專利名稱：一種治療牙齦炎和牙周炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，本發(fā)明提供了一種治療牙齦炎和牙周炎的藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前口含片的品種都集中在治療咽喉疾病的喉片方面，而居口腔疾病首位的牙齦紅腫疼痛、口臭卻無(wú)人問(wèn)津。引起牙齦紅腫疼痛、口臭的原因很多，其中以牙齦炎、牙周炎最為常見(jiàn)。該病可使牙齦充血水腫、溢膿、出血，口臭，牙齒松動(dòng)、移位，最終牙齒脫落。出現(xiàn)如此病損不但使咀嚼能力降低，影響消化功能，且有礙于美觀和社交活動(dòng)。牙周組織的進(jìn)一步病損可影響牙體組織，發(fā)生逆行性牙髓炎和根尖周炎。炎癥擴(kuò)散，常形成牙周膿腫及頜面部的間隙感染。牙周袋內(nèi)的細(xì)菌及毒素進(jìn)入血液，可造成菌血癥和毒血癥，引起細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心肌炎、腎炎、關(guān)節(jié)炎和眼病等。隨著現(xiàn)代社會(huì)文明的進(jìn)步，人們對(duì)這種影響個(gè)人觀瞻、妨礙社交活動(dòng)的疾病將越來(lái)越重視。
目前西醫(yī)治療本病亦無(wú)理想藥物，特別是定位在口臭、牙齦紅腫疼痛的使用方便的口含片成藥制劑更是缺如。已批準(zhǔn)上市的新品種中更是沒(méi)有治療口臭、牙齦紅腫疼痛、齦緣萎縮以致影響牙齒美觀的中成藥。因此，發(fā)明一種有效的治療牙齦炎和牙周炎的藥物在目前臨床上是非常急需的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療牙齦炎和牙周炎的藥物及其制備方法。
本發(fā)明的治療牙齦炎和牙周炎的藥物是由下述重量份的原料制備而成的金銀花500-800黃 芩400-600廣藿香300-550牡丹皮150-350白 芷200-400香 薷200-400上述原料的重量比優(yōu)選金銀花500 黃 芩450廣藿香320牡丹皮200 白 芷250香 薷250上述原料的重量比還優(yōu)選金銀花625 黃 芩500廣藿香438牡丹皮250 白 芷312香 薷312上述原料的重量比還優(yōu)選金銀花750 黃 芩580廣藿香500
牡丹皮350白 芷380 香 薷380上述原料的重量比還優(yōu)選金銀花650黃 芩420 廣藿香300牡丹皮160白 芷300 香 薷300本發(fā)明藥物可以是任何常規(guī)的口服藥物劑型。優(yōu)選含片、膠囊劑、顆粒劑和口服液。
本發(fā)明含片可通過(guò)以下方法制備而成1)取金銀花、廣藿香、牡丹皮(粗粉)、白芷(粗粉)、香薷加6-15倍量水，浸泡0.5-2小時(shí)，加熱回流提取3-8小時(shí)，收集揮發(fā)油；藥液濾過(guò)，濾液和藥渣備用；在揮發(fā)油中加等量乙醇(濃度范圍50％-100％)溶解，取2-8倍于揮發(fā)油量的環(huán)糊精，加入1-5倍于環(huán)糊精量的水拌勻，緩緩滴加揮發(fā)油乙醇液，研磨，干燥，過(guò)40-120目篩，得環(huán)糊精包合物備用；2)取黃芩，用水提取，第一次加沸水煎煮，第二次與以上五味藥蒸餾提取揮發(fā)油后的藥渣合并，再加水煎煮，過(guò)濾，濾液與第一次沸水煎煮液合并，濃縮至相對(duì)密度0.8-1.5(60℃測(cè))，離心，上清液繼續(xù)減壓濃縮至相對(duì)密度1.0-2.0(60℃測(cè))的稠膏，真空干燥，粉碎，得浸膏粉；3)取浸膏粉，加入蔗糖粉、AK糖、檸檬酸，用50％-100％乙醇制粒，過(guò)8-20目，50～60℃干燥，用12-20目篩整粒，加入環(huán)糊精包合物、苦掩香精、蘋(píng)果香精和適量硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，包裝，即得含片。
本發(fā)明膠囊、顆粒劑和口服液的制備方法為步驟同上述1)、2)步，第3)步按本領(lǐng)域常規(guī)的制備膠囊、顆粒劑和口服液的方法進(jìn)行，制得本發(fā)明膠囊、顆粒劑或口服液。
本發(fā)明中，環(huán)糊精可以是α-、β-、γ-環(huán)糊精或其他環(huán)糊精衍生物。
