專利名稱：一種具有清熱解毒作用的口服滴丸制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有清熱解毒作用，用于治療流感，輕型腦膜炎，外感發(fā)熱等癥的藥物組合物，特別涉及以清熱解毒注射液的工藝為基礎(chǔ)制備而成一種藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
熱毒癥候有不同表現(xiàn)，有針對(duì)性地選擇適當(dāng)藥物，適當(dāng)配伍，才能發(fā)揮各種藥物的特點(diǎn)，起到協(xié)同互補(bǔ)之功效。根據(jù)部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3325-98中給出的配方和提取工藝制備而成的清熱解毒注射液，是以金銀花、黃芩、連翹、龍膽、生石膏、知母、梔子、板藍(lán)根、地黃、麥冬、矩地丁、玄參等12味純中藥為原料，經(jīng)過提取、制劑等工藝制備而成的藥物組合物，對(duì)于治療流感，輕型腦膜炎，外感發(fā)熱等患者十分有效，也是臨床上常用的純中藥制劑之一。由于其具有明顯的治療效果因此被制成了注射劑、口服液、膠囊、片劑、顆粒劑等。中國(guó)專利98120420.1號(hào)公開了其顆粒劑劑型，至今為止尚無滴丸劑型問世。
中成藥注射液類產(chǎn)品因生產(chǎn)及基礎(chǔ)研究嚴(yán)重滯后，藥品的標(biāo)準(zhǔn)化問題一直沒有得到解決。中藥材原料本身就是一個(gè)化學(xué)成分混雜的復(fù)合體，再加上這些中藥材因產(chǎn)地、來源、種植方法、采收季節(jié)、加工及貯存條件等的不同而差異很大。迄今，還沒有一種有效的質(zhì)量控制方法能夠全面、綜合、真實(shí)地反映出產(chǎn)品的質(zhì)量及其差異，并能有效地進(jìn)行生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，造成藥品質(zhì)量不穩(wěn)定。目前中藥注射劑的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，但卻無法從根本上弄清是哪種成分所致，因此不能及時(shí)做出有針對(duì)性的善后處理補(bǔ)救措施，給醫(yī)院臨床用藥留下隱患。另外注射液制造、運(yùn)輸成本高，使用不便，這既加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又增加了應(yīng)用上的痛苦。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低以及生產(chǎn)成本高等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果并加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而口服液還存在著藥物含量低，服用劑量大，且服用劑量不準(zhǔn)確，服用不方便的特點(diǎn)，也不便于外出攜帶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于流感，輕型腦膜炎，外感發(fā)熱等患者治療藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的藥物組合物口服制劑清熱解毒滴丸。
本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸以清熱解毒注射液的工藝為基礎(chǔ)，在得到提取物后，再經(jīng)特定的滴丸制備工藝制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸[中藥提取物的制備]以g或kg為單位，按照重量計(jì)算，銀花8.9％、黃芩4.5％、連翹4.5％、龍膽4.5％、生石膏44.5％、知母3.6％、梔子4.5、板藍(lán)根4.5、地黃5.3％、麥冬3.6％、矩地丁4.5％、玄參7.1％，按照比例取以上十二味中藥若干，金銀花用水蒸氣蒸餾，收集初餾液，餾液中加蒸餾水再重蒸餾，收集餾液，減壓至0.1Mpa，60℃的條件下濃縮成相對(duì)密度為1.2～1.4的稠膏A，或?qū)⒊砀嘟?jīng)低溫減壓干燥，粉碎，即得干粉A。藥渣另存；玄參、地黃照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下滲漉法，用90～95％乙醇作溶劑，浸漬4小時(shí)后，進(jìn)行滲透漉，收集漉液另存，藥渣備用；其余黃芩等九味與上述藥渣合并，加水于60℃溫浸2小時(shí)后，煎煮三次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓低溫濃縮之相對(duì)密度為1.1～1.3，與上述滲濾液合并，減壓低溫濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.6的稠膏B，或再經(jīng)減壓低溫干燥粉碎成干粉即得B。
將稠膏A、B或干粉A、B合并使均勻，即得含有藥物活性成分的稠膏或干粉(以下統(tǒng)稱為藥物提取物)。
1.原料——經(jīng)以上工藝制備而得的含有以上十二味純中藥有效成分的稠膏或干粉(以下統(tǒng)稱為藥物提取物)；2.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計(jì))藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取藥物提取物和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，在保溫的狀態(tài)下置于滴丸機(jī)的滴頭儲(chǔ)料桶內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果根據(jù)部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3325-98中給出的配方和提取工藝制備而成的清熱解毒注射液，是以金銀花、黃芩、連翹、龍膽、生石膏、知母、梔子、板藍(lán)根、地黃、麥冬、矩地丁、玄參的提取物為原料制備而成的藥物組合物，是流感，輕型腦膜炎，外感發(fā)熱等患者十分有效的治療藥物，也是臨床上常用的純中藥制劑之一。由于其具有明顯的治療效果因此被制成了注射劑、口服液、膠囊、片劑、顆粒劑等劑型，中國(guó)專利98120420.1號(hào)公開了其顆粒劑劑型，至今為止尚無滴丸劑型問世。
目前，中藥注射劑還沒有一種有效的質(zhì)量控制方法能夠全面、綜合、真實(shí)地反映出產(chǎn)品的質(zhì)量及其差異，并能有效地進(jìn)行生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，因此中藥注射劑藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，甚至出現(xiàn)導(dǎo)致患者死亡的現(xiàn)象。因?yàn)闊o法從根本上弄清是哪種成分所致，因此不能及時(shí)做出有針對(duì)性的善后處理補(bǔ)救措施，給醫(yī)院臨床用藥留下隱患。另外注射液制造、運(yùn)輸成本高，使用不便，這既加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又增加了應(yīng)用上的痛苦。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。
本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸與其他劑型相比，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與含有藥物活性成分的浸膏或干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
與清熱解毒注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用和過敏反應(yīng)的發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時(shí)注射液也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。同時(shí)本品體積小、重量輕、不易破碎，便于運(yùn)輸及攜帶等。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
滴丸的藥物活性成分在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑小，生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)，基本符合中藥現(xiàn)代化的各項(xiàng)要求。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例的試驗(yàn)及其結(jié)果，就本發(fā)明所述清熱解毒滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
第一組單一基質(zhì)的試驗(yàn)[制備實(shí)驗(yàn)]1.按照[中藥提取物的制備]一節(jié)先制得藥物提取物干粉備用；2.基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計(jì))——藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.再按照[制備方法]進(jìn)行制備，即可以制得各種不同規(guī)格的清熱解毒滴丸。
試驗(yàn)1為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有藥物提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)藥物提取物與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
試驗(yàn)3為了觀察藥物提取物與不同基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)藥物提取物與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
第二組混合基質(zhì)的試驗(yàn)1.按照[中藥提取物的制備]一節(jié)先制得藥物提取物干粉備用；2.基質(zhì)2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計(jì))3.1復(fù)合基質(zhì)的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2藥物提取物∶混合基質(zhì)重量和＝1∶1～1∶9。
試驗(yàn)4為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)5為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
試驗(yàn)6為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
試驗(yàn)7為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
試驗(yàn)8為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
試驗(yàn)9為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。
試驗(yàn)10為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
試驗(yàn)11為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。
試驗(yàn)12為了觀察藥物提取物與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的清熱解毒滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。
表1 混合提取物與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

