專利名稱：止癢藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有阿片κ受體激動(dòng)劑活性的化合物和含有該化合物并適于治療多種疾病引起的瘙癢癥的止癢藥。
背景技術(shù)：
瘙癢是皮膚的特有感覺(jué)并可在許多伴有炎癥的皮膚病中觀察到該癥狀，瘙癢可以由某些內(nèi)科疾病(惡性腫瘤、糖尿病、肝臟疾病、腎衰竭、血液透析、痛風(fēng)、甲狀腺疾病、血液病、和缺鐵癥)、妊娠、以及寄生蟲病引起，有時(shí)，藥物和精神因素也會(huì)誘發(fā)瘙癢。
因瘙癢是一種主觀感覺(jué)而難以對(duì)該指征進(jìn)行定量和客觀地評(píng)價(jià)、誘發(fā)瘙癢的機(jī)制還不完全清楚。
至今已知的可誘發(fā)瘙癢的刺激物有組胺、P物質(zhì)、緩激肽、蛋白酶、前列腺素和阿片肽等。而瘙癢的感覺(jué)被認(rèn)為是由上述瘙癢刺激物作用于位于表皮和真皮接界區(qū)域內(nèi)的多刺激對(duì)應(yīng)性神經(jīng)末梢(瘙癢受體)、由此產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)依次在脊髓丘腦束、丘腦、大腦皮層中的傳遞所引起(“治療皮膚瘙癢的方法”，宮地良樹著，p22，1996，先端醫(yī)學(xué)社)。
瘙癢是一種使患者極感不適并在嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)恋K正常生活的癥狀。在治療瘙癢時(shí)，首先需對(duì)皮炎或可能引起瘙癢的基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療，尤其是在患有皮膚病的情況下，同時(shí)也應(yīng)對(duì)因瘙癢致使患者撓破皮膚而導(dǎo)致癥狀加重的瘙癢癥進(jìn)行必要的治療。
皮膚撓破是加重皮炎的重要原因，這是由于皮膚受傷將導(dǎo)致皮膚屏障功能的缺損從而極易受到物理或化學(xué)刺激性的侵襲和細(xì)菌性感染。此外，由于表皮的薄弱化使神經(jīng)敏感，使瘙癢更易發(fā)生，而最終將出現(xiàn)皮膚反復(fù)撓破的惡性循環(huán)。
舉例來(lái)說(shuō)，雖然健康者在睡眠時(shí)僅有不超過(guò)0.1％的睡眠時(shí)間是在抓撓瘙癢的皮膚，但重度特應(yīng)性皮炎患者在睡眠時(shí)的平均抓撓時(shí)間卻高達(dá)24％。假設(shè)平均睡眠時(shí)間為8小時(shí)，患者撓破皮膚的時(shí)間竟長(zhǎng)達(dá)2小時(shí)。顯然，睡眠時(shí)的皮膚撓破使特應(yīng)性皮炎加重并成為特異性疹病并發(fā)的一個(gè)誘因(“日經(jīng)醫(yī)學(xué)”，1996年7月10日號(hào)，13頁(yè))。
因此，治療瘙癢本身也極為重要，尤其是在伴隨有嚴(yán)重瘙癢癥的皮炎疾病中。
通常需要治療瘙癢的具體皮膚病病例包括特應(yīng)性皮炎、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、自體致敏型皮炎、毛蟲(caterpillar)皮炎、皮脂缺乏癥、老年性皮膚瘙癢、昆蟲叮咬、光致敏型皮炎、尋麻疹、癢疹、皰疹、膿皰病、濕疹、癬、苔癬、牛皮癬、疥瘡、和尋常粉刺；以及，并發(fā)有瘙癢并已構(gòu)成嚴(yán)重問(wèn)題的內(nèi)臟疾病例包括惡性腫瘤、糖尿病、肝臟疾病、腎衰竭、血液透析、和妊娠。
常用于治療上述瘙癢癥的藥物，口服藥物主要有，例如抗組胺藥和抗過(guò)敏藥；外用制劑，例如抗組胺藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇的外用制劑、非甾體類抗炎藥、樟腦、薄荷醇、酚水楊酸、焦油、克羅米通、辣椒素、和濕潤(rùn)劑(尿素、喜療妥(Hirudoid)和凡士林)。然而，口服藥物會(huì)產(chǎn)生一些例如顯效前有一段滯后時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用(嗜睡和疲倦感、消氏系統(tǒng)障礙等)的不良反應(yīng)的問(wèn)題。外用制劑也有一些例如抗瘙癢功效不足、尤其是長(zhǎng)期使用類固醇時(shí)會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)功能低下和反彈現(xiàn)象之類的缺陷和不良反應(yīng)。
鑒于阿片與瘙癢間的關(guān)系，顯然阿片不僅具有鎮(zhèn)痛作用而且還可成為致瘙癢的化學(xué)介質(zhì)。有關(guān)于內(nèi)源性阿片肽例如β-內(nèi)啡肽和腦啡肽能夠誘發(fā)瘙癢的首次報(bào)導(dǎo)(B.FjellerActa，Dermato-Venereol.，61(suppl.97)，1-34，1981)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，嗎啡和阿片化合物的硬膜外和鞘內(nèi)給藥存在誘發(fā)瘙癢的不良反應(yīng)(J.H.Jaffe和W.R.Martin，Goodman and Gilman’s pharmacological Basis of Theraputics，Macmillan，紐約，1985)。另一方面還發(fā)現(xiàn)納洛酮—一種嗎啡拮抗劑能夠抑制嗎啡鞘內(nèi)給藥誘發(fā)的瘙癢(J.Bernstein et al.，J.Invest.Dermatol.，78，83-83，1982)，而肝病的膽汁郁積患者由內(nèi)源性阿片肽增多所引起的瘙癢癥可被嗎啡拮抗劑納美酚(nalmefene)抑制(J.R.Thornton and M.S.Losowsky，Br.Med.J.，297，1501-1504，1988)。通常認(rèn)為，阿片激動(dòng)劑誘發(fā)瘙癢而阿片拮抗劑可作為止癢藥。近期有跡象表明患特應(yīng)性皮炎兒童的血清中β-內(nèi)啡肽濃度要明顯高于健康兒童，并有報(bào)導(dǎo)稱阿片拮抗劑可有效治療特應(yīng)性皮炎誘發(fā)型瘙癢。(S.Georgala et al.，Dermatol.Sci.8，125-128，1994)。
因此，較通常現(xiàn)認(rèn)為阿片系激動(dòng)劑誘發(fā)瘙癢而阿片系拮抗劑卻有可能成為止癢藥。但現(xiàn)階段阿片系拮抗劑仍未實(shí)際用作止癢藥。
本發(fā)明的目的在于提供一種強(qiáng)阿片κ受體激動(dòng)劑以及含有該激動(dòng)劑，能夠解決上述難題且具有快速有效的止癢作用的止癢藥。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供一種具有阿片κ受體激動(dòng)劑活性的化合物和含有該化合物劑作為有效成分的止癢藥。
附圖簡(jiǎn)述附
圖1是實(shí)施例11的結(jié)果圖示。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式已知的阿片受體有μ、δ、和κ型并發(fā)現(xiàn)有分別選擇性興奮相應(yīng)受體的內(nèi)源性阿片肽。換言之，β-內(nèi)啡肽和腦啡肽分別是μ、δ型受體激動(dòng)劑而強(qiáng)啡肽被證實(shí)是κ受體激動(dòng)劑的內(nèi)源性阿片肽。包括強(qiáng)啡肽在內(nèi)的κ受體激動(dòng)劑對(duì)瘙癢的作用機(jī)制并不很清楚，但本發(fā)明卻首次將其澄清。
雖然本發(fā)明的κ受體激動(dòng)劑并不限于與阿片κ受體激動(dòng)作用相應(yīng)的特異化學(xué)結(jié)構(gòu)特征；但該激動(dòng)劑對(duì)κ受體的選擇性卻明顯高于μ和δ受體的為優(yōu)選。尤其可例舉的是具有阿片κ受體激動(dòng)活性的嗎啡類衍生物或它們的可藥用酸加成鹽，其中由通式(I)表示的是具有阿片κ受體激動(dòng)活性的化合物或它們的可藥用酸加成鹽 其中，是雙鍵或單鍵；R1是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、含有6-12個(gè)碳原子的芳基、含有7-13個(gè)碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、烯丙基、含有1-5個(gè)碳原子的呋喃-2-基烷基、或含有1-5個(gè)碳原子的噻吩-2-基烷基；R2是氫、羥基、硝基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或-NR9R10，R9為氫或含1-5個(gè)碳原子的烷基；R10為氫、含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或-C(＝O)-R11，R11是氫、苯基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、羥基、和1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；A是-XC(＝Y(jié))-、-XC(＝Y(jié))Z-、-X-、或-XSO2-(其中X、Y和Z各自獨(dú)立地代表NR4、S、或O，R4是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；式中的R4任意相同或不同)；B是價(jià)鍵、直鏈或支鏈的含有1-14個(gè)碳原子的亞烷基(其中的亞烷基可任意至少被下述一個(gè)以上的基團(tuán)取代，如含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、和苯氧基；任意有一至三個(gè)亞甲基被羰基取代)、直鏈或支鏈的非環(huán)狀不飽和的含有2-14個(gè)碳原子的1-3個(gè)雙鍵和/或叁鍵的烴基(其中，該非環(huán)狀不飽和烴基任意帶有至少一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、和苯氧基的取代基，任意有一至三個(gè)亞甲基被羰基取代)、或直鏈或支鏈的飽和或不飽和的含有1-14個(gè)碳原子的帶有1-5個(gè)硫醚、醚和/或氨基鍵的烴基(其中的雜原子不直接與A相連，任意有一至三個(gè)亞甲基被羰基取代)；R5是氫或具有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán)
