專利名稱：復方氯丙嗪的制作方法
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，全球癌癥發(fā)病率呈增長趨勢。在1991年到2000年間，全球癌癥發(fā)病及死亡人數(shù)均增長22％。2000年全球新發(fā)癌癥人數(shù)超過1000萬。WHO預測到2020年，每年新發(fā)癌癥病人數(shù)將達到1500萬，癌癥將成為新世紀人類的第一殺手，并將成為全球最大的公共衛(wèi)生問題。
我國衛(wèi)生部提供的數(shù)據(jù)表明，20世紀70年代初我國癌癥發(fā)病人數(shù)為90萬，死亡70萬人；20世紀90年代初的發(fā)病人數(shù)增至160萬，死亡130萬人。2000年，癌癥發(fā)病人數(shù)約180萬至200萬，占世界總數(shù)的1/5，死亡人數(shù)140萬至150萬，占世界總數(shù)的1/4。目前在全球高發(fā)的癌癥中，男性依次為肺癌、胃癌、前列腺癌及結直腸癌，女性依次為乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌及肺癌。我國居民每死亡5人中，即有1人死于癌癥。我國人口的主要死亡原因中癌癥占第二位(男性)或第三位(女性)，據(jù)統(tǒng)計，我國癌癥的平均死亡年齡為58.15歲。有60％以上的人死于20至64歲。對于癌癥的預防和治療已經(jīng)成為衛(wèi)生醫(yī)療事業(yè)的一個重要課題，開發(fā)新的用于癌癥治療的藥物對社會和癌癥患者都是一件有意義的事件。
同樣，由病毒感染而引起的多種疾病嚴重地危害人類健康和生命，據(jù)不完全統(tǒng)計，約60％流行傳染病是由病毒感染引起的，其中發(fā)病率高、危害大的主要為病毒性肝炎、艾滋病、以及最近暴發(fā)的嚴重呼吸道感染(SARS)、以及由皰疹病毒引起的各種疾病。目前臨床上用于治療病毒感染的藥物主要有膦甲酸鈉、阿昔洛韋、更昔洛韋、拉米夫定、齊多夫定等。針對病毒的耐藥性和難治性，臨床中還使用雞尾酒療法，將三種藥物聯(lián)合使用，獲得了更好的效果。
青蒿素是從黃花蒿中提取的抗虐有效成分，對抗氯喹的惡性虐和腦型虐有特別療效。青蒿琥酯(二氫青蒿素-1，2-α-琥珀酸單酯)是青蒿素的衍生物，用于治療瘧疾具有高效、速效、低毒、不易產(chǎn)生耐受的特點，在臨床上廣泛被應用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯對有較好的抗腫瘤活性，如在體外對培養(yǎng)的人低分化鱗狀上皮鼻咽癌SUNE1細胞，CNE2細胞和人宮頸癌(Hela)細胞、肝癌細胞、白血病P388細胞有殺傷作用，對小鼠體內(nèi)S180、肝癌、網(wǎng)狀細胞肉瘤、裸鼠異體移植人鼻咽癌SUNE1、CNE2細胞有明顯的抑瘤效果，表明青蒿琥酯具有明顯的抗腫瘤作用。
早期的研究發(fā)現(xiàn)氯丙嗪能夠有效地對抗腫瘤耐藥性，我們的研究發(fā)現(xiàn)雖然單一使用青蒿琥酯具有抗腫瘤活性，和氯丙嗪配合使用后，青蒿琥酯鈉的抗腫瘤效果大大提高。在抗病毒活性上，該復方也表現(xiàn)出相對于單獨使用青蒿素和青蒿琥酯的更有效抗病毒能力，為此我們開發(fā)了氯丙嗪和青蒿琥酯鈉復方制劑。
●

發(fā)明內(nèi)容
我們的研究發(fā)現(xiàn)氯丙嗪和青蒿琥酯聯(lián)合使用能有效抑制細胞增殖，對腫瘤的治療和預防有明顯的效果。這一復方組合對病毒感染引起的疾病有很好的療效。
本發(fā)明的內(nèi)容是提出一種藥物組合物，這種藥物組合物是由氯丙嗪和青蒿琥酯組成，在臨床上用于腫瘤的增殖和病毒感染疾病的治療和預防。
腫瘤增殖就是癌癥發(fā)病，藥物組合物能夠有效的預防和治療腫瘤增殖，這些癌癥包括鱗癌、基底細胞癌、腺癌、囊腺癌及移行上皮癌，同時，該藥物組合物對局部的癌細胞和遠處轉移的癌細胞均有良好療效。
本發(fā)明的藥物組合物能夠有效的預防和治療病毒感染導致疾病，這樣的疾病包括艾滋病、肝炎、流感、SARS等。
因此，本發(fā)明涉及含有活性成分氯丙嗪和青蒿琥酯，任選地以其一種可藥用鹽形式，與一種或多種可藥用載體組成的藥物組合物。