實(shí)施例1金銀花500黃 芩450廣藿香320牡丹皮200白 芷250香 薷250制備方法如下1)取金銀花、廣藿香、牡丹皮(粗粉)、白芷(粗粉)、香薷加10倍量水，浸泡1小時(shí)，加熱回流提取6小時(shí)，收揮發(fā)油；藥液濾過(guò)，濾液和藥渣備用；揮發(fā)油加等量乙醇溶解，取5倍于揮發(fā)油量β-CD，加入3倍于β-CD量的水拌勻，緩緩滴加揮發(fā)油乙醇液，研磨3小時(shí)，40℃干燥，過(guò)80目篩，得β-CD包合物備用。
2)取黃芩，用水提取，第一次入10倍量沸水煎煮1.5小時(shí)，第二次與蒸餾提取揮發(fā)油后的藥渣合并，加8倍量水煎煮1小時(shí)，過(guò)濾，濾液與前述藥液合并，濃縮至相對(duì)密度1.08(60℃測(cè))，離心，上清液繼續(xù)減壓濃縮至相對(duì)密度約1.30(60℃測(cè))的稠膏，真空干燥，粉碎，得浸膏粉。
3)取浸膏粉，加入蔗糖粉、AK糖、檸檬酸，用95％乙醇制粒，過(guò)14目，50～60℃干燥，用16目篩整粒，加入β-CD包合物、苦掩香精、、蘋(píng)果香精和適量硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，包裝，即得含片。
實(shí)施例2金銀花625黃 芩500 廣藿香438牡丹皮250白 芷312 香 薷312制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3金銀花750黃 芩580廣藿香500牡丹皮350白 芷380香 薷380制備方法為步驟1)和2)同實(shí)施例1，第3)步按照本領(lǐng)域常規(guī)的制備膠囊的方法進(jìn)行，制得本發(fā)明膠囊劑。
實(shí)施例4金銀花650黃 芩420廣藿香300牡丹皮160白 芷300香 薷300制備方法為步驟1)和2)同實(shí)施例1，第3)步按照本領(lǐng)域常規(guī)的制備顆粒劑的方法進(jìn)行，制得本發(fā)明顆粒劑。
實(shí)施例5金銀花650黃 芩420廣藿香300牡丹皮160白 芷300香 薷300制備方法為步驟1)和2)同實(shí)施例1，第3)步按照本領(lǐng)域常規(guī)的制備口服液的方法進(jìn)行，制得本發(fā)明口服液。
一、藥效學(xué)資料藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物具有很好的治療牙齦炎和牙周炎的作用。主要表現(xiàn)在(1)能降低牙齦炎模型豚鼠切牙組織浸泡液細(xì)菌檢出陽(yáng)性率，改善模型豚鼠牙齦紅腫，質(zhì)地松軟，齦溝加深的表現(xiàn)指標(biāo)，改變模型豚鼠牙齦上皮潰瘍，局部炎性壞死，膠原松解，粘膜全層炎癥等嚴(yán)重牙齦炎癥的病理學(xué)變化。(2)能控制牙周炎模型大鼠出現(xiàn)皮毛光澤，肢冷無(wú)力，食欲不振，甚至死亡等表現(xiàn)，基本阻止了該牙周炎引起的大鼠體重下降。(3)對(duì)模型大鼠上頜磨牙周圍組織糜爛、壞死、牙齒發(fā)黑、質(zhì)地松軟，以及上頜牙齦上皮潰瘍，局部炎性壞死，膠原溶解，粘膜炎癥，牙槽骨、松質(zhì)骨出現(xiàn)少量骨小梁稀疏、變細(xì)等病理變化均有較好改善，表明其對(duì)豚鼠牙齦炎、大鼠牙周炎有較好的治療作用。(4)能明顯降低溶血性鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床株感染后小鼠的死亡率；降低流感嗜血桿菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床株感染小鼠的死亡率，具有一定的體內(nèi)抗菌作用。(5)能抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹；抑制雞蛋清致大鼠足跖腫脹；減少羧甲基纖維素鈉引起大鼠腹腔白細(xì)胞游走，具有一定的抗炎作用。(6)能抑制由醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)；提高小鼠的耐熱能力，具有較好的鎮(zhèn)痛作用。(7)能縮短小鼠的血凝時(shí)間；縮短家兔血漿復(fù)鈣時(shí)間，具有一定的止血作用。(8)可促進(jìn)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力；促進(jìn)小鼠的溶血素抗體生成，具有提高免疫功能的作用。
1.實(shí)驗(yàn)材料1.1藥物與試劑溶血性鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床分離株，流感嗜血桿菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床分離株，臨床牙周袋厭氧菌由湖南省中醫(yī)學(xué)院微生物教研室提供。臨床牙周袋厭氧菌分離培養(yǎng)方法從臨床牙周炎患者牙周袋中用注射器取得菌斑，通過(guò)厭氧培養(yǎng)，得到牙菌斑總厭氧菌培養(yǎng)液。
