專利名稱：苯并吡喃和苯并硫吡喃、含有它們的藥物組合物及制備方法
本申請是發(fā)明名稱為“苯并吡喃和苯并氧雜、含有它們的藥物組合物及制備方法”的中國專利申請99815114.9的分案申請。母案申請日為1999年12月20日，國際申請?zhí)枮镻CT/EP99/10114。
本發(fā)明涉及可用于治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的苯并吡喃和苯并氧雜，含有它們的藥物組合物，以及制備這些化合物的方法。
本發(fā)明還涉及所述化合物在制備用于治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
在大多數(shù)國家，心血管疾病是其中一種主要疾病，并且是主要死因。大約有三分之一男性在60歲以前會患有嚴(yán)重的心血管疾病，女性的危險性較低(1∶10的比例)。隨著年齡的增長，心血管疾病變得更普遍(65歲以后，女性患心血管疾病的危險與男性一樣)。在世界范圍內(nèi)，血管疾病，例如冠心病、中風(fēng)、再狹窄和外周血管疾病是死亡和殘疾的主要原因。
雖然飲食和生活方式可促進(jìn)心血管疾病的形成，但是導(dǎo)致血脂異常的遺傳因素是中風(fēng)和死亡中的重要因素。
動脈粥樣硬化的形成看上去主要與血脂異常(即血漿中脂蛋白水平異常)有關(guān)。該機能障礙在冠心病、糖尿病和肥胖癥中特別明顯。
解釋動脈粥樣硬化形成的學(xué)說主要集中在膽固醇代謝和甘油三酯代謝上。
然而，自從Randle等人的研究(Lancet，1963，785-789)以來，已提出了新的學(xué)說葡萄糖-脂肪酸循環(huán)或Randle循環(huán)，該循環(huán)描述的是脂質(zhì)(甘油三酯和膽固醇)代謝與葡萄糖氧化之間的平衡的調(diào)節(jié)。依據(jù)該學(xué)說，本發(fā)明者們開發(fā)了尋找能同時作用于脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝的新化合物的新方法。
Fibrate是眾所周知的治療劑，其作用機制是通過“過氧物酶體增殖子激活受體”起作用。這些受體是肝臟中脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)劑(PPARα同工型)。在最近10年間，據(jù)描述噻唑烷二酮在動物和人中是強效降血糖劑。據(jù)報道，噻唑烷二酮是PPARs另一同工型—各種PPARγ的強效選擇性激活劑(Lehmann等人，《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，1995，270，12953-12956)。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，這些化合物是PPARα和PPARγ同工型的強效激活劑。由于具有這種活性，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出顯著的降血脂和降血糖作用。
本發(fā)明化合物是下述式(I)化合物 其中X代表O或S；A代表二價基團(tuán)-(CH2)s-CO-(CH2)t-或二價基團(tuán)-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-，其中s＝t＝0，或者s和t當(dāng)中有一個是0、另一個是1；R4代表氫原子或(C1-C15)烷基；R1和R2獨立地代表定義如下的Z鏈；氫原子；(C1-C18)烷基；(C2-C18)鏈烯基；(C2-C18)鏈炔基；(C6-C10)芳基，所述芳基任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；或包含一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)(C4-C12)雜芳基，所述雜芳基任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；R3具有上述關(guān)于R1和R2的除Z鏈之外的任一含義；或者R3與R4一起形成(C2-Cx)亞烷基鏈，該亞烷基鏈任選被鹵素原子或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；R選自鹵素原子；氰基；硝基；羧基；任選鹵代的(C1-C18)烷氧基羰基；Ra-CO-NH-或RaRbN-CO-[其中Ra和Rb獨立地代表任選鹵代的(C1-C18)烷基；氫原子；(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基(其中所述芳基部分又可任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代)；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C12)環(huán)烷基]；任選鹵代的(C1-C18)烷基；任選鹵代的(C1-C18)烷氧基；和(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烯基、(C3-C12)環(huán)烷氧基、(C3-C12)環(huán)烯氧基或(C6-C10)芳氧基羰基，其中所述芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基部分任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；p代表0、1、2、3或4；Z代表下述基團(tuán) 其中n是1或2；R′獨立地代表氫原子；(C1-C5)烷基；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C6-C10)芳基；或包含一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)(C4-C12)雜芳基，所述雜芳基任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；Y代表-OH；(C1-C5)烷氧基；或-NRcRd(其中Rc和Rd獨立地代表氫原子；(C1-C5)烷基；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)環(huán)烷基；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C6-C10)芳基)；應(yīng)當(dāng)理解，R1和R2中一個和只有一個代表Z鏈。
根據(jù)該分子中存在的官能團(tuán)，本發(fā)明還涉及這些化合物與可藥用酸或堿形成的鹽。
當(dāng)式(I)化合物包含酸性官能團(tuán)例如羧基時，其可以與無機堿或有機堿形成鹽。
作為與有機堿或無機堿形成的鹽的實例，可提及的有與金屬、特別是堿金屬、堿土金屬和過渡金屬(例如鈉、鉀、鈣、鎂或鋁)形成的鹽，或者與堿例如氨或仲胺或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或嗎啉)形成的鹽，或者與堿性氨基酸或糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的鹽。
當(dāng)式(I)化合物包含堿性官能團(tuán)例如氮原子時，其可以與有機酸或無機酸形成鹽。
與有機酸或無機酸形成的鹽有例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明還包括能使得式(I)化合物得以合適地分離或合適地結(jié)晶的鹽，例如與苦味酸、草酸或旋光性酸如酒石酸、二苯甲?；剖帷⒈馓宜峄蛘聊X磺酸形成的鹽。
式(I)包括式(I)化合物所有類型的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
依據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈含烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
當(dāng)烷基被一個或多個鹵素原子取代時，其優(yōu)選代表全氟烷基，特別是五氟乙基或三氟甲基。
術(shù)語“烷氧基”是指鍵合到氧原子上的定義同上的烷基。烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基和己氧基。
術(shù)語“亞烷基”是指直鏈或支鏈亞烷基，即為直鏈或支鏈二價烷基鏈的二價基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和含烴基團(tuán)，其可以是單環(huán)或多環(huán)，并包含3-12個碳原子、優(yōu)選3-8個碳原子。優(yōu)選單環(huán)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基。
依據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有一個或多個雙鍵的環(huán)烷基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“芳基”代表包含6-10個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香含烴基團(tuán)，例如苯基或萘基。
術(shù)語“單環(huán)或二環(huán)雜芳基”是指包含一個或多個環(huán)內(nèi)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳基。其實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、喹嗪基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基和苯并氧雜基。
優(yōu)選的雜環(huán)基包含4-10個碳原子和1-2個雜原子。
鏈烯基和鏈炔基可包含一個以上的不飽和度。
鏈烯基包含烯型不飽和鍵，鏈炔基包含炔型不飽和鍵。
(C6-C10)芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基和環(huán)烯基可任選被取代?！叭芜x被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代”是指，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基和環(huán)烯基可任選被一個或多個選自下述的取代基取代-鹵素原子；-可任選被一個或多個鹵素原子取代的烷基；和-可任選被一個或多個鹵素原子取代的烷氧基。
同樣，如果亞烷基鏈被取代時，其可包含一個或多個相同或不同的選自鹵素原子和任選鹵代的烷氧基的取代基。
在本發(fā)明上下文中，用語“任選鹵代的”是指可任選被一個或多個鹵素原子取代。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“苯并氧雜”是指具有下式所示結(jié)構(gòu)的苯并[b]氧雜 依據(jù)本發(fā)明，其中A代表下式所示基團(tuán)的式(I)化合物是優(yōu)選的-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-其中s、t、R3和R4如上述式(I)中所定義。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物由下述化合物組成·定義如下的式(I)化合物，其中X代表O；A代表-CR3R4-或-CH2-CR3R4-，其中該未取代的亞甲基鍵合到X上；R1和R2獨立地代表Z；H；(C1-C15)烷基；(C1-C15)鏈烯基；或任選被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或-CF3取代的苯基；R3具有上述關(guān)于R1和R2的除Z之外的任一含義；R選自(C1-C9)烷基；(C1-C5)烷氧基；任選被鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-CF3或-OCF3取代的苯基或苯基羰基；鹵素原子；-CF3和-OCF3；Z代表下式所示基團(tuán) 其中n代表1；R′代表(C1-C5)烷基。
在這些化合物當(dāng)中，優(yōu)選定義如下的這些化合物，其中X代表O；A代表-CR3R4-；Z代表
·或者定義如下的這些式(I)化合物，其中X代表O；A代表-CH2-CR3R4-，其中該未取代的亞甲基鍵合到X上；R1和R2獨立地代表Z、氫原子或(C1-C5)烷基；R3具有上述關(guān)于R1和R2的除Z之外的任一含義；Z代表下式所示基團(tuán) R′代表甲基或苯基。
Y的優(yōu)選含義為-OH；-(C1-C5)烷氧基；和-NRcRd，其中Rc和Rd如上述式(I)中所定義。
Y非常優(yōu)選代表-OH或-(C1-C5)烷氧基。
同樣，p優(yōu)選為0、1或2。
依據(jù)本發(fā)明特別有利的實施方案，優(yōu)選的上述各組化合物是其中p和y具有這些含義之一的那些化合物。