氯丙嗪和青蒿琥酯的可藥用鹽可以是用已知的方法通過與相應的酸、堿進行反應得到的可藥用鹽，如氯丙嗪的鹽酸鹽為鹽酸氯丙嗪。根據(jù)權利要求1、2所述的藥物組合物，其特征是第一種藥物氯丙嗪也可以丙嗪、異丙嗪，丙氯拉嗪，左美丙嗪，乙酰丙嗪，美索丙嗪，奮乃靜，醋酸奮乃靜，氟奮乃靜庚酸酯，丙酰馬嗪，氰美馬嗪，硫乙拉嗪，培拉嗪，三氟拉嗪，硫利達嗪，mepazine，putaperazine，chlorfenethazine，norchlorpromazine。也可以是如下面的結構通式的化合物附錄一 R2可以是下列結構的任意一個A-1-----CF3 A-2-----CL A-3-----F A-4-----OCH3A-5-----OF3 A-6---≡NR1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可分別取代為H，F(xiàn)，OH，OCF3，或OCH3
W可以是如下結構的任意一種 R10可以是以下結構的任意一個
根據(jù)權利要求1、2所述的藥物組合物，其特征是青蒿琥酯也可以是青蒿素、二氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚琥酯、蒿乙醚，也可以是如下面的結構通式的化合物附錄二化合物可以是采用如下結構中的任意一種
R1，R2，R3，R4，R5，R6可以是以下結構中的任意一種D-1-----HD-5-----C2H5D-10-----C3H7D-2-----CH3D-6-----C6H13D-11-----C6H5CH3D-3-----C6H5C2H5D-7-----C6H5D-12-----OHD-4-----CH3C＝CHCH3D-8-----CH2COOH D-13-----OC2H5 D-9-----(C3H7)n D-14-----OCH3
本發(fā)明的藥物組合物含有安全和有效治療劑量的各種活性成分。因此，在藥物組合或其制劑中，氯丙嗪和青蒿琥酯的各個用量比值相應地變化，一般地，氯丙嗪與青蒿琥酯(或各可藥用鹽)的重量比值范圍為1∶20-20∶1，優(yōu)選地為1∶5-5∶1。
本發(fā)明組合物優(yōu)選地以口服給藥、非腸道給藥方式，同時也可以是眼科給藥、陰道給藥、皮膚給藥、呼吸/鼻腔給藥以及直腸給藥和其他形式人體可以接受的給藥方式。藥物組合物可以是對應于上述給藥方式的任何藥學上可以接受的制劑形式。
一定劑量或一定比例的藥物組合物和輔料以適當?shù)姆绞娇梢灾苽涑珊线m的制劑形式用于治療或預防的臨床需要，一般情況下，藥物組合物可以在1-95％范圍內(nèi)以合適的劑量和輔料配合。藥物的給藥途徑包括口腔、非腸道(靜脈和肌肉注射)、直腸、鼻、陰道、呼吸、皮膚和眼睛等，藥物劑型可以是片劑、咀嚼片、泡騰片、包衣片、糖衣片、膠囊劑(包括硬膠囊和軟膠囊，可以是明膠膠囊、植物膠囊或腸溶膠囊，也可以是油溶膠囊、滴丸等)、藥囊、丸劑、顆粒劑、散劑、錠劑、栓劑、粉劑、乳劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑、皮膚涂搽制劑、飲用小瓶或溶液、微?；蛏鲜龈鞣N劑型的緩釋劑型、分散劑型。
當制備口服制劑時，本發(fā)明的藥物組合物的制劑形式可以是明膠膠囊、植物膠囊、顆粒劑、分散片、泡騰片、包衣片、藥囊、糖衣片、錠劑、栓劑、粉劑、口服液、飲用小瓶或溶液、微?；蛏鲜龈鞣N劑型的緩釋劑型、分散劑型?？诜苿┳畛Ｓ玫木褪瞧瑒?，片劑就是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑，還有著色劑和矯味劑等。
將活性物質(zhì)與各種類型賦形劑或載體如填充劑、崩解(或破碎)劑、粘合劑、染料、矯味劑等等進行混合，然后將混合物成形，由此制備成口服給藥劑型。染料可以是藥用的任何染料。矯味劑包括各種屏味劑、脂性物質(zhì)(包括卵磷脂、表面活性劑)、親水性藥物包埋劑材料(如聚丙烯酸樹脂類藥用涂膜劑、改性淀粉類碳水化合物、環(huán)糊精類葡萄糖低聚物等等)以及離子交換樹脂、蛋白質(zhì)、沸石、鞣酸、檸檬酸、酒石酸各種有機酸和其它藥用輔料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味劑和肉柱粉。