2.方法與結(jié)果(統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料以X±S表示，方差齊者以方差分析和成組t檢驗(yàn)分析；方差不齊者以秩和檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料以X2檢驗(yàn)分析。等級(jí)資料以Ridit檢驗(yàn)分析。)
2.1.對(duì)豚鼠牙齦炎模型的影響2.1.1方法造模以正畸鋼絲拴結(jié)豚鼠下頜切牙牙頸部，用探針將臨床患者牙周袋菌斑的厭氧菌培養(yǎng)液接種入拴結(jié)豚鼠牙齦溝，連續(xù)5天造成急性牙齦炎模型。
取豚鼠60只，雌雄各半，體重425.6±16.5g，按體重隨機(jī)分成6組，分別為空白對(duì)照組(ig蒸餾水10ml/kg)、模型對(duì)照組(ig蒸餾水10ml/kg)、牛黃清胃丸組(ig牛黃清胃丸3.8g/kg，為臨床等效劑量的2倍)、康齦潔齒含片低、中、高劑量組(分別ig康齦潔齒含片2.3、4.6、9.2g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床等效劑量的1、2、4倍)。除空白對(duì)照組外，其余動(dòng)物造模，所有豚鼠于造模第1天每鼠按表1劑量給藥，每天1次，連續(xù)5天，給藥方法為經(jīng)口滴入，自然吞咽。觀察指標(biāo)A、牙齦炎癥觀察。B、取切牙及周圍組織浸泡液進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查。C、取切牙及周圍組織常規(guī)石臘切片，HE染色，觀察牙齦病理變化①牙齦組織結(jié)構(gòu)正常(-)；②牙齦上皮覆蓋完整，固有層少量血管擴(kuò)張，散在少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(+)；③牙齦上皮未見(jiàn)糜爛，固有層炎癥細(xì)胞局灶性浸潤(rùn)，膠原纖維腫脹，血管擴(kuò)張，充血(++)；④牙齦上皮潰瘍形成，局部大量炎性壞死組織，膠原溶解，炎癥累及粘膜全層(+++)。
表1康齦潔齒含片對(duì)牙齦炎模型豚鼠切牙組織浸泡液細(xì)菌學(xué)的影響動(dòng)物數(shù)劑量 牙周細(xì)菌學(xué)檢查組別(只) (g/kg) 陽(yáng)性數(shù) 陽(yáng)性率％空白對(duì)照組 10DW 110**模型對(duì)照組 10DW 990牛黃清胃丸組103.8660康齦潔齒含片 低102.3770中104.6660高109.2550*經(jīng)X2檢驗(yàn)，與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表2康齦潔齒含片對(duì)牙齦炎模型豚鼠切牙組織病理學(xué)的影響動(dòng)物數(shù) 病理組織學(xué)檢查結(jié)果(只)組別(只) -+++ +++空白對(duì)照組 10 10 000模型對(duì)照組 10 0136牛黃清胃丸組10 0451*康齦潔齒含片 低10 0532中10 0541*高10 1540**經(jīng)Ridit檢驗(yàn)，與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.012.1.2結(jié)果表征觀察結(jié)果模型對(duì)照組豚鼠牙齦紅腫，水腫，質(zhì)地松軟，齦溝加深，輕探出血?？谍l潔齒含片中、高劑量組豚鼠牙齦稍見(jiàn)紅腫，水腫。
由表1可見(jiàn)，與模型對(duì)照組比較，康齦潔齒含片高劑量組豚鼠切牙組織浸泡液細(xì)菌學(xué)檢出陽(yáng)性率顯著降低。
由表2可見(jiàn)，模型對(duì)照組豚鼠大多牙齦上皮潰瘍形成，局部大量炎性壞死組織，膠原溶解，炎癥累及粘膜全層，表現(xiàn)出嚴(yán)重的牙齦炎癥；康齦潔齒含片低劑量組動(dòng)物牙齦上皮雖未見(jiàn)糜爛，但固有層炎癥細(xì)胞局灶性浸潤(rùn)，膠原纖維腫脹，血管擴(kuò)張，充血，多數(shù)表現(xiàn)為中、重度牙齦炎癥；中、高劑量組動(dòng)物多數(shù)牙齦上皮覆蓋完整，固有層少量血管擴(kuò)張，組織水腫不明顯，只有散在少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原纖維腫脹不明顯，表現(xiàn)為輕、中度牙齦炎癥。經(jīng)Ridit檢驗(yàn)，與模型對(duì)照組比較，康齦潔齒含片中、高劑量組豚鼠切牙及周圍組織病理學(xué)改變顯著，表明康齦潔齒含片對(duì)豚鼠急性牙齦炎有較好的治療作用。
