專利名稱：含有妥洛特羅的壓敏膠，透皮貼劑及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透皮貼劑及制備方法，具體涉及妥洛特羅透皮貼劑及制備方法。
背景技術(shù)：
妥洛特羅，又名妥布特羅、丁氯喘，為選擇性β2受體激動劑，對支氣管平滑肌具有較強而持久的擴張作用，對心臟的興奮作用較弱。臨床使用表明，本品除有明顯的平喘作用外，還有一定的止喘、祛痰作用，一般口服后5-10min起效，作用可維持4-6h。主要用于防治支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎等。鹽酸妥洛特羅的劑型主要有片劑和小兒止咳糖漿。
中國專利ZL96198929.7及ZL98126197.3均公開了兩種妥洛特羅貼劑，中國專利ZL96198929.7采用平均顆粒大小為2-20um的妥洛特羅微晶混懸于合成橡膠中，該工藝操作復(fù)雜，可靠性差，所需的藥物劑量大，由于藥物以微晶的形式而不是溶解的形式存在于橡膠壓敏膠中，藥物透皮速率較小。中國專利ZL98126197.3采用高于5％的妥洛特羅與丙烯酸粘合劑或橡膠粘合劑混合，另含有5-50wt％的添加劑，該添加劑為透皮促滲劑。該工藝采用的藥物劑量大，制備過程中需要使用有機溶劑，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，設(shè)備投入大，且造成嚴重的環(huán)境和人員危害。殘留的溶劑會對皮膚產(chǎn)生刺激性。同樣，采用橡膠壓敏膠，皮膚過敏發(fā)生率增大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一種含有妥洛特羅的壓敏膠；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開一種含有妥洛特羅的透皮貼劑及制備方法和應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種含有妥洛特羅的壓敏膠，其特征在于，包括熱熔壓敏膠、透皮促滲劑和解于其中的治療有效量的妥洛特羅構(gòu)成；
優(yōu)選組分和含量包括熱熔壓敏膠80～98％妥洛特羅 1-10％透皮促滲劑1～10％本發(fā)明所用的壓敏膠為熔點50～250℃的熱熔型壓敏膠。
所說的熱熔壓敏膠是以熱塑性聚合物為主的膠粘劑，它兼有熱熔和壓敏雙重特性，在溶融狀態(tài)下涂布，冷卻硬化后施加輕壓便能比較容易地被剝離，不污染被粘接表面。可采用市售產(chǎn)品，如上海遠景膠粘材料有限公司的熱熔壓敏膠；其一般組成為熱塑性彈性體以及增粘劑、增塑劑、填充劑和抗氧劑。
其優(yōu)選的重量份數(shù)包括熱塑性彈性體100份增粘劑 100～120份填充劑 40～60份抗氧劑 0.1～1份增塑劑 0～10份熱塑性彈性體優(yōu)選苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氫化SBS(SEBS)或聚氨酯等所說的增粘劑為萜烯樹脂、石油樹脂、松香等；所說的增塑劑為鄰苯二甲酸二丁脂、白油等；所說的填充劑為環(huán)烷油；所說的抗氧劑為N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅。
具體可參閱《壓敏膠粘劑》(張愛清編著，化學(xué)工業(yè)出版社，北京2002年公開的配方。
所說的透皮促滲劑為丙二醇、乙醇或氮酮中的一種，優(yōu)選丙二醇或乙醇。
所說的妥洛特羅為具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物
上述含有妥洛特羅的壓敏膠可用于制備妥洛特羅透皮貼劑，該透皮貼劑由背襯層、藥物與壓敏膠形成的貯庫層及防粘層構(gòu)成。
所用的背襯層為含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無紡布；所用的防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜。
本發(fā)明公開的透皮貼劑的制備方法包括下列步驟(1)配料將壓敏膠加熱至其熔點以上10-15℃，將妥洛特羅溶解其中；(2)涂布在保溫條件下將含藥壓敏膠涂布于防粘層；(3)覆蓋涂布后覆蓋上背襯層；(4)沖切沖切成合適的大小，即得。