其中的有機(jī)基團(tuán)任意至少帶有一個(gè)以上選自1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、和亞甲二氧基的取代基；R6是氫；R7是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或R6和R7一起表示-O-、-CH2-、-S-；R8是氫、含有1-5個(gè)碳原子的烷基或含有1-5個(gè)碳原子的烷?；?，并且通式(I)包括(+)、(-)、和(±)異構(gòu)體，另一種由通式(II)代表的阿片κ受體激動(dòng)劑為 其中，是雙鍵或單鍵；R1是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)狀鏈烯基烷基、含有7-13碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基或烯丙基；R2是氫、羥基、硝基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-5個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R4是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；A是含有1-6個(gè)碳原子的亞烷基、-CH＝CH-、或-C≡C-；并且R5是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán)
其中的有機(jī)基團(tuán)任意至少帶有一個(gè)以上選自1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基；R6是含有1-5個(gè)碳原子的烷基或烯丙基；X-表示可藥用加成鹽的平衡離子；并且通式(II)包括(+)、(-)、(±)異構(gòu)體，另一種由通式(III)表示的阿片κ受體激動(dòng)劑或其酸加成的可藥用鹽 其中是雙鍵或單鍵；R1是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、含有7-13碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基或烯丙基；R2是氫、羥基、硝基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-5個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R4是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；A是含有1-6個(gè)碳原子的亞烷基、-CH＝CH-、或-C≡C-；并且R5是帶有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán)
其中的有機(jī)基團(tuán)任意至少帶有一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基；另外通式(III)包括(+)、(-)、(±)異構(gòu)體。
除嗎啡喃衍生物外可用于治療瘙癢的化合物，是用通式(IV)表示的阿片κ受體激動(dòng)劑或其可藥用酸加成鹽， 其中的R代表兩個(gè)氫或-O-CH2CH2CH2-；X和Y是氫或氯；Z是O或S；通式(IV)包括(+)、(-)、和(±)異構(gòu)體，還有一種由通式(V)表示的阿片κ受體激動(dòng)劑或其可藥用酸加成鹽 其中X是氫、氯、或三氟甲基；Y是氫或氯；Z是CH2、-OCH2CH2O-、或NCO2CH3；并且通式(V)包括(+)、(-)、和(±)異構(gòu)體，另有一種由通式(VI)表示的阿片κ受體激動(dòng)劑或其可藥用酸加成鹽
其中X和Y是氫或氯；Z是CH2、O、或S；并且通式(VI)包括(+)、(-)、和(±)異構(gòu)體，以及一種由通式(VII)表示的阿片κ受體激動(dòng)劑或其可藥用酸加成鹽 其中X和Y是為氫或氯；并且通式(VII)包括(+)、(-)、(±)異構(gòu)體?？墒褂眠@些阿片κ受體激動(dòng)劑中的一種或數(shù)種作為有效成分來(lái)應(yīng)用。
并發(fā)有瘙癢的作為治療對(duì)象的皮膚病例包括特應(yīng)性皮炎、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、自體致敏型皮炎、毛蟲(caterpil1ar)皮炎、皮脂缺乏癥、老年性皮膚瘙癢、昆蟲叮咬、光致敏型皮炎、尋麻疹、癢疹、皰疹、膿皰病、濕疹、癬、苔癬、牛皮癬、疥瘡、和尋常粉刺?？杀恢委煹牟l(fā)有瘙癢的內(nèi)臟疾病典型例包括惡性腫瘤、糖尿病、肝臟疾病、腎衰竭、血液透析、和妊娠。此外還可作為治療眼科疾病或耳鼻喉科疾病并發(fā)癥的瘙癢。
在通式(I)所示的屬于本發(fā)明κ受體激動(dòng)劑的化合物中，R1優(yōu)選為含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、含有7-13個(gè)碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、烯丙基、含有1-5個(gè)碳原子的呋喃-2-基-烷基、或含有1-5個(gè)碳原子的噻吩-2-基-烷基；并特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙甲基、烯丙基、芐基、苯乙基、呋喃-2-基-甲基、或噻吩-2-基-甲基。
R2優(yōu)選是氫、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、 乙基、丙基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、或苯甲酰氨基；并且特別優(yōu)選氫、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基或二甲基氨基。更優(yōu)選為氫、羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R3優(yōu)選是氫、羥基、乙酰氧基或甲氧基，并尤其優(yōu)選為羥基、乙酰氧基或甲氧基。
A優(yōu)選是(以具體式)-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、-NR4C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-SC(＝O)-、-NR4-、-O-、-NR4SO2-、或-OSO2-；并且更優(yōu)選為-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、或-NR4SO2-?；騼?yōu)選-XC(＝Y(jié))-(其中X代表NR4-、S、或O，Y代表O、R4為氫或含有1-5個(gè)碳原子的烷基)、-XC(＝Y(jié))Z-、-X-、或-XSO2-(其中X代表NR4-，Y代表O或S，Z代表NR4或O，并且R4為氫或含有1-5個(gè)碳原子的烷基)更優(yōu)選-XC(＝Y(jié))-或-XC(＝Y(jié))Z-(其中X代表NR4，Y代表O，Z代表O，并且R4為含有1-5個(gè)碳原子的烷基)。其中最優(yōu)選-XC(＝Y(jié))-(其中X代表NR4，Y代表O，R4為含有1-5個(gè)碳原子的烷基)。
R4優(yōu)選是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基；并且特別優(yōu)選是直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，其中更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基。