粘合劑的實例是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸、卡波姆(carbomer)、糊精、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體葡萄糖、硅酸鋁侯和瓜爾膠。
崩解劑的實例是藻酸、羧甲基纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉、預膠凝的淀粉、藻酸鈉或羥乙酸淀粉鈉。
填充劑是纖維素、乳糖、磷酸氫鈣和微晶纖維素。
使用常規(guī)的方法，在一種或多種潤滑劑存在的情況下，將顆粒壓制可以獲得片劑。適宜的潤滑劑是硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
然后可以使用聚合物的溶液或懸浮液如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素，將這些片劑進行包衣。
如使用濕法制粒過程，用活性成分與一種或多種賦型劑如粘合劑、粉碎劑(或崩解劑)和填充劑的混合物為起始物料，制備壓片所用的顆粒。
片劑可通過包衣技術延長崩解和胃腸道吸收時間，維持長時間藥物活性。包衣技術適用于控釋劑藥物和腸道吸收的藥物。包衣層通常是糖衣層、薄膜層或腸溶衣，甘油單硬脂酸酯和甘油二硬脂酸酯可用于延長時間間隔。片劑包衣可用于防止不必要的化學變化。片劑中兩種藥物可以按比例均勻混合后制備片劑。也可以是分層制備成兩層的套片，例如，一種藥物在內(nèi)部，另一種藥物在外部，這樣外部的藥物就會先于內(nèi)部藥物釋放出來。
口服控釋制劑通過控制活性藥物的溶解而達到控釋。溶解控制可通過對片劑、膠囊、丸劑或顆粒進行包衣或通過結合適當?shù)妮o料達到?？蒯尠聦涌梢允窍x膠、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或硬脂醇等。控釋輔料可以是水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硅樹脂或鹵化碳氟化合物等。
片劑或膠囊的控釋劑(延長維持胃濃度時間)可以包括多種化合物，片劑的控釋劑可通過藥物、賦形劑和20-75％(w/w)水膠體混合制粒，然后壓片而成。
為了制備硬膠囊制劑，從以下輔料中可以任選地采用一種或多種作為潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉，或硬脂酸鋅存在的情況下，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充入空的膠囊中，膠囊可以是明膠膠囊、植物膠囊。
將活性成分溶解在適宜溶劑(如聚乙二醇)中，接著裝入軟膠囊而制得軟明膠膠囊。
為了制備微膠囊，活性成分與適宜稀釋劑、適宜穩(wěn)定劑、促進活性成分緩釋的物質(zhì)或形成中芯的任何其它類型添加劑聯(lián)合，然后用適宜聚合物(例如樹脂)將芯包衣。然后，將得到的微膠囊任選地制成適宜劑量單位制劑。
為了制備口服溶液或懸浮液，將活性成分與分散劑、潤濕劑、懸浮劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、矯味劑或染料一起溶解到適宜載體中。
散劑或顆粒劑添加水制備成的混懸液就是方便可行的口服液體制劑?；鞈覄┛赏ㄟ^活性成分、分散劑或潤濕劑、懸浮劑和防腐劑混合制成。分散劑或潤濕劑可以是磷脂(如卵磷脂、長鏈脂肪醇等)和己糖醇或己糖醇酐；懸浮劑可以是羥甲基纖維素鈉、甲基纖維素和藻酸鈉等。
當制備非腸道制劑時，本發(fā)明組合物是用于慢速靜脈輸注或肌肉注射的包裝在管形瓶、玻璃瓶或塑料包裝瓶中的注射溶液、干粉、或凍干粉和懸浮液形式，還包括注射或埋入法(靜脈、肌內(nèi)或皮下)的制劑。
非腸道控釋制劑可以是混懸液、微球體、微膠囊、磁微球、油溶液、油混懸液或乳狀液，也可采用生物相容性載體，如脂質(zhì)體、納米粒、植入物或注入裝置。還可以采用溶液、乳狀液和混懸液形式注入體內(nèi)，或活性成分通過結合微球體、微膠囊和脂質(zhì)體等可達到控釋目的。