本發(fā)明所用的壓敏膠為熱熔壓敏膠，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點高生產(chǎn)率，不含溶劑，貯存時間長，在低于0℃以下的溫度下貯存時，對產(chǎn)品性能沒有顯著的影響，制備和使用簡單，可以很方便在生產(chǎn)和停產(chǎn)之間切換。最大優(yōu)點是不含有機溶劑，低公害、涂布速度快，自動化程度高、制品成本低。
研究表明，哮喘最易在凌晨4:00-5:00之間發(fā)作，日用一張本貼劑，睡前使用，血藥濃度在清晨達到高峰，能有效地防止哮喘發(fā)作，提高患者的睡眠質(zhì)量。透皮貼劑采用透皮控釋給藥技術(shù)，可以維持藥物長達24小時，用藥劑量減少，血藥濃度平穩(wěn)，毒副反應(yīng)降低，與常規(guī)給藥方式相比，具有明顯的優(yōu)越性，病人攜帶和使用方便、毒副作用小。


圖1為含有妥洛特羅的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖2為透皮貼劑體外試驗曲線。
圖3體外釋藥試驗。
圖4為大鼠透皮給藥血清中妥洛特羅的藥時曲線。
具體實施例方式
參見圖1，本發(fā)明的含有妥洛特羅的透皮貼劑包括背襯層1、藥物與壓敏膠形成的貯庫層2及防粘層3構(gòu)成，藥物與壓敏膠形成的貯庫層2涂布于防粘層3上，背襯層1覆蓋在貯庫層2另一側(cè)。
實施例1[處方](以1000片計)妥洛特羅0.5g，丙二醇10g，熱熔壓敏膠39.5g。
工藝將藥物加至丙二醇中溶解，將壓敏膠加熱至110℃熔融，加入含藥物溶液，混勻，涂布于防粘層上，冷卻后覆蓋上背襯層，沖切成3.3cm～3.0cm即得，每片內(nèi)含妥洛特羅1％。
所說的壓敏膠的熔點為100℃，采用上海遠景膠粘材料有限公司的YY-100壓敏膠，其組分和重量份數(shù)為聚氨酯100份，石油樹脂100份，白油2份，環(huán)烷油20份，N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅1份。
實施例2[處方](以1000片計)妥洛特羅2.5g，乙醇5g，熱熔壓敏膠42.5g。
工藝將藥物加至乙醇中溶解，將壓敏膠加熱至110℃熔融，加入含藥物溶液，混勻，涂布于防粘層上，冷卻后覆蓋上背襯層，沖切成3.3cm～3.0cm即得。
所說的壓敏膠的熔點為100℃，采用上海遠景膠粘材料有限公司的YY-90壓敏膠，其組分和重量份數(shù)為氫化苯乙烯100份，松香100份，白油2份，環(huán)烷油50份，N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅1份。
實施例3體外透皮試驗1.皮膚的處理裸鼠離體皮膚將兩周齡的裸鼠斷頸處死，剝離皮膚，仔細除去皮下脂肪，-30℃冷藏備用。使用前先解凍，生理鹽水洗凈。
人離體皮膚術(shù)后2小時內(nèi)的人乳房皮膚除去皮下脂肪層，生理鹽水洗凈后-30℃冷藏備用。
2.透皮試驗采用Franz透皮擴散池進行透皮試驗，水浴溫度32℃。攪拌速度500prm，透皮面積2.8cm2，接收池體積7.5ml，接收液為40％PEG400-生理鹽水溶液。
將實施例1的貼片粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，定時取樣0.5ml，補充32℃恒溫的空白接收液。樣品用高壓液相色譜進行分析。結(jié)果見表1及圖2。
圖2中，曲線1代表實施例1，曲線2代表實施例2。
表1.不同壓敏膠用量對妥洛特羅透過裸鼠皮膚的影響(X±SD，n＝6)2.8cm2累積透過量(ug)時間(hr) 3％ 5.2％1.0 49.73±8.99 121.94±18.352.0 92.48±20.84 229.58±30.964.0 143.74±28.65339.86±23.146.0 201.06士12.04418.77±22.618.0 209.40±44.41446.47±16.3110.0220.19±31.71484.91±37.9412.0 481.17±44.4816.0 464.11±27.2320.0 453.82±29.4724.0319.16±48.57462.84±112.25實施例4