作為優(yōu)選化合物的實例，可提及下述化合物-(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-[2-(壬-6-烯基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(6-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(4-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2-十一烷基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；和-(2E，4E)-5-(2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-苯基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-苯基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7，8-二甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氫-7-(對-氯苯甲?；?苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氯-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7，8-二氯-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-溴-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氟-8-氯-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-氟-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-三氟甲基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-苯基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3，7-三甲基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(9-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；及它們的可藥用酯，例如它們的乙酯。
FR 2698873公開了下式所示化合物
這些化合物是細(xì)胞膜鉀離子通道的強效激活劑。
依據(jù)該文件，R1-R7取代基當(dāng)中沒有一個取代基代表如本發(fā)明所定義的Z鏈。
US 5391569涉及下式所示苯并吡喃在治療骨質(zhì)疏松和炎癥中的應(yīng)用 這些化合物不同于本發(fā)明化合物，因為該鏈烯基鏈包含3個雙鍵，而依據(jù)本發(fā)明，Z鏈包含2個或4個雙鍵。
應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明化合物的降血脂和降血糖活性與在文件US5391569和FR 2698273中公開的化合物的活性無關(guān)。
式(I)化合物可用下述方法A或B制得，方法A或B構(gòu)成了本發(fā)明的另一主題。
方法A能制備其中n代表1的式(I)化合物。
該方法包括下述步驟(a1)制備葉立德(ylide)·堿與式(IIa)膦酸酯的反應(yīng)
其中R′如權(quán)利要求1中所定義；T1和T2獨立地代表(C1-C5)烷基；以及Y代表(C1-C5)烷氧基；·或者堿與式(IIb)鏻鹽的反應(yīng) 其中R′如權(quán)利要求1中所定義；T3、T4和T5獨立地代表(C1-C5)烷基或任選被(C1-C5)烷基取代的(C6-C10)芳基；Y代表(C1-C5)烷氧基；以及hal代表鹵素原子；(b1)將在步驟(a1)中獲得的葉立德與式(III)醛反應(yīng) 其中R、p、X和A如權(quán)利要求1中所定義；R′1和R′2中一個和只有一個代表-CHO，另一個具有權(quán)利要求1中給出的關(guān)于R1和R2的除Z鏈之外的任一含義，以獲得其中n代表1和Y代表(C1-C5)烷氧基的式(I)化合物；(c1)如果合適的話，將在步驟(b1)中獲得的酯在酸性或堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化成其中Y代表OH的相應(yīng)式(I)羧酸；(d1)如果合適的話，將步驟(c1)所得式(I)化合物的羧酸官能團(tuán)與式HNRcRd胺反應(yīng)，其中Rc和Rd如權(quán)利要求1中所定義，任選將羧酸官能團(tuán)活化之后再與該胺反應(yīng)，以制得其中Y代表-NRcRd的相應(yīng)式(I)化合物。
在步驟(b1)中采用的反應(yīng)是維蒂希(Wittig)反應(yīng)或Horner-Emmons或Wadsworth-Emmons反應(yīng)。
其導(dǎo)致生成反應(yīng)性葉立德。
當(dāng)所述葉立德是用鏻鹽(化合物IIb)制得的時候，所采用的反應(yīng)是維蒂希反應(yīng)。
當(dāng)所述葉立德是用膦酸酯(化合物IIa)制得的時候，所采用的反應(yīng)是Horner-Emmons或Wadsworth-Emmons反應(yīng)。
在步驟a1中，所述葉立德是通過堿與化合物IIa或化合物IIb的反應(yīng)制得的。所用堿必須足夠強的以將磷的α位上的質(zhì)子脫去。
所述堿一般選自堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨化物、(C1-C10)烷基鋰和堿金屬醇鹽。
可提及的實例有氫化鈉、碳酸鉀、正丁基鋰、叔丁醇鉀、氨基化鋰或氨基化鈉。
在本發(fā)明上下文中，氫化鈉和叔丁醇鉀是優(yōu)選的堿。
堿與化合物(IIa)或(IIb)的反應(yīng)是在溶液中，優(yōu)選在非質(zhì)子傳遞溶劑中，特別是在能分別溶解膦酸酯(IIa)或鏻鹽(IIb)的溶劑中進(jìn)行的。
適當(dāng)?shù)娜軇┦欠琴|(zhì)子傳遞溶劑，例如但不限于芳香烴(例如苯和甲苯)、醚(例如乙醚、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃)和它們的混合物。
尤其根據(jù)葉立德(化合物IIa或IIb)的類型來選擇溶劑。
依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，醛與葉立德反應(yīng)的步驟(b1)是通過將醛(III)加到步驟(a1)所得的粗反應(yīng)混合物中來進(jìn)行的，也就是說，不用分離葉立德中間體即可直接進(jìn)行步驟(b1)的反應(yīng)。
因此，理想的是，在步驟(a1)中使用的溶劑也能溶解醛(III)。然而，本發(fā)明另一實施方案包括將醛(III)在溶劑中的溶液加到步驟(a1)所得粗反應(yīng)混合物中。在這些條件下，在步驟(a1)中無需選擇能溶解化合物(III)的溶劑。
進(jìn)行步驟(a1)的溫度取決于化合物(IIa)或(IIb)的酸性，也就是說，取決于在磷的α位上的質(zhì)子可被脫去的容易程度。當(dāng)然所用堿的類型直接影響反應(yīng)溫度的選擇。因此，所用的堿越強，反應(yīng)溫度就越低。當(dāng)所用的堿是正丁基鋰時，-80--40℃、優(yōu)選-80℃--70℃的反應(yīng)溫度一般是理想的。在這種情況下，選擇溶劑以使得這種嚴(yán)格的反應(yīng)條件是可行的醚是尤其合適的。
當(dāng)所用的堿是堿金屬醇鹽時，10-100℃的反應(yīng)溫度一般是合適的。此外，如果堿是與膦酸酯(IIa)反應(yīng)，15-70℃的反應(yīng)溫度一般就足夠了。
當(dāng)所用的堿是堿金屬氫化物時，反應(yīng)溫度一般為-10℃-50℃。此外，如果這種堿是與膦酸酯(IIa)反應(yīng)，-5-30℃的反應(yīng)溫度一般就足夠了。
在步驟(a1)中，需要化學(xué)計算量的堿來分別將化合物(IIa)或(IIb)中的磷的α位上的質(zhì)子脫去。雖然如此，仍可使用稍微過量的堿，以使形成葉立德的反應(yīng)進(jìn)行完全。因此，將堿與化合物(IIa)或(IIb)的摩爾比分別維持在1-1.2、優(yōu)選1-1.1、更優(yōu)選1-1.05。
依據(jù)本發(fā)明，化合物(IIa)或(IIb)在反應(yīng)混合物中的濃度不是關(guān)鍵的。其濃度一般為0.01mol/l-10mol/l、優(yōu)選0.1-1mol/l。
在步驟(b1)中，醛(III)與步驟(a1)所得葉立德反應(yīng)。
有利地，將醛(III)加到步驟(a1)所得粗反應(yīng)混合物中。
可將醛(III)以自身的形式加到反應(yīng)混合物中，或者以在溶劑、優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑中的溶液的形式加入。
作為優(yōu)選溶劑，可提及的有芳烴、醚、N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮或P[N(CH3)2]3類溶劑以及它們的混合物。
無論采用什么操作步驟，醛(III)在反應(yīng)混合物中的濃度都優(yōu)選為6×10-3-0.6mol/l，更優(yōu)選為0.01-0.7mol/l。
葉立德與醛(III)反應(yīng)的溫度取決于兩種反應(yīng)物的反應(yīng)性。
應(yīng)當(dāng)注意，由膦酸酯(IIa)制得的葉立德的反應(yīng)性比由化合物(IIb)制得的葉立德強。因此，包括使用膦酸酯(IIa)進(jìn)行Horner-Emmons型反應(yīng)的方法A是特別有利的。
對于葉立德與醛(III)的反應(yīng)，-10℃-50℃的反應(yīng)溫度一般是合適的，-5℃-30℃的反應(yīng)溫度是特別合適的。
如果在步驟(a1)和(b1)中采用的溫度條件不同，則在進(jìn)行步驟(b1)之前，可能需要將步驟(a1)所得粗反應(yīng)混合物事先調(diào)整到該溫度。
為了在步驟(a1)和(b1)中制備其中n代表1和Y代表(C1-C5)烷氧基的式(I)化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的關(guān)于維蒂希反應(yīng)和Horner-Emmons反應(yīng)的操作條件找到合適的反應(yīng)條件。
步驟(c1)使得步驟(b1)所得式(I)酯水解。該步驟可有利地在堿性介質(zhì)中進(jìn)行?？墒褂眠M(jìn)行酯皂化的常用堿實施步驟(c1)。這些堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物類無機堿(NaOH、KOH)或堿金屬碳酸鹽類無機堿(K2CO3、Na2CO3)。
酯官能團(tuán)的水解一般在溶劑例如質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。(C1-C5)鏈烷醇、水和它們的混合物是特別合適的。
該水解可有利地通過與氫氧化鈉在甲醇與水的混合物中于0-100℃、例如20-80℃反應(yīng)來進(jìn)行。
相對于式(I)酯，所需堿的量一般為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
雖然與本發(fā)明的優(yōu)選實施方案不一致，但是酯官能團(tuán)的水解可在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
為了確定酯官能團(tuán)水解的理想條件，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)參考例如《有機合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，John Wiley & Sons出版，1991，和《保護(hù)基》(Protecting Groups)，KocienskiP.J.，1994，Georg Thieme Verlag。
進(jìn)行步驟(d1)以制備其中Y代表-NRcRd的式(I)化合物。
該步驟包括在步驟(c1)中獲得的羧酸與式NHRcRd胺的常規(guī)反應(yīng)。將式(I)羧酸的活化形式與胺NHRcRd反應(yīng)是特別有利的。這樣的活化形式是例如羧酸酐、酰氯和混合酸酐。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過已知的方式進(jìn)行所述羧酸官能團(tuán)的酰胺化。
方法B能制備其中n＝2的式(I)化合物。該方法包括下述步驟
(a2)制備葉立德·通過堿與式(IVa)膦酸酯的反應(yīng) 其中R′j和R′k獨立地表示如權(quán)利要求1中所定義的R′基；T6和T7獨立地代表(C1-C5)烷基；以及Y代表(C1-C5)烷氧基；·或者通過堿與式(IVb)鏻鹽的反應(yīng) 其中R′j和R′k獨立地代表如權(quán)利要求1中定義的R′基；T8、T9和T10獨立地代表(C1-C5)烷基或任選被(C1-C5)烷基取代的(C6-C10)芳基；Y代表(C1-C5)烷氧基；以及hal代表鹵素原子；(b2)將在步驟(a2)中制得的葉立德與式(III)的醛反應(yīng) 其中R、p、X和A如權(quán)利要求1中所定義；R′1和R′2中一個和只有一個代表-CHO，另一個具有權(quán)利要求1中給出的關(guān)于R1和R2的除Z鏈之外的任一含義，以獲得其中n代表2和Y代表(C1-C5)烷氧基的式(I)化合物；(c2)如果合適的話，將在上述步驟(b2)中獲得的酯在酸性或堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化成其中Y代表OH的相應(yīng)式(I)羧酸；
