部收縮(即內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng))進(jìn)行計(jì)數(shù)來評(píng)價(jià)結(jié)腸直腸的敏感性。
隨機(jī)將動(dòng)物指定為三個(gè)檢測(cè)組，如表1所示進(jìn)行劑量依賴的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組的動(dòng)物只用載體處理并實(shí)施相同的步驟。分別總結(jié)每種劑量的數(shù)據(jù)。
表1
材料檢測(cè)和對(duì)照藥品本研究的對(duì)照藥物是恩丹西酮和尼索西汀。恩丹西酮由APIN Chemicals LTD提供。尼索西汀由Tocris提供。MCI-225由Mitsubishi Pharma Corp提供。所有藥物都通過超聲處理10分鐘溶解于100％的丙二醇(1，2-丙二醇)載體中。丙二醇購自SigmaChemical Co。
檢測(cè)動(dòng)物本研究中使用成年雄性Fisher鼠。將動(dòng)物在標(biāo)準(zhǔn)條件(12小時(shí)晝夜循環(huán)，自由獲取食物和水)下每籠兩只進(jìn)行飼養(yǎng)。對(duì)動(dòng)物房適應(yīng)一周后，將動(dòng)物帶至實(shí)驗(yàn)室，再經(jīng)一周后由研究人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這樣使得動(dòng)物同時(shí)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境和進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的研究人員。本研究中所有使用的檢測(cè)程序都是預(yù)先得到批準(zhǔn)的。
乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性在大鼠中乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性在Langlois et al.andPlourde et al.中已有描述，前文中已引用。在本研究中，結(jié)腸內(nèi)給予低濃度的乙酸(1.5mL，0.6％)以對(duì)結(jié)腸進(jìn)行致敏，而不至引起結(jié)腸粘膜的組織性損傷，如實(shí)施例1中所述。
對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)通過用縫合到腹部肌肉組織上的應(yīng)變儀記錄的腹部收縮次數(shù)的計(jì)數(shù)測(cè)量對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)行為反應(yīng)，如Gunter etal.中所述，前文已引用。用5cm的塑膠汽球?qū)Ч芡ㄟ^肛門管插入結(jié)腸實(shí)施結(jié)腸直腸擴(kuò)張。以級(jí)進(jìn)的方式進(jìn)行持續(xù)的增壓擴(kuò)張，即，壓力增加到所希望的水平，15，30，或60mmHg，然后保持10分鐘，期間記錄腹部收縮的次數(shù)以測(cè)量結(jié)腸感覺的水平。每次擴(kuò)張之后都有10分鐘的恢復(fù)期。
結(jié)果和討論在自然大鼠中，在分級(jí)的內(nèi)腔壓力(0，15，30和60mmHg)下實(shí)施10分鐘的結(jié)腸直腸擴(kuò)張，并在擴(kuò)張之間有10分鐘間隔，這引起壓力依賴的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏性與未致敏對(duì)照相比，其具有腹部收縮次數(shù)隨壓力線性增加的特點(diǎn)。在本研究中，在結(jié)腸直腸致敏后將大鼠用檢測(cè)或參考化合物進(jìn)行處理，這樣所得到的藥物結(jié)果反應(yīng)了一種相互作用，其機(jī)制改變了對(duì)于結(jié)腸刺激的超反應(yīng)性，但對(duì)結(jié)腸直腸超敏性的發(fā)生沒有預(yù)防作用。
參考化合物的作用恩丹西酮，一種選擇性5-HT3受體拮抗劑，當(dāng)以1，5，或10mg/kg的劑量給藥的時(shí)候，可誘導(dǎo)腹部收縮次數(shù)以劑量依賴的方式減少的結(jié)果。數(shù)據(jù)示于圖3，其與載體的作用相比，在所有擴(kuò)張壓力下都顯示出對(duì)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的顯著的劑量依賴型抑制。但是，即使是最高劑量10mg/kg的恩丹西酮也不能消除對(duì)中等(30mmHg)和高的(60mmHg)內(nèi)腔壓力的反應(yīng)，而只是將反應(yīng)減小到與天然的未致敏大鼠相當(dāng)?shù)乃?。在用恩丹西酮處理以后觀察到大鼠的行為活動(dòng)沒有顯著變化。
