專利名稱：一種醒腦靜脂肪乳注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醒腦靜脂肪乳注射液及其制備方法，本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域的范疇。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是人類健康的頭號殺手，目前，我國約有1.1億人患有高血壓、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病，6000萬人患有冠心病，7000萬人患有腦梗塞或者腦溢血，40歲以上的人中，約有57％的人患有不同程度的心腦血管疾病。心腦血管疾病(如中風(fēng)、腦出血、心梗、冠心病)有高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn)，給無數(shù)家庭帶來巨大痛苦。隨著我國逐漸步入老齡化社會，心腦血管病對我國人民的影響也越來越大，尤其是在腦血管疾病，包括急性腦出血、腦血栓以及顱腦外傷引起的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、昏迷等，是死亡率極高的一種常見病，嚴(yán)重的威脅著患者的生命，如果得不到及時(shí)有效的治療，很容易引起死亡。
目前市場上的醒腦靜注射液是由麝香、郁金、梔子、冰片(重量比為7.5∶30∶30∶1)四味中藥經(jīng)過適當(dāng)加工制成的中藥注射液(在衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)上收載，其通用名為醒腦靜，標(biāo)準(zhǔn)號為WS3-B-3353-98)，具有醒腦開竅的功效，在臨床主要用于中風(fēng)等各類腦血管疾病的急救，得到了廣泛的應(yīng)用。
由于現(xiàn)有醒腦靜注射液的制備工藝主要只是采用簡單的水蒸氣蒸餾法提取，收集到的只是部分低沸點(diǎn)的揮發(fā)性物質(zhì)，導(dǎo)致了活性成分的提取不充分，尤其是其工藝中沒有收集水溶性成分，導(dǎo)致了梔子藥材中具有很好清熱瀉火、涼血解毒活性的梔子苷類的完全損失，嚴(yán)重影響了療效；同時(shí)由于在原制劑的制備工藝中，為了使其揮發(fā)性脂溶性成分充分溶解，在處方中加入了大量的吐溫80，眾所周知，吐溫80具有很強(qiáng)的溶血性，因此原醒腦靜注射液在治療過程中存在較大的副作用和安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種醒腦靜脂肪乳注射液。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種醒腦靜脂肪乳注射液的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到本發(fā)明醒腦靜脂肪乳注射液是由中藥麝香、郁金、梔子、冰片和輔料注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水制成，其配方如下麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g注射用油 50～250g乳化劑5～30g等滲調(diào)節(jié)劑1～10g注射用水加至 1000ml優(yōu)選的醒腦靜脂肪乳注射液的配方為麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g注射用油 100～200g乳化劑10～25g等滲調(diào)節(jié)劑2～8g注射用水加至 1000ml醒腦靜脂肪乳注射液最好由下列配方組成麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g注射用油 150g乳化劑20g等滲調(diào)節(jié)劑5g
注射用水加至 1000ml上述處方中所用的注射用油包括注射用大豆油、棉子油、紅花油、魚油、芝麻油、橄欖油或C8～C14的中鏈脂肪酸甘油三酯等中的一種或多種以任何比例混合的混合物，優(yōu)選大豆油；所說的乳化劑選自蛋黃卵磷脂或大豆磷脂等中的一種或它們以任何比例混合的混合物，優(yōu)選蛋黃卵磷脂；等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一種或多種以任何比例混合的混合物，優(yōu)選甘油。
本發(fā)明醒腦靜脂肪乳注射液制備方法如下1、揮發(fā)油部位的制備取麝香、郁金、梔子，粉碎，采用超臨界萃取法或水蒸氣蒸餾法提取其揮發(fā)油，得揮發(fā)油部位(A)；超臨界萃取的條件為控制萃取壓力為15～35MP，優(yōu)選25MP；萃取溫度30～60℃，優(yōu)選40℃；解析壓力10～30MP，優(yōu)選20MP；解析溫度25～50℃，優(yōu)選35℃。水蒸氣蒸餾法為現(xiàn)有方法。
