專利名稱：利巴韋林眼凝膠眼藥及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療病毒性眼病的利巴韋林眼凝膠眼藥及其生產(chǎn)工藝，屬于眼藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
利巴韋林(英文名Ribavirin)又稱為三氮唑核苷或病毒唑，是一種廣譜的抗病毒藥物。利巴韋林的化學名1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子式為C8H12N4O5，結(jié)構(gòu)式 利巴韋林最早1970年人工合成，1974年在墨西哥上市，1981年國內(nèi)研制成功。1985年以來，其原料藥與制劑的研制，開發(fā)，應用迅速發(fā)展。已有片劑，膠囊劑，噴霧劑，滴眼劑，眼膏劑，口服液，口膠劑以及利巴韋林復方制劑問世。
利巴韋林滴眼液防治眼部感染療效確切，臨床常用于單純皰疹病毒角膜炎，牛痘性和急性流行性結(jié)膜炎的治療。但由于眨眼藥物流失多，給藥次數(shù)頻繁，需每2h滴眼一次，使用不方便且臨床療效不佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種使用方便、療效好、使用舒適的治療眼部病毒感染病癥的利巴韋林眼凝膠眼藥及其生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明提供利巴韋林眼用凝膠眼藥，它包含抗病毒有效量的主藥利巴韋林和眼用凝膠基質(zhì)。
所述眼用凝膠基質(zhì)選自卡波姆(如卡波姆971、941、973、940、934等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素等)、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等中的一種或多種。眼用凝膠基質(zhì)的用量為常規(guī)眼凝膠用量。優(yōu)選為0.1-40wt％。
本發(fā)明的主藥利巴韋林在利巴韋林眼用凝膠眼藥中的含量優(yōu)選為0.05-15％(重量百分比)，更優(yōu)選0.1％。
本發(fā)明的利巴韋林眼用凝膠眼藥中還可含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑或抑菌劑。其中防腐劑或抑菌劑選自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、新潔爾滅或潔爾滅等。滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉或葡萄糖等。滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量優(yōu)選為0-1wt％、防腐劑或抑菌劑的含量優(yōu)選為0-5wt％。
本發(fā)明還提供了上述利巴韋林眼用凝膠眼藥的制備方法將利巴韋林和眼用凝膠基質(zhì)與水混合，攪拌，形成凝膠；調(diào)pH值至4-9，加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。
按上述制備方法，在本發(fā)明的實例中，優(yōu)選之一為將眼用凝膠基質(zhì)撒在水面上，使其充分溶脹，形成粗膠。用堿性溶液調(diào)pH值至4-9，利巴韋林和其它組分分別溶于水后加入粗膠中。加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。
優(yōu)選之二為將眼用凝膠基質(zhì)與利巴韋林共同分散在水中，形成粗膠。其它組分溶于水后加入粗膠中。用堿性溶液調(diào)pH值至4-9，加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。
優(yōu)選之三為將眼用凝膠基質(zhì)與利巴韋林及其它組分共同分散在水中，形成粗膠。用堿性溶液調(diào)pH值至4-9，加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。
優(yōu)選之四為將眼用凝膠基質(zhì)分散在水中，形成粗膠。用堿性溶液溶解利巴韋林及其它組分，然后加入粗膠中，攪拌均勻，加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。
優(yōu)選之五為將眼用凝膠基質(zhì)分散在水中，形成粗膠，加熱或熱壓等手段滅菌，用堿性溶液溶解利巴韋林及其它組分，過濾或采用其它手段滅菌；將溶液加入粗膠中，攪拌均勻，加水至足量，攪拌均勻后分裝。