尼索西汀，可作為去甲腎上腺素再吸收抑制劑，當(dāng)以3，10或30mg/kg的劑量給藥的時(shí)候，對(duì)結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)沒有明顯效果(圖4)。但是，30mg/kg的高劑量尼索西汀與實(shí)驗(yàn)過程中在籠中的增加的探索行為有關(guān)。
MCI-225的效果檢測(cè)化合物MCI-225以3，10或30mg/kg的劑量給藥的效果和載體給藥的效果如圖5所示。與載體相比，MCI-225以10mg/kg的劑量給藥可引起在15，30和60mmHg的壓力下的結(jié)腸直腸擴(kuò)張?jiān)斐傻母共渴湛s次數(shù)顯著減少。但是，MCI-225的效果沒有顯示出正常的劑量依賴關(guān)系，因?yàn)?0mg/kg的高劑量MCI-225似乎效果更差。與參考化合物相比，10mg/kg MCI-225誘導(dǎo)的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的最大抑制與5mg/kg恩丹西酮引起的抑制相類似(參見圖3)。
統(tǒng)計(jì)結(jié)果用單因子ANOVA然后用Tukey post-test評(píng)價(jià)處理組的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。載體處理和藥物處理大鼠的反應(yīng)之間的差異的顯著性為p＜0.05。(*)p＜0.05，(**)p＜0.01，(***)p＜0.001。
結(jié)論MCI-225在大鼠模型中是有效的，其中大鼠模型可以用于預(yù)測(cè)在人中治療IBS的藥效。特別地，可以從圖5中看出，MCI-225顯著減少了不同壓力下結(jié)腸直腸擴(kuò)張?jiān)斐傻母共渴湛s的次數(shù)。
實(shí)施例3在結(jié)腸傳輸增加的模型中MCI-225的效果方法此實(shí)施例中所使用的模型提供了一種確定MCI-225使缺水脅迫(WAS)誘導(dǎo)的加速結(jié)腸傳輸正常化的能力的方法。用恩丹西酮(5-HT3受體拮抗劑)，尼索西汀(NARI)和恩丹西酮和尼索西汀的組合作為對(duì)照化合物。所述模型提供了一種評(píng)價(jià)一種化合物在特異的IBS患者群體中的效力的方法，其中在所述的IBS中脅迫誘導(dǎo)的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)是起主要作用的因素。
先前的缺水脅迫模型的檢測(cè)證明了在脅迫和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的改變之間存在關(guān)聯(lián)。通過對(duì)1小時(shí)的WAS期間產(chǎn)生的糞?？倲?shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)以檢測(cè)產(chǎn)生的糞粒的量。用WAS模型可比較MCI-225與恩丹西酮(5-HT3拮抗劑)或尼索西汀(去甲腎上腺素再吸收抑制劑-NARI)的影響糞粒產(chǎn)生的作用。結(jié)果表明MCI-225能夠抑制脅迫誘導(dǎo)的加速的結(jié)腸傳輸，因此在IBS，特別是其中脅迫誘導(dǎo)的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)是主要影響因素的IBS的治療中是有效的。
檢測(cè)動(dòng)物成年雄性F-344大鼠，由Charles River Laboratories提供，體重270-350g，用于完成這項(xiàng)研究。將該鼠在標(biāo)準(zhǔn)條件下每籠兩只飼養(yǎng)，對(duì)動(dòng)物房適應(yīng)一到兩周后，將鼠帶至實(shí)驗(yàn)室，每天飼養(yǎng)，持續(xù)一周，以使它們適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室條件和進(jìn)行研究的研究人員。本研究中所使用的所有方法都符合實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)驗(yàn)之前的適應(yīng)化在進(jìn)行WAS之前所有鼠都進(jìn)行連續(xù)2-4天的假脅迫(在沒有水的脅迫室中1個(gè)小時(shí))(進(jìn)行假脅迫直到鼠連續(xù)2天每個(gè)小時(shí)產(chǎn)生0-1粒糞便)。在1小時(shí)脅迫期結(jié)束的時(shí)候，對(duì)糞粒計(jì)數(shù)并記錄。
方法WAS引起結(jié)腸傳輸?shù)募铀?，這可以通過對(duì)脅迫過程中產(chǎn)生的糞粒數(shù)目計(jì)數(shù)來定量測(cè)定。將鼠置于充滿了深度為8cm的室溫的水的脅迫室中央的一個(gè)7.5cm×7.5cm×9cm(L×W×H)的高臺(tái)上1小時(shí)。脅迫室是用矩形塑料桶(40.2×60.2×31.2cm)制作的。治療組和對(duì)照組的數(shù)據(jù)如表2所示。