微球體或微膠囊經(jīng)常采用可生物降解的聚合物制備，生物相容性載體可以釋碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂蛋白或抗體，植入物則可以是非生物降解物、生物降解物或聚合物。
非腸道制劑可以是單位劑量或多劑量的小瓶制劑，也可以是單次給藥劑量或多次給藥劑量的小瓶制劑。
最常用的非腸道制劑是滅菌注射劑，該制劑可通過把活性藥物溶解于適當?shù)娜軇┲?，用適當?shù)木彌_液調(diào)節(jié)pH，然后加入適當?shù)姆栏瘎┲苽涠?，還可以添加增溶劑或10-60％的丙二醇。
用常規(guī)方法，將活性成分與1)、緩沖液，如基于有機磷酸鹽的緩沖液；2)、防腐劑，如對一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚；3)、增溶劑，如聚氧乙烯、吐溫80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油；4)、賦型劑，如甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、氯化鈉、蔗糖、葡聚糖；5)、抗氧劑，如藥物可接受的亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、抗壞血酸鹽；6)、懸浮劑，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉；7)、穩(wěn)定劑，如亞琉酸鈉和焦亞硫酸鈉以及鰲合劑、穩(wěn)定劑、進行混合，根據(jù)已知的工藝制備技術，如采用1)、畢殿洲主編，藥劑學，人民衛(wèi)生出版社2002第四版，2)、沈?qū)毢?，等著，應用藥物制劑技術，中國醫(yī)藥科技出版社2002，3)、陸彬主編，藥物新劑型與新技術，人民衛(wèi)生出版社2000，等書籍所描述的專業(yè)知識，將這些成分混合、滅菌、成型、包裝成可以用于靜脈注射、肌肉注射的注射制劑，如注射液、大輸液、粉針、凍干粉針、懸浮液等制劑形式。
同樣，如前所描述的采用常規(guī)制劑制備方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進行混合，得到眼科制劑、直腸制劑、陰道制劑和外用制劑，以及其他藥學上可以接受的制劑方式，如眼藥水、眼用軟膏、滴鼻劑、直腸栓、陰道栓、陰道片、陰道泡騰片、軟膏、外用凝膠、噴霧劑、貼劑、貼膏、栓劑、藥用紗布、洗手液、洗手乳膏、乳劑、噴劑、面膜、消毒水等劑型，以及用于對付人畜共患病時給動物使用的制劑，如獸用制劑粉劑等。
直腸制劑包括栓劑和直腸膠囊，栓劑主要是活性藥物和適當?shù)幕|(zhì)結合，如可可油、脂肪酸酯、甘油膠以及聚乙二醇和聚氧化乙烯山梨酸酯等水溶性基質(zhì)，還可以結合各種添加劑、增強劑和表面活性劑的輔料配合。
吸入制劑包括鼻噴霧劑和氣霧劑，鼻噴霧劑就是活性藥物溶解裝入適當?shù)娜萜髦?，容器和輔料的選擇根據(jù)傳統(tǒng)制藥工藝方法。
經(jīng)皮局部制劑是指通過傳統(tǒng)非毒性載體以及微球體和脂質(zhì)體輔料經(jīng)過經(jīng)皮吸收的劑型。該制劑包括乳膏、軟膏、洗劑、搽劑等，載體可以是乳化劑、抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、濕潤劑和保護劑等等。
乳化劑一般是天然樹膠和天然磷脂，抗氧化劑一般是BHA、Vc、Ve和半胱氨酸等等，防腐劑一般是對位苯(如苯扎氯氨)，濕潤劑一般是甘油、丙二醇、山梨醇和尿素，滲透劑一般是DMSO、丙二醇等，螯合劑一般是EDTA、檸檬酸和磷酸，膠凝劑一般是纖維素衍生物、皂土、藻酸鹽和明膠等，軟膏基質(zhì)一般是蜂蠟、石蠟、棕櫚酸十六酯、植物油、山梨醇酯等等。
該制劑也可和其他制劑聯(lián)合使用，也可用于身體管口部位，如直腸、尿道、陰道和口部，也可用于特殊藥物傳送系統(tǒng)。
在此基礎上的其他制劑形式，還有經(jīng)皮局部控釋制劑，藥物制劑可以通過以下幾種方式控制藥物釋放膜控釋型、黏膠分散型、聚合物骨架型、微儲庫型。該制劑也可以同時應用兩種和多種系統(tǒng)。