本明制得的利巴韋林凝膠眼藥為液態(tài)，當與淚液中的陽離子接觸即形成凝膠而長時間在結(jié)膜囊內(nèi)起效。因而具有較強的潤滑感，粘附力強，可增加藥物與眼的接觸面積和時間，增加藥物吸收，減少點藥次數(shù)，從而更好地發(fā)揮藥物的治療作用。本發(fā)明采用廣譜強效的抗病毒藥物利巴韋林為活性成份，采用水溶性的凝膠為基質(zhì)，形成了具有眼部緩釋作用和良好的生物相容性的利巴韋林眼凝膠。與目前市場上的滴眼液和眼膏基質(zhì)相比，具有緩釋、舒適、刺激性小和易清除的優(yōu)點。


附圖為本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥和利巴韋林滴眼液的釋放曲線。
具體實施例方式
以下通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例1將28g羥丙基甲基纖維素60(浙江上虞市海申化工有限公司生產(chǎn))和13g利巴韋林與500ml蒸餾水混合，攪拌分散均勻，形成粗膠。取5g尼泊金乙酯溶于水后加入粗膠中。用三乙醇胺將pH調(diào)至8.5，加蒸餾水至1000g，攪拌均勻后115℃滅菌30分鐘，制得利巴韋林眼凝膠眼藥。
實施例2將3g卡波姆973撒于500ml注射用水中，分散均勻，過夜，使其自然溶膠，用10mol/l NaOH(約3ml)調(diào)pH至6.9。稱取1.0g利巴韋林于200ml注射用水中，攪拌至完全溶解，0.22um微孔濾膜過濾，將濾液加入粗膠中，攪拌至均勻。稱取0.5g對羥基苯甲酸乙酯于200ml注射用水中，水浴加熱攪拌至完全溶解，加入膠中，攪拌均勻。補加注射用水至1000g，測得pH6.9。將配好的膠用牛皮紙封好，121℃高壓濕熱滅菌10min。在無菌實驗室內(nèi)紫外照射2h后，制得利巴韋林眼凝膠眼藥。用20ml針筒將利巴韋林眼凝膠眼藥灌注鋁軟管內(nèi)，每支5g，封口。
實施例3將15g卡波姆934、5.0g利巴韋林、0.5g三氯叔丁醇和0.5g潔爾滅與500ml注射用水混合，分散均勻，形成粗膠。經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，用10％NaOH調(diào)pH至7，加注射用水至1000g，120℃滅菌20min，制得利巴韋林眼凝膠眼藥。
實施例4將5g羧甲基纖維素鈉、5g聚乙烯吡咯烷酮(K17、K30或K90，醫(yī)藥級，上海元吉化工有限公司生產(chǎn))分散在水中，形成粗膠。將50g利巴韋林、5g尼泊金甲酯和15g氯化鈉用4ml 10％NaOH溶解，然后加入粗膠中，攪拌均勻，加水至1000g，攪拌均勻后滅菌分裝。
實施例5將5g卡波姆941、12g羥丙基甲基纖維素75(浙江上虞市海申化工有限公司生產(chǎn))分散在水中，形成粗膠，121℃高壓濕熱滅菌10min。將50g利巴韋林、10g氧氰化汞和10g葡萄糖用5ml 10％NaOH溶解，經(jīng)0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，加入粗膠中，攪拌均勻，加水至1000g，攪拌均勻后分裝。
實施例6將100g聚乙烯醇02、05或20(深圳市華蘇化工有限公司生產(chǎn))和90g利巴韋林與500ml蒸餾水混合，攪拌分散均勻，形成粗膠。取8g硫柳汞溶于水后加入粗膠中。調(diào)pH至8.5，加蒸餾水至1000g，攪拌均勻后115℃滅菌30分鐘，制得利巴韋林眼凝膠眼藥。
實施例7將20g聚乙烯醇05(深圳市華蘇化工有限公司生產(chǎn))、20g聚乙二醇-1000(成都市長征化學試劑公司提供)和120g利巴韋林與500ml蒸餾水混合，攪拌分散均勻，形成粗膠。取12g尼泊金丙酯溶于水后加入粗膠中。調(diào)pH至7.5，加蒸餾水至1000g，攪拌均勻后115℃滅菌30分鐘，制得利巴韋林眼凝膠眼藥。
通過釋放性能試驗和角膜停留時間試驗可以說明本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥具有緩釋效果。
釋放性能試驗進行如下標準曲線繪制取利巴韋林對照品適量配成濃度為10ug/ml，30ug/ml，50ug/ml，70ug/ml，100ug/ml.HPLC測定，記錄色譜圖和峰面積。
分別稱取滴眼液和利巴韋林眼凝膠眼藥3ml置透析袋中，袋兩頭用尼龍線扎緊(袋內(nèi)除去氣泡)，固定于500ml燒杯中。釋放介質(zhì)為pH7.4磷酸鹽緩沖液300ml，袋距液面約1cm。燒杯置電磁恒溫攪拌器上，攪拌子長約3.5cm，轉(zhuǎn)速調(diào)至75r/min。溫度控制在37±1℃。間隔一段時間取樣，HPLC測定利巴韋林含量，分別繪制滴眼液(溶液劑)和凝膠劑的釋放曲線(見附圖)。由附圖可知本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥(凝膠劑)具有較好的緩釋效果。