表2
材料檢測(cè)和對(duì)照藥品本研究的對(duì)照藥物是恩丹西酮和尼索西汀。恩丹西酮由APIN Chemicals LTD提供。尼索西汀由Tocris提供。MCI-225由Mitsubishi Pharma Corp提供。所有藥物都通過超聲處理10分鐘溶解于100％的丙二醇(1，2-丙二醇)載體中。丙二醇購自SigmaChemical Co。MCI-225和尼索西汀的檢測(cè)劑量為3，10和30mg/kg，恩丹西酮的檢測(cè)劑量為1，5和10mg/kg。所有藥物和載體都以i.p.注射0.2mL的方式給藥。
結(jié)果和討論對(duì)照如圖6所示，在籠養(yǎng)動(dòng)物和假脅迫對(duì)照組在1小時(shí)中產(chǎn)生的糞粒數(shù)目之間沒有顯著性差異。正如所料的，在暴露于WAS(基礎(chǔ)的WAS)1小時(shí)后，所產(chǎn)生的糞粒與籠養(yǎng)鼠或假脅迫對(duì)照組產(chǎn)生的糞粒相比有非常顯著的(p＜0.001)增加。對(duì)脅迫室適應(yīng)2-4天后，WAS載體處理組產(chǎn)生的糞粒與未處理的WAS組產(chǎn)生的糞粒之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。
處理組-MCI-225在用MCI-225(劑量為3，10或30mg/kgi.p.)預(yù)處理然后置于WAS中的鼠中，1小時(shí)期間產(chǎn)生的糞粒數(shù)量顯著少于載體處理組中在WAS期間產(chǎn)生的數(shù)量。如圖7所示，MCI-225的所有劑量都引起對(duì)WAS誘導(dǎo)的糞粒產(chǎn)生的顯著的劑量依賴型抑制。
尼索西汀如圖8所示，尼索西汀的所有劑量(3，10和30mg/kgi.p.)都減少了1小時(shí)的WAS期間產(chǎn)生的糞粒數(shù)目。但是，當(dāng)與載體處理組相比較的時(shí)候，劑量為10和30mg/kg的尼索西汀處理組在WAS期間產(chǎn)生的糞粒數(shù)量都顯著地較少。
恩丹西酮恩丹西酮引起對(duì)脅迫誘導(dǎo)的糞粒產(chǎn)生的劑量依賴型抑制。如圖9所示，在所有恩丹西酮處理組(1，5和10mg/kg i.p.)中1小時(shí)的WAS期間產(chǎn)生的糞粒數(shù)目都顯著少于載體處理組在WAS期間產(chǎn)生的數(shù)目。
尼索西汀和恩丹西酮的組合對(duì)于組合處理組，使用單獨(dú)使用每種時(shí)達(dá)到最大功效的尼索西汀和恩丹西酮的劑量。當(dāng)尼索西汀(30mg/kg)與恩丹西酮(10mg/kg)組合的時(shí)候，1小時(shí)的WAS期間產(chǎn)生的糞粒數(shù)目顯著少于載體處理組在WAS期間產(chǎn)生的數(shù)目(p＜0.01)。結(jié)果如圖10所示。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用單因子ANOVA然后用Tukey post-test評(píng)價(jià)處理組的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。如果p＜0.05，則WAS組和假脅迫組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異被視為是顯著性的。(*)p＜0.05，(**)p＜0.01，(***)p＜0.001。
結(jié)論這些實(shí)驗(yàn)證明脅迫，在本案例中是缺水脅迫，可引起結(jié)腸傳輸?shù)娘@著增加，這可由糞粒產(chǎn)生的增加證明。全部的結(jié)論是MCI-225顯著抑制脅迫誘導(dǎo)的糞粒產(chǎn)生的增加，其程度與尼索西汀或恩丹西酮類似。因此，MCI-225可用作治療非便秘的IBS的合適的治療方法。
實(shí)施例4MCI-225對(duì)于小腸傳輸?shù)男Ч孟率龅男∧c傳輸嚙齒動(dòng)物模型評(píng)價(jià)了MCI-225抑制小腸傳輸?shù)男Ч⑵渑c恩丹西酮，尼索西汀以及恩丹西酮和尼索西汀的組合的效果進(jìn)行了比較。
方法特別地，在控制條件下在大鼠中研究了MCI-225，參考化合物(恩丹西酮和尼索西汀)對(duì)小腸傳輸?shù)男Ч＝尺^夜后，將大鼠連籠帶至實(shí)驗(yàn)室，i.p.注射下述其中一種藥物MCI-225，100％丙二醇(載體)，恩丹西酮，尼索西汀和恩丹西酮和尼索西汀的組合。對(duì)照大鼠不接受任何處理。將處理過的大鼠放回籠中，30分鐘后，通過口腔管飼法喂入2mL炭餐。經(jīng)過15分鐘的檢測(cè)期后測(cè)量小腸傳輸。將每只大鼠放入玻璃室中，用異氟烷麻醉并處死。摘除胃和小腸，測(cè)量小腸的總長(zhǎng)度。然后通過測(cè)量炭餐沿著小腸經(jīng)過的距離檢測(cè)傳輸，并表示為總長(zhǎng)度的％。隨機(jī)指定實(shí)驗(yàn)組的動(dòng)物，如表3所示進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