(d2)如果合適的話，使步驟(c2)所得式(I)化合物的羧酸官能團(tuán)與式HNRcRd胺反應(yīng)，其中Rc和Rd如權(quán)利要求1中所定義，可任選將羧酸官能團(tuán)活化之后再與該胺反應(yīng)，以制得其中Y代表-NRcRd的相應(yīng)式(I)化合物。
進(jìn)行步驟(a1)-(d1)的一般條件也適用于進(jìn)行步驟(a2)-(d2)。
膦酸酯(IIa)通常是通過例如Arbuzov反應(yīng)制得的。更具體來說，當(dāng)T1和T2相同時，將亞磷酸酯(IX)P(OT1)3(IX)其中T1如上述式(IIa)中所定義，與鹵化物(X)反應(yīng) 其中R′和Y如上述式(IIa)中所定義，且hal代表鹵素原子。
同一類型的反應(yīng)來制備膦酸酯(IVa)。
式(IIb)磷鹽可依據(jù)自身已知的方法，通過將膦(V) 其中T3、T4和T5如式(IIb)中所定義，與鹵化物(VI)反應(yīng)而容易地制得 其中R′、Y和hal如式(IIb)中所定義。
類似地，式(IVb)鏻鹽可通過將膦(VII)
其中T8、T9和T10如上述式(IVb)中所定義，與鹵化物(VIII)反應(yīng)而容易地制得 其中hal、R′j、R′k和Y同上述式(IVb)中所定義?？蓞⒖糀.Zumbrunn等人在Helv.Chim.Acta，1985，68，1519中描述的實驗條件。
式(III)醛可商購獲得，或者可通過下述方法之一由市售產(chǎn)品容易地制得。
制備式(III)醛的方法C 其中R′1代表-CHO。
反應(yīng)方案1中舉例說明了方法C的反應(yīng)順序。
步驟(i)是將酮(XI)還原烷基化。該反應(yīng)包括酮(XI)與金屬有機化合物CH3-M的反應(yīng)，其中M是-Mg-hal(其中hal是鹵素原子)或者M(jìn)是Li。
在步驟(i)中，金屬有機化合物的性質(zhì)決定操作條件。
當(dāng)該有機金屬化合物是格氏試劑時，可有利使用的溶劑是乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、甲苯等。反應(yīng)溫度為-78℃-100℃，優(yōu)選-10℃-70℃。
步驟(ii)是將式(XII)化合物脫水。該脫水可通過將有機酸或無機酸作用于化合物(XII)來實現(xiàn)。
作為酸的實例，可提及的有鹽酸、硫酸、硝酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸或?qū)?硝基苯甲酸。
用于該反應(yīng)的適當(dāng)溶劑是能溶解式(XII)化合物的本領(lǐng)域常用溶劑。優(yōu)選的溶劑是芳烴例如苯和甲苯。
在步驟(iii)中進(jìn)行式(XIII)化合物的自由基溴化。該反應(yīng)一般是通過溴化劑的作用，在輻射或加熱條件下，任選在引發(fā)劑例如過氧化物或偶氮化合物存在下進(jìn)行。
溴化劑是例如溴或N-溴代琥珀酰亞胺。
自由基引發(fā)劑的實例有α，α′-偶氮二異丁腈和叔丁基過氧化物。特別合適的溶劑是四氯化碳。
步驟(iv)包括，在第一步中六亞甲基四胺與化合物(XIV)反應(yīng)，在第二步中用乙酸與鹽酸的混合物處理。
六亞甲基四胺與化合物(XIV)的摩爾比優(yōu)選為1-3、更優(yōu)選為1-2。
六亞甲基四胺與化合物(XIV)反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20-120℃、更優(yōu)選為30-80℃。在溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為合適的溶劑，可提及的有任選鹵代的脂族、芳族或環(huán)脂族烴，例如氯仿、四氯化碳、四氯乙烯和氯苯。
接下來的酸處理包括，在第一步中，用乙酸溶液于20-120℃、優(yōu)選30-80℃3溫度處理所得反應(yīng)混合物。在第二步中，將濃鹽酸加到反應(yīng)混合物中，該反應(yīng)混合物的溫度維持在20-120℃、優(yōu)選30-80℃。
制備式(III)化合物的方法D 其中R′2是-CHO，A代表如上所定義的-CR3R4-以及X代表O。
依據(jù)該方法，在強堿存在下將式(XV)醛 其中R和p如上述式(III)中所定義，與式(XVI)化合物反應(yīng)
其中R3和R4如上述式(III)中所定義。
該反應(yīng)是以化學(xué)計算量進(jìn)行的。盡管如此，優(yōu)選在化合物(XV)稍微過量的條件下進(jìn)行該反應(yīng)，這樣化合物(XV)與化合物(XVI)的摩爾比一般為1-1.5、優(yōu)選1-1.3。
可在該反應(yīng)中使用的堿有利地是無機堿，例如NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3或K2CO3。依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，所述堿是K2CO3。
堿的必須用量相當(dāng)于所涉及的化合物(XV)的量。因此，所述堿與化合物(XV)的摩爾比優(yōu)選為1-1.2。
該反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行。溶劑的性質(zhì)取決于所用的堿以及存在的反應(yīng)物。當(dāng)堿是K2CO3時，醚是優(yōu)選的溶劑，特別是二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或乙醚。當(dāng)該反應(yīng)是在溶劑存在下進(jìn)行時，反應(yīng)物在反應(yīng)混合物中濃度優(yōu)選為0.05mol/l-5mol/l，更優(yōu)選為0.08mol/l-1.2mol/l。反應(yīng)溫度有利地為30-150℃、優(yōu)選50-120℃、例如90-100℃。
制備式(III)化合物的方法E 其中R′2代表-COH。
反應(yīng)方案2中舉例說明了方法E的反應(yīng)順序。
方案2 方法E使用的是常規(guī)有機化學(xué)反應(yīng)。在步驟(i)中，用其中RH是(C1-C6)烷基的式RHOH醇將羧酸(XVII)酯化。
該酯化一般在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。催化量的對甲苯磺酸類或硫酸類的酸是特別合適的。然而，該反應(yīng)可在過量酸存在下進(jìn)行。
理想的是使用大大過量的醇RH-OH。同樣，向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如分子篩是有利的。20-120℃、優(yōu)選50-100℃的反應(yīng)溫度是理想的。
在很多情況下可使用所述的醇RH-OH作為溶劑。
依據(jù)本發(fā)明，在步驟(i)中引入的RH基團(tuán)的性質(zhì)不重要。
在下一步驟中，將酯(XVIII)還原成醇(XIX)?？梢罁?jù)本領(lǐng)域已知的任一種方法進(jìn)行該還原。
作為還原劑，可使用例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、三乙基硼氫化鋰、BH3-SMe2/四氫呋喃(回流)、HSi(OEt)3或者甚至是硼氫化鈉。
在步驟(iii)中，將醇(XIX)氧化成醛，以獲得所需的醛(XX)。該氧化可通過已知方法進(jìn)行。最好避免醛被繼續(xù)氧化成酸。出于該原因，氧化劑可適當(dāng)?shù)剡x自MnO2、二甲亞砜、科林試劑、Corey試劑、吡啶重鉻酸鹽、Ag2CO3/硅藻土、在含水甘醇二甲醚中的熱HNO3、Pb(OAc)4-吡啶、硝酸高鈰銨或N-甲基嗎啉N-氧化物。
制備式(III)化合物的方法F 其中R′2代表-CHO。
依據(jù)該方法，式(III)化合物可通過將三氯氧磷和二甲基甲酰胺的混合物與式(XXI)化合物反應(yīng)而制得 其中R、p、X、A和R′1如上述式(III)中所定義。
三氯氧磷與化合物(XXI)的摩爾比以及二甲基甲酰胺與式(XXI)化合物的摩爾比優(yōu)選為1-3、更優(yōu)選為1-2、例如1-1.5。
二甲基甲酰胺與三氯氧磷以等量使用比較有利。
進(jìn)行該反應(yīng)的一個方法包括制備反應(yīng)物—三氯氧磷與二甲基甲酰胺在溶劑中的溶液，然后將化合物(XXI)的溶液加到該溶液中。
反應(yīng)物的溶液一般是通過將三氯氧磷加到二甲基甲酰胺在溶劑內(nèi)的溶液中制得的。可選擇鹵代脂族烴(例如二氯甲烷)或乙腈作為適當(dāng)?shù)娜軇?br> 將三氯氧磷加到DMF溶液中優(yōu)選在冷卻條件下進(jìn)行，即在-40-15℃、優(yōu)選-10-+10℃、更優(yōu)選-5-+5℃溫度下進(jìn)行。
將式(XXI)化合物、優(yōu)選以在溶劑中的溶液形式加到該溶液中。依據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，該溶劑與制備反應(yīng)物溶液所用的溶劑相同。
化合物(XXI)與反應(yīng)物體系DMF/POCl3的反應(yīng)在15-100℃、優(yōu)選18-70℃的溫度下進(jìn)行。
式(XXI)化合物可由相應(yīng)的式(XI)酮容易地制得
其中R、p、X和A如上述式(XXI)中所定義。該化合物可通過例如與方法C部分中描述的反應(yīng)(反應(yīng)方案1步驟(i)和(ii))相類似的反應(yīng)制得。簡言之，可將上述酮(XI)與式R′1-M金屬有機化合物反應(yīng)，其中M是鋰原子或代表-Mg-hal，hal是鹵素原子。然后在酸性介質(zhì)中處理所得下式所示化合物 其中R、p、X和A如上所定義。
式(XI)酮、式(XV)醛和式(XVII)酸是市售化合物，或者可通過本領(lǐng)域常規(guī)方法由市售化合物方便地制得。
本發(fā)明的另一主題是式(IIIa)的新化合物 其中A代表二價基團(tuán)-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-，其中s和t中一個代表0，另一個代表1；R3、R4、R、p和X如上述式(I)中所定義；和R′1和R′2中僅有一個代表-CHO，另一個具有上文式(I)中給出的關(guān)于R1和R2的、除Z鏈之外的任一含義。
在這些化合物當(dāng)中，其中R′1代表-CHO的那些化合物是優(yōu)選的。
另一組優(yōu)選的化合物由定義如下的上述式(IIIa)化合物組成，其中X代表O；
A代表-CH2-CR3R4-，其中該未取代的亞甲基鍵合到X上；R′1或R′2代表H；(C1-C15)烷基；(C1-C15)鏈烯基；或任選被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或-CF3取代的苯基；R3具有上文中給出的關(guān)于R′1和R′2的任一含義，但是不代表-CHO；R4代表氫原子或(C1-C15)烷基；R選自(C1-C9)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯基；或任選被鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-CF3或-OCF3取代的苯基羰基；鹵素原子；-CF3；和-OCF3；以及p是0、1或2。
定義如下的式(IIIa)化合物是更優(yōu)選的，其中X代表O；A代表-CH2-CR3R4-，其中該未取代的亞甲基鍵合到X上；R′1或R′2代表氫原子；R3代表氫原子或(C1-C5)烷基，例如甲基；R4代表(C1-C15)烷基，優(yōu)選(C1-C5)烷基，例如甲基；R選自鹵素原子、CF3、(C1-C5)烷氧基、苯基和對-氯苯甲?；?；以及p是0、1或2。
作為這些化合物的實例，可提及的有3，3-二甲基-5-甲?；?7-溴-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?9-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲酰基-7，8-二氯-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲酰基-7-氟-8-氯-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?7-(對-氯苯甲酰基)-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?7-三氟甲基-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲酰基-7-氟-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?7-氯-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?7，8-二甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?7-苯基-2，3-二氫苯并氧雜，