眼凝膠基質(zhì)在眼部滯留試驗1.試驗目的觀察眼凝膠基質(zhì)在家兔眼睛的停留時間情況。
2.試驗動物成年健康新西蘭兔4只，體重2.2～2.5kg，雌雄各半，由江寧縣湯山青龍山動物繁殖場提供，許可證號SCXK(蘇)2002-0027。受試動物眼睛無任何炎性反應和眼損傷。
3.受試物本發(fā)明含有熒光黃(0.1％)利巴韋林眼凝膠眼藥，含有熒光黃(0.1％)利巴韋林眼水溶液，由南京大學提供；批號020915；試驗時分別將凝膠和水溶液直接滴入兔的左右眼。
4.試驗方法采用同體自身對照方法，選用家兔4只，用藥前先觀察并記錄各兔角膜、虹膜及結(jié)膜等情況，已有病變或炎癥者，剔除不用。試驗時，將本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥0.1ml滴入家兔左側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，右側(cè)眼滴入0.1ml利巴韋林水溶液作對照。給受試物后，使家兔眼睛被動閉合10秒，記錄給藥后0.5、1、2、3、4、5、6睛中熒光黃消失的情況。
5.結(jié)果4只家兔中左眼中的熒光黃在4小時才緩慢消失，6小時完全消失。右眼中的熒光黃色在1小時開始消失，2小時已完全消失。
本發(fā)明利巴韋林眼凝膠過敏性、溶血性和局部刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗，試驗單位中國藥科大學家兔單次給本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥后6、24、48、72小時至7天，眼刺激反應積分與對照組相比無明顯差異，各兔各時間點眼刺激反應均為0分，表明本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥單次給藥對兔眼無刺激性。
本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥家兔連續(xù)給藥7天，停藥后繼續(xù)觀察7天，各觀察點眼刺激反應積分均未超過1分，與對照組相比無明顯差異。停藥7天后取材進行病理檢查，結(jié)果表明，利巴韋林眼凝膠用藥后未引起家兔結(jié)膜上皮細胞變性、壞死、脫落、局部潰瘍或糜爛，也未引起上皮下組織充血、水腫及明顯的炎細胞浸潤；也未引起角膜、虹膜、鞏膜、晶狀體表面上皮細胞變性、壞死、潰瘍或糜爛，上皮下間質(zhì)未見充血、水腫及炎細胞浸潤。因此，本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥多次給藥對兔眼無刺激性。
一、單次用藥眼刺激試驗1.試驗目的觀察家兔眼睛單次接觸本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥后所產(chǎn)生的刺激反應情況。
2.試驗動物成年健康新西蘭兔4只，體重2.2～2.5kg，雌雄各半，由江寧縣湯山青龍山動物繁殖場提供，許可證號SCXK(蘇)2002-0027。受試動物眼睛無任何炎性反應和眼損傷。
3.受試物本發(fā)明利巴韋林眼凝膠及眼膠基質(zhì)，由南京大學提供；利巴韋林眼凝膠規(guī)格5g5mg；批號020915；試驗時利巴韋林眼凝膠和眼凝膠基質(zhì)直接滴入。
4.試驗方法
采用同體自身對照方法，選用家兔4只，用藥前先觀察并記錄各兔角膜、虹膜及結(jié)膜等情況，已有病變或炎癥者，剔除不用。試驗時，將本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥0.1ml滴入家兔左側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，右側(cè)眼滴入0.1ml眼凝膠基質(zhì)作為對照。給受試物后，使家兔眼睛被動閉合10秒，記錄給藥后6、24、48、72小時至7天眼睛局部反應情況。
5.判斷標準根據(jù)表1，將每只家兔眼角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應的分值相加，即得一只受試動物眼刺激反應的總積分，把每個受試動物的刺激反應積分的總和除以動物數(shù)，就是該受試動物對眼刺激的最后分值，按表2判定受試動物眼刺激程度。