體外釋藥試驗取實施例1的貼片，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第三法)，32℃，以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。定時各取溶液5ml，濾過，照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VD)，精密量取50111，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取60℃減壓干燥至恒重的鹽酸妥洛特羅10mg(以C12H18CINO計)，置100ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，精密量取2ml置50ml量瓶中，用水稀釋刻度，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算每片在不同時間的釋放量。結(jié)果見圖3，表明藥物可以從貼劑中完全釋放出。
實施例5皮膚刺激性試驗1.試驗方法，取家兔6只，平均分成2組，分別為完整皮膚組和破損皮膚組，于給藥前24h將動物背部脫毛。將受試物(實施例1的貼片)和對照物(空白貼片)各5片分別貼于動物背部的受試物區(qū)和對照物區(qū)(50cm2)，每日敷貼1次，連續(xù)7天。于末次給藥后24h用溫水和生理鹽水去除殘留物，觀察去除受試物1、24、48和72h敷貼部位的紅斑和水腫情況以及上述變化的恢復(fù)情況和時間，對每只動物試驗結(jié)果按新藥臨床前研究指導(dǎo)原則進行刺激反應(yīng)評分及刺激強度評價。
2.試驗結(jié)果，本品經(jīng)家兔皮膚刺激試驗，完整皮膚組及破損皮膚給藥均未見刺激反應(yīng)。
3.結(jié)論，本品經(jīng)家兔皮膚刺激，無刺激性。
實施例6皮膚過敏試驗1.試驗方法，取250～300g健康豚鼠30只，每組10只，雌雄各半，給藥前將豚鼠背部左側(cè)(致敏)或右側(cè)(激發(fā))毛脫掉，去毛范圍每側(cè)約4×4cm，第一組敷實施例1的貼片，第二組敷空白貼片；第三組每側(cè)敷陽性致敏物，2，4二硝氯苯的1％乙醇溶液0.2ml。
致敏取實施例1的貼片在動物左側(cè)脫毛區(qū)外層用橡皮膏固定，持續(xù)6h。第7天和第14天以同樣方法各重復(fù)一次。陰性對照組和陽性對照組方法均同受試物組。
激發(fā)于末次致敏后14天，將受試物敷貼于動物右側(cè)脫毛區(qū)外層用橡皮膏固定，6h后受試物，即刻觀察，然后于24，48，72h再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況。陰性對照組和陽性對照組方法均同受試物組。
對每只動物試驗結(jié)果按新藥臨床前研究指導(dǎo)原則進行過敏反應(yīng)評分及過敏強度評價。
2.試驗結(jié)果，本品經(jīng)豚鼠皮膚過敏試驗，無致敏性。
實施例7妥洛特羅貼劑的藥動學(xué)試驗透皮給藥(采用實施例1的貼片)實驗前用剪刀仔細剪取動物的腹部皮膚，以免剪傷皮膚，為保障透皮制劑與皮膚完全貼合，給藥后四周用膠布粘緊。大鼠禁食過夜10hr，于次日晨7:00給藥，給藥后1hr內(nèi)禁水，禁食。于服藥前取空白血樣，服藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、8.0、12.0、24hr(共9點)分別從尾靜脈取血0.3ml-0.5ml于試管中，離心取血清0.1ml，-20℃冷凍待測。動物實驗期間未出現(xiàn)皮膚刺激性，停止給藥后未見紅斑、水腫，局部皮膚充血，但2hr后消失。
大鼠透皮給藥血清中妥洛特羅的藥時曲線見圖4，由圖4可見，妥洛特羅貼片透皮給藥可以維持長達24h的平穩(wěn)血藥濃度，且其血藥濃度水平隨著給藥面積的增加而增高。
實施例8妥洛特羅貼片的動物藥效學(xué)試驗實驗材料及實驗方法1.實驗動物，體重317～607g的Hartley雄性豚鼠，離體實驗組6～8只，透皮給藥實驗組7～8只。體重7-12kg的雌雄成年狗，每組5只。