表3
材料檢測(cè)和對(duì)照藥品恩丹西酮由APIN Chemicals LTD提供。尼索西汀由Tocris提供。MCI-225由Mitsubishi Pharma Corp提供。所有藥物都通過超聲處理10分鐘溶解于100％的丙二醇(1，2-丙二醇)載體中。丙二醇購自Sigma Chemical Co。恩丹西酮，一種5-HT3受體拮抗劑，i.p.劑量為1，5和10mg/kg。尼索西汀的i.p.給藥劑量為3，10和30mg/kg。所有劑量遞送的終體積為200L。載體對(duì)照組的動(dòng)物接受200L的100％丙二醇，正常對(duì)照組的動(dòng)物不進(jìn)行處理。
檢測(cè)動(dòng)物本研究使用成年雄性F-344大鼠(230-330g)。所述大鼠在標(biāo)準(zhǔn)條件下每籠2只進(jìn)行飼養(yǎng)。所述動(dòng)物以標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飲食喂養(yǎng)，食物和水“無限制”提供。在進(jìn)行傳輸實(shí)驗(yàn)之前使大鼠對(duì)動(dòng)物房適應(yīng)一周。本研究終使用的所有方法都是預(yù)先得到批準(zhǔn)的。
用規(guī)定時(shí)間(15分鐘)期間炭餐沿著小腸的傳送研究大鼠的小腸傳輸。實(shí)驗(yàn)前對(duì)所述動(dòng)物禁食12-16小時(shí)。以口服管飼法給大鼠喂入2mL的炭餐(炭，阿拉伯膠，和蒸餾水)，經(jīng)過15分鐘的檢測(cè)期后處死。定量測(cè)定炭餐經(jīng)過的距離占小腸長(zhǎng)度的百分?jǐn)?shù)，使用下述等式傳輸(％)＝炭餐經(jīng)過的cm/小腸總長(zhǎng)度cm×100數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析在下述接受不同藥物處理的組中，小腸傳輸表示成小腸總長(zhǎng)度的相對(duì)單位(％)天然的(未處理的)，載體(丙二醇，200Li.p.)，MCI-225(3，10和30mg/kg，i.p.)，尼索西汀(3，10和30mg/kg，i.p.)，恩丹西酮(1，5和10mg/kg，i.p.)和尼索西汀(10mg/kg，i.p.)和恩丹西酮(5mg/kg，i.p.)的組合。共進(jìn)行了61個(gè)實(shí)驗(yàn)(每組4-6只大鼠)。
進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析確定平均值，平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差以及每組的標(biāo)準(zhǔn)差(參見表3)。圖11-15即基于這些數(shù)據(jù)。用不成對(duì)的t檢驗(yàn)確定處理組的不同劑量組之間的差異，并比較藥物處理組和載體處理組，當(dāng)使用％作為相對(duì)單位的時(shí)候，t統(tǒng)計(jì)也是相應(yīng)的。在所有情況下，p＜0.05則視為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著表示為p＜0.05。在圖11-15中(*)p＜0.05，(**)p＜0.01，(***)p＜0.001。
結(jié)果和討論在自然的未處理的大鼠中，炭餐在15分鐘的檢測(cè)期中達(dá)到了總長(zhǎng)度的75±12％。比較來說，當(dāng)大鼠在接受炭餐前30分鐘i.p.注射了載體的時(shí)候，在相同條件下檢測(cè)到的小腸傳輸減少到小腸總長(zhǎng)度的56±8％。本研究的數(shù)據(jù)如圖11所示。但是載體處理的動(dòng)物的小腸傳輸值是始終如一的并且是可重復(fù)的，因而可以作為對(duì)照以評(píng)價(jià)藥物處理的效果。
MCI-225的效果進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)以研究3，10或30mg/kg的遞增劑量的MCI-225對(duì)于小腸傳輸?shù)男Ч?。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)如圖12所示。與載體相比，MCI-225誘導(dǎo)對(duì)小腸傳輸?shù)膭┝恳蕾囆偷囊种?，?dāng)劑量為10mg/kg的時(shí)候，炭餐經(jīng)過的距離減少的最多，減少到小腸總長(zhǎng)度的4.2±2.6％。
