專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療過(guò)敏性鼻炎的藥物辛芩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物劑型的改進(jìn)，具體來(lái)說(shuō)是辛芩沖劑改為辛芩片劑。本發(fā)明還涉及該片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
過(guò)敏性鼻炎為耳鼻喉科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，占全部鼻病的40％左右，臨床上以鼻癢、打噴嚏、流清涕、鼻塞為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴有結(jié)膜充血、咽部不適、甚至誘發(fā)哮喘，并引起嗅覺(jué)喪失，且具有反復(fù)發(fā)作，不宜根治的特點(diǎn)。中藥治療過(guò)敏性鼻炎具有提高抗體免疫功能、降低肌體高敏狀態(tài)的特點(diǎn)，安全、穩(wěn)定、療效肯定。辛芩沖劑就是一種治療過(guò)敏性鼻炎療效確切的中成藥。辛芩沖劑是選用細(xì)辛100g、黃芩100g、荊芥100g、桂枝100g、白芷100g、蒼耳子100g、石菖蒲100g、黃芪100g、白術(shù)100g和防風(fēng)100g為原料，用水煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)；第二次1小時(shí)，合并水煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成清膏，加蔗糖粉、糊精和乙醇適量，制成顆粒，80℃以下干燥，制成2000g。開(kāi)水沖服，每次20克，每日3次，20天一個(gè)療程。盡管也開(kāi)發(fā)了無(wú)糖沖劑(辛芩顆粒)，減少了蔗糖，減少了服用量，但是，辛芩顆粒還存在如下缺陷(1)服用量大，每次5g；(2)口感差，加水溶化后服用帶苦澀味；(3)服用不方便，需加溫開(kāi)水溶化后服用；(4)輔料用量多，1次劑量中輔料需3.2g，增加了成本；(5)攜帶不方便。
為此，本發(fā)明人在不改變有效成分提取方法的前提下，力圖減少輔料的用量，從而降低服用量。為此發(fā)明人采用減壓濃縮并噴霧干燥方法將有效成分的水煎液制成浸膏粉，然后選擇適當(dāng)?shù)馁x形劑成功壓片。由于浸膏粉在只用少量賦形劑的條件下壓制片劑非常困難，所以本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量篩選，找到了適當(dāng)?shù)馁x形劑，成功降低了賦形劑的用量并壓制成合格的片劑，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種療效確切但服用量減少的辛芩片。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供該辛芩片的制備方法。
本發(fā)明的辛芩片是由67～84％有效成份和16～33％的賦形劑組成，其中所述的有效成份是等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料的水提物；賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或包衣輔料，填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；崩解劑為淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種或多種；潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種。優(yōu)選填充劑占片重的13～21％、崩解劑占片重的2.9～11％和潤(rùn)滑劑占片重的0.1～1％。
為了完成上述發(fā)明目的，發(fā)明人主要采用了以下方式，不改變提取工藝，但是，對(duì)水煎液在濃縮后進(jìn)行干燥制成浸膏粉。
具體為將等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料，用水煎煮，將水煎液減壓濃縮，優(yōu)選濃縮到相對(duì)密度為1.12～1.20，并干燥制成浸膏粉作為有效成分。
其中濃縮工藝優(yōu)選采用減壓濃縮，條件為一效溫度75～85℃，二效溫度65～75℃；一效真空度0.02～0.04MPa，二效真空度0.04～0.06MPa，由于藥液沸點(diǎn)降低，能防止或減少熱敏性物質(zhì)的分解，更好的保留處方中的有效成分。
干燥工藝優(yōu)選常壓干燥、減壓干燥(真空干燥)和噴霧干燥三種方式進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果是常壓干燥雖然所需設(shè)備簡(jiǎn)單，但是干燥時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)因過(guò)熱引起有效成分的破壞，且干燥后較難粉碎；真空干燥(真空度為3.3～8.0kPa，溫度70～80℃)所需溫度較低，產(chǎn)品質(zhì)松易于粉碎，適于大生產(chǎn)；噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫度140～150℃，出風(fēng)溫度90～100℃；干燥所需時(shí)間短，干燥后的浸膏粉松脆，溶解性好，適于大生產(chǎn)。故我們選用噴霧干燥和真空干燥制備浸膏粉。
由于處方中浸膏粉量大，而輔料量小，成型工藝難于實(shí)現(xiàn)，所以賦形劑的選擇非常關(guān)鍵，如果選擇不適當(dāng)，根本無(wú)法壓制成片，即使壓制成片也在崩解時(shí)限、硬度等其他指標(biāo)不符合片劑的要求。經(jīng)過(guò)篩選我們發(fā)現(xiàn)選擇賦形劑用量占片重的16～33％時(shí)，比較理想。
然后選擇賦形劑。一般賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑等，我們用于篩選的輔料主要有以下幾種①填充劑有淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素；②崩解劑有淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)；③潤(rùn)滑劑有滑石粉、硬脂酸鎂及微粉硅膠；④潤(rùn)濕劑有水、乙醇。篩選的指標(biāo)為片劑外觀、崩解時(shí)限和黃芩苷含量，進(jìn)行處方篩選實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)填充劑的用量?jī)?yōu)選占片重的13～21％、崩解劑的用量?jī)?yōu)選占片重的2.9～11％，潤(rùn)滑劑的用量?jī)?yōu)選占片重的0.1～1％。優(yōu)選下列賦形劑的組合在成型工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性方面符合制劑要求。這些組合為1)填充劑為淀粉、崩解劑為淀粉和/或羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂；2)填充劑為乳糖，崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉和潤(rùn)滑劑為微粉硅膠和/或硬脂酸鎂。
3)填充劑為淀粉，崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉和潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
4)填充劑為乳糖，崩解劑為交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑為微粉硅膠。
本發(fā)明的另外一種制備方法是采用常規(guī)濕法制粒外的沸騰干燥制粒法。具體是由等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料，用水煎煮并濃縮，將濃縮液與填充劑、崩解劑經(jīng)沸騰制粒干燥機(jī)制粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片。
其中干燥條件優(yōu)選為進(jìn)風(fēng)溫度為75～85℃，物料溫度為60～70℃，出風(fēng)溫度為50～60℃。
按照上述步驟制備的辛芩片劑口服服用，一次3片，一日3次，20天為一個(gè)療程。規(guī)格為每片重0.8克。也就是說(shuō)，服用量由辛芩沖劑的每次20克，無(wú)糖辛芩顆粒的每次5克，減少到本發(fā)明的每次2.4克。辛芩片是辛芩沖劑服用量的3/25，是無(wú)糖辛芩顆粒服用量的1/2。以下實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了片劑的成功壓制。
表1驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果(n＝3)