2.藥物，實施例1的妥洛特羅透皮貼劑。
3.對離體氣管肌的作用，離體豚鼠的氣管，制成氣管鎖狀標(biāo)本，懸掛在通有95％O2+5％CO2混合氣體且負荷為0.5g的37℃的Krebs-Henselect液槽中，靜止時相對緊張狀態(tài)的被試驗藥的作用通過等張性的探頭記錄到記錄儀上。被實驗藥累積于液槽中，最后以異丙腎上腺素(10-6M)處理，所得氣管肌弛緩的值作為100％，計算EC50。
4.對離體右心房的作用，摘除豚鼠右心房，制成右心房標(biāo)本，懸掛在通有95％O2+5％CO2混合氣體的30℃的Krebs-Henselect液槽中，主負荷為0.5g的等張性探頭，通過測瞬間拍動數(shù)的心拍計，數(shù)據(jù)記錄在記錄儀上。被實驗藥累積于液槽中，以試驗前的心拍動數(shù)為100％，求被試驗藥的20％拍動數(shù)增加摩爾濃度(EC20值)。
5.對豚鼠的氣管阻力、心拍數(shù)及血壓的作用氣管抵抗的測定按Konzett-Rossler的方法實行。在單次透皮給藥實驗中，用氨甲酸乙酯(1.5g/kg，ip)麻醉豚鼠，固定背部后，切開頸部露出氣管，插入氣管插管。一端連接于人工呼吸器，進行人工呼吸。將另一端的溢流變化通過探頭得到空氣量的變化作為氣管阻力，記錄數(shù)據(jù)。全身血壓的測定從右總頸動脈插入插管，連接到壓力傳導(dǎo)器上，通過瞬間心拍計測定，并在各記錄儀上記錄數(shù)據(jù)。維生素以10ug/kg以30分鐘的間隔自右總頸脈投入。
連續(xù)透皮給藥實驗，連續(xù)7天，1天8小時在除毛的腹部皮膚處貼上妥洛特羅貼劑及安慰劑。第8天，與單次透皮給藥相同，測定氨甲酸乙酯麻醉下的氣管阻力、心拍數(shù)及血壓，貼上妥洛特羅貼劑，進行與單次連續(xù)透皮給藥相同的評價。
被試驗藥的投給后時間，為了方便，表示被試驗藥物5分鐘前投維生素的投給時間，開始的經(jīng)過時間。
6.麻醉犬的氣管阻力、心拍數(shù)及血壓的作用，氣管阻力的測定，按Konzett-Rossler的方法實行。用戊巴比妥麻醉，固定背部后，切開頸部進行人口呼吸。為了消除自發(fā)呼吸的影響，切斷左右的橫隔神經(jīng)，從左大腿靜脈持續(xù)注入藥物，為了麻醉的深度一定，從左側(cè)靜脈連續(xù)注入戊巴比妥(3～6mg/kg.hr)。將氣管插管的另一端的溢流變化通過氣流抵抗器及差壓傳導(dǎo)體得出的流速作為氣管阻力，記錄儀記錄。全身血壓的測定，從右大腿動脈插入插管連接壓力傳導(dǎo)器。
十二指腸的投藥，十二指腸內(nèi)投藥用的導(dǎo)管口插入十二指腸內(nèi)，之后的實驗方法與透皮投藥相同，測定氣管阻力、心拍數(shù)及血壓。
二.結(jié)果，1.對離體氣管肌及右心房的作用，對于摘除豚鼠氣管肌的靜止時緊張狀態(tài)，表明妥洛特羅的作用與其它對照藥物相同。
2.對豚鼠的氣管阻力、心拍數(shù)及血壓2.1單次透皮給藥實驗對麻醉豚鼠進行維生(3ug/kg)靜脈內(nèi)投藥，觀察到了氣管狹窄氣管阻力的現(xiàn)象。維生素氣管狹窄可以用2mg、4mg的妥洛特羅貼劑予以抑制，顯示了支氣管擴張作用。支氣管擴張作用在2mg投藥3h后發(fā)現(xiàn)，4mg投藥2h后開始達到最大，持續(xù)到投藥后8h后未發(fā)現(xiàn)對心拍數(shù)及血壓的作用。
2.2連續(xù)透皮給藥實驗使用妥洛特羅透皮貼劑，連續(xù)7天給藥豚鼠，第8天在麻醉下透皮給藥，維生素氣管狹窄得到抑制，顯示了支氣管擴張。連續(xù)7天貼安慰劑，第8天用妥洛特羅透皮給藥，2組進行比較，支氣管擴張作用無差別，顯示無因連續(xù)給藥而作用減弱的現(xiàn)象。
3.對麻醉犬的氣管阻力、心拍數(shù)及血壓的作用對于麻醉犬進行維生素10ug/ml的靜脈投藥，觀察到氣管狹窄氣管擴張增加現(xiàn)象。維生素氣管狹窄用妥洛特羅的8mg的透皮給藥而得到抑制，顯示了支氣管擴張作用。支氣管擴張作用在投藥2～5h后隨時間而慢慢顯示，5.5hr的作用最強，抑制率達64％。該作用之后也不減弱，直至8h。十二指腸內(nèi)給藥了也能抑制氣管狹窄，支氣管擴張作用發(fā)生更快，投藥0.5h后顯示作用最大，以后慢慢減弱，其最大抑制率為55％，與透皮給藥4h～8h的氣管抑制率相同。透皮給藥引起的支氣管擴張作用與投藥0.5h后開始至1.5h后的十二指腸內(nèi)給藥作用相比更弱。但強度與投藥3.5h后的相同，投藥5h～8h的透皮給藥的支氣管擴張作用與十二指腸內(nèi)投藥相比沒有更強。