2.3.抑菌作用研究2.3.1對(duì)溶血性鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床株感染小鼠死亡的影響2.3.1.1方法取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重21.3±1.5g，隨機(jī)分成6組，分別為模型對(duì)照組(ig蒸餾水20ml/kg)、阿莫西林組(0.4g/kg，為臨床等效劑量的2倍)、牛黃清胃丸組(ig牛黃清胃丸6.2g丸/kg，為臨床等效劑量的2倍)、康齦潔齒含片低、中、高劑量組(分別ig康齦潔齒含片3.8、7.6、15.2g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床等效劑量的1、2、4倍)。按表5劑量給藥6次，給藥方法為先灌胃，最后留約0.1ml讓小鼠含服。于注射細(xì)菌前每天給藥1次，共3次，于第3次給藥后30min，每鼠腹腔注射0.5ml乙種溶血性鏈球菌液(標(biāo)準(zhǔn)株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為1×109個(gè)/ml)，注射溶血性鏈球菌后1h及第2、3天繼續(xù)給藥3次，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
另取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重22.8±2.0g，按上述方法給藥，并注射0.5ml乙種溶血性鏈球菌液(臨床分離株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為5×108個(gè)/ml)，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5康齦潔齒含片對(duì)溶血性鏈球菌感染小鼠死亡的影響動(dòng)物數(shù) 劑量標(biāo)準(zhǔn)株 臨床分離株組別 (只)(g/kg) 死亡數(shù) 死亡率 死亡數(shù) 死亡率(只) (％) (只) (％)模型對(duì)照組 20 DW 18 90 19 95阿莫西林組 20 0.40 0**1 5**牛黃清胃丸組 20 6.212 60*13 65*康齦潔齒含片 低 20 3.813 65 14 70*中 20 7.611 55*12 60*高 20 15.2 11 55*11 55**經(jīng)X2比較，與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01
2.3.1.2結(jié)果表5可見(jiàn)，與模型對(duì)照組比較，康齦潔齒含片低、中、高劑量組小鼠的死亡率有顯著性差異，其死亡率明顯降低，表明康齦潔齒含片能明顯降低溶血性鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離株感染后小鼠的死亡率，具有一定的抗菌作用。陽(yáng)性對(duì)照藥阿莫西林膠囊有很好的體內(nèi)抗菌作用。
2.3.2對(duì)流感嗜血桿菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床株感染小鼠死亡的影響2.3.2.1方法取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重21.6±2.6g，隨機(jī)分成6組，分別為模型對(duì)照組(ig蒸餾水20ml/kg)、阿莫西林組(0.4g/kg，為臨床等效劑量的2倍)、牛黃清胃丸組(ig牛黃清胃丸6.2g丸/kg，為臨床等效劑量的2倍)、康齦潔齒含片低、中、高劑量組(分別ig康齦潔齒含片3.8、7.6、15.2g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床等效劑量的1、2、4倍)。按表6劑量給藥6次，給藥方法為先灌胃，最后留約0.1ml讓小鼠含服。于注射細(xì)菌前每天給藥1次，共3次，于第3次給藥后30min，每鼠腹腔注射0.5ml流感嗜血桿菌液(標(biāo)準(zhǔn)株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為1.5×109個(gè)/ml)，注射流感嗜血桿菌后1h及第2、3天繼續(xù)給藥3次，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