3，3-二甲基-5-甲?；?2，3-二氫苯并氧雜，3，3-二甲基-5-甲?；?7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜。
依據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明涉及下式所示中間體化合物 其中A代表二價基團(tuán)-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-，其中s和t中一個代表0以及另一個代表1；R3、R4、R、p和X如上述式(I)中所定義；以及W0代表-CH3或-CH2Br。
在這些化合物當(dāng)中，定義如下的化合物是優(yōu)選的，其中R3代表H；(C1-C15)烷基；(C1-C15)鏈烯基；或任選被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或-CF3取代的苯基；R4代表氫原子或(C1-C15)烷基；R選自(C1-C9)烷基；(C1-C5)烷氧基；苯基；或任選被鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-CF3或-OCF3取代的苯基羰基；鹵素原子；-CF3；和-OCF3；以及p是0、1或2。
R3、R4、R和p的含義更優(yōu)選選自R3代表氫原子或(C1-C5)烷基，例如甲基；R4代表(C1-C15)烷基，優(yōu)選(C1-C5)烷基，例如甲基；R選自鹵素原子、CF3、(C1-C5)烷氧基、苯基和對-氯苯甲?；籶是0、1或2。
其中W0＝-CH3的化合物的實例如表4(在實施例后面)中所示。
還可提及的是3，3，5-三甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜。
其中W0＝-CH2Br的化合物的實例如表5(在實施例后面)中所示。
可提及的是3，3-二甲基-5-溴甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜。
本發(fā)明還涉及式(IIIb)中間體化合物 其中R′1代表氫原子、(C1-C5)烷基或苯基；R3和R4獨立地選自氫原子、(C1-C18)烷基或(C2-C18)鏈烯基。
在這些化合物當(dāng)中，其中R′1代表氫原子的化合物是優(yōu)選的。
作為實例，可提及的有-2，2-二甲基-3-甲酰基-2H-1-苯并吡喃；-2-[壬-3-烯基]-3-甲酰基-2H-1-苯并吡喃；-2-十一烷基-3-甲酰基-2H-1苯并吡喃；-2-戊基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃；-2-壬基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃；-4-甲基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃；和-4-苯基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含藥物有效量的如上所定義的式(I)化合物和一種或多種可藥用載體。
本發(fā)明組合物可以以即釋或控釋粒劑、硬明膠膠囊或片劑的形式口服給藥，以注射液的形式靜脈內(nèi)給藥，以粘合透皮裝置的形式透皮給藥，或者以溶液、霜劑或凝膠劑的形式局部給藥。
口服固體組合物可如下所述制得將填充劑，以及如果合適的話，粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑或矯味劑加入活性成分中，并把混合物制成片劑、包衣片劑、粒劑、粉劑或膠囊劑。
填充劑的實例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纖維素和二氧化硅，粘合劑的實例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。著色劑可以是被批準(zhǔn)用于醫(yī)藥的任何著色劑。矯味劑的實例包括可可粉、草藥形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。當(dāng)然，可用糖、明膠等給片劑或顆粒進(jìn)行適當(dāng)?shù)匕隆?br> 包含本發(fā)明化合物作為活性組分的注射劑型是如下所述制得的如果合適的話，將本發(fā)明化合物與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、混懸劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、張力調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑混合，并依據(jù)常規(guī)方法將混合物轉(zhuǎn)化成靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射劑型。如果合適的話，可通過常規(guī)方法將所獲得的注射劑型冷凍干燥。
懸浮劑的實例包括甲基纖維素、吐溫80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠粉、羧甲基纖維素鈉、和聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯。
增溶劑的實例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、吐溫80、煙酰胺、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙酯。
此外，穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和醚，防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基、甲酚和氯甲酚。
本發(fā)明還涉及選自上述式(I)化合物的活性組分在制備用于治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
通過采用下述測試在體外和體內(nèi)證實了本發(fā)明化合物的降血脂和降血糖活性1)體外活性的證實本發(fā)明化合物的降血脂和降血糖作用是由于它們能激活PPARα和PPARγ同工型所致。
對PPARα和PPARγ激活的分析的基礎(chǔ)是，在PPARs控制下(對于PPARγ是內(nèi)源性的，對于PPARα是外源性的)，轉(zhuǎn)染使得受體基因(熒光素酶基因)能表達(dá)的DNA。受體質(zhì)粒J3TkLuc包含3個拷貝的關(guān)于人apo A-II基因的PPARs的反應(yīng)元件(Staels，B等人.(1995)，J.Clin.Invest.，95，705-712)，在質(zhì)粒pGL3中在單純性皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因啟動子的上游克隆所述元件。受體基因是通過在質(zhì)粒pGL3—上述質(zhì)粒J3TkCAT中亞克隆而獲得的(Fajas，L等人.(1997)，J.Biol.Chem.，272，18779-18789)。所用細(xì)胞是通過表達(dá)PPARγ的SV40病毒(Forman，B等人.(1995)，Cell，83，803-812)轉(zhuǎn)化的綠猴CV1細(xì)胞和不表達(dá)PPARs的人SK-Hepl細(xì)胞。將這些細(xì)胞以20000細(xì)胞/孔(96-孔平板)的比例接種，并用150ng與脂質(zhì)混合物復(fù)合的受體DNA轉(zhuǎn)染。對于SK-Hepl細(xì)胞，將Sher，T.等人.(1993)，Biochemistry，32，5598-5604描述的PPARα的表達(dá)載體共轉(zhuǎn)染。5小時后，將細(xì)胞洗滌2次，并在測試化合物存在下在含有10％胎牛血清的新鮮培養(yǎng)基中培養(yǎng)36小時。培養(yǎng)結(jié)束時，將細(xì)胞裂解，并測定熒光素酶的活性。該活性以相對于對照值的變化比例表示。
例如，在這些條件下，下文中描述的實施例16b化合物((2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸)使得CV1細(xì)胞中的熒光素酶信號增加了300％，使得SK-Hepl細(xì)胞中的熒光素酶信號增加了250％。在缺乏PPAR反應(yīng)元件的pGL3受體載體存在下，實施例16b化合物在這兩種細(xì)胞中都沒有活性。
2)體外活性的證實在db/db小鼠中通過口服途徑確定式I化合物的抗糖尿病和降血脂活性。
用實施例16化合物(100mg/kg/天)經(jīng)口服處理兩個月大小的db/db小鼠，共15天。每一實驗組包含7只小鼠。處理3天(D3)和15天(D15)后，輕度麻醉并禁食4小時后從眼眶后采集樣本。
進(jìn)行下述測定在D3和D15測定血糖(葡萄糖氧化酶)，在D15測定關(guān)于血清的脂質(zhì)參數(shù)(COBAS)甘油三酯、總膽固醇(CHOL)、HDL膽固醇(HDL-C)和游離脂肪酸(FFA)(BioMerieux and WakoChemicals定量測定試劑盒)。
所得結(jié)果如下表所示。該表中的測定值是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
Mann-Whitney檢驗*p＜0.05相對于對照ns不顯著這些結(jié)果清楚地證實了本發(fā)明化合物的降血脂和抗糖尿病活性。
下述實施例是舉例說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。
在質(zhì)子核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)中使用下述縮寫s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，o＝八重峰以及m＝多重峰?；瘜W(xué)位移δ以ppm表示；M.p.代表熔點以及B.p.代表沸點。
實施例1(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸和乙酯(Ip＝O；R1＝H；X＝O；A＝-CR3R4-；R3＝H；R4＝n-C5H11；R2＝Z；n＝1；R′＝-CH3；和化合物1aY＝-OCH2CH3；化合物1bY＝-OH)a)2-正戊基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃在惰性氣氛下，將22.0g(0.18mol)水楊醛、25.0g(0.198mol)2-辛烯醛和24.8g(0.18mol)碳酸鉀在200ml二氧雜環(huán)己烷中的混合物加熱回流2.5小時。然后將該反應(yīng)混合物降至室溫(20-25℃)，加入1.5升水進(jìn)行稀釋。觀察到形成了油狀物，用二氯甲烷萃取該油狀物。將有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。由此獲得了橙色油狀物形式的標(biāo)題化合物，將該油狀物減壓蒸餾(B.p.(0.44mmHg)132-140℃)。通過蒸餾獲得了20g標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率48％)。
b)(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物1a)在0℃及惰性氣氛下，將3g(75.5mmol，60％油懸浮液)氫化鈉加到19.9g(75.5mmol)(2-甲基-3-羧基丙-2-烯基)磷酸二乙酯的乙基酯在200ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。
將該合并的混合物在0℃反應(yīng)20分鐘，然后在室溫(20-25℃)反應(yīng)15分鐘。之后將2ml DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)加到該反應(yīng)混合物中。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并在該溫度下加入14.5g(62.9mmol)2-正戊基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃在145ml四氫呋喃中的溶液。
將該合并的混合物在0℃反應(yīng)1小時，然后通過加入冷水(約0℃)破壞過量的氫化鈉。用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。獲得了油狀物形式的標(biāo)題化合物，通過快速色譜法純化該油狀物，用98/2環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。這樣，獲得了2.4g酸1a的2Z異構(gòu)體和7.5g酸1a的2E異構(gòu)體。
化合物2Z1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.8(3H，m)，1.2-1.8(11H，m)，2.0(3H，s)，4.1(2H，q，J＝7Hz)，5.2(1H，m)，5.6(1H，s)，6.4(1H，s)，6.5(1H，d，J＝16Hz)，6.8-7.1(4H，m)，7.7(1H，d，J＝16Hz).
