專利名稱：比索洛爾非腸道給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物劑型的改進(jìn)，具體地指藥物比索洛爾及其生理可接受的鹽的非腸道給藥制劑。包括注射用比索洛爾及比索洛爾注射液。
背景技術(shù)：
比索洛爾(Bisoprolol，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下圖)，化學(xué)名1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇。
比索洛爾是選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑。無(wú)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。比索洛爾可抑制腎素的基礎(chǔ)分泌和刺激后分泌，同時(shí)也可使血漿中的腎素活性減低。一次劑量可導(dǎo)致腎素的基礎(chǔ)活性和刺激后活性顯著下降，且此效應(yīng)可持續(xù)7天。對(duì)心肌還具有保護(hù)作用，對(duì)冠心病者既具有抗心肌缺血，又有對(duì)心肌梗塞的良好預(yù)防作用。
比索洛爾的親水性和親脂性相等，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較親脂性的美托洛爾輕，對(duì)腎功能的影響較親水性的阿替洛爾小。它具有兩個(gè)等效的清除途徑，一半在肝臟代謝為非活性物質(zhì)，另一半以原形在腎臟排泄。比索洛爾具有超高親和與高親和兩個(gè)β受體結(jié)合部位，藥物作用極為強(qiáng)大，比阿替洛爾和美托洛爾強(qiáng)7～10倍。它具有高度的β1受體選擇性，模型復(fù)合體β1/β2的選擇性研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾為1/3，阿替洛爾為20/1，比索洛爾為60/1。另有研究比較了美托洛爾和比索洛爾β1/β2的選擇性，結(jié)果前者為74/1，后者為119/1。同其它β受體阻斷劑一樣，比索洛爾通過(guò)阻斷心臟β1受體、抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)等，從而發(fā)揮對(duì)高血壓、心絞痛、心律失常的治療作用。最近的研究表明，P物質(zhì)具有擴(kuò)張血管降低外周阻力作用，高血壓患者血漿P物質(zhì)含量顯著下降，經(jīng)比索洛爾治療后在血壓下降的同時(shí)P物質(zhì)顯著回升，這也是其可能的降壓機(jī)制之一。另有研究表明，比索洛爾在降壓的同時(shí)還可改善心臟舒張功能；對(duì)血糖、血脂無(wú)不良影響，在糖尿病患者的研究結(jié)論也是如此。
目前上市的比索洛爾為口服途徑給藥，制劑為片劑或膠囊。未見(jiàn)將比索洛爾制成供注射途徑給藥的注射劑。注射劑具有劑量小、副作用少、起效更快、更安全的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是研究比索洛爾注射給藥劑型及其制備方法。包括注射用比索洛爾及比索洛爾注射液。
本發(fā)明研究比索洛爾注射給藥，主要用于原發(fā)性高血壓、心絞痛的治療，效果十分顯著，副作用小。
所謂注射用的比索洛爾是根據(jù)《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IB中的定義，指密封于容器中的無(wú)菌固體，該容器可以是玻璃安瓿，更合適的是玻璃小瓶加膠塞再加鋁蓋密封，使用時(shí)加適宜的注射用溶劑溶解后供非腸道給藥，即肌肉、皮下、靜脈或動(dòng)脈注射的制劑。
本發(fā)明采用冷凍干燥工藝制成注射用粉末，也可采用無(wú)菌條件下微粉化，具體就是氣流粉碎或稱流能磨、震動(dòng)、球磨等微粉化方法，加工成粉末后無(wú)菌分裝，制成注射用粉末。上述注射用粉末在臨用前加注射用水、生理鹽水或5％葡萄糖溶液等合適的溶劑溶解稀釋后靜脈推注或滴注。比索洛爾也可以采用常規(guī)冷凍干燥工藝或無(wú)菌粉末分裝工藝制備成注射用的比索洛爾。
在冷凍干燥法制備比索洛爾的注射用粉末時(shí)，必須添加水溶性的填充劑和pH調(diào)節(jié)劑。冷凍干燥法制備比索洛爾的注射用粉末時(shí)，可以添加水溶性的填充劑和pH調(diào)節(jié)劑，也可以不加任何輔料，僅以水溶解，然后冷凍干燥除去水分，成為易溶的塊狀或粉末。
水溶性填充劑為下列成分之一或之二或之三甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉。水溶性填充劑用量為每瓶5mg到500mg。較為合適的用量為50mg至200mg。最合適的用量為100mg左右。按重量百分比計(jì)，上述水溶性填充劑占處方總量的50.0％～99.9％，較為合適的比例為70％～99％，最佳為90％～99％。
這里適合用于調(diào)節(jié)溶液pH值用的藥用輔料可以是富馬酸、枸櫞酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、亞硫酸等非揮發(fā)性的酸，以及氫氧化鈉或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸二氫鈉或鉀或銨鹽等生理或接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和堿及鹽。pH調(diào)節(jié)劑的用量以調(diào)節(jié)凍干前溶液的pH至規(guī)定要求所需的量。
無(wú)菌粉末分裝法制備注射用比索洛爾時(shí)，也需要上述水溶性填充劑和pH調(diào)節(jié)劑?？梢砸黄鸱鬯?，也可以分別粉碎后混合。