膜控釋型中，藥物儲庫封閉于背襯層和控釋膜之間，藥物由控釋膜控制藥物的釋放速度。藥物儲庫中，藥物既可以分散在固體聚合物骨架中，也可以懸浮在粘性介質(zhì)中?？蒯屇ね饷媸钦衬z層，粘膠層是與藥物相容的低反應性聚合物。
粘膠分散型中，藥物分布于粘膠聚合物中，之后將含有藥物的膠涂于背襯層，就構成了藥物儲庫層。
聚合物骨架型中，將藥物均勻分散在親水或疏水的聚合物骨架中，然后將這種含藥聚合物骨架模塑成具有一定面積和厚度的藥膜，就是藥物儲庫，再把藥膜貼在背襯層上，外周涂上粘膠層，加保護模即制成。微儲庫中，將藥物分散于水溶性聚合物中，將此混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，形成微小的球狀藥物儲庫。
本發(fā)明的目的還有，任選地以其一種可藥用鹽形式的氯丙嗪，和青蒿琥酯可藥用鹽聯(lián)合，在制備預防和治療腫瘤、病毒性感染疾病的藥物中的應用。
根據(jù)本發(fā)明，術語“藥物聯(lián)合”或者指上面定義的藥物組合物，其中兩種活性成分是同一個組合物中的基本組分，或者指含有兩個獨立組合物成分的藥盒，第一個組合物中含有氯丙嗪、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個組合物中含有青蒿琥酯、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分。當藥物聯(lián)合呈藥盒形式時，構成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨進行的，但是為了聯(lián)合治療，是同時進行的。
這一藥物組合物可以是在給藥時間、頻率、途徑是相互獨立。如該藥物組合物的一個成分可以是先連續(xù)三天的口服一天三次，另外一個成分可以是每天一次注射使用。這一藥物組合物也可以混合在一起形成復方制劑，同時以同一途徑給藥。
這一藥物組合物用于癌癥的治療，可以是用于單一的藥物治療方式，也可以是和化療、放療、手術治療和生物療法相結合使用。另外，潛在的癌癥患者(如早期預警或有家族性癌癥病患記錄的)、進行過癌癥治療擔心復發(fā)的患者也可以使用該藥物組合物作為預防使用或延緩癌癥的病發(fā)。
這一藥物組合物用于病毒性感染疾病治療時，可以是用于單一的藥物治療方式，也可以是和其他藥物聯(lián)合使用，或者是和手術治療和生物療法相結合使用。
另外，該藥物組合也可以用于對于某些流行性病毒感染疾病，如大規(guī)模的流感、突然發(fā)作的不明病因的病毒性感染；同時，也可以用于病毒性的人畜共患疾病的預防和治療。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案， 氯丙嗪和青蒿琥酯，或兩者的可藥用鹽，用量的重量比例是1∶20-20∶1，優(yōu)選1∶5-5∶1。
當氯丙嗪和青蒿琥酯或其可藥用鹽混合后在同一單位劑量中時，單位劑量優(yōu)選的含有1-10000mg的氯丙嗪。其中口服制劑的單位劑量猶選含有50-1000mg氯丙嗪，注射制劑的單位劑量優(yōu)選的含有10-500mg氯丙嗪，呼吸/鼻腔制劑、眼科制劑、直腸制劑、陰道制劑、皮膚/外用制劑的單位劑量優(yōu)選的含有10-10000mg氯丙嗪。制劑的給藥劑量自然地取決于給藥模式、治療適應癥和患者的年齡及體質(zhì)體重。
臨床上藥物的用量和給藥途徑是和疾病類型、疾病的嚴重性，用于治療或預防的目的，以及患者的年齡、體重和身高等等有關的。一般藥物用量是每天0.1-100mg/kg體重，最佳用量是每天0.5-30mg/kg體重。藥物口服制劑經(jīng)常制成片劑、膠囊或栓劑，非腸道制劑經(jīng)常制成鹽溶液或脂質(zhì)體。如果藥物不能溶解，也可應用乙醇。
下面以氯丙嗪和青蒿琥酯為例進行說明(如果以另外化合物取代氯丙嗪或青蒿琥酯，要通過細胞增殖和毒性試驗確定用量)口服給藥氯丙嗪口服用量一般為每次1-1000mg(5-500mg更好，10-300mg最佳)，每天1到10次(1到5次更好)，療程為1天到1年，也可能是患者的一生。由于該藥物主要功能是細胞抑制劑，而不是細胞毒性劑，并且臨床也表明低毒性，所以用量即使提高到每天8g也是可以接受的。青蒿琥酯口服用量一般為每次1-500mg(50-100mg更好)，每天1到4次，療程為1天到1年，和氯丙嗪類似，也有可能是患者的一生。同時，這樣的擁有要定期給藥，這個時間周期可以是1天、1周或1個月，也可以是1年或更久。