參考化合物的效果在分離的研究中，動(dòng)物用1，10或30mg/kg的遞增劑量的尼索西汀處理，它可以阻斷去甲腎上腺素的再吸收。當(dāng)給予3或10mg/kg的劑量時(shí)，尼索西汀顯示出減少小腸傳輸?shù)内厔?shì)，而當(dāng)劑量為30mg/kg時(shí)幾乎完全抑制傳輸(圖13)。對(duì)給藥劑量為1，5或10mg/kg恩丹西酮的效果也進(jìn)行了研究。如圖14所示，恩丹西酮引起小腸傳輸?shù)娘@著減少，但沒有表現(xiàn)出正常的劑量依賴關(guān)系。
尼索西汀引起的抑制被視為是胃排空延遲的結(jié)果，這是由于當(dāng)使用劑量為30mg/kg的尼索西汀的時(shí)候，5個(gè)動(dòng)物中有4個(gè)的炭餐完全保留在胃中。這種效果與恩丹西酮或MCI-225的效果不同，其中一部分炭餐已經(jīng)從胃進(jìn)入到了小腸中。當(dāng)同時(shí)注射5mg/kg的恩丹西酮和10mg/kg的尼索西汀的時(shí)候，這些藥物使炭餐經(jīng)過的距離減少了小腸總長(zhǎng)度的14％(圖15)(即組合的最大效果比單獨(dú)的5mg/kg恩丹西酮或10mg/kg尼索西汀的效果要強(qiáng)(降低的％值))。這些發(fā)現(xiàn)表明MCI-225誘導(dǎo)的小腸傳輸?shù)臏p少是由5-HT3受體和去甲腎上腺素再吸收機(jī)制的組合導(dǎo)致的。
雖然本發(fā)明進(jìn)行了具體說明并參考優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以在形式上和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種變化而不背離由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的式I的化合物 其中其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，鹵素或C1-C6烷基；或R1和R2與它們所相連的碳原子一起構(gòu)成具有5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷撐基；R3和R4獨(dú)立地代表氫或C1-C6烷基；R5是氫，C1-C6烷基， 或-C(O)-NH-R6，其中m是大約1到大約3的整數(shù)，X是鹵素，R6是C1-C6烷基；并且Ar是取代或未取代的苯基，2-噻吩基或3-噻吩基；n是2或3；或其藥學(xué)可接收的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
5.權(quán)利要求2的方法，其中腸易激綜合癥是非便秘的腸易激綜合癥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者是人。
7.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式I的化合物，R1是C1-C6烷基，Ar是取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述取代的苯基被鹵素取代。
9.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式I的化合物，n是2，R1是C1-C6烷基，Ar是取代的苯基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述取代的苯基被鹵素取代，R1是甲基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式I的化合物，R1是C1-C6烷基或鹵素，Ar是未取代的苯基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R2是鹵素或C1-C6烷基。
13.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式I的化合物，n是2，R1是C1-C6烷基，Ar是未取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R2是氫或C1-C6烷基。
15.一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的式II的化合物 或其藥學(xué)可接收的鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥，便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥或非便秘的腸易激綜合癥。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述患者是人。
19.一種在需要治療的患者中治療腹瀉為主的腸易激綜合癥的方法，包括給所述患者施用治療有效量的式II的化合物 或其藥學(xué)可接收的鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述患者是人。