2、水溶性部位的制備取上述郁金、麝香、梔子提取過揮發(fā)油后的藥渣，加2-8倍量水沸提1～3次，合并提取液，放冷后過大孔吸附樹脂柱，水充分洗脫后，加乙醇洗脫，收集以梔子苷為主的水溶性成分，減壓回收去乙醇后，加適量的水溶解，得水溶性部位(B)。上述工藝中，所用大孔樹脂型號為HPD-100、HPD-400、D101、AB-8，優(yōu)選HPD-400。洗脫乙醇濃度為50～95％，優(yōu)選75％。
3、本發(fā)明醒腦靜脂肪乳注射液的制備取冰片，加入注射用油使溶解，加入上述揮發(fā)油部位(A)及乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑，充分混勻后，作為油相；另取上述水溶性部位(B)，加水適量作為水相。在惰性氣體保護(hù)下，取油相和水相，在高速攪拌下，將油相與水相混合制成初乳，并調(diào)節(jié)pH至5.0～8.0，優(yōu)選pH為6.0，加注射用水至全量。混勻后經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化至乳粒合格，即乳粒粒徑不得有大于5μm的粒子，1μm以上粒子不多于3％。過濾后，灌裝、通氮、熔封，置旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻后，包裝，即得醒腦靜脂肪乳注射液。
本發(fā)明制備的醒腦靜脂肪乳注射液與原醒腦靜注射液相比，有以下顯著的優(yōu)點(diǎn)1.利用率高本發(fā)明采用多種現(xiàn)代方法對處方中的中藥進(jìn)行提取純化，使活性成分提取的更充分，純度更高，同時(shí)也提高了療效，避免了麝香等名貴藥材的資源浪費(fèi)。
2.療效確切本發(fā)明采用了乳化技術(shù)，乳粒粒徑不得有大于5μm的粒子，更有利于藥物透過血腦屏障，作用更加迅速，穩(wěn)定。
3.安全性好本品由于采用了乳化技術(shù)，處方中不再使用溶血性很強(qiáng)的吐溫80，因此，用藥的安全性大大提高。
4.穩(wěn)定性好本品經(jīng)過12個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，結(jié)果表明本品穩(wěn)定性良好。
5.質(zhì)量可控對本發(fā)明的制劑，我們采用了多種質(zhì)控技術(shù)對本品的質(zhì)量進(jìn)行控制，相對原制劑有了大幅提高。采用的質(zhì)控技術(shù)有5.1高效液相色譜法用于對本品的含量檢測，對本品的水溶性成分進(jìn)行含量測定，嚴(yán)格控制產(chǎn)品的質(zhì)量。本方法的精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性好，回收率高，專屬性強(qiáng)。
5.2氣相色譜技術(shù)用于對本品的含量檢測，對本品的揮發(fā)性成分進(jìn)行含量測定，嚴(yán)格控制產(chǎn)品的質(zhì)量，進(jìn)一步增強(qiáng)了藥品的安全性，本方法的精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性好，靈敏度極高。
5.3電鏡顯微技術(shù)本技術(shù)用于對本品的質(zhì)量檢測，我們通過本技術(shù)檢測并控制本品的乳液粒徑范圍，確保制劑的穩(wěn)定性。
5.4指紋圖譜技術(shù)通過指紋圖譜技術(shù)對本品所用的藥材及制劑進(jìn)行嚴(yán)格控制，確定了其特征峰、共有峰等，按GAP的要求，嚴(yán)格控制了藥材的來源與質(zhì)量，對保持藥品的穩(wěn)定的療效及安全性意義重大。
本發(fā)明針對原醒腦靜注射液的諸多缺點(diǎn)，在制備工藝中采用了超臨界萃取技術(shù)、大孔樹脂純化技術(shù)、高壓乳化技術(shù)、指紋圖譜控制技術(shù)等，在制備過程中不再使用吐溫80，所制得的醒腦靜脂肪乳注射液療效更確切、作用更迅速、應(yīng)用更安全。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明可以直接透過血腦屏障，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，改善腦脊液酸堿度，有明顯的促醒作用和良好的腦保護(hù)作用，并具有抗凝、增強(qiáng)組織細(xì)胞耐缺氧能力及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的平衡調(diào)節(jié)作用，明顯提高昏迷患者的清醒率。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取郁金30g、麝香7.5g、梔子30g，粉碎，在萃取壓力為25MP，萃取溫度40℃，解析壓力20MP，解析溫度35℃的條件下，通過超臨界萃取法提取得揮發(fā)油部位(A)；藥渣再加8倍量水提取2次，每次1.5小時(shí)，提取液過HPD-400大孔吸附樹脂柱，水充分洗脫后，加75％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，加水溶解，得到以梔子苷為主的水溶性成分(B)800ml，作為水相；另取冰片1g，加150g的注射用大豆油使溶解，并加入上述揮發(fā)油部位(A)及蛋黃卵磷脂20g、甘油5g，充分混勻后，作為油相；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將油相加入水相中并在高速攪拌下制成初乳，調(diào)節(jié)pH值為6.0，加注射用水至1000ml，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小于1μm。