非腸道給藥氯丙嗪靜脈或肌肉用量一般為每天0.1mg/kg-100mg/kg體重(1-25mg/kg體重更好，1-10mg/kg體重最佳)。青蒿琥酯用量一般為每天0.01mg/kg-20mg/kg體重(0.1-10mg/kg體重更好，0.5-4mg/kg體重最佳)。療程為6-12個月或更長。
直腸給藥氯丙嗪用量一般為每次5-2000mg(10-1000mg更好，25-500mg最佳)，每天1到4次。青蒿琥酯用量一般為每次1-1000mg(50-500mg更好)，每天1到4次，療程為1天到1年，和氯丙嗪類似，也有可能是患者的一生。同時，這樣的擁有要定期給藥，這個時間周期可以是1天、1周或1個月，也可以是1年或更久。
經(jīng)皮給藥用量為每次1mg-5g，每天1-10次，療程為1周到12個月。
權利要求
1.一種新的藥物組合物，含有1)、安全和治療有效量的氯丙嗪；和2)、安全和治療有效量的青蒿琥酯，和3)、與一種或多種藥用載體組成。
2.一種新的治療方法，其特征是采用權利要求1所述的藥物組合物在臨床上用于腫瘤增殖或癌癥的預防和治療、病毒性感染疾病的預防和治療。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的藥物組合物，其特征是第一種藥物氯丙嗪也可以丙嗪、異丙嗪，丙氯拉嗪，左美丙嗪，乙酰丙嗪，美索丙嗪，奮乃靜，醋酸奮乃靜，氟奮乃靜庚酸酯，丙酰馬嗪，氰美馬嗪，硫乙拉嗪，培拉嗪，三氟拉嗪，硫利達嗪，mepazine，putaperazine，chlorfenethazine，norchlorpromazine。也可以是如下面的結構通式的化合物附錄一 R2可以是下列結構的任意一個A-1-----CF3 A-2-----CL A-3-----F A-4-----OCH3A-5-----OF3 R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可分別取代為H，F(xiàn)，OH，OCF3，或OCH3W可以是如下結構的任意一種 R10可以是以下結構的任意一個
4.根據(jù)權利要求1、2所述的藥物組合物，其特征是青蒿琥酯也可以是青蒿素、二氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚，也可以是如下面的結構通式的化合物附錄二化合物可以是采用如下結構中的任意一種 R1，R2，R3，R4，R5，R6可以是以下結構中的任意一種D-1-----H D-5-----C2H5D-10-----C3H7D-2-----CH3D-6-----C6H13D-11-----C6H5CH3D-3-----C6H5C2H5D-7-----C6H5D-12-----OH D-8-----CH2COOHD-13-----OC2H5D-9-----(C3H7)n D-14-----OCH3
5.根據(jù)權利要求1、2中所述的藥物組合物，其特征在于氯丙嗪和青蒿琥酯可以是其各自的各種形式的可藥用鹽。
6.根據(jù)權利要求1、2中所述的藥物組合物，其特征在于氯丙嗪與青蒿琥酯，或其各自的可藥用鹽的重量比為1∶20-20∶1，優(yōu)選地為1∶5-5∶1。
7.根據(jù)權利要求1、2中所述的藥物組合物，適宜于口服給藥、非腸道給藥、眼用給藥、直腸給藥、陰道給藥和其他形式人體可以接受的給藥方式。藥物組合物可以是對應于上面給藥方式的任何藥學上可以接受的制劑形式。
8.根據(jù)權利要求7所描述的口服制劑，其特征為制劑中含有的藥用載體，如含有如下載體的任意一種或幾種，二氧化硅、膠體二氧化硅、煅燒的二氧化硅、硅酸鈣、玉米淀粉、碳酸鎂、無石棉滑石、含金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowetC、淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂或氧化鎂。優(yōu)選的采用二氧化硅、膠體二氧化硅、煅燒的二氧化硅煅燒的膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。