化合物2E1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.8(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.8(11H，m)，2.3(3H，s)，4.1(2H，q，J＝7Hz)，5.0(1H，m)，5.8(1H，s)，6.1(1H，d，J＝16Hz)，6.4(1H，s)，6.8-7.1(4H，m).
c)(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(化合物1b)將5.0g(30.8mmol)氫氧化鈉在100ml水中的溶液加到10.5g(30.8mmol)在前一步驟b)中獲得的乙酯在105ml甲醇內(nèi)的溶液中。
將該反應(yīng)混合物回流3小時。該混合物變澄清。
然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫(20-25℃)，將甲醇減壓蒸發(fā)。殘余物用600ml水處理，然后用乙醚將該混合物洗滌2次。用5N鹽酸將水相酸化。形成了糊狀沉淀，用二氯甲烷提取。然后將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。由此獲得了糊狀固體，用50ml甲醇將該固體重結(jié)晶。分離到了標(biāo)題化合物，為白色固體(86％產(chǎn)率)。
化合物2EM.p.118-120℃1H NMR(DMSO[sic]，300 MHz)δ(ppm)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.7-1.3(8H，m)，2.3(3H，s)，5.3(1H，d，J＝2.3Hz)，6.0(1H，s)，6.6(1H，d，J＝16Hz)，7.2-6.8(6H，m).
化合物2ZM.p.161-163℃1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)0.8(3H，t，J＝3Hz)，1.8-1.2(8H，m)，2.0(3H，s)，5.1(1H，d，J＝10Hz)，5.7(1H，s)，6.5(1H，s)，6.6(1H，d，J＝16Hz)，7.1-6.8(4H，m)，7.7(1H，d，J＝16Hz).
實施例2(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸和乙酯(Ip＝1；R＝6-OCH3；X＝O；A＝-CR3R4-；R3＝R4＝-CH3；R1＝Z；R2＝H；n＝1；R′＝-CH3；以及化合物2aY＝-OCH2CH3；化合物2bY＝-OH)a)6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮將19.8ml(1.6當(dāng)量)吡咯烷滴加到25g(0.15mol)2′-羥基-5′-甲氧基苯乙酮、12.1ml(1.1當(dāng)量)丙酮和140ml甲苯的冷卻至25℃以下的溶液中。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時。
然后加入290ml丙酮，將該反應(yīng)混合物加熱回流4小時。之后減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取。將有機相依次用飽和氯化鈉水溶液、1N氫氧化鈉溶液、1N鹽酸、以及最后用水洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物(橙色化合物)溶于二異丙基醚中。濾除不溶物，將有機相減壓濃縮。獲得了棕色糊狀物，通過快速色譜法純化該糊狀物，用二氯甲烷洗脫。獲得了9.4g黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.2(1H，d，J＝3.15Hz)，7(1H，d，J＝3.17Hz)，6.75(1H，d，J＝8.99Hz)，3.7(3H，s)，2.6(2H，s)，1.35(6H，s).
IR(cm-1)1638.4b)6-甲氧基-2，2，4-三甲基苯并二氫吡喃-4-醇在惰性氣氛及50℃下，將溶于150ml四氫呋喃中的9.4g(45.6mmol)6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮滴加到33.5ml(0.1mol)3M氯化甲基鎂在四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該合并的混合物加熱回流4小時。然后用冰浴將該反應(yīng)混合物冷卻，通過滴加水進(jìn)行水解。然后將該反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中。用乙酸乙酯萃取后，將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了10g本標(biāo)題化合物。
IR(cm-1)3400-3500。
c)6-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-1-苯并吡喃在裝配有迪安-斯榻克分水器的500ml四頸燒瓶中，將10g(0.045mol)6-甲氧基-2，2，4-三甲基苯并二氫吡喃-4-醇、0.25g(1.45mmol)對甲苯磺酸和150ml甲苯的混合物加熱回流4小時。
一旦該溶液冷卻至室溫(25℃)，即依次用碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機相。將有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。獲得了深色油狀物9.4g。
d)4-溴甲基-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將9.1g(0.045mol)6-甲氧基-2，2，4-三甲基-2H-1-苯并吡喃、8g(0.045mol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.25gα，α′-偶氮二異丁腈在100ml四氯化碳中的溶液加熱回流4小時。濾除不溶物，用微溫的水(30℃)洗滌該有機溶液，然后用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。由此獲得了13g深色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.6～6.85(3H，m)，5.75(1H，s)，4.15(2H，s)，3.7(3H，s)，1.3(6H，s).
e)6-甲氧基-4-甲?；?2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將12.7g(0.045mol)4-溴甲基-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃、125ml氯仿和8.8g(0.059mol)六亞甲基四胺的混合物加熱回流2小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。獲得了橙色沉淀，將該沉淀用75％乙酸水溶液(133ml)處理。將該溶液加熱回流90分鐘，然后將20ml濃鹽酸加到該溶液中，并再加熱回流30分鐘。向該熱溶液中加入80ml水。在攪拌下將該合并的混合物在25℃放置30分鐘。然后用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥乙醚相。然后將該有機相減壓濃縮，獲得了8.6g深色油狀物，通過快速色譜法純化該油狀物，用二氯甲烷洗脫。分離到了2.7g黃色油狀物。
IR(cm-1)1696.3，1487，1261.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.6(1H，s)，7.75(1H，s)，6.7(2H，s)，6.4(1H，s)，3.75(3H，s)，1.4(6H，s).
f)(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物2a)在惰性氣氛下，將3ml(12.3mmol)(2-甲基-3-羧基丙-2-烯基)膦酸二乙酯的乙酯(41％反式)在20ml四氫呋喃中的溶液加到1.38g(12.3mmol)叔丁醇鉀和20ml四氫呋喃的溶液中(放熱反應(yīng))。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后冷卻至10℃。將在20ml四氫呋喃中的2.7g(12.3mmol)6-甲氧基-4-甲?；?2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃加到該溶液中。將該合并的混合物在25℃攪拌16小時。然后冷卻，向其中加入水。用乙醚萃取該反應(yīng)混合物。然后將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得了4g橙色油狀物，通過快速色譜法純化該油狀物，用環(huán)己烷和二異丙醚的混合物洗脫。獲得了1.9g黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.8-6.5(5H，m)，5.8(2H，s)，4.1(2H，q)，3.7(3H，s)，2.3(3H，s)，1.3(6H，s)，1.2(3H，m).g)(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(化合物2b)將1.9g(5.7mmol)在前一步驟f)中獲得的乙酯、30ml甲醇、0.3g(1.3當(dāng)量)氫氧化鈉和10ml水的溶液加熱回流2小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用水處理。用1N鹽酸將該合并的混合物酸化。首先過濾所形成的沉淀(黃色)，然后用水洗滌，并減壓干燥。獲得了1.3g固體形式的本標(biāo)題化合物。M.p.＝140℃IR(cm-1)1685，1602，1487，12661H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.55～ 6.8(5H，m)，5.8(2H，2s)，3.7(3H，s)，2.35(3H，s)，1.4(6H，s)微量分析理論值C＝72％，H＝6.66％，O＝21.33％實測值C＝71.74％，H＝6.81％，O＝20.76％實施例3-14使用在實施例1和2中舉例說明的方法，合成了下述實施例3-14的化合物(其中Et表示乙基，Ph表示苯基，TFA表示三氟乙酸)。
表1





實施例15(2E，4E)-5-(5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(Ip＝O；R1＝-CH3；X＝O；A＝-CH2-CH2-；R2＝Z；n＝1；R′＝-CH3；以及化合物15aY＝-OCH2CH3；化合物15bY＝-OH)a)5-甲基-2，3，4，5-四氫苯并氧雜-5-醇在惰性氣氛下，將33.5ml(0.1mol)3M氯化甲基鎂在四氫呋喃中的溶液加熱至50℃。以相當(dāng)快的速度加入溶于150ml四氫呋喃中的11.3g(0.069mol)3，4-二氫-2H-苯并氧雜-5-酮。將該溶液回流4小時，然后在室溫攪拌過夜。在冷卻條件下用水將該反應(yīng)混合物溫和水解。然后將氯化銨溶液(120g/升)倒入該反應(yīng)混合物中。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用無水硫酸鈉干燥有機相，并減壓濃縮。獲得了14.7g黃色油狀物，通過用異辛烷結(jié)晶來純化該油狀物。由此獲得了11.9g本標(biāo)題化合物，熔點為92℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.5(1H，d，J＝1.73Hz)，7.2 to 7(3H，m)，4.15-3.9(2H，m)，2.5(1H，s)，2.1(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(3H，s).
b)5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜
將14.9g(0.1mol)5-甲基-2，3，4，5-四氫苯并氧雜-5-醇、300ml甲苯和一匙尖對甲苯磺酸加到裝配有迪安-斯榻克分水器的1升反應(yīng)器中。將該合并的溶液回流2小時，期間所形成的水被除去。然后用5％碳酸氫鈉水溶液中和該反應(yīng)混合物，用水洗滌該有機溶液。將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了16g本標(biāo)題化合物，通過蒸餾純化該化合物。B.p.(2.5mm Hg)＝80-90℃。獲得了10g無色液體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.3-6.9(4H，m)，5.9(1H，m)，4.15(2H，t)，2.4(2H，m)，2.05(3H，s).