以上表1的結(jié)果表明處方壓片成型工藝的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性符合制劑要求，故上述處方均可作為辛芩片制劑成型處方。
本發(fā)明所用的賦形劑中，填充劑優(yōu)選為淀粉，崩解劑優(yōu)選為羧甲淀粉鈉；潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂；濕潤(rùn)劑優(yōu)選為95％乙醇。
本發(fā)明片劑的最佳組合及其用量為更優(yōu)選1)有效成份為75％，淀粉為15.8％，羧甲淀粉鈉為8.4％和硬脂酸鎂為0.8％；2)有效成份為70％，淀粉為19.8％，羧甲淀粉鈉為9.5％和硬脂酸鎂為0.7％。
3)有效成份為80％，淀粉為14.8％，羧甲淀粉鈉為4.6％和硬脂酸鎂為0.6％。
上述賦形劑的選擇只是制備了片劑，但是還必須考慮片劑儲(chǔ)存時(shí)的吸濕性問(wèn)題。
為了考察素片的吸濕性，取樣品1置于不同濕度的密閉容器中，每隔12小時(shí)稱(chēng)重一次，繪制吸濕平衡圖和吸濕曲線(xiàn)，見(jiàn)圖表2、3、4、5、6、7。
表2吸濕平衡圖結(jié)果

表3吸濕曲線(xiàn)(RH42％)

表4吸濕曲線(xiàn)(RH52％)

表5吸濕曲線(xiàn)(RH65％)

表6吸濕曲線(xiàn)(RH75％)

表7吸濕曲線(xiàn)(RH86％)