21.一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者施用a)第一種量的5-HT3受體拮抗劑；以及b)第二種量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑其中第一種量和第二種量一起組成治療有效量。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述腸易激綜合癥是非便秘的腸易激綜合癥。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者是人。
27.權(quán)利要求21的方法，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自下組indisetron，YM-114((R)-2，3-二氫-1-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基-)羰基]-1H-吲哚)，格拉司瓊，他利克索，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，N-3389，扎考必利，西蘭司瓊，E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1-]八-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)，林托必利，KAE-393，伊他司瓊，扎托司瓊，多拉司瓊，(±)-扎考必利，(±)-倫扎必利，(-)-YM-060，DAU-6236，BIMU-8和GK-128[2-[2-甲基咪唑-1-基)甲基]-苯并[f]硫色素-1-酮一鹽酸半水化合物]。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自下組indisetron，格拉司瓊，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，伊他司瓊，扎托司瓊和多拉司瓊。
29.權(quán)利要求21的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組文拉法辛，度洛西汀，安非他酮，米那普侖，瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
31.一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者施用a)治療有效量的5-HT3受體拮抗劑；以及b)治療有效量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
35.權(quán)利要求32的方法，其中所述腸易激綜合癥是非便秘的腸易激綜合癥。
36.權(quán)利要求31的方法，其中所述患者是人。
37.權(quán)利要求31的方法，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自下組indisetron，YM-114((R)-2，3-二氫-1-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基-)羰基]-1H-吲哚)，格拉司瓊，他利克索，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，N-3389，扎考必利，西蘭司瓊，E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1-]八-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)，林托必利，KAE-393，伊他司瓊，扎托司瓊，多拉司瓊，(±)-扎考必利，(±)-倫扎必利，(-)-YM-060，DAU-6236，BIMU-8和GK-128[2-[2-甲基咪唑-1-基)甲基]-苯并[f]硫色素-1-酮一鹽酸半水化合物]。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自下組indisetron，格拉司瓊，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，伊他司瓊，扎托司瓊和多拉司瓊。
39.權(quán)利要求31的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組文拉法辛，度洛西汀，安非他酮，米那普侖，瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
41.一種在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑基本沒有抗膽堿能作用。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述腸易激綜合癥是非便秘的腸易激綜合癥。
46.權(quán)利要求41的方法，其中所述患者是人。