B優(yōu)選是-(CH2)n-(n＝0-10)、-(CH2)n-C(＝O)-(n＝1-4)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0-4)、-CH2-O-、-CH2-S-、-(CH2)2-O-CH2-、或-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)。特別指出的優(yōu)選例是-(CH2)n-(n＝1-3)、-CH＝CH-(CH2)n(n＝0-4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0-4)、-CH2-O-或-CH2-S-。其中，更優(yōu)選含有1-3個(gè)碳原子的直鏈亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2S-。最優(yōu)選-CH＝CH-、-C≡C-。(當(dāng)然所述優(yōu)選例包括那些被上述不同取代基取代或替代的結(jié)構(gòu)組成)。
R5優(yōu)選是氫或帶有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán)
其中的有機(jī)基團(tuán)任意含有被至少一個(gè)以上選自1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基取代的結(jié)構(gòu)組成；并且在上述化合物的R5Y中更優(yōu)選氫、苯基、噻吩基或呋喃基(這些有機(jī)基團(tuán)任意含有被至少一個(gè)以上選自1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基取代的結(jié)構(gòu)組成)。
更具體而言，優(yōu)選例可包括氫、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、全氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基，但并不局限于上述優(yōu)選例。
R6和R7優(yōu)選一起表示-O-、-CH2-或-S-，尤其優(yōu)選它們一起表示-O-。
R8優(yōu)選是氫、含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷?；徊⑶疑鲜龌衔镏锌衫e的優(yōu)選例是氫、甲基、乙基或丙基。特別優(yōu)選氫。
上述式(I)所示κ受體激動(dòng)劑可按照日本專利2525552公開的方法制備。
此外，式(II)所示化合物是新的嗎啡喃類季銨鹽衍生物，為阿片κ受體激動(dòng)劑。該式中的R1優(yōu)選為含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、含有7-13個(gè)碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、或烯丙基；并且特別優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基、芐基、苯乙基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、或丙烯基。最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、芐基、苯乙基或烯丙基。
R2優(yōu)選是氫、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基或丙基；并且更優(yōu)選氫、羥基、乙酰氧基、或甲氧基。
R3優(yōu)選是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；并且更優(yōu)選氫、羥基、乙酰氧基、或甲氧基。
R4優(yōu)選是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；并且特別優(yōu)選直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，或其中更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
A優(yōu)選是含有1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、-CH＝CH-或-C≡C-；并且其中更優(yōu)選-CH＝CH-或-C≡C-。
R5優(yōu)選是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán) 其中的有機(jī)基團(tuán)任意含有被至少一個(gè)以上選自1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或亞甲二氧基的取代基任意取代的結(jié)構(gòu)組成；更優(yōu)選的是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3-呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、環(huán)戊基和環(huán)己基，但優(yōu)選的并不局限于此。
R6優(yōu)選為含有1-5個(gè)碳原子的烷基或烯丙基；特別優(yōu)選甲基。
優(yōu)選的在藥物上可接受鹽的平衡離子X(jué)-包括碘化物離子、溴化物離子、氯化物離子、甲基磺酸鹽等，但顯然并不局限于此。
式(II)化合物的具體例列于表1中。式(II)化合物包括(+)、(-)和(±)異構(gòu)體在內(nèi)。
表1
表1(續(xù))
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本發(fā)明式(II)所示化合物可具體按照下列方法制備。
如示意圖I所示，化合物的制得通常是式(VIII)(R1、R2、R3、R4、R5以及A的定義同通式(II))所示的17位叔胺經(jīng)鹵代烷、甲基磺酸酯等的烷基化試劑處理而轉(zhuǎn)化為季銨鹽來(lái)完成[示意圖I] R6X表示鹵代烷基、CH3SO3R6表示甲基磺酸烷基。
式(VIII)所示的帶有17位叔胺的起始原料可以按照日本特許公報(bào)2525552中公開的方法制備。
許多烷基化試劑都適宜將式(VIII)所示的17位叔胺轉(zhuǎn)化為季銨鹽。之所以常采用碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘丙烯、甲基磺酸甲酯和硫酸二甲酯是由于它們生成季銨鹽時(shí)的反應(yīng)相對(duì)較快。然而也可任意使用其他例如溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴丙烯、氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷和氯丙烯的烷基化試劑。就溶劑而言，可以將二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇或丙酮作為反應(yīng)溶劑單獨(dú)或結(jié)合使用。反應(yīng)溫度優(yōu)選設(shè)定在0℃至溶劑沸點(diǎn)之間，或更優(yōu)選介于室溫至溶劑沸點(diǎn)間；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在1-14天、或更優(yōu)選介于1-10天之間；并且該反應(yīng)在封閉管內(nèi)或常壓下進(jìn)行。上述烷基化試劑可以按照相對(duì)于每當(dāng)量叔胺加入1當(dāng)量或例如進(jìn)一步過(guò)量0.1-5.0當(dāng)量或更多的量加入。此外還可以將作為堿的碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸鈉加入以相對(duì)于每當(dāng)量叔胺可以使用一當(dāng)量，或例如過(guò)量0.1-5.0當(dāng)量或更多過(guò)量的堿。
此外，式(III)所示化合物是新的17位嗎啡喃N-氧化物衍生物、阿片κ受體激動(dòng)劑。在該式中，R1優(yōu)選是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、含有7-13個(gè)碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、或烯丙基；并且特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基、芐基、苯乙基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、或丙烯基。最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、芐基、苯乙基或烯丙基。
R2優(yōu)選是氫、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基或丙基；并且更優(yōu)選氫、羥基、乙酰氧基、或甲氧基。