七、虎駒乙肝膠囊對(duì)小鼠血清溶血素形成的影響取小鼠40只，體重23±1g，雌雄各半，均分為4組，虎駒乙肝膠囊二組分別灌胃給予0.5g/kg、1g/kg、聯(lián)苯雙酯組灌胃給予100mg/kg、空白對(duì)照組灌胃給予蒸餾水，每天一次，連續(xù)7天，給藥第3天于每鼠腹腔注射20％綿羊血細(xì)胞(SRBC)0.2ml，免疫后第5天，眼眶取血，分離血清，觀察SRBC半數(shù)溶血值(HC50)，結(jié)果見表7。
表7虎駒乙肝膠囊對(duì)小鼠血清溶血素形成的影響(x±SD)

與空白對(duì)照組比較*P＜0.05結(jié)果表明，虎駒乙肝膠囊具有增加小鼠血清溶血素形成的作用。
八、虎駒乙肝膠囊對(duì)小鼠血清總補(bǔ)體活性的影響取小鼠40只，體重23±1g，雌雄各半，均分為4組，虎駒乙肝膠囊二組分別灌胃給予0.5g/kg、1g/kg、聯(lián)苯雙酯組灌胃給予100mg/kg、空白對(duì)照組灌胃給予蒸餾水，每天一次，連續(xù)7天，然后用50％溶血試驗(yàn)法測(cè)定血清中總補(bǔ)體活性，結(jié)果見表8。
表8虎駒乙肝膠囊對(duì)小鼠血清總補(bǔ)體活性的影響(x±SD)

與空白對(duì)照組比較*P＜0.05結(jié)果表明，虎駒乙肝膠囊大劑量組具有增加小鼠血清總補(bǔ)體活性的作用。
九、虎駒乙肝膠囊對(duì)二硝基氟苯(DNFB)誘發(fā)小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的影響取小鼠40只，體重22±1g，雌雄各半，先將動(dòng)物腹部脫毛(3×3cm2)，然后均分<p>表4 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表5 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表6 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表7 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表8 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表9 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表10 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表11 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表12 藥物提取物與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(混合提取物∶混合基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶1時(shí)，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
2.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶3時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)藥物提取物與基質(zhì)的比例為1∶9時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)雖有提高，但已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
部分參考資料如下1.邵守俊.清熱解毒方藥藥理探討.青海醫(yī)藥雜志1995年06期.
2.張興枝.清熱解毒類針劑與青霉素聯(lián)用治療成人上呼吸道感染臨床觀察.
中華醫(yī)學(xué)叢刊2003年10期.
3.王云芳.清熱解毒膠囊的藥效學(xué)研究.中醫(yī)研究2003年06期.
權(quán)利要求
1.一種具有清熱解毒作用的藥物組合物口服滴丸制劑，采用金銀花、黃芩、連翹、龍膽、生石膏、知母、梔子、板藍(lán)根、地黃、麥冬、矩地丁、玄參等十二味純中藥為原料，以清熱解毒注射液的工藝為基礎(chǔ)，在得到提取物后，再經(jīng)特定的滴丸制備工藝制備而成，其中1.1原料——以上述十二味純中藥為原料，經(jīng)常規(guī)的提取工藝提取而得的含有中藥有效成分的藥物提取物稠膏或干粉；1.2基質(zhì)——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比——以g或kg為單位，按重量份計(jì)，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權(quán)利要求1所述的清熱解毒滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計(jì)，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權(quán)利要求1或3所述的任何一種清熱解毒滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶4。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有清熱解毒作用，用于流感，輕型腦膜炎，外感發(fā)熱等癥的藥物組合物清熱解毒滴丸。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療流感，輕型腦膜炎，外感發(fā)熱等癥的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的藥物組合物口服制劑清熱解毒滴丸。本發(fā)明所涉及的清熱解毒滴丸以清熱解毒注射液的工藝為基礎(chǔ)，在得到提取物后，再經(jīng)特定的滴丸制備工藝制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1634436SQ20041008841
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司