妥洛特羅的心拍數(shù)及血壓的作用在投藥后8h內(nèi)的認可，十二指腸內(nèi)給藥心拍數(shù)在0.5h會增加，血壓在給藥0.5h后開始下降。比較十二指腸內(nèi)給藥及透皮給藥對循環(huán)系統(tǒng)的影響，十二指腸內(nèi)的作用更強。
權(quán)利要求
1.一種含有妥洛特羅的壓敏膠，其特征在于，包括熱熔壓敏膠、透皮促滲劑和解于其中的治療有效量的妥洛特羅構(gòu)成，所說的透皮促滲劑為丙二醇、乙醇或氮酮中的一種或一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏膠，其特征在于，組分和重量百分比含量包括熱熔壓敏膠 80～98％妥洛特羅1-10％透皮促滲劑 1～10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏膠，其特征在于，所用的壓敏膠為熔點50～250℃的熱熔型壓敏膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的壓敏膠，其特征在于，所用的壓敏膠為熔點50～250℃的熱熔型壓敏膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項所述的壓敏膠，其特征在于，所說的熱熔壓敏膠是以熱塑性聚合物為主的膠粘劑，其組成包括熱塑性彈性體以及增粘劑、增塑劑、填充劑和抗氧劑，熱塑性彈性體包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氫化或聚氨酯中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項所述的壓敏膠，其特征在于，所說的熱熔壓敏膠組分的重量份數(shù)包括熱塑性彈性體 100份增粘劑100～120份填充劑40～60份抗氧劑0.1～1份增塑劑0～10份。
7.一種透皮貼劑，包括背襯層、藥物與壓敏膠形成的貯庫層和防粘層，其特征在于，所說的藥物與壓敏膠形成的貯庫層采用權(quán)利要求1～6任一項所述的含有妥洛特羅的壓敏膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的透皮貼劑的制備方法，其特征在于包括下列步驟(1)配料將壓敏膠加熱至其熔點以上，將妥洛特羅溶解其中；(2)涂布在保溫條件下將含藥壓敏膠涂布于防粘層；(3)覆蓋涂布后覆蓋上背襯層；(4)沖切沖切成合適的大小，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的透皮貼劑的制備方法，其特征在于，將壓敏膠加熱至其熔點以上10-15℃，將妥洛特羅溶解其中。
10.權(quán)利要求1～6任一項所述的含有妥洛特羅的壓敏膠，在制備治療哮喘藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有妥洛特羅的透皮貼劑及制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所用的壓敏膠為熔點50～250℃的熱熔型壓敏膠。所說的熱熔壓敏膠是以熱塑性聚合物為主的膠粘劑，它兼有熱熔和壓敏雙重特性，在溶融狀態(tài)下涂布，冷卻硬化后施加輕壓便能比較容易地被剝離，不污染被粘接表面。與現(xiàn)有技術(shù)相比，高生產(chǎn)率，不含溶劑，貯存時間長，在低于0℃以下的溫度下貯存時，對產(chǎn)品性能沒有顯著的影響，制備和使用簡單，可以很方便在生產(chǎn)和停產(chǎn)之間切換。最大優(yōu)點是不含有機溶劑，低公害、涂布速度快，自動化程度高、制品成本低。
文檔編號A61P11/06GK1640388SQ20041001562
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月2日
發(fā)明者王浩, 侯惠民 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司