47.權(quán)利要求41的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組文拉法辛，度洛西汀，安非他酮，米那普侖，瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
49.一種藥物組合物，包括a)第一種量的5-HT3受體拮抗劑；以及b)第二種量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑。
50.權(quán)利要求49的藥物組合物，進(jìn)一步包括藥學(xué)可接收的載體。
51.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自下組indisetron，YM-114((R)-2，3-二氫-1-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-5-基-)羰基]-1H-吲哚)，格拉司瓊，他利克索，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，N-3389，扎考必利，西蘭司瓊，E-3620([3(S)-內(nèi)]-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1-]八-3-基-2[(1-甲基-2-丁炔基)氧]苯甲酰胺)，林托必利，KAE-393，伊他司瓊，扎托司瓊，多拉司瓊，(±)-扎考必利，(±)-倫扎必利，(-)-YM-060，DAU-6236，BIMU-8和GK-128[2-[2-甲基咪唑-1-基)甲基]-苯并[f]硫色素-1-酮一鹽酸半水化合物]。
52.權(quán)利要求51的藥物組合物，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自下組indisetron，格拉司瓊，阿扎司瓊，貝美司瓊，曲匹西龍，雷莫司瓊，恩丹西酮，帕洛諾司瓊，來立司瓊，阿洛司瓊，伊他司瓊，扎托司瓊和多拉司瓊。
53.權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組文拉法辛，度洛西汀，安非他酮，米那普侖，瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
54.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自下組瑞波西汀，lefepramine，去甲丙咪嗪，去甲替林，托莫西汀，馬普替林，羥丙替林，左丙替林，維洛沙嗪和阿托莫西汀。
55.一種處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，其中所述治療包括給患者一起施用第一種量的5-HT3受體拮抗劑和第二種量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，其中所述第一種量和第二種量一起組成治療有效量，包括a)審查所述請(qǐng)求；b)確定所述治療在所述保險(xiǎn)政策下是否是可返還的；以及c)處理所述請(qǐng)求，為所述花費(fèi)提供部分或全部的返還。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
58.權(quán)利要求56的方法，其中所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
59.一種處理申請(qǐng)人根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)政策提出的對(duì)治療功能性腸病的花費(fèi)尋求返還的請(qǐng)求的方法，其中所述治療包括給患者一起施用治療有效量的5-HT3受體拮抗劑和治療有效量的去甲腎上腺素再吸收抑制劑，包括a)審查所述請(qǐng)求；b)確定所述治療在所述保險(xiǎn)政策下是否是可返還的；以及c)處理所述請(qǐng)求，為所述花費(fèi)提供部分或全部的返還。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述功能性腸病是腸易激綜合癥。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述腸易激綜合癥是腹瀉為主的腸易激綜合癥。
62.權(quán)利要求59的方法，其中所述腸易激綜合癥是便秘/腹瀉交替的腸易激綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及在需要治療的患者中治療功能性腸病的方法。所述方法包括給需要治療的患者施用治療有效量的具有5－HT
文檔編號(hào)A61KGK1750759SQ200480004227
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者史蒂文·B·蘭道 申請(qǐng)人:戴諾吉藥品有限公司