另取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重22.1±2.4g，按上述方法給藥，并注射0.5ml流感嗜血桿菌液(臨床分離株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為1×109個(gè)/ml)，觀察記錄4天內(nèi)小鼠死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6康齦潔齒含片對(duì)流感嗜血桿菌感染小鼠死亡的影響動(dòng)物數(shù) 劑量 標(biāo)準(zhǔn)株 臨床分離株組別(只) (g/kg) 死亡數(shù)死亡率死亡數(shù) 死亡率(只) (％) (只)(％)模型對(duì)照組 20 DW 199519 95阿莫西林組 20 0.40 0**0 0**牛黃清胃丸組20 6.21470*15 75康齦潔齒含片 低20 3.8157514 70*中20 7.61365*14 70*高20 15.2 1260**13 65*經(jīng)X2比較，與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.012.3.2.2結(jié)果表6可見(jiàn)，與模型對(duì)照組比較，康齦潔齒含片低、中、高劑量組小鼠的死亡率有顯著性差異，其死亡率明顯降低，表明康齦潔齒含片能明顯降低流感嗜血桿菌感染后小鼠的死亡率，具有一定的抗菌作用。陽(yáng)性對(duì)照藥阿莫西林膠囊有極好的體內(nèi)抗菌作用。
二、補(bǔ)充資料1.實(shí)驗(yàn)材料1.1藥物與試劑康齦潔齒含片，臨床擬用量為29.3g生藥/日，實(shí)驗(yàn)時(shí)采用其浸膏，濃度為4.4g生藥/g，由湖南省中醫(yī)藥研究院制劑室提供，批號(hào)20030528。
陽(yáng)性藥物(一)，牛黃清胃丸，規(guī)格每丸重6克；用量口服，4丸/日。河北省滄洲唐圣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20010524。
陽(yáng)性藥物(二)，甲硝唑片，規(guī)格0.2g/片，口服2-3片/次，3次/日，湖北華中制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)021210。
牙齦卟啉單胞菌(ATCC33277)，中間普氏菌(ATCC25261)，由北京口腔醫(yī)院研究所提供。牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌臨床分離株，由臨床牙周炎患者牙周袋分離，細(xì)菌增值培養(yǎng)由湖南中醫(yī)學(xué)院微生物教研室提供。
1.2動(dòng)物NIH一級(jí)小鼠，雌雄各半，體重18-22g，由湖南中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)20-001號(hào)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境設(shè)施合格證號(hào)027號(hào)。
2.方法與結(jié)果(統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料以X±S表示，方差齊者以方差分析和成組t檢驗(yàn)分析；方差不齊者以秩和檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料以X2檢驗(yàn)分析。等級(jí)資料以Ridit檢驗(yàn)分析。)2.1.抑菌作用研究2.1.1對(duì)牙齦卟啉單胞菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床株感染小鼠死亡的影響2.1.1.1方法(4)取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重19.6±3.8g，隨機(jī)分成6組，分別為模型對(duì)照組(ig蒸餾水20ml/kg)、甲硝唑組(0.4g/kg，為臨床等效劑量的2倍)、牛黃清胃丸組(ig牛黃清胃丸6.2g丸/kg，為臨床等效劑量的2倍)、康齦潔齒含片低、中、高劑量組(分別ig康齦潔齒含片3.8、7.6、15.2g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床等效劑量的1、2、4倍)。