乳液過濾后通氮灌裝、封口，旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌60分鐘，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例2取郁金300g、麝香75g、梔子300g，粉碎，在萃取壓力為15MP，萃取溫度30℃，解析壓力10MP，解析溫度25℃的條件下，通過超臨界萃取法提取得揮發(fā)油部位(A)；藥渣再加6倍量水提取3次，每次1小時(shí)，提取液過HPD-100大孔吸附樹脂柱，水充分洗脫后，加70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，加水溶解，得到以梔子苷為主的水溶性成分(B)8000ml，作為水相；稱取250g注射用大豆油和250g中鏈脂肪酸甘油三酯，混勻，加冰片10g使溶解，并加入上述揮發(fā)油部位(A)及大豆卵磷脂50g、甘油10g，充分混勻后，作為油相；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將油相加入水相中并在高速攪拌下制成初乳，調(diào)節(jié)pH值為5.0，加注射用水至10000ml，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小于1μm。乳液過濾后通氮灌裝、封口，旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌45分鐘，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例3取郁金30g、麝香7.5g、梔子30g，粉碎，在萃取壓力為35MP，萃取溫度60℃，解析壓力30MP，解析溫度50℃的條件下，通過超臨界萃取法提取得揮發(fā)油部位(A)；藥渣再加8倍量水提取2次，每次1小時(shí)，提取液過HPD-400大孔吸附樹脂柱，水充分洗脫后，加50％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，加水溶解，得到以梔子苷為主的水溶性成分(B)750ml，作為水相；另取冰片1g，加250g的注射用大豆油使溶解，并加入上述揮發(fā)油部位(A)及蛋黃卵磷脂和大豆磷脂的混合物(1∶1，重量比)30g、甘油10g，充分混勻后，作為油相；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將油相加入水相中并在高速攪拌下制成初乳，調(diào)節(jié)pH值為8.0，加注射用水至1000ml，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小于1μm。乳液過濾后通氮灌裝、封口，旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌45分鐘，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例4取郁金30g、麝香7.5g、梔子30g，粉碎，通過水蒸氣蒸餾法提取得到揮發(fā)油部位(A)；藥渣再加7倍量水提取2次，每次1.5小時(shí)，提取液過AB-8大孔吸附樹脂柱，水充分洗脫后，加95％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，加水溶解，得到以梔子苷為主的水溶性成分(B)800ml，作為水相；另取冰片1g，加160g的注射用大豆油使溶解，并加入上述揮發(fā)油部位(A)及蛋黃卵磷脂15g、甘油15g，充分混勻后，作為油相；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將油相加入水相中并在高速攪拌下制成初乳，調(diào)節(jié)pH值為7.0，加注射用水至1000ml，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)，檢查乳粒大小，所有粒子的粒徑均小于1μm。