c)5-甲基-4-甲?；?2，3-二氫苯并氧雜在500ml四頸燒瓶中，在惰性氣氛下，將24ml二甲基甲酰胺加到150ml乙腈中。將該溶液冷卻至0℃，然后向該溶液中加入28.8ml三氯氧磷。將該反應(yīng)混合物在5℃攪拌20分鐘。將8.2g(0.051mol)5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜在24ml二甲基甲酰胺和20ml乙腈中的溶液加到該反應(yīng)混合物中。將該混合物的溫度溫和地升至室溫，然后加熱至60℃。停止加熱后，將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物回流，用冰冷的水處理。用氫氧化鈉中和該合并的混合物，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相用水溶液洗滌3次，然后用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速色譜法純化所得產(chǎn)物，用二氯甲烷洗脫。獲得了4g本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.45(1H，s)，7.25-7.5(4H，m)，4.6(2H，m)，2.7(5H，s+m).
d)(2E，4E)-5-(5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物15a)在250ml四頸燒瓶中，在惰性氣氛下，將2.3g(0.02mol)叔丁醇鉀在40ml四氫呋喃中的溶液加熱至50℃。向維持在惰性氣氛下的該溶液中加入6.1ml(0.02mol)(2-甲基-3-羧基丙-2-烯基)膦酸二乙酯的乙酯在20ml四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物在50℃攪拌20分鐘。然后將該合并的混合物冷卻至0℃，將4g(0.02mol)5-甲基-4-甲?；?2，3-二氫苯并氧雜在20ml四氫呋喃中的溶液滴加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)在室溫(20-25℃)攪拌16小時。冷卻后，向該反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了7.2g橙色油狀物，通過快速色譜法純化該油狀物，用80/20環(huán)己烷/二異丙醚混合物洗脫。獲得了3.4g本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.25-7(5H，m)，6.3(1H，d，J＝15.78Hz)，5.8(1H，s)，4.4(2H，m)，4.1(2H，m)，2.35(5H，m+s)，2.2(3H，s)，1.2(3H，t).
e)2E，4E)-5-(5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(化合物15b)將溶于60ml水中的0.7g(0.0175mol)氫氧化鈉加到3.4g(0.011mol)在前一步驟d)中獲得的乙酯在60ml甲醇內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物回流2小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用水處理(不溶)。用5N鹽酸將該合并的混合物酸化。然后過濾形成的沉淀，用水洗滌，并干燥。從乙醇中重結(jié)晶，獲得了1.5g本標(biāo)題化合物，熔點為199-202℃。
IR(cm-1)酸的峰在2500-3000，1674。
1H NMR(DMSO[sic]，300MHz)7.3～6.9(5H，m)，6.5-6.6(1J[sic]，d，J＝15.81Hz)，5.8(1H，s)，4.3 (2H，t)，2.4(2H，t)，2.25(3H，s)，2.1(3H，s).
實施例16(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(Ip＝1；R＝7-O-CH3；X＝O；A＝-CH2-CR3R4-；R3＝R4＝-CH3；R2＝H；R1＝Z；n＝1；R′＝-CH3；以及化合物16aY＝-OCH2CH3；化合物16bY＝-OH)a)3-(4-對甲氧基苯氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇將391g(1.19mol)[3-(4-對甲氧基苯氧基)-2，2-二甲基丙烷]磺酸鉀在1.69升水中的溶液在50℃加熱15分鐘，以使該磺酸鹽完全溶解。
將156ml濃鹽酸(1.5當(dāng)量)滴加到該溶液中，然后回流2.5小時。通過將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻形成了沉淀，加入乙醚使該沉淀溶解。用水洗滌有機相，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，將該有機相減壓濃縮。獲得了241.2g本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝96％)，熔點為68℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.05(4H，s)，4(3H，s)，3.97(2H，s)，3.8(2H，s)，2.35(1H，s)，1.25(6H，s).
IR(cm-1)33 50-3250，2995，1520，1470.
b)3-(4-對-甲氧基苯氧基)-2，2-二甲基丙基甲磺酸酯將191.5ml(1.38mol)三乙胺加到241g(1.15mol)在前一步驟a)中制得的醇在700ml甲苯內(nèi)的溶液(保持在-10℃-0℃)中。將100ml(1.265mol)甲磺酰氯加到該溶液中，溫度保持在10℃以下。
反應(yīng)2小時后，加入550ml標(biāo)準(zhǔn)鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，然后用無水硫酸鈉干燥。然后將該有機相過濾，并減壓濃縮。獲得了321g橙色油狀物，該油狀物在室溫結(jié)晶，熔點為78℃(產(chǎn)率96％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.75(4H，s)，4.1(2H，s)，3.7(3H，s)，3.6(2H，s)，2.85(3H，s)，1.05(6H，s).
c)4-(4-對-甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁腈將40g(1.5當(dāng)量)氰化鈉加到160.8g(0.557mol)在前一步驟b)中制得的甲磺酸酯在600ml二甲亞砜內(nèi)的溶液中。將該溶液加熱至150℃，并在該溫度保持3小時，然后用16小時讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后加入水。形成了沉淀，用乙酸乙酯提取。將有機相用400ml氫氧化鈉水溶液(5g/升)洗滌2次，并用無水硫酸鈉干燥。將有機相減壓濃縮，獲得了122g橙色油狀物，該油狀物結(jié)晶(產(chǎn)率100％)，熔點為64℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.75(4H，s)，3.7(3H，s)，3.6(2H，s)，2.4(2H，s)，1.15(6H，s).
d)4-(4-對-甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸將47g(0.215mol)在前一步驟c)中獲得的化合物、41.3g(4當(dāng)量)氫氧化鉀和280ml乙二醇的溶液加熱到150℃反應(yīng)3.75小時。冷卻后，向該反應(yīng)混合物中加入水，并用乙醚萃取。在攪拌下，用5N鹽酸將水相酸化至pH1。將沉淀過濾，并用水洗滌，然后用二氯甲烷萃取。將有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。獲得了37g橙色油狀物，該油狀物在室溫結(jié)晶，熔點為66℃(產(chǎn)率73％)。
IR(cm-1)酸的峰在1695。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.7(4H，s)，3.6(3H，s)，3.55(2H，s)，2.3(2H，s)，1(6H，s).
e)7-甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并氧雜-5-酮將900g多磷酸在1.1升甲苯中的溶液加熱至90℃。將溶于550ml甲苯中的200g(0.839mol)4-(4-對-甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸加到該溶液中。將該合并的混合物在90℃攪拌4小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫(20-25℃)。從甲苯中分離出粘稠的油狀物。冷卻后，將該油狀物用500ml冰冷的水處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機相依次用500ml(1N)氫氧化鈉水溶液和500ml水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相。將乙酸乙酯和甲苯減壓蒸發(fā)。獲得了165g黃色油狀物，總產(chǎn)率89％。
IR(cm-1)2960，1680，1489，1462，1419.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.1(1H，m)，6.95(2H，s)，3.7(2H，s)，3.65(3H，s)，2.6(2H，s)，1.05(6H，s).
f)7-甲氧基-3，3，5-三甲基-2，3，4，5-四氫苯并氧雜-5-醇將190ml(0.57mol)3M氯化甲基鎂在四氫呋喃中的溶液置于保持在惰性氣氛下的2升反應(yīng)器中。將該溶液加熱至50℃，然后向其中迅速加入溶于1.1升四氫呋喃中的82g(0.372mol)在前一步驟e)中制得的酮。將獲得的溶液加熱回流4小時。然后將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，向其中加入水。將該合并的混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。用乙酸乙酯萃取，通過靜止分離出有機相，然后用無水硫酸鈉干燥該有機相。將有機相減壓濃縮，獲得了85g橙色油狀物，該油狀物在室溫結(jié)晶(產(chǎn)率96％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)[lacuna]7.05-6.6(3H，m)，3.7(5H，s)，2.15(1H，s)，1.8(2H，d)，1.55(3H，s)，1.05(3H，s)，1(3H，s).
g)7-甲氧基-3，3，5-三甲基-2，3-二氫苯并氧雜將在2.25升甲苯中的169g(0.716mol)于前一步驟f)中制得的化合物和5g對甲苯磺酸置于裝有迪安-斯榻克分水器的4升反應(yīng)器中。將該合并的混合物回流4小時。除去所形成的水。由此除去了11.5ml水。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入5％碳酸氫鈉水溶液中。靜置分離，然后用水洗滌有機相，并用無水硫酸鈉干燥。將有機相減壓濃縮。獲得了155g深色油狀物。產(chǎn)率99％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6，9-6.6(3H，m)，5.6(1H，s)，3.7(5H，2s)，2.05(3H，s)，1.05(6H，s).
h)5-溴甲基-7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并氧雜將155g(0.71mol)前一步驟中制得的化合物、130g(0.73mol)N-溴代琥珀酰亞胺和4gα，α′-偶氮二異丁腈加入1.6升四氯化碳中。將該溶液回流4小時，然后冷卻至25℃。濾除所形成的固體，將有機相用微溫的水(30-40℃)洗滌數(shù)次。通過靜置進(jìn)行分離，然后用無水硫酸鈉干燥有機相，并減壓濃縮。獲得了210g棕色油狀物，該油狀物是本標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.1-6.7(3H，m)，6(1H，s)，4.3(2H，s)，3.75(5H，s)，1.1(6H，s).
i)7-甲氧基-5-甲酰基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并氧雜將210g(0.71mol)前一步驟h)中制得的化合物和150g(1.5當(dāng)量)六亞甲基四胺置于2升氯仿中。將所得溶液回流2小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。所得棕色殘余物用2.55升75％乙酸水溶液處理。將該合并的混合物加熱回流90分鐘，然后向其中加入385ml濃鹽酸，并將該合并的混合物再加熱回流30分鐘。在溫?zé)岬臈l件下將水加到該反應(yīng)混合物中。將該合并的混合物在室溫(20-25℃)放置30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。靜置分離，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了140g深棕色油狀物，通過快速色譜法純化該油狀物，用二氯甲烷洗脫。純化后，分離到了98g本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率60％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.5(1H，s)，7.6(1H，s)，6.9(1H，d)，6.7(1H，d，J＝8.85Hz)，6.48(1H，s)，3.82(2H，s)，3.73(3H，s)，1.18(6H，s).