表1 眼刺激反應評分眼刺激反應分值角膜混濁(以最致密部位為準)無混濁0散在或彌漫性混濁，虹膜清晰可見1半透明區(qū)易分辨，虹膜模糊不清 2出現(xiàn)灰白色半透明區(qū)，虹膜細節(jié)不清，瞳孔大小勉強看清3角膜不透明，由于混濁，虹膜無法辨認4虹膜正常 0皺褶明顯加深，充血、腫脹、角膜周圍有輕度充血，瞳孔對光仍有反應 1出血、肉眼可見壞死、對光無反應(或出現(xiàn)其中一種反應)2結(jié)膜A.充血(指瞼結(jié)膜、球結(jié)膜部位)血管正常 0血管充血呈鮮紅色 1血管充血呈深紅色，血管不易分辨2彌漫性充血呈紫紅色3B.水腫無水腫0輕微水腫(包括瞬膜)1明顯水腫，伴有部分眼瞼外翻2水腫至眼瞼近半閉合3水腫至眼瞼超過半閉合 4C.分泌物無分泌物 0少量分泌物1分泌物使眼瞼和睫毛潮濕或粘著 2分泌物使整個眼區(qū)潮濕或粘著3總積分16
表2 眼刺激性評價標準刺激程度 積分無刺激性 0-3輕度刺激性 4-8中度刺激性 9-12重度刺激性 13-166.試驗結(jié)果利巴韋林眼凝膠單次用藥眼刺激試驗結(jié)果見表3。
表3 利巴韋林眼凝膠單次用藥眼刺激反應積分(n＝4)家兔編號 積分6h24h48h72h4-7天1左眼0 0 0 0 0右眼0 0 0 0 02左眼0 0 0 0 0右眼0 0 0 0 03左眼0 0 0 0 0右眼0 0 0 0 04左眼0 0 0 0 0右眼0 0 0 0 0左眼積分 0 0 0 0 0右眼積分 0 0 0 0 0注各兔左眼給利巴韋林眼凝膠0.1ml，右眼給眼凝膠基質(zhì)0.1ml作為對照。
表3結(jié)果表明，本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥單次用藥后6、24、48、72小時至7天，眼刺激反應積分與對照眼相比無明顯差異，各觀察點眼刺激反應積分均為0分。
二、多次用藥眼刺激試驗1.試驗目的觀察家兔眼睛多次接觸本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥后所產(chǎn)生的刺激反應情況。
2.試驗動物成年健康新西蘭兔4只，體重2.3～2.6kg，雌雄各半，由江寧縣湯山青龍山動物繁殖場提供，許可證號SCXK(蘇)2002-0027。受試動物眼睛無任何炎性反應和眼損傷。
3.受試物本發(fā)明利巴韋林眼凝膠及眼膠基質(zhì)，由南京大學提供；利巴韋林眼凝膠規(guī)格5g5mg；批號020915；試驗時利巴韋林眼凝膠和眼凝膠基質(zhì)直接滴入。
4.試驗方法采用同體自身對照方法，選用家兔4只，用藥前先觀察并記錄各兔角膜、虹膜及結(jié)膜等情況，已有病變或炎癥者，剔除不用。試驗時，將利巴韋林眼凝膠0.1ml滴入家兔左側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，右側(cè)眼滴入0.1ml眼凝膠基質(zhì)作為對照。給受試物后，使家兔眼睛被動閉合10秒，每日給受試物兩次，連續(xù)7天，給藥期間每日觀察兩次局部反應情況，將兩次分值平均，作為該日分值。停藥后，繼續(xù)觀察6、24、48、72小時至7天眼睛局部反應情況。停藥后7天肉眼觀察后，取材進行病理組織學檢查。
5.判斷標準同單次用藥眼刺激試驗之判斷標準，見表1、表2。
6.試驗結(jié)果(1)利巴韋林眼凝膠多次用藥眼刺激試驗肉眼觀察結(jié)果見表4。
表4 利巴韋林眼凝膠多次用藥眼刺激反應積分(n＝4) 注各兔左眼給利巴韋林眼凝膠0.1ml，右眼給眼凝膠基質(zhì)0.1ml作為對照，連續(xù)給藥7天，每天2次。停藥后繼續(xù)觀察7天。
表4結(jié)果表明，利巴韋林眼凝膠多次用藥后有三例出現(xiàn)瞼結(jié)膜充血，呈鮮紅色，計1分，眼凝膠基質(zhì)多次用藥后亦有三例出現(xiàn)瞼結(jié)膜充血，呈鮮紅色，計1分，另有1例出現(xiàn)少量分泌物，計1分；給藥7天停藥后逐漸好轉(zhuǎn)，至停藥后4天已無明顯刺激性。利巴韋林眼凝膠多次用藥后各觀察點眼刺激反應積分均不超過1分，眼刺激反應積分與對照眼相比無明顯差異。
(2)本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥多次用藥眼刺激試驗病理檢查結(jié)果病理檢查結(jié)果表明利巴韋林眼凝膠用藥后未引起家兔結(jié)膜上皮細胞變性、壞死、脫落、局部潰瘍或糜爛，也未引起上皮下組織充血、水腫及明顯的炎細胞浸潤；也未引起角膜、虹膜、鞏膜、晶狀體表面上皮細胞變性、壞死、潰瘍或糜爛，上皮下間質(zhì)未見充血、水腫及炎細胞浸潤。因此，利巴韋林眼凝膠多次給藥對兔眼的影響與對照組相比無顯著性差別。