從以上圖表可以看出，本品素片的吸濕性較強(qiáng)，因此，為了防止片劑在保存過(guò)程中吸潮，必須對(duì)本品包衣如糖衣或薄膜衣。
我們對(duì)包制薄膜衣用的輔料進(jìn)行了篩選并優(yōu)選包制薄膜衣。包衣輔料的用量不超過(guò)片重的4％。包衣輔料組成為羥丙基甲基纖維素、增塑劑、色料、遮光劑和蒸餾水。其中增塑劑優(yōu)選為甘油，遮光劑優(yōu)選為鈦白粉。
由于本品系浸膏片，吸濕性強(qiáng)，我們著重對(duì)包衣片的吸濕性進(jìn)行考察，結(jié)果以下4種包衣液處方均能明顯降低素片的吸濕性，且不影響片劑其它項(xiàng)目的測(cè)定。
表8包衣液的處方篩選結(jié)果輔料 ① ② ③ ④羥丙甲纖維素 4.8g6.4g6.4g4.8g甘油 12ml————12ml聚乙二醇 ——10ml8ml ——二氧化鈦 3.6g4.0g2.4g1.2g滑石粉 ————3.6g2.4g色淀 3.6g3.6g3.6g3.6g蒸餾水 適量適量適量適量配 成 240ml 240ml 240ml 240ml注色淀為吸附劑如氧化鋁、滑石粉或硫酸鈣吸附色素而制成，可防止包衣片中可溶性色素在干燥過(guò)程中遷移，以及薄膜衣中色斑片心的遮蓋物。
包衣片劑的吸濕情況的考察。將組方1～4所得片劑按薄膜包衣操作制備薄膜衣片，同法考察了薄膜衣片的吸濕性情況，見(jiàn)表9～13。
表9 薄膜衣片的吸濕性情況

表10 吸濕曲線(xiàn)(RH42％)

表11 吸濕曲線(xiàn)(RH52％)

表12 吸濕曲線(xiàn)(RH65％)

表13 吸濕曲線(xiàn)(RH75％)

表14 吸濕曲線(xiàn)(RH86％)

對(duì)素片和包衣片在不同濕度下，其吸濕前后的外觀、崩解時(shí)限和黃芩苷含量結(jié)果進(jìn)行比較，見(jiàn)表15。
表15素片與包衣片吸濕前后檢測(cè)結(jié)果 *注空白1為吸濕試驗(yàn)前素片；空白2為吸濕試驗(yàn)前薄膜衣片。
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，素片經(jīng)薄膜包衣處理后，片劑吸濕性顯著降低，外觀、崩解時(shí)限、黃芩苷含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
為了驗(yàn)證處方的穩(wěn)定性，試制了三批樣品進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表16。
表16 三批樣品檢測(cè)結(jié)果