j)(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物16a)將在250ml四氫呋喃中的64.5ml(0.236mol)(2-甲基-3-羧基丙-2-烯基)膦酸二乙酯的乙酯(41％反式)滴加到29.6g(0.263mol)叔丁醇鉀在500ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后在冰浴中冷卻，向其中滴加溶于250ml四氫呋喃中的43g(0.185mol)在前一步驟i)中制得的化合物。將該反應(yīng)混合物在25℃再攪拌16小時，然后將其在冰浴中冷卻，通過加入水進(jìn)行水解。然后用乙酸乙酯萃取，將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。獲得了88g深橙色油狀物，通過快速色譜法純化該油狀物，用環(huán)己烷/二異丙醚混合物洗脫。分離到了46.8g黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)6.9(1H，d，J＝2.95Hz)，6.7-6.6(3H，m)，6.35(1H，d，J＝15.42Hz)，6(1H，s)，5.8(1H，s)，4.1(2H，m)，3.8(2H，s)，3.7(3H，s)，2.3(3H，s)，1.25(3H，m)，1.08(6H，s).
k)(2E，4E)-5-(3，3-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氫苯并氧雜-5-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(化合物16b)將溶于500ml水中的7.2g(0.18mol)氫氧化鈉加到46g(0.134mol)在前一步驟j)中制得的化合物在500ml甲醇內(nèi)的溶液中。將該混合物回流4小時，然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。把獲得的糊狀殘余物溶于乙醚中，然后用水洗滌。用5N鹽酸將水相酸化至pH1。獲得了黃色殘余物，將其溶于二氯甲烷中。將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了44g油狀物，將該油狀物從乙醇中重結(jié)晶。分離到了18g標(biāo)題化合物。
IR(cm-1)3000，2900，1680，1599，1271，酸的峰在2400-2800。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.1(1H，d，J＝8.64Hz)，7 to 6.85(3H，m)，6.65(1H，d，J＝15.36Hz)，6.2(1H，s)，6(1H，s)，4.05(2H，s)，3.95(3H，s)，2.55(3H，s)，1.3(6H，s).
實施例17(2E，4E)-5-(2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(Ip＝O；R1＝H；X＝O；A＝-CH2-CH2-；R2＝Z；n＝1；R′＝-CH3；和化合物17aY＝-OCH2CH3；化合物17bY＝-OH)a)2，3-二氫-4-(乙氧羰基)-苯并氧雜將8.2g(0.043mol)2，3-二氫-4-羧基苯并氧雜在150ml乙醇和5ml濃硫酸中的混合物回流6小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘余物用水處理。用乙酸乙酯萃取該合并的混合物。然后將有機相依次用碳酸氫鈉和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。獲得了8.5g橙色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.6(1H，s)，7.35-7(4H，m)，4.2(4H，m)，3(2H，m)，1.3(3H，m).
IR(cm-1)1705.
b)2，3-二氫-4-(羥甲基)-苯并氧雜制備1.4g(0.036mol)氫化鋁鋰在80ml乙醚中的溶液，并保持在惰性氣氛下。將該溶液在冰鹽浴中冷卻至0℃，然后向該溶液中加入溶于80ml乙醚中的8g(0.036mol)在前一步驟a)中制得的化合物。將該反應(yīng)混合物在0℃保持1小時，然后向其中加入水，同時將該反應(yīng)混合物的溫度保持在0-10℃。然后用乙醚萃取，用氯化鈉將含水母液飽和。然后將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，獲得了7g無色油狀物。通過紅外光譜證實了存在醇OH峰。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.15～6.9(4H，m)，6.3(1H，s)，4.2(4H，m)，2.6(2H，m)，1.8(1H，s).
c)2，3-二氫-4-甲?；?苯并氧雜將6.3g(0.036mol)前一步驟b)中制得的化合物、250ml氯仿和50g(0.575mol)二氧化錳的混合物在室溫(25℃)攪拌16小時。
經(jīng)由二氧化硅過濾后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，獲得了5g黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.5(1H，s)，7.3 to 7(5H，m)，4.2(2H，m)，2.8(2H，m).
d)(2E，4E)-5-(2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸乙酯(化合物17a)將0.72g(0.03mol)氫化鈉和20ml四氫呋喃置于維持在惰性氣氛下的250ml四頸燒瓶中。向該溶液中加入7.5ml(0.03mol)(2-甲基-3-羧基丙-2-烯基)膦酸二乙酯的乙酯在20ml四氫呋喃中的溶液。將該合并的混合物在室溫(25℃)攪拌1小時，然后將在40ml四氫呋喃中的5g(0.0287mol)在前一步驟c)中制得的化合物加到該反應(yīng)混合物中。將該合并的混合物在25℃再攪拌16小時。然后用水將該反應(yīng)混合物水解，并倒入飽和氯化鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取，將有機相用無水硫酸鈉干燥。將該有機相減壓濃縮。獲得了9.3g油狀物，通過快速色譜法純化該油狀物，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。由此分離到了5.8g油狀物，該油狀物在室溫結(jié)晶。用二異丙醚將該產(chǎn)物重結(jié)晶，獲得了2.7g本標(biāo)題化合物，該化合物的熔點為100℃。
IR(cm-1)峰在1700。
1H NMR(CDCl3，300MHz)[lacuna]7.4～7(4H，m)，6.9(1H，d，J＝15.82Hz)，6.65(1H，s)，6.3(1H，d，J＝15.8Hz)， 5.95(1H，s)，4.4(2H，m)，4.3(2H，m)，2.95(2H，m)，2.5(3H，s)，1.4(3H，m).
e)(2E，4E)-5-(2，3-二氫苯并氧雜-4-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸(化合物17b)將0.4g(0.01mol)氫氧化鈉在40ml水中的溶液加到2.7g前一步驟d)中制得的化合物在40ml甲醇內(nèi)的溶液中。將該溶液回流3小時。向該混合物中再加入50ml甲醇，并繼續(xù)回流3小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用水處理。用1N鹽酸將所得溶液酸化至pH1。過濾形成的沉淀，用水洗滌，然后于燥。獲得了2.3g本標(biāo)題化合物，用甲醇將該化合物重結(jié)晶。分離到了1.1g純化產(chǎn)物，熔點為220-222℃。
IR(cm-1)1669，1588，1262，2400-3200.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.3-6.9(5H，m)，6.7(1H，s)，6.5-6.4(1H，d，J＝15.87Hz)，5.8(1H，s)，4.2(2H，m)，2.8(2H，m)，2.3(3H，s).
實施例18-30使用一種在前述實施例中舉例說明的方法制備出了下表2中的實施例18-30化合物。
表2


















此外，下述制備舉例說明了在上述實施例1-31化合物的制備中使用的中間體化合物的合成。
制備13，3-二甲基-7-苯基-3，4-二氫-2H-苯并氧雜-5-酮將8.5g 7-溴-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并氧雜-5-酮(0.0316mol)、95ml甲苯、34.7ml 2M碳酸鈉溶液、46ml乙醇、4.19g苯基硼酸(0.0344mol，1.09當(dāng)量)和0.677g四(三苯基膦)合鈀置于250ml反應(yīng)器中。將該反應(yīng)混合物回流8小時，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入70ml水、56.8ml 30％氫氧化銨水溶液和78ml 2M碳酸鈉水溶液的混合物中。經(jīng)由二氧化硅濾除催化劑。然后用100ml乙酸乙酯萃取3次，將有機相用100ml水洗滌3次，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。分離到了14g油狀物，通過柱色譜純化該油狀物，用4/1己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。獲得了8.5g液體形式的本標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.88-7.25(8H，m)，3.98(2H，s)，2.74(2H，s)，1.15(6H，s).
制備2(4-對-氯苯基)(3，3，5-三甲基-2，3-二氫苯并氧雜-7-基)酮將0.627g鎂屑(0.0258mol)、20ml無水四氫呋喃和碘晶體置于250ml反應(yīng)器中。將在30ml無水四氫呋喃中的8.3g 7-溴-3，3，5-三甲基-2，3-二氫苯并氧雜緩慢地加到該溶液中。將該合并的混合物回流1.5小時，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫(溶液A)。
將5g-對氯苯甲酰氯和20ml無水四氫呋喃置于另一250ml反應(yīng)器中。將該溶液冷卻至0℃，然后將上述制得的溶液A緩慢地加到其中，以將該反應(yīng)混合物的溫度維持在5℃以下。將該合并的混合物升至室溫，然后將該反應(yīng)混合物攪拌20小時。冷卻至5℃以后，通過緩慢地加入3.2ml 1N鹽酸溶液來進(jìn)行水解，然后用水將該混合物稀釋，并用100ml乙醚萃取3次。將有機相用1 N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用100ml水洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。獲得了10.5g油狀物，通過柱色譜純化該油狀物，用10/1己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。純化后，分離到了3.6g液體形式的本標(biāo)題化合物。產(chǎn)率38.7％。
1H NMR(DMSO[sic]，300MHz)δ(ppm)8.04-6.96(7H，m)，5.73(1H，s)，3.83(2H，s)，2.06(3H，s)，1.05(6H，s).
制備34-甲基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃在0℃，將6.3g(40.63mmol)POCl3加到保持在惰性氣氛下、并包含3.0g(40.63mmol)二甲基甲酰胺的50ml三頸燒瓶內(nèi)。將該反應(yīng)混合物在5℃保持15分鐘，然后在該溫度下加入4.8g(32.5mmol)4-甲基-2H-1-苯并吡喃在25ml二氯甲烷中的溶液。
將該反應(yīng)混合物升至室溫，并攪拌2小時。然后將該反應(yīng)混合物迅速地倒入水和冰的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。將該有機相依次用5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，將有機相減壓濃縮。獲得了油狀物，該油狀物緩慢地結(jié)晶。將其從25ml異丙醚中重結(jié)晶。獲得了固體形式的2.0g本標(biāo)題化合物，熔點為68-70℃(產(chǎn)率＝35％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)2.4(3H，s)，4.8(2H，s)，6.8-7.0(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，10.1(1H，s).