R3優(yōu)選是氫、羥基、乙酰氧基、或甲氧基。
R4優(yōu)選是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基或苯基；并且特別優(yōu)選直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基，其中更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
A優(yōu)選是含有1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、-CH＝CH-或-C≡C-；并且其中更優(yōu)選-CH＝CH-或-C≡C-。
R5優(yōu)選是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)骨架的有機(jī)基團(tuán) 其中的有機(jī)基團(tuán)任意含有由至少一個(gè)以上選自1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基取代的結(jié)構(gòu)組成；特別優(yōu)選的是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、環(huán)戊基和環(huán)己基，但顯然不局限于此。
式(III)所示化合物的具體例列于表2中，并且式(III)化合物包括(+)、(-)和(±)異構(gòu)體在內(nèi)。
表2
表2(續(xù))
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本發(fā)明式(III)化合物可具體按照下列方法制備。
通常，如示意圖2所示，該式(III)化合物是由通式(IX)(R1、R2、R3、R4、R5及A的定義同通式(III))表示的17位叔胺與間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)甲酸、過(guò)乙酸、過(guò)苯甲酸、三氟過(guò)乙酸、過(guò)馬來(lái)酸、和過(guò)苯二甲酸等的有機(jī)過(guò)氧酸經(jīng)氧化步驟制得，但氧化劑并不局限于此。
17位帶有叔胺的式(IX)可按照日本特許公報(bào)2525552公開的方法制備。許多氧化劑都適宜將式(IX)17位叔胺轉(zhuǎn)化為叔胺N-氧化物(III)。間氯過(guò)苯甲酸因其生成N-氧化物時(shí)的反應(yīng)較快而成為常用氧化劑。然而也可以采用例如過(guò)甲酸、過(guò)乙酸、過(guò)苯甲酸、三氟過(guò)乙酸鹽、過(guò)馬來(lái)酸和過(guò)苯二甲酸等的其他有機(jī)過(guò)氧酸。另一方面還可利用反應(yīng)體系中產(chǎn)生的氧化劑將叔胺溶解在酸例如甲酸、乙酸或三氟乙酸中，并再加入濃度為3-50％或更優(yōu)選30-50％的含水過(guò)氧化氫。就溶劑而言，可用作反應(yīng)介質(zhì)的是鹵代溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷的；芳香族溶劑，例如苯，甲苯；醚溶劑，例如乙醚或四氫呋喃；醇溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇或叔丁醇?；蛘?，當(dāng)氧化劑在反應(yīng)體系中生成時(shí)可將相應(yīng)適宜的酸作為反應(yīng)介質(zhì)。
除上述有機(jī)過(guò)氧酸外還可使用如過(guò)氧化氫等的過(guò)氧化物。含水過(guò)氧化氫可以3-50％的濃度單獨(dú)使用或?qū)⑵湓谏鲜鋈軇┲惺褂谩Ｆ渌m用的氧化劑包括臭氧、叔丁基過(guò)氧化氫和氫過(guò)氧化枯烯。
通常，氧化劑可在0℃至溶劑沸點(diǎn)或優(yōu)選室溫至溶劑沸點(diǎn)之間，反應(yīng)數(shù)分鐘至三天或優(yōu)選的1至24小時(shí)。上述過(guò)氧化物可以按照每當(dāng)量叔胺加入1當(dāng)量或進(jìn)一步地，例如比叔胺過(guò)量10-100％或更多過(guò)量的方式加入。若反應(yīng)完成時(shí)仍有過(guò)量的過(guò)氧化物(用碘/淀粉試紙很容易地檢測(cè)出來(lái))，則通過(guò)加入無(wú)機(jī)還原劑、例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉，金屬催化劑、例如5％的碳載或鋁載的鉑或鈀，或有機(jī)還原劑如二甲基硫來(lái)實(shí)施適當(dāng)?shù)奶幚怼?br>
其它適宜制備叔胺氧化物的氧化劑包括溶于溶劑(如三氯甲烷、二氯甲烷、氟代烴或甲烷)中的臭氧，硅膠吸附型臭氧，以及根據(jù)需要在有催化劑例如鈀化合物的存在下的氫過(guò)氧化物，例如叔丁基氫過(guò)氧化物。
當(dāng)成本舉足輕重時(shí)，例如在工業(yè)規(guī)模的產(chǎn)品生產(chǎn)中，優(yōu)選的反應(yīng)試劑是溶于叔丁醇的30-50％含水過(guò)氧化氫。舉例來(lái)說(shuō)，數(shù)千克嗎啡喃衍生物(通式(IX))與溶于沸騰叔丁醇中的50％含水過(guò)氧化氫反應(yīng)2.5小時(shí)后可被氧化為嗎啡喃-N-氧化衍生物(通式(III))。
此外，本發(fā)明式(IV)所示的具有κ受體激動(dòng)活性的化合物優(yōu)選為反-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺；反-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；(5β，7β，8α)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4，5]癸-8-基]苯乙酰胺；(5β，7β，8α)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4，5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺；或(5β，7β，8α)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4，5]癸-8-基]苯乙酰胺。式(IV)所示κ受體激動(dòng)劑可按照J(rèn).Szmuszkovicz etal.，J.Mpd.Chem.，25，1125(1982)；D.C.Horwell et al.，U.S.PatentAppl.558737(1983)；J.Szmuszkovicz et al.，Eur.Patent Appl.EP126612(1984)；和P.R.Halfpenny，D.C.Horwell et al.，J.Med.Chem.33，286(1990)公開的方法制備。
本發(fā)明式(V)所示的具有κ受體激動(dòng)活性的化合物優(yōu)選是4-[(3，4-二氯苯基)乙酰]-3-[(1-吡咯烷基)甲基]-1-哌嗪羧酸甲酯、1-[(4-三氟甲基苯基)乙酰基]-2-[(1-吡咯烷基)甲基]哌啶、或1-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-2-[(1-吡咯烷基)甲基]哌啶；1-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-4，4-亞乙二氧基-2-[(1-吡咯烷基)甲基]哌啶。式(V)所示κ受體激動(dòng)劑可以通過(guò)A.Naylor et al.，J.Med.Chem.，36，2075(1993)；V.Vecchietti etal.，J.Med.Chem.，34，397(1991)；ibid.Eur.Patent Appl.EP232,612(1987)、EP 260,041(1988)、EP 275,696(1988)；D.I.C.Scopes et al.，J.Med.Chem.，35，490(1992)公開的方法制備。
本發(fā)明式(VI)所示的具有κ受體激動(dòng)活性的化合物優(yōu)選是3-(1-甲基吡咯烷)-4-[5，6-二氯-1-1，2-茚滿碳酰基]-四氫-1，4-噻嗪。式(VI)所示的κ受體激動(dòng)劑可按照WO94/05646公開的方法制備。
本發(fā)明式(VII)所示的具有κ受體激動(dòng)活性的化合物優(yōu)選2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺。式(VII)所示的κ受體激動(dòng)劑可按照J(rèn).J.Barlow etal.，J.Med.Chem.，34，3149(1991)中公開的方法制備。