注射用比索洛爾的規(guī)格通常為每單元制劑(每安瓿或每瓶)含比索洛爾0.5mg～20mg，更合適的是1mg～10mg，最適合的是1mg。按重量百分比計(jì)，比索洛爾占處方總量(不計(jì)溶劑)的0.1％～50％，較為合適的比例為1％～30％，最佳比例為1％～30％。
注射用比索洛爾的規(guī)格為每瓶含比索洛爾0.5mg～20mg，更合適的規(guī)格可以是每單元制劑含比索洛爾0.5mg～5.0mg，最合適為1.0mg。
因比索洛爾常溫下為油狀液體，故適合制造注射用比索洛爾不能是其上所述的游離型，必須是比索洛爾的生理可接受的鹽，例如富馬酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、抗壞血酸鹽、煙酸鹽、泛酸鹽、甘草酸鹽等有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)酸鹽。其單元制劑規(guī)格及臨床劑量按分子量，根據(jù)上述游離型比索洛爾的量換算。
適合制造注射用比索洛爾還可以是比索洛爾的鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、苦參堿鹽等。其單元制劑規(guī)格及臨床劑量按分子量，根據(jù)上述游離型比索洛爾的量換算。
研究發(fā)現(xiàn)在pH4～9的范圍內(nèi)，比索洛爾及其生理可接受的鹽易溶于水，其水溶液室溫貯存至少2年穩(wěn)定。因此比索洛爾及其生理可接受的鹽可以直接配成滅菌的水溶液，分裝于玻璃安瓿(0.5ml、1ml、1.5ml、2ml、5ml、10ml、20ml)、玻璃小瓶(5ml、10ml、20ml)、輸液瓶或塑料輸液袋(50ml、100ml、200ml、250ml、500ml、)中，制備成無(wú)菌無(wú)熱源的注射液，供肌肉注射(2ml及以下的單元制劑)，直接靜脈推注(50ml及以下的單元制劑)，靜脈滴注(50ml到100ml的單元制劑)，或注射用生理鹽水、注射用葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注(0.5ml～50ml的單元制劑)。
上述比索洛爾注射液的制造采用常規(guī)的注射液制造工藝進(jìn)行。
注射用溶劑為符合中國(guó)2000年版二部規(guī)定的注射用水。以該注射用水溶解比索洛爾成溶液，溶液的pH值在4～9之間，更佳的pH值范圍為5～7之間的任意值。也即人體生理可接受的值。
用于調(diào)節(jié)pH值的試劑為前文已經(jīng)提及的pH調(diào)節(jié)劑及相應(yīng)用量。
供直接靜脈推注的比索洛爾注射液還要求與人體血液具有相等和略高的滲透壓，可加氯化鈉(常用量為0.9％w/v)、葡萄糖(常用量為5％w/v)等滲透壓調(diào)節(jié)劑，使比索洛爾注射液符合上述要求。
比索洛爾注射液的規(guī)格為每單元制劑(每個(gè)安瓿或每瓶或每袋)含比索洛爾0.5mg～20mg，更合適的規(guī)格可以是每單元制劑含比索洛爾0.5mg～5.0mg，最合適為1.0mg。
因比索洛爾常溫下為油狀液體，故制造比索洛爾注射液不能用比索洛爾的游離型，必須用比索洛爾的生理所接受的鹽，例如富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、抗壞血酸鹽等有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)酸鹽。還可以是比索洛爾的鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、苦參堿鹽等。其單元制劑規(guī)格及臨床劑量按分子量，根據(jù)上述游離型比索洛爾的量換算。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詮釋，而非對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1冷凍干燥法制備注射用比索洛爾處方富馬酸比索洛爾1g甘露醇100g注射用水加至 1000ml共制成1000瓶制備工藝量取總體積80％的注射用水，加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解，如不易溶解加熱至溶解，加入0.01％(m/v)針用活性炭攪拌均勻，再取處方量的富馬酸比索洛爾，與上述甘露醇混勻；補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌至完全溶解，吸附20分鐘，經(jīng)粗濾脫炭后檢測(cè)，必要時(shí)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5～7，經(jīng)0.22μm微孔濾膜正壓除菌過(guò)濾；半成品檢驗(yàn)合格后，無(wú)菌分裝于清洗滅菌后的玻璃小瓶中，每瓶裝量1ml；經(jīng)低溫冷凍干燥約40小時(shí)，封口即得。成品檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例2富馬酸比索洛爾注射液，供肌肉注射。
處方富馬酸比索洛爾1g注射用水 加至1000ml共制成1000瓶制備工藝稱取處方量的富馬酸比索洛爾，加注射用水900ml，加熱至80℃使溶解，必要時(shí)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5～7，加注射用水至全量，加針用活性炭0.01％(w/v)攪拌30分鐘，測(cè)定中間含量，合格后，先通過(guò)砂棒粗濾，再經(jīng)0.45μm微孔濾膜精濾，濾液灌裝于2ml安瓿瓶中，每瓶裝量1ml，封口，100℃流通蒸氣滅菌30分鐘，燈檢、印字、包裝即得。
實(shí)施例3富馬酸比索洛爾注射液，供靜脈注射。