按表3劑量給藥6次，給藥方法為先灌胃，最后留約0.1ml讓小鼠含服。于注射細(xì)菌前每天給藥1次，共3次，于第3次給藥后30min，每鼠腹腔注射0.5ml乙種牙齦卟啉單胞菌液(標(biāo)準(zhǔn)株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為1.2×1010個(gè)/ml)，注射牙齦卟啉單胞菌后1h及第2、3天繼續(xù)給藥3次，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
另取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重21.4±4.4g，按上述方法給藥，并注射0.5ml牙齦卟啉單胞菌液(臨床分離株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為6×108個(gè)/ml)，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3康齦潔齒含片對(duì)牙齦卟啉單胞菌感染小鼠死亡的影響動(dòng)物數(shù) 劑量標(biāo)準(zhǔn)株 臨床分離株組別(只)(g/kg) 死亡數(shù)死亡率 死亡數(shù) 死亡率(只) (％) (只)(％)模型對(duì)照組 20 DW 1995 19 95甲硝唑組20 0.42 10**3 15**牛黃清胃丸組20 6.21470*15 75康齦潔齒含片低 20 3.81470*16 80中 20 7.61470*14 70*高 20 15.2 1260**13 65*X2比較，與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.012.1.1.2結(jié)果表3可見(jiàn)，與模型對(duì)照組比較，康齦潔齒含片低、中、高劑量組小鼠的死亡率有顯著性差異，其死亡率明顯降低，表明康齦潔齒含片能明顯降低牙齦卟啉單胞菌標(biāo)準(zhǔn)株與臨床株腹腔注射小鼠后小鼠的死亡率，具有一定的抗菌作用。陽(yáng)性對(duì)照藥甲硝唑膠囊有較好的體內(nèi)抗菌作用。
2.2.2對(duì)中間普氏菌標(biāo)準(zhǔn)株及臨床株感染小鼠死亡的影響2.2.2.1方法取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重20.8±3.6g，隨機(jī)分成6組，分別為模型對(duì)照組(ig蒸餾水20ml/kg)、甲硝唑組(0.4g/kg，為臨床等效劑量的2倍)、牛黃清胃丸組(ig牛黃清胃丸6.2g丸/kg，為臨床等效劑量的2倍)、康齦潔齒含片低、中、高劑量組(分別ig康齦潔齒含片3.8、7.6、15.2g生藥/kg，分別相當(dāng)于臨床等效劑量的1、2、4倍)。按表4劑量給藥6次，給藥方法為先灌胃，最后留約0.1ml讓小鼠含服。于注射細(xì)菌前每天給藥1次，共3次，于第3次給藥后30min，每鼠腹腔注射0.5ml中間普氏菌液(標(biāo)準(zhǔn)株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為1.5×1010個(gè)/ml)，注射中間普氏菌后1h及第2、3天繼續(xù)給藥3次，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
另取ICR系清潔級(jí)小鼠120只，雌雄各半，體重22.4±5.0g，按上述方法給藥，并注射0.5ml中間普氏菌液(臨床分離株)(通過(guò)預(yù)試得出該菌感染小鼠，出現(xiàn)90％死亡率的濃度約為9×108個(gè)/ml)，觀察記錄4天內(nèi)小鼠的死亡情況，以死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4康齦潔齒含片對(duì)中間普氏菌感染小鼠死亡的影響動(dòng)物數(shù) 劑量標(biāo)準(zhǔn)株 臨床分離株組別 (只) (g/kg) 死亡數(shù)死亡率 死亡數(shù) 死亡率(只) (％) (只)(％)模型對(duì)照組20 DW 1995 19 95甲硝唑組 20 0.43 15**5 25**牛黃清胃丸組 20 6.21575 15 75康齦潔齒含片低20 3.81575 14 70*中20 7.61470*14 70*高20 15.2 1365*14 70*經(jīng)X2比較，與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.012.2.2.2結(jié)果表4可見(jiàn)，與模型對(duì)照組比較，康齦潔齒含片低、中、高劑量組小鼠的死亡率有顯著性差異，其死亡率明顯降低，表明康齦潔齒含片能明顯降低中間普氏菌感染后小鼠的死亡率，具有一定的抗菌作用。陽(yáng)性對(duì)照藥甲硝唑膠囊有較好的體內(nèi)抗菌作用。