M.p.＝68-70℃制備44-苯基-3-甲?；?2H-1-苯并吡喃將71ml(0.773mol)三氯氧磷滴加到保持在0℃的300ml二甲基甲酰胺中。將該反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌20分鐘。然后將16.1g(77.3mmol)4-苯基-2H-1-苯并吡喃在22.5ml二甲基甲酰胺中的溶液加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物升至室溫，然后在60℃加熱7小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，用氫氧化鈉中和。用乙酸乙酯萃取該有機相，然后將有機相用水洗滌3次。用無水硫酸鈉干燥后，將有機相減壓濃縮。獲得了糊狀固體，通過硅膠柱色譜法純化該固體，用1/1二氯甲烷/環(huán)己烷混合物洗脫，獲得了15.3g黃色固體形式的本標(biāo)題化合物，熔點為82-83℃(產(chǎn)率＝83％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)5(2H，s)，6.79～6.89(3H，m)，7.21～7.26(3H，m)，7.39-7.42(3H，m)，9.38(1H，s).
其它中間體醛的特征物化數(shù)據(jù)如表3所示。
一些中間體產(chǎn)物的特征物化數(shù)據(jù)記載在下表3中。
表3

一些5-甲基-2，3-二氫苯并氧雜類中間體的特征物化數(shù)據(jù)記載在表4中。
表4

一些5-溴甲基-2，3-二氫苯并氧雜衍生物的特征物化數(shù)據(jù)記載在表5中。
表5

權(quán)利要求
1.式(I)化合物、及其與酸或堿形成的可藥用鹽 其中X代表O或S；A代表二價基團(tuán)-(CH2)s-CO-(CH2)t-或二價基團(tuán)-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-，其中s＝t＝0；R4代表氫原子或(C1-C15)烷基；R1和R2獨立地代表下文定義的Z鏈；氫原子；(C1-C18)烷基；(C2-C18)鏈烯基；(C2-C18)鏈炔基；(C6-C10)芳基，所述芳基任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；或包含一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)(C4-C12)雜芳基，所述雜芳基任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；R3具有上述關(guān)于R1和R2給出的除Z鏈之外的任一含義；或者R3與R4一起形成(C2-C6)亞烷基鏈，該亞烷基鏈任選被鹵素原子或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；R選自鹵素原子；氰基；硝基；羧基；任選鹵代的(C1-C18)烷氧基羰基；Ra-CO-NH-或RaRbN-CO-[其中Ra和Rb獨立地代表任選鹵代的(C1-C18)烷基；氫原子；(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基(其中所述芳基部分又可任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代)；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C12)環(huán)烷基]；任選鹵代的(C1-C18)烷基；任選鹵代的(C1-C18)烷氧基；和(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C5)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烯基、(C3-C12)環(huán)烷氧基、或(C3-C12)環(huán)烯氧基，其中所述芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基部分任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1- C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；p代表0、1、2、3或4；Z代表下述基團(tuán) 其中n是1或2；R′獨立地代表氫原子；(C1-C5)烷基；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C6-C10)芳基；或包含一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)(C4-C12)雜芳基，所述雜芳基任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代；Y代表-OH；(C1-C5)烷氧基；或基團(tuán)-NRcRd(其中Rc和Rd獨立地代表氫原子；(C1-C5)烷基；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)環(huán)烷基；任選被鹵素原子、任選鹵代的(C1-C5)烷基或任選鹵代的(C1-C5)烷氧基取代的(C6-C10)芳基)；應(yīng)當(dāng)理解，R1和R2中一個和只有一個代表Z鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于，A代表二價基團(tuán)-(CH2)s-CR3R4-(CH2)t-，其中s、t、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于X代表O；A代表-CR3R4-；R1和R2獨立地代表Z；H；(C1-C15)烷基；(C2-C15)鏈烯基；或任選被(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子或-CF3取代的苯基；R3具有上述關(guān)于R1和R2給出的除Z之外的任一含義；R選自(C1-C9)烷基；(C1-C5)烷氧基；任選被鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-CF3或-OCF3取代的苯基或苯基羰基；鹵素原子；-CF3和-OCF3；Z代表下式所示基團(tuán) 其中n代表1；和R′代表(C1-C5)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其特征在于X代表O；A代表-CR3R4-；和Z代表
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其特征在于Y代表-OH；(C1-C5)烷氧基；或-NRcRd，其中Rc和Rd如權(quán)利要求1中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中P為0，1或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中所述化合物選自-(2E，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(2-戊基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-[2-(壬-6-烯基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(6-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(6-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2-壬基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(4-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2Z，4E)-5-(2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2-十一烷基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；-(2E，4E)-5-(2-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基)-3-甲基戊-2，4-二烯酸；及它們的可藥用酯。
8.制備其中n代表1的權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中包括下述步驟(a1)制備葉立德·或者堿與式(IIa)膦酸酯的反應(yīng) 其中R′如權(quán)利要求1中所定義；T1和T2獨立地代表(C1-C5)烷基；以及Y代表(C1-C5)烷氧基；·或者堿與式(IIb)鏻鹽的反應(yīng) 其中R′如權(quán)利要求1中所定義；T3、T4和T5獨立地代表(C1-C5)烷基或任選被(C1-C5)烷基取代的(C6-C10)芳基；Y代表(C1-C5)烷氧基；以及hal代表鹵素原子；(b1)使步驟(a1)中獲得的葉立德與式(III)醛反應(yīng) 其中R、p、X和A如權(quán)利要求1中所定義；R′1和R′2中一個和只有一個代表-CHO，另一個具有權(quán)利要求1中給出的關(guān)于R1和R2的除Z鏈之外的任一含義，從而獲得其中n代表1和Y代表(C1-C5)烷氧基的式(I)化合物；(c1)如果合適的話，將步驟(b1)中獲得的酯在酸性或堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化成其中Y代表OH的相應(yīng)式(I)羧酸；(d1)如果合適的話，將步驟(c1)所得式(I)化合物的羧酸官能團(tuán)與式HNRcRd胺反應(yīng)，其中Rc和Rd如權(quán)利要求1中所定義，任選將羧酸官能團(tuán)活化之后再與該胺反應(yīng)，從而制得其中Y代表-NRcRd的相應(yīng)式(I)化合物。
9.制備其中n代表2的權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中包括下述步驟(a2)制備葉立德·或者堿與式(IVa)膦酸酯的反應(yīng) 其中R′j和R′k如權(quán)利要求1中所定義的R′基團(tuán)；T6和T7獨立地代表(C1-C5)烷基；以及Y代表(C1-C5)烷氧基；·或者堿與式(IVb)鏻鹽的反應(yīng) 其中R′j和R′k獨立地代表如權(quán)利要求1中所述的R′基團(tuán)；T8、T9和T10獨立地代表(C1-C5)烷基或任選被(C1-C5)烷基取代的(C6-C10)芳基；Y代表(C1-C5)烷氧基；以及hal代表鹵素原子；(b2)使步驟(a2)中制得的葉立德與式(III)醛反應(yīng) 其中R、p、X和A如權(quán)利要求1中所定義；R′1和R′2中一個和只有一個代表-CHO，另一個具有權(quán)利要求1中給出的關(guān)于R1和R2的除Z鏈之外的任一含義，從而獲得其中n代表2以及Y代表(C1-C5)烷氧基的式(I)化合物；(c2)如果合適的話，將步驟(b2)中獲得的酯在酸性或堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化成其中Y代表OH的相應(yīng)式(I)羧酸；(d2)如果合適的話，將步驟(c2)所得式(I)化合物的羧酸官能團(tuán)與式HNRcRd胺反應(yīng)，其中Rc和Rd如權(quán)利要求1中所定義，任選將羧酸官能團(tuán)活化之后再與該胺反應(yīng)，從而制得其中Y代表-NRcRd的相應(yīng)式(I)化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8和9任一項的方法，其特征在于，在步驟(a1)或(a2)中所述葉立德是通過用堿與膦酸酯反應(yīng)而制得的。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任一項的方法，其特征在于所述堿選自堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨化物、(C1-C10)烷基鋰和堿金屬醇鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11任一項的方法，其特征在于，在步驟(a1)或(a2)中使用的溶劑是選自芳香烴、醚和它們的混合物的非質(zhì)子傳遞溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12任一項的方法，其特征在于，在步驟(b1)或(b2)中，將醛(III)加到步驟(a1)或(a2)所得粗反應(yīng)混合物中。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-13任一項的方法，其特征在于，在步驟(a1)或(a2)中，葉立德是通過金屬氫化物與膦酸酯在-10℃-50℃、優(yōu)選-5℃-30℃溫度下反應(yīng)而制得的。
15.根據(jù)權(quán)利要求8-14任一項的方法，其特征在于，在步驟(a1)或(a2)中，葉立德是通過堿金屬醇鹽與膦酸酯在10-100℃、優(yōu)選20-70℃溫度下反應(yīng)而制得的。
16.根據(jù)權(quán)利要求8-15任一項的方法，其特征在于，在步驟(b1)或(b2)中，葉立德與醛(III)的反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞溶劑中于-10℃-50℃、優(yōu)選-5℃-30℃溫度下進(jìn)行的。
17.下式所示化合物 其中R′1代表氫原子、(C1-C5)烷基或苯基；R3和R4獨立地選自氫原子、(C1-C18)烷基或(C2-C18)鏈烯基，其中不包括2H-苯并吡喃-3-甲醛和3-甲基-2H-苯并吡喃-3-甲醛。
18.藥物組合物，其中包含有效量的至少一種權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物和至少一種可藥用載體。
19.權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)苯并吡喃和苯并硫吡喃，其中X、A、R
文檔編號A61K31/382GK1554651SQ20041004764
公開日2004年12月15日 申請日期1999年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月29日
發(fā)明者M·伯魯奈特, J·J·杰勒, J·J·伯賽隆, F·康塔德, G·奧格特, D·古爾李爾, M 伯魯奈特, 伯賽隆, 杰勒, 疃, 裉 申請人:默克專利股份有限公司