9.根據(jù)權利要求7所描述的非腸道制劑，其特征為制劑中含有的藥用載體的注射制劑，如含有如下載體的任意一種或幾種，基于有機磷酸鹽的緩沖液、對一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚、聚氧乙烯、吐溫80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油、甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、氯化鈉、蔗糖、葡聚糖、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、抗壞血酸鹽、甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、亞琉酸鈉和焦亞硫酸鈉。
10.根據(jù)權利要求7所描述的呼吸/鼻腔制劑、皮膚制劑、眼科制劑、直腸制劑、陰道制劑以及其他制劑形式，其特征為制劑中含有的藥用載體是藥學上可以接受的載體。
11.根據(jù)權利要求8所描述，口服制劑的藥用載體的含量在0.05-50％的重量，為了增加和維持藥物組合物均勻性的需要，其特征是加入安全和有效量的藥用載體，如二氧化硅、膠體二氧化硅。
12.根據(jù)權利要求1、2所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物是含有氯丙嗪的單位劑量形式，其每單位制劑中的劑量含有1-10000mg氯丙嗪的藥物組合。
13.根據(jù)權利要求1、2所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物是含有青蒿琥酯的單位劑量形式，其每單位制劑中的劑量含有1-10000mg青蒿琥酯的藥物組合。
14.根據(jù)權利要求2所述的腫瘤增殖，其特征是腫瘤增殖是哺乳動物各種類型的癌癥。
15.根據(jù)權利要求2所述的病毒感染，其特征是病毒感染是導致疾病，這樣的疾病包括艾滋病、肝炎、流感、SARS等。
16.根據(jù)前述任一項權利要求所述的應用，其特征在于這樣的藥物組合物可以是兩種藥物在一種制劑形式中的復合制劑，也可以是以分開的兩種制劑放在一個包裝中的藥物組合。
17.根據(jù)前述任一項權利要求所述的應用，其特征在于具有本專利所要求的藥物組合物被用于其他形式的藥物組合物、或藥物組合包裝中。
18.根據(jù)前述任一項權利要求所述的應用，其特征在于藥物組合物中各種藥物成分可以是同時給藥的、也可以是按先后時間順序給藥的。
19.根據(jù)前述任一項權利要求所述的應用，其特征在于藥物組合物可以是每天給藥的，也可以是按時間段周期給藥的。
20.根據(jù)前述任一項權利要求所述應用的一種新的藥物制品，其特征為其中包括1)、包裝材料；和2)、包裝于此包裝材料內(nèi)的藥物組合物，其中含有3)、安全和治療有效量的氯丙嗪或其藥用衍生物；4)、安全和治療有效量的青蒿琥酯或其藥用衍生物。
全文摘要
本發(fā)明的內(nèi)容是公開一種藥物組合物，這種藥物組合物是由氯丙嗪和青蒿琥酯組成的，其組合物或制劑形式可以是口服制劑、非腸道制劑、直腸制劑、陰道制劑、外用制劑、呼吸/鼻腔制劑、皮膚制劑、眼科制劑和其他可以接受的藥學制劑形式。這種藥物組合物臨床上可以用于癌癥的預防和治療、和各種病毒性感染引發(fā)的疾病，如艾滋病、肝炎、流感、SARS等的預防和治療。該藥物組合物的含有有效治療劑量的各種活性成分，其中氯丙嗪和青蒿琥酯的各個用量比值相應地變化，氯丙嗪其可藥用鹽與青蒿琥酯可藥用鹽的重量比值范圍為1∶20－20∶1，優(yōu)選為1∶5－5∶1。
文檔編號A61K31/495GK1736382SQ20041005112
公開日2006年2月22日 申請日期2004年8月17日 優(yōu)先權日2004年8月17日
發(fā)明者孫明杰, 王霆 申請人:孫明杰, 王霆