乳液過濾后通氮灌裝、封口，旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌90分鐘，檢驗(yàn)，包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種醒腦靜脂肪乳注射液，其特征在于該注射液由中藥麝香、郁金、梔子、冰片和輔料注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑及注射用水制成，其配方如下麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g注射用油 50～250g乳化劑 5～30g等滲調(diào)節(jié)劑 1～10g注射用水加至 1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醒腦靜脂肪乳注射液，其特征在于其配方如下麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g注射用油 100～200g乳化劑 10～25g等滲調(diào)節(jié)劑 2～8g注射用水加至 1000ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醒腦靜脂肪乳注射液，其特征在于其配方如下麝香 7.5g郁金 30g梔子 30g冰片 1g注射用油 150g乳化劑 20g等滲調(diào)節(jié)劑 5g注射用水加至 1000ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醒腦靜脂肪乳注射液，其特征在于，注射用油為大豆油、棉子油、紅花油、魚油、芝麻油、橄欖油或C8～C14的中鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醒腦靜脂肪乳注射液，其特征在于，乳化劑選自蛋黃卵磷脂或大豆磷脂中的一種或它們以任何比例混合的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醒腦靜脂肪乳注射液，其特征在于，等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
7.一種如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醒腦靜脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于，該制備方法為取麝香、郁金、梔子，粉碎，采用超臨界萃取法或水蒸氣蒸餾法提取其揮發(fā)油，得揮發(fā)油部位；超臨界萃取的條件為控制萃取壓力為15～35MP，萃取溫度30～60℃，解析壓力10～30MP，解析溫度25～50℃；取上述郁金、麝香、梔子提取過揮發(fā)油后的藥渣，加2-8倍量水沸提1～3次，合并提取液，放冷后過大孔吸附樹脂柱，水充分洗脫后，加乙醇洗脫，收集以梔子苷為主的水溶性成分，減壓回收去乙醇后，加適量的水溶解，得水溶性部位；所用大孔樹脂型號為HPD-100、HPD-400、D101、AB-8；洗脫乙醇濃度為50～95％；取冰片，加入注射用油使溶解，加入上述揮發(fā)油部位及乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑，充分混勻后，作為油相；另取上述水溶性部位，加水作為水相；在惰性氣體保護(hù)下，將油相與水相在高速攪拌下混合制成初乳，調(diào)節(jié)pH至5.0～8.0，加注射用水至全量，混勻后經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化至乳粒合格，即乳粒粒徑不得有大于5μm的粒子，1μm以上粒子不多于3％；過濾后，灌裝、通氮、熔封，置旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌器中滅菌，冷卻后，包裝，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于提取郁金、麝香、梔子揮發(fā)油的超臨界萃取的條件為控制萃取壓力為25MP，萃取溫度為40℃，解析壓力為20MP，解析溫度為35℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，提取郁金、麝香、梔子水溶性部位所用大孔樹脂型號為HPD-400，洗脫乙醇濃度為75％。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，其中惰性氣體為氮?dú)?，pH調(diào)節(jié)為6.0。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種醒腦靜脂肪乳注射液及其制備方法。本發(fā)明首次使用超臨界萃取技術(shù)和大孔吸附樹脂技術(shù)等對處方中的藥材麝香、梔子、郁金中的水溶性及脂溶性部位分別進(jìn)行了分離純化，并采用乳化技術(shù)將其制成了醒腦靜脂肪乳注射液。本發(fā)明醒腦靜脂肪乳注射液具有有效成分完全，制劑穩(wěn)定性高，臨床使用更安全，并且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK1628779SQ20041004175
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者楊永安, 張來芳, 晏彩霞, 王衡奇, 張瓊光, 張錫昌, 張喜全 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司