在上述κ受體激動(dòng)劑中，通式(I)(III)(IV)(V)(VI)和(VII)所示化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽，包括無(wú)機(jī)鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)碳酸鹽，例如乙酸鹽、乳酸鹽、枸椽酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽等；以及有機(jī)磺酸鹽，例如甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等。其中優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽及其類似物，顯然優(yōu)選范圍并不局限于此。
上述κ受體激動(dòng)劑可純化至足夠的純度以作為藥物使用，并在通過(guò)必要的安全性試驗(yàn)后可以單獨(dú)或與已知可藥用酸、載體、賦形劑等混合成醫(yī)藥組合物的形式經(jīng)口服或非經(jīng)口途徑給藥。
口服制劑可以是片劑或膠囊劑，但當(dāng)用于治療皮膚疾病時(shí)則優(yōu)選外用制劑。外用制劑的組成包括脂肪(優(yōu)選植物油、動(dòng)物油、蠟、脂肪酸、脂肪醇、礦物油、松節(jié)油、凡士林等)、溶劑(優(yōu)選水、乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、乙醚等)、防腐劑(優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸酯、苯甲酸、水楊酸、山梨酸、苯扎銨、芐乙銨、丙二醇、氯丁醇、苯甲醇、乙醇等)、穩(wěn)定劑(優(yōu)選維生素E、丁羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸鹽、乙二胺四乙酸鈉等)、陰離子表面活性劑(優(yōu)選鉀皂、藥皂、十一碳烯鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、單硬脂酸鋁、亞油酸鈣、十二烷基硫酸鈉等)、非離子表面活性劑(優(yōu)選單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇部分脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚乙二醇類、月桂聚乙二醇、聚氧亞乙基-160-聚氧亞丙基-30-二醇、聚氧亞乙基硬化蓖麻油、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇部分脂肪酯等)、陽(yáng)離子表面活性劑(優(yōu)選苯扎氯胺、氯苯乙胺、氯化十六烷基吡啶鹽等)、粉劑(優(yōu)選氧化鋅、氧化鋅淀粉、高嶺土、連二次硝酸鉍、氧化鈦、二氧化鈦、硫、無(wú)水硅酸、滑石粉等)、防腐劑(優(yōu)選對(duì)氧苯甲酸酯、山梨酸、P-氯代-M-二甲苯酚、二氯苯氧基苯酚(irgasan)、六氯苯酚等)、乳化劑(優(yōu)選阿拉伯膠粉、西黃耆膠、皂土、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等)、濕潤(rùn)劑(優(yōu)選甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、聚吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、幾丁質(zhì)衍生物、尿素、氨基酸、氨基酸糖等)。將上組分混合以形成基質(zhì)，不僅可制成軟膏劑、霜?jiǎng)?、?rùn)膚劑、涂布劑、貼劑等還可以是外用液體制劑。此外還可制成眼科用的滴眼劑。
κ受體激動(dòng)劑在藥物組合物中的含量沒(méi)有一個(gè)特定的限制范圍，但口服用組合物每次劑量通常為0.1μg-1000mg，外用制劑組合物應(yīng)使每次涂敷能夠達(dá)到通常的0.001ng/m2-10mg/m2劑量。
本發(fā)明將通過(guò)實(shí)施例加以具體描述。但它們作為本發(fā)明的說(shuō)明而并不使本發(fā)明僅限于此。
實(shí)施例1碘化17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基)-嗎啡喃鎓1 將2.0699g(4.3mmol)17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺)嗎啡喃、60ml乙酸乙酯、6ml甲醇和1.3ml碘代甲烷全部置于密封容器中，在密封和100℃的條件下攪拌4天。然后向反應(yīng)溶液中加入60ml甲醇并將析出的固體溶解后，濃縮，向所得殘余物中加入400ml蒸餾水。該水溶液用氯仿(100ml×7)洗滌并濃縮水相，所得殘余物在乙酸乙酯-甲醇中重結(jié)晶，生成的晶體溶解在500ml蒸餾水中。該水溶液用氯仿(100ml×3)洗滌并將水相濃縮，所得殘余物在甲醇中重結(jié)晶3次，得到102mg本標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)202.40-207.9℃(分解)NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.38(1H，m)，0.60(1H，m)，0.70(1H，m)，0.78(1H，m)，1.23(1.4H，m)，1.32(0.6H，m)，1.40-1.62(2H，m)，1.73(1H，m)，1.97-2.22(1H，m)，2.63(1H，m)，2.75(1H，m)，2.84-2.95(1H，m)，2.87(1.8H，s)，3.02-3.20(1H，m)，3.10(1.2H，s)，3.22-3.35(1H，m)，3.44-3.70(1.6H，m)，3.58(3H，s)，3.85(2H，m)，4.18(0.4H，m)，4.80(0.6H，d，J＝7.8Hz)，4.88(0.4H，d，J＝8.3Hz)，5.86(0.4H，br s)，5.93(0.6H，br s)，6.36(0.6H，d，J＝15.6Hz)，6.63(0.6H，s)，6.71(1H，s)，6.77(0.4H，d，J＝8.3Hz)，6.84(0.6H，d，J＝7.8Hz)，6.89(0.4H，d，J＝15.1Hz)，6.99(0.4H，s)，7.23(0.6H，d，J＝15.6Hz)，7.36(0.4H，d，J＝15.1Hz)，7.66(0.6H，s)，7.72(0.4H，s)，7.92(0.6H，s)，8.03(0.4H，s)，9.33(0.4H，s)，9.72(0.6H，s).
IR(KBr)ν3460，1649，1595，1454，1410，1321，1158，1139，596cm-1.
Mass(FAB)m/z491(M+H)+.
元素分析C29H35N2O5I1·0.5H2O計(jì)算值C，55.51；H，5.78；N，4.46；I，20.22實(shí)測(cè)值C，55.50；H，5.86；N，4.45；I，20.23實(shí)施例2碘化17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰胺基)嗎啡喃鎓2
將2.0014g(3.9mmol)17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰胺基)嗎啡喃、40ml四氫呋喃、和1.3ml碘代甲烷全部置于密封容器中，在密封容器中、和100℃條件下攪拌8天。向反應(yīng)溶液加入60ml甲醇，將析出的固體溶解，濃縮并將殘余物用120ml氯仿和甲醇混合液溶解；然后用200ml×3蒸餾水萃取。濃縮水相，所得殘余物在甲醇-蒸餾水中重結(jié)晶4次，得到295mg本標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)176.0-183.0℃(分解)NMR(600MHz，DMSO-d6)δ0.37(1H，m)，0.60(1H，m)，0.70(1H，m)，0.77(1H，m)，1.23(1.4H，m)，1.35(0.6H，m)，1.43-1.63(2H，m)，1.74(1H，m)，2.02-2.22(1H，m)，2.62(1H，m)，2.75(1H，m)，2.83-2.96(1H，m)，2.90(1.8H，s)，3.04-3.19(1H，m)，3.15(1.2H，s)，3.23-3.35(1H，m)，3.50(0.6H，s)，3.53(0.4H，s)，3.59(3H，s)，3.68(0.6H，m)，3.78(1.8H，s)，3.80(1.2H，s)，3.85(2H，m)，4.21(0.4H，m)，4.82(0.6H，d，J＝7.9Hz)，4.89(0.4H，d，J＝8.2Hz)，5.87(0.4H，br s)，5.94(0.6H，br s)，6.63(0.6H，d，J＝15.0Hz)，6.72(0.8H，s)，6.76(0.6H，d，J＝8.2Hz)，6.81(0.6H，d，J＝8.2Hz)，6.92(0.6H，dd，J＝8.2 and 2.1Hz)，6.96(0.4H，dd，J＝8.2 and 2.1Hz)，7.00(0.6H，m)，7.09(0.6H，d，J＝7.6Hz)，7.17(0.4H，d，J＝15.3Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.33(0.4H，t，J＝7.9Hz)，7.42(0.4H，d，J＝15.3Hz)，9.35(0.4H，s)，9.63(0.6H，s).