處方富馬酸比索洛爾1g氯化鈉9.0g注射用水 加至1000ml共制成1000瓶制備工藝稱取處方量的富馬酸比索洛爾、氯化鈉，加注射用水900ml，加熱至80℃0.1mol/L鹽酸溶解，必要時(shí)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5～7，加注射用水至全量，加活性炭0.01％w/v，攪拌15min，通過(guò)砂棒脫碳，再經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，檢驗(yàn)合格后濾液灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，放上滌綸薄膜，蓋上膠塞，壓蓋，115℃流通蒸氣滅菌30分鐘，燈檢、包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種比索洛爾和它的生理可接受的鹽非腸道給藥制劑，由比索洛爾和它的生理可接受的鹽、水溶性填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑配制而成或比索洛爾及它們可接受的鹽、水溶性填充劑、pH調(diào)節(jié)劑配制而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述非腸道給藥制劑，其特征在于比索洛爾粉針劑的配方(重量百分比)為比索洛爾及它們可接受的鹽0.1％～50.0％水溶性填充劑50.0％～99.9％pH調(diào)節(jié)劑適量
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述非腸道給藥制劑，其特征在于比索洛爾注射劑的配方(重量百分比)為比索洛爾及它們可接受的鹽0.1％～50.0％注射用水50.0％～99.9％滲透壓調(diào)節(jié)劑適量pH調(diào)節(jié)劑適量
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述非腸道給藥制劑，其特征在于比索洛爾的生理可接受的鹽為富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、抗壞血酸鹽等有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)酸鹽。還可以是比索洛爾的鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、苦參堿鹽等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述非腸道給藥制劑，其特征在于比索洛爾注射液的pH值在pH值在4～9之間，最佳pH值在5～7之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述非腸道給藥制劑，其特征在于所述的水溶性填充劑為下列成分之一或之二或之三甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉等填充劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述非腸道給藥制劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為下列成分鹽酸、冰乙酸、富馬酸、枸櫞酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、亞硫酸等非揮發(fā)性的酸，以及氫氧化鈉或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸二氫鈉或鉀或銨鹽、枸櫞酸三鈉鹽、乙酸鈉或銨鹽等生理可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和堿及鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述非腸道給藥制劑，其特征在于比索洛爾粉針劑配方(重量百分比)中比索洛爾的較合適比例為0.5％～30％，最佳比例為1％～10％。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述非腸道給藥制劑，其特征在于制備高血壓和心絞痛藥物中應(yīng)用時(shí)，比索洛爾每單元(每安瓿或每瓶)的用量為0.5mg～20mg，更合適的用量為1mg～10mg，最適合的用量為1mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述非腸道給藥制劑，其特征在于比索洛爾注射劑配方(重量百分比)中比索洛爾的較合適比例為0.5％～30％，最佳比例為1％～10％。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述非腸道給藥制劑，其特征在于制備高血壓和心絞痛藥物中應(yīng)用時(shí)，比索洛爾每單元(每袋或每瓶)的用量為0.5mg～20mg，更合適的用量為1mg～10mg，最適合的用量為1mg。
全文摘要
本發(fā)明是比索洛爾的非腸道給藥制劑。因比索洛爾常溫下為油狀液體，故前所述比索洛爾指的是比索洛爾的生理可接受的鹽而非游離型的比索洛爾。該類制劑主要包括比索洛爾的生理可接受的鹽與附加劑配制而成的粉針劑和注射液?，F(xiàn)有的比索洛爾劑型僅有經(jīng)口服給藥的片劑和膠囊。本發(fā)明將比索洛爾制成供注射途徑給藥的注射劑，用于原發(fā)性高血壓、心絞痛的治療，提高了它的生物利用度，能迅速且較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效的血藥濃度，具有起效快、副作用小的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1650849SQ20041010255
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
發(fā)明者尚寶虎, 崔東冬 申請(qǐng)人:尚寶虎, 崔東冬