3.討論牙齦卟啉單胞菌和中間普氏菌為革蘭氏陰性厭氧桿菌，近年研究較多，被認(rèn)為是牙周炎等主要感染病菌。從上述研究結(jié)果可見(jiàn)，康齦潔齒含片對(duì)二者有一定的抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種治療牙齦炎和牙周炎的藥物，其特征在于它是由下述重量份的原料制備而成的金銀花500-800黃 芩400-600廣藿香300-550牡丹皮150-350白 芷200-400香 薷200-400。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于原料的重量比為金銀花500 黃 芩450 廣藿香320牡丹皮200 白 芷250 香 薷250。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于原料的重量比為金銀花625 黃 芩500 廣藿香438牡丹皮250 白 芷312 香 薷312。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于原料的重量比為金銀花750 黃 芩580 廣藿香500牡丹皮350 白 芷380 香 薷380。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于原料的重量比為金銀花650 黃 芩420 廣藿香300牡丹皮160 白 芷300 香 薷300。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的藥物，其特征在于該藥物為含片、顆粒劑、膠囊劑或口服液。
7.權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)取金銀花、廣藿香、牡丹皮、白芷、香薷加6-15倍量水，浸泡0.5-2小時(shí)，加熱回流提取3-8小時(shí)，收集揮發(fā)油；藥液濾過(guò)，濾液和藥渣備用；在揮發(fā)油中加等量50％-100％乙醇溶解，取2-8倍于揮發(fā)油量的環(huán)糊精，加入1-5倍于環(huán)糊精量的水拌勻，緩緩滴加揮發(fā)油乙醇液，研磨，干燥，過(guò)40-120目篩，得環(huán)糊精包合物備用；2)取黃芩，用水提取，第一次加沸水煎煮，第二次與以上五味藥蒸餾提取揮發(fā)油后的藥渣合并，再加水煎煮，過(guò)濾，濾液與第一次沸水煎煮液合并，濃縮至相對(duì)密度0.8-1.5，離心，上清液繼續(xù)減壓濃縮至相對(duì)密度1.0-2.0的稠膏，真空干燥，粉碎，得浸膏粉；3)取浸膏粉，加入蔗糖粉、AK糖、檸檬酸，用50％-100％乙醇制粒，過(guò)8-20目，50～60℃干燥，用12-20目篩整粒，加入環(huán)糊精包合物、苦掩香精、蘋(píng)果香精和適量硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，包裝，即得含片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于其中的環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或其他環(huán)糊精衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療牙齦炎和牙周炎的藥物及其制備方法。該藥物是由金銀花、黃芩、廣藿香、牡丹皮、白芷和香薷制備而成的口服藥物，優(yōu)選含片、膠囊、顆粒劑和口服液。經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物具有很好的治療牙齦炎和牙周炎的作用，臨床實(shí)用價(jià)值很高。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1634480SQ20041009618
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者徐治鴻, 李寶順 申請(qǐng)人:北京華昱安然醫(yī)藥科技有限公司