IR(KBr)ν3410，1642，1595，1491，1460，1410，1321，1274，857，793cm-1.
Mass(FAB)m/z531(M+H)+
元素分析C32H39N2O5I1·0.3H2O計(jì)算值C，57.89；H，6.01；N，4.22；I，19.11實(shí)測(cè)值C，57.80；H，5.86；N，4.22；I，19.14實(shí)施例317-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃-N-氧化物3 將600mg(1.26mmol)17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃溶解在30ml四氫呋喃中，在0℃、15分鐘內(nèi)向該溶液滴加348mg間氯苯甲酸的8ml四氫呋喃溶液。滴加完畢后，該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌約1.5小時(shí)，用加入的氯仿/甲醇(4∶1)混合液溶解反應(yīng)液中析出的固體。濃縮該溶液，所得殘余物用柱色譜[裝有20g堿性氧化鋁并用氯仿/甲醇(10∶0-10∶1)洗脫]純化，產(chǎn)物以乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到473mg本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為76％)。
熔點(diǎn)238-239.8℃(分解)NMR(600MHz，CDCl3)δ0.38(1H，m)，0.45(1H，m)，0.76(2H，m)，1.34(1H，m)，1.46(1H，m)，1.61(2H，m)，1.76(1H，m)，2.25(0.2H，m)，2.42(0.8H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.05(2.4H，s)，3.06-3.22(4.6H，m)，3.41(2H，m)，3.72(0.8H，m)，3.79(1H，m)，4.58(0.2H，m)，4.67(0.8H，d，J＝7.0Hz)，4.75(0.2H，d，J＝7.0Hz)，6.35(0.8H，d，J＝15.3Hz)，6.59(0.2H，d，J＝8.2Hz)，6.61(0.2H，d，J＝15.3Hz)，6.64(0.8H，d，J＝8.2Hz)，6.68(0.8H，s)，6.83(0.2H，d，J＝8.2Hz)，6.91(0.8H，d，J＝8.2Hz)，7.32(0.8H，d，J＝15.3Hz)，7.33(1H，s)，7.38(0.8H，s)，7.43(0.2H，s)，7.55(0.2H，d，J＝15.3Hz)，7.62(0.2H，s)，9.49(1H，br s)，12.12(1H，br s).
IR(KBr)ν3420，1653，1605，1504，1408，1321，1160，872cm-1。
Mass(FAB)m/z493(M+H)+.
元素分析C28H32N2O6·0.2AcOEt計(jì)算值C，67.80；H，6.64；N，5.49實(shí)測(cè)值C，67.80；H，6.67；N，5.65實(shí)施例417-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰胺基)嗎啡喃-N-氧化物4 將405mg17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰胺基)嗎啡喃溶解在20ml四氫呋喃中，在0℃、10分鐘內(nèi)向上述溶液滴加溶于5ml四氫呋喃中的225mg間氯苯甲酸的溶液。滴加完畢后反應(yīng)溶液在室溫下攪拌約40分鐘，濃縮反應(yīng)液，所得殘余物用基于20g堿性氧化鋁的柱色譜純化，產(chǎn)物以乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到329mg本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為79％)。
熔點(diǎn)234-236.8℃(分解)NMR(600MHz，CDCl3)δ0.35(1H，m)，0.42(1H，m)，0.74(2H，m)，1.34(1H，m)，1.45(1H，m)，1.61(2H，m)，1.72(1H，m)，1.81(2H，m)，2.24(0.3H，m)，2.41(0.7H，m)，2.86-2.97(1H，m)，2.97-3.14(2H，m)，3.06(2.1H，s)，3.15(0.9H，s)，3.32-3.44(2H，m)，3.70-3.80(1.7H，m)，3.83(3H，s)，4.62(0.3H，m)，4.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.57-6.68(0.7H，m)，6.58(0.3H，d，J＝7.9Hz)，6.62(0.7H，d，J＝8.2Hz)，6.77(0.7H，dd，J＝8.2 and 2.1Hz)，6.82(0.3H，d，J＝8.2Hz)，6.84(0.7H，d，J＝8.2Hz)，6.86(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91(0.3H，dd，J＝8.2 and 2.1Hz)，6.94(0.7H，d，J＝7.3Hz)，7.03(0.3H，s)，7.11(0.3H，d，J＝7.6Hz)，7.15(0.7H，t，J＝7.9Hz)，7.29(0.3H，t，J＝7.9Hz)，7.40(0.7H，d，J＝15.6Hz)，7.62(0.3H，d，J＝15.3Hz)，9.00(1H，br s)，12.15(1H，br s).
IR(KBr)ν3420，1647，1593，1495，1408，1321，1160，917，855cm-1.
Mass(FAB)m/z533(M+H)+.
元素分析C31H36N2O6·0.3H2O計(jì)算值C，69.20；H，6.86；N，5.21實(shí)測(cè)值C，69.11；H，6.87；N，5.21實(shí)施例517-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-[N-甲基-3-(4-三氟甲苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃-N-氧化物5 將413mg17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-[N-甲基-3-(4-三氟甲苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃溶解在20ml四氫呋喃中，在0℃、15分鐘內(nèi)向該溶液滴加溶于5ml四氫呋喃中的205mg間氯苯甲酸的溶液。滴加完畢后，該反應(yīng)液在室溫下攪拌約1小時(shí)，濃縮該溶液，所得殘余物用基于20g堿性氧化鋁的柱色譜純化，產(chǎn)物以乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾并真空干燥，制得304mg的本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為74％)。
熔點(diǎn)205-208℃(分解)NMR(600MHz，CDCl3)δ0.37(1H，m)，0.44(1H，m)，0.76(2H，m)，1.35(0.2H，m)，1.47(1.8H，m)，1.62(2H，m)，1.75(0.2H，m)，1.82(0.8H，m)，2.27(0.2H，m)，2.42(0.8H，m)，2.92(0.8H，m)，2.99(0.2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.05(2.4H，s)，3.12-3.22(2H，m)，3.31(0.6H，s)，3.40(2H，m)，3.79(1H，m)，4.22(0.8H，m)，4.50(0.2H，m)，4.74(0.8H，d，J＝7.9Hz)，4.76(0.2H，d，J＝7.9Hz)，6.00-7.20(1H，br s)，6.56-6.64(1.8H，m)，6.83(0.2H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1.6H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1.6H，d，J＝8.2Hz)，7.64(0.4H，d，J＝8.5Hz)，7.66(0.4H，d，J＝8.5Hz)，12.22(1H，br s).
IR(KBr)ν3420，2224，1615，1506，1408，1325，1170，1129，1067cm-1.