試生產(chǎn)三個(gè)批次，情況見(jiàn)表17、18、19、20。
表17 浸膏粉制備

表18 顆粒制備

表19 片劑制備

表20 三批中試產(chǎn)品全檢結(jié)果

從以上結(jié)果可以看出，辛芩薄膜衣片的制備工藝基本穩(wěn)定。
實(shí)施例1 素片的制備將細(xì)辛333g、黃芩333g、荊芥333g、桂枝333g、白芷333g、蒼耳子333g、石菖蒲333g、黃芪333g、白術(shù)333g和防風(fēng)333g原料，用水煎煮兩次，第一次加10倍量的水，提取1.5小時(shí)；第二次加8倍量的水，提取1小時(shí)，合并水煎液，減壓濃縮到相對(duì)密度1.12～1.15，并噴霧干燥制成浸膏粉作為有效成分，其中濃縮工藝采用減壓濃縮一效溫度75～85℃，二效溫度65～75℃；一效真空度0.02～0.04MPa，二效真空度0.04～0.06MPa；然后，按照下列組方制片原輔料名稱(chēng) 1000片用量(g)浸膏粉 576淀粉 158羧甲淀粉鈉 7095％乙醇 適量硬脂酸鎂 5制成 1000片。
實(shí)施例2包衣片的制備包衣液的配制原輔料名稱(chēng) 1000片用量(g)羥丙甲纖維素 4.8甘油 12ml鈦白粉(二氧化鈦) 3.6色淀#3.6蒸餾水 適量配成 240ml采用常規(guī)包衣方法將上述包衣液給實(shí)施例1制備的素片包衣。
實(shí)施例3按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制1000片并包衣浸膏粉600g，淀粉133g，羧甲淀粉鈉67g，硬脂酸鎂7g，乙醇適量。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制1000片并包衣浸膏粉560g，淀粉158g，羧甲淀粉鈉76g，硬脂酸鎂5.6g，乙醇適量。
實(shí)施例5按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制1000片并包衣浸膏粉640g，淀粉118g，羧甲淀粉鈉37g，硬脂酸鎂5.6g，乙醇適量。
實(shí)施例6按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制片并包衣浸膏粉600g，乳糖133g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉67g，微粉硅膠2g，硬脂酸鎂2g，乙醇適量。
實(shí)施例7按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制片并包衣浸膏粉600g，淀粉133g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉67g，硬脂酸鎂8g，乙醇適量；實(shí)施例8按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制片并包衣浸膏粉600g，微晶纖維素133g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉67g，硬脂酸鎂8g，乙醇適量。
實(shí)施例9按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制片并包衣浸膏粉600g，乳糖133g，交聯(lián)聚維酮67g，微粉硅膠8g，乙醇適量。
實(shí)施例10按照實(shí)施例1的方法制備有效成分；然后用下列組方制片并包衣浸膏粉600g，微晶纖維素133g，羧甲淀粉鈉67g，硬脂酸鎂8g，乙醇適量。
權(quán)利要求
1.一種治療過(guò)敏性鼻炎的藥物辛芩片，其特征在于它是由67～84％有效成份和16～33％的賦形劑組成，其中所述的有效成份是等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料的水提物；賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或包衣輔料，填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；崩解劑為淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種或多種；潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛芩片，其中填充劑占片重的13～21％、崩解劑占片重的2.9～11％和潤(rùn)滑劑占片重的0.1～1％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛芩片，其中填充劑為淀粉，崩解劑為淀粉和/或羧甲淀粉鈉和潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的辛芩片，其中有效成份為75％，淀粉為15.8％，羧甲淀粉鈉為8.4％和硬脂酸鎂為0.8％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的辛芩片，其中有效成份為70％，淀粉為19.8％，羧甲淀粉鈉為9.5％和硬脂酸鎂為0.7％。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的辛芩片，其中有效成份為80％，淀粉為14.8％，羧甲淀粉鈉為4.6％和硬脂酸鎂為0.6％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛芩片，其中填充劑為乳糖，崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉和潤(rùn)滑劑為微粉硅膠和/或硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛芩片，其中填充劑為淀粉，崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉和潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的辛芩片，其中填充劑為乳糖，崩解劑為交聯(lián)聚維酮和潤(rùn)滑劑為微粉硅膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9所述的辛芩片，它有包衣輔料，占片重不超過(guò)4％。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的辛芩片，它的包衣輔料由羥丙基甲基纖維素、增塑劑、色料、遮光劑和蒸餾水組成。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療過(guò)敏性鼻炎藥物辛芩片，其中增塑劑為甘油，遮光劑為鈦白粉。
13.一種權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的治療過(guò)敏性鼻炎藥物辛芩片的制備方法，它包括下列步驟由等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料，用水煎煮，將水煎液減壓濃縮并干燥制成浸膏粉作為有效成分；加入賦形劑壓制成片。
14.按照權(quán)利要求13所述的制備方法，其中減壓濃縮的一效溫度為75～85℃，二效溫度為65～75℃；一效真空度為0.02～0.04MPa，二效真空度為0.04～0.06MPa。
15.按照權(quán)利要求13或14所述的制備方法，其中干燥方式為真空干燥或噴霧干燥。
16.按照權(quán)利要求15所述的制備方法，其中噴霧干燥的條件為進(jìn)風(fēng)溫度140～150℃，出風(fēng)溫度90～100℃。
17.按照權(quán)利要求15所述的制備方法，其中真空干燥的條件為真空度為3.3～8.0kPa，溫度為70～80℃。
18.按照權(quán)利要求1～9所述的治療過(guò)敏性鼻炎藥物辛芩片的制備方法，它包括下列步驟由等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料，用水煎煮并濃縮，將濃縮液與填充劑、崩解劑經(jīng)沸騰制粒干燥機(jī)制粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片。
19.按照權(quán)利要求18所述的治療過(guò)敏性鼻炎藥物辛芩片的制備方法，其中干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度75～85℃，物料溫度60～70℃，出風(fēng)溫度50～60℃。
20.按照權(quán)利要求13～19中任何一項(xiàng)所述的制備方法，它還包括包衣步驟，其中的包衣輔料不超過(guò)片重的4％。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，它的包衣輔料由羥丙基甲基纖維素、增塑劑、色料/遮光劑、色淀和蒸餾水組成。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中增塑劑為甘油，遮光劑為鈦白粉。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種辛芩片，該片劑是由67～84％的有效成分和16～33％的賦形劑組成，其中所述的有效成分是等量的細(xì)辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術(shù)和防風(fēng)為原料的水提物，賦形劑包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或包衣輔料。該片劑規(guī)格為每片0.8克，每次口服劑量為2.4克。本發(fā)明還公開(kāi)了該片劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61P11/02GK1672703SQ200410022099
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2004年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者胡小兵, 吳蘇澄, 劉智勇 申請(qǐng)人:胡小兵, 吳蘇澄, 劉智勇