三、結(jié)論本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥單次給藥后6、24、48、72小時至7天，眼刺激反應積分與對照眼相比無明顯差異，且各兔各時間點眼刺激反應積分均為0分。結(jié)果表明，本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥單次用藥對眼無刺激性。
利巴韋林眼凝膠家兔多次用藥后有三例出現(xiàn)瞼結(jié)膜充血，呈鮮紅色，眼凝膠基質(zhì)多次用藥后亦有三例出現(xiàn)瞼結(jié)膜充血，呈鮮紅色，其中有1例還出現(xiàn)少量分泌物，給藥7天停藥后逐漸好轉(zhuǎn)，眼刺激反應積分與對照眼相比無明顯差異。
本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥多次用藥眼刺激試驗病理檢查結(jié)果表明利巴韋林眼凝膠用藥后未引起家兔結(jié)膜上皮細胞變性、壞死、脫落、局部潰瘍或糜爛，也未引起上皮下組織充血、水腫及明顯的炎細胞浸潤；也未引起角膜、虹膜、鞏膜、晶狀體表面上皮細胞變性、壞死、潰瘍或糜爛，上皮下間質(zhì)未見充血、水腫及炎細胞浸潤。因此，利巴韋林眼凝膠多次給藥對兔眼的影響與對照組相比無顯著性差別。
綜上，本發(fā)明利巴韋林眼凝膠眼藥單次用藥及多次用藥對家兔眼無明顯刺激性。
權(quán)利要求
1.利巴韋林眼凝膠眼藥，它包含抗病毒有效量的主藥利巴韋林和眼用凝膠基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼凝膠眼藥，其特征是所述眼用凝膠基質(zhì)選自卡波姆、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼凝膠眼藥，其特征是利巴韋林的含量為0.05-15wt％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼凝膠眼藥，其特征是利巴韋林的含量為0.1wt％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼凝膠眼藥，其特征是含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑或抑菌劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的眼凝膠眼藥，其特征是滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量為0-1wt％、防腐劑或抑菌劑的含量為0-5wt％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼凝膠眼藥，其特征是防腐劑或抑菌劑選自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、新潔爾滅或潔爾滅，滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉或葡萄糖。
8.權(quán)利要求1所述眼凝膠眼藥的制備方法，其特征是將利巴韋林和眼用凝膠基質(zhì)與水混合，攪拌，形成凝膠；調(diào)pH值至4-9，加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及利巴韋林眼凝膠眼藥，它包含抗病毒有效量的主藥利巴韋林和眼用凝膠基質(zhì)。其制備方法將利巴韋林和眼用凝膠基質(zhì)與水混合，攪拌，形成凝膠；調(diào)pH值至4－9，加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝。本發(fā)明制得的利巴韋林凝膠眼藥為液態(tài)，當與淚液中的陽離子接觸即形成凝膠而長時間在結(jié)膜囊內(nèi)起效。因而具有較強的潤滑感，粘附力強，可增加藥物與眼的接觸面積和時間，增加藥物吸收，減少點藥次數(shù)，從而更好地發(fā)揮藥物的治療作用。本發(fā)明采用廣譜強效的抗病毒藥物利巴韋林為活性成分，采用水溶性的凝膠為基質(zhì)，形成了具有眼部緩釋作用和良好的生物相容性的眼凝膠。與市售的滴眼液和眼膏基質(zhì)相比，具有緩釋、舒適、刺激性小和易清除的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/7042GK1615902SQ20041007905
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者胡一橋, 曹維, 陶敏 申請人:南京大學