Mass(FAB)m/z569(M+H)+.
元素分析C31H31N2O5F3·0.2C6H12·0.1AcOEt計(jì)算值C，65.89；H，5.80；N，4.71；F，9.59實(shí)測(cè)值C，65.71；H，5.86；N，4.73；F，9.52實(shí)施例617-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-[N-甲基-3-(3-甲苯基)丙炔酰胺基]-嗎啡喃-N-氧化物6
將408mg17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6β-[N-甲基-3-(3-甲苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃溶解在20ml四氫呋喃中，在0℃、15分鐘內(nèi)向該溶液滴加溶于5ml四氫呋喃的244mg間氯苯甲酸的溶液。滴加完畢后將反應(yīng)液在室溫下攪拌約1小時(shí)，濃縮該反應(yīng)液，所得殘余物用基于20g堿性氧化鋁的柱色譜純化，產(chǎn)物以乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾并真空干燥，制得到269mg本標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為64％)。
熔點(diǎn)192.0-202.0℃(分解)NMR(600MHz，CDCl3)δ0.37(1H，m)，0.44(1H，m)，0.75(2H，m)，1.35(0.3H，m)，1.40-1.53(1.7H，m)，1.54-1.66(2H，m)，1.68-1.85(2H，m)，2.20-2.32(0.3H，m)，2.31(2.1H，s)，2.36(0.9H，s)，2.36-2.45(0.7H，m)，2.86-3.00(1H，m)，3.00-3.22(3H，m)，3.03(2.1H，s)，3.31(0.9H，s)，3.34-3.46(2H，m)，3.77(0.3H，m)，3.79(0.7H，m)，4.30(0.7H，m)，4.50(0.3H，m)，4.73(0.7H，d，J＝8.2Hz)，4.75(0.3H，d，J＝8.5Hz)，6.20-7.20(1H，br s)，6.59(0.3H，d，J＝8.2Hz)，6.60(0.7H，d，J＝8.2Hz)，6.63(0.7H，d，J＝8.2Hz)，6.82(0.3H，d，J＝8，2Hz)，7.04(0.7H，s)，7.08(0.7H，d，J＝6.1Hz)，7.13-7.20(1.4H，m)，7.23(0.3H，d，J＝7.6Hz)，7.26(0.3H，t，J＝7.3Hz)，7.35(0.3H，d，J＝7.6Hz)，7.37(0.3H，s)，12.22(1H，br s).
IR(KBr)ν3410，2218，1622，1489，1439，1408，1377，1321，1125，1033，915，690cm-1.
Mass(FAB)m/z515(M+H)+.
元素分析C31H34N2O5·0.5H2O計(jì)算值C，71.11；H，6.74；N，5.35實(shí)測(cè)值C，71.16；H，6.73；N，5.37實(shí)施例7
采用豚鼠回腸摘出標(biāo)本測(cè)定阿片類活性試驗(yàn)。
以Hartley雄性豚鼠作為試驗(yàn)對(duì)象。將豚鼠打擊致死并切取回腸，回腸腸腔用營(yíng)養(yǎng)液清洗并僅剝離下其縱向肌。將該縱向肌束懸于裝有Krebes-Henseleit溶液(NaCl135mM；KCl4.8mM；CaCl23.4mM；NaH2PO41.2 mM；NaHCO38.3 mM；MgSO42.5mM；和葡萄糖11mM)并保持在37℃下、充有5％二氧化碳與95％氧氣混合氣的馬格納斯(Magnus)管內(nèi)。通過(guò)分別位于馬格納斯管上端和下端的輪形鉑電極以0.5ms、0.1Hz施加電刺激。組織的收縮可通過(guò)同質(zhì)異構(gòu)傳導(dǎo)器記錄在多種波動(dòng)描計(jì)器上。
在采用或不采用作為μ拮抗劑的納洛酮或作為κ拮抗劑的nor-BNI的條件下，積累地加入待測(cè)藥物，直至由電刺激誘發(fā)的標(biāo)本的收縮達(dá)50％被抑制的藥物濃度，計(jì)算出相應(yīng)各情況下的IC50。根據(jù)拮抗劑使用或不使用時(shí)的藥效差異，由下列公式計(jì)算出Ke值。
Ke＝[加入的拮抗劑濃度/(IC50比-1)IC50比＝使用拮抗劑時(shí)的IC50/無(wú)拮抗劑時(shí)的IC50將化合物1、2、3、4、5、6用作待測(cè)藥物的結(jié)果，得到如表3中的Ke(μ)與Ke(κ)的比值時(shí)，Ke(μ)/Ke(κ)＝182-∞，表明本發(fā)明化合物是選擇作用于κ受體的激動(dòng)劑。
表3.豚鼠回腸摘出標(biāo)本評(píng)估的化合物的阿片類活性IC50(nM) Ke(nM)納洛酮 nor-BNI(100nM) (5nM)11.9416.67 0.0326.7198.2 0.5431.06 -0.0244.0928.7 0.0951.5529.5 0.19611.375.1 0.89
實(shí)施例8通過(guò)小鼠輸精管摘出標(biāo)本測(cè)定阿片類活性。
試驗(yàn)采用ddy雄性小鼠。從動(dòng)物身上取出的輸精管標(biāo)本懸掛在裝有Krebes-Henseleit溶液(NaCl120.7mM；KCl5.9mM；CaCl22.5mM；NaH2PO41.2mM；NaHCO315.5mM；和葡萄糖11mM)并維持在37℃下、充有由5％二氧化碳與95％氧氣組成的混合氣體的馬格納斯管中。通過(guò)位于馬格納斯管上端和下端的輪形鉑電極施加以1.0ms 0.1Hz的電刺激。組織的收縮可通過(guò)同質(zhì)異構(gòu)傳導(dǎo)器記錄在多道生理記錄儀上。
在使用或不使用作為μ拮抗劑的納洛酮或作為κ拮抗劑的nor-BNI的兩種情況下，積累地加入待測(cè)藥物，直至對(duì)受試對(duì)象的電刺激誘發(fā)的收縮的抑制作用達(dá)50％，計(jì)算各實(shí)驗(yàn)情況下的IC50，根據(jù)使用或不使用拮抗劑時(shí)藥效差異并基于下列公式計(jì)算出Ke值。
Ke＝[所加拮抗劑的濃度/(IC50比-1)IC50比＝使用拮抗劑時(shí)的IC50/無(wú)拮抗劑時(shí)的IC50將化合物1、2、3、4、5和6作為待測(cè)藥物、根據(jù)表4的數(shù)據(jù)計(jì)算Ke(μ)相對(duì)于Ke(κ)的比值、以及Ke(δ)相對(duì)于Ke(κ)的比值，Ke(μ)/Ke(κ)＝18～∞，Ke(δ)/Ke(κ)＝15～∞，說(shuō)明本發(fā)明化合物是選擇性作用于κ受體的激動(dòng)劑。
表4.通過(guò)小鼠輸精管摘出標(biāo)本測(cè)得的化合物阿片類活性IC50(nM) Ke(nM)納洛酮 NTI nor-BNI(30nM) (10nM)(10nM)14.42 14.1811.23 0.1725.9 100 250.4532.14 30.48- 0.04041.80 50 110.6750.59 5.9 5.0 0.3364.6 -200.26
實(shí)施例9將一種具有選擇性κ受體激動(dòng)活性的阿片化合物，(-)-17-(環(huán)丙基甲基)-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽7， 溶解在生理鹽水中以制得濃度為40μg/ml的水溶液。將該水溶液以0.2μg/cm2的濃度涂敷在患有蕁麻疹的成年男子下肢的三處紅赤部位。
結(jié)果表明，治療前為中等強(qiáng)度的瘙癢(等級(jí)為“++”)在處理5分鐘后被完全消除(等級(jí)為“-”)。此后的約5小時(shí)內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)瘙癢。
實(shí)施例10將化合物7的水溶液涂敷在一位患有特應(yīng)性皮炎并且并發(fā)有嚴(yán)重瘙癢(等級(jí)為“+++”)的女性患者的手臂和腿的皮膚表面上。該藥物溶液以每10cm2約50μl，涂布藥物濃度為0.2μg/cm2，施用在5個(gè)部位。作為對(duì)比，將吲哚美辛霜?jiǎng)?藥物濃度為7.5mg/g)以相同的方式以75μg/cm2涂布。
如表5所示，在將化合物7的水溶液涂敷5分鐘后就能夠徹底地消除全部瘙癢。這證明化合物7具有顯著的止癢作用。此外，至少在3小時(shí)內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)瘙癢。相反，患者在使用吲哚美辛霜?jiǎng)┖蟛](méi)有完全消除瘙癢，可以得出看出在該情況下就止癢活性而言，化合物7比吲哚美辛霜?jiǎng)└鼮橛行А?br>
表5 κ受體激動(dòng)劑(化合物7)和吲哚美辛霜?jiǎng)?duì)特應(yīng)性皮炎誘發(fā)型瘙癢的止癢作用
實(shí)施例11將κ受體拮抗劑nor-BNI經(jīng)嘴側(cè)背部皮下給予DDY小鼠，探討對(duì)由此引發(fā)的瘙癢，所致小鼠自主地搔癢次數(shù)，是否被κ受體激動(dòng)劑抑制。此時(shí)，以pH為4-6的緩沖液代替nor-BNI在鼠嘴側(cè)背部進(jìn)行皮下注射后，小鼠不產(chǎn)生自主搔癢的行為。
將一種選擇性的κ受體激動(dòng)性的阿片類化合物，即反-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺(參見(jiàn)U-50488H)溶解在生理鹽水中，將該水溶液以1、3或10mg/kg的劑量對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)給藥，給藥30分鐘后，將有誘發(fā)瘙癢作用的0.1％的nor-BNI溶液以0.1ml/10g(體重)的比例經(jīng)嘴側(cè)背部皮下給藥。給予nor-BNI后60分鐘的時(shí)間內(nèi)對(duì)搔癢行為的次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
將另一對(duì)照藥，抗組胺藥即氯苯吡胺溶解在生理鹽水中，并同樣從嘴側(cè)背部將此溶液以0.3、1.0和3.0mg/kg的劑量對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)給藥。用藥30分鐘后，同樣從嘴側(cè)背部給予nor-BNI。并記錄給藥60分鐘內(nèi)搔癢行為的次數(shù)。第三個(gè)試驗(yàn)時(shí)，作為空白對(duì)照，采用一個(gè)生理鹽水處理受試組，隨后使該受試組接受nor-BNI并在不少于60分鐘的時(shí)間內(nèi)對(duì)搔癢行為的次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。上述實(shí)驗(yàn)每組動(dòng)物數(shù)均為10只。
結(jié)果如圖1所示，在生理鹽水處理組中，由nor-BNI給藥所致的搔癢行為的次數(shù)顯著增加。而在用U-50488H處理組中，由nor-BNI引起的搔癢行為的次數(shù)明顯減少。該結(jié)果表示待測(cè)物質(zhì)具有顯著的止癢作用。另一方面，氯苯吡胺處理組的搔癢行為次數(shù)雖然減少，但減少的程度低于U-50488H處理組止癢效果U-50488H更為有效。
實(shí)施例12自日本SLC購(gòu)買四周齡ddy雄性小鼠并在經(jīng)馴化后在第五周齡時(shí)用于實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)前一天，將其嘴側(cè)背部皮膚上的毛發(fā)用剪刀剪去。各待測(cè)藥物都溶解在10％的DMSO中。將待測(cè)藥物或溶劑經(jīng)皮下給藥進(jìn)入到小鼠的嘴側(cè)背部。30分鐘后，溶解于生理鹽水中的化合物48/80以50μl(100μg/每處)的劑量在除毛部位進(jìn)行皮內(nèi)給藥。然后立即將小鼠放入籠中(10×7×16cm)并觀測(cè)，在無(wú)人的情況下用電視攝象機(jī)記錄30分鐘內(nèi)所致的搔癢行為。重放錄象帶并對(duì)其后爪在化合物48/80處理部位及其附近區(qū)域的搔癢行為次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。每組包括8-10只受試動(dòng)物。
待測(cè)化合物的搔癢抑制百分率通過(guò)下列公式來(lái)計(jì)算。具有減少瘙癢作用可作為待測(cè)物的止癢效果的指標(biāo)。
搔癢行為抑制率(％)＝[1-(A-C/B-C)]×100A＝待測(cè)藥物受試組的平均搔癢次數(shù)B＝用溶劑替換待測(cè)藥物的受試組的平均搔癢次數(shù)C＝用溶劑替換致癢劑的受試組的平均搔癢次數(shù)所用的待測(cè)化合物包括17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰胺基)-嗎啡喃鎓碘化物鹽2、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃-N-氧化物3、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-3-(4-三氟甲苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃-N-氧化物5、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃-N-氧化物6、17-(環(huán)丙基甲基)-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽7、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰胺基)嗎啡喃酒石酸鹽8、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-(1，4-二氧-4-甲氧基-反-2-丁烯基)-N-甲基]嗎啡喃甲基磺酸鹽9、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-3，4-二氯苯基乙酰胺基)嗎啡喃鹽酸鹽10、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基肉桂酰胺基)嗎啡喃鹽酸鹽11、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6α-(N-甲基-N’-芐基脲基)嗎啡喃酒石酸鹽12、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基芐氧基脲基)-嗎啡喃鹽酸鹽13、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-芐氧基脲基)嗎啡喃鹽酸鹽14、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6α-(N-甲苯基甲基磺酰胺基)嗎啡喃鹽酸鹽15、17-(環(huán)丙基甲基)-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-反-3-(4-溴代-2-噻吩基)丙烯酰胺基]嗎啡喃氫溴酸鹽16、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-3-(苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽17、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙炔酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽18、17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-[N-甲基-3-(4-三氟甲苯基)丙炔醇酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽19、2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽20、3-(1-吡咯烷基甲基)-4-[5，6-二氯-1-茚碳?；?indancarbonyl)]-四氫-1，4-噻嗪鹽酸鹽21、反-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺鹽酸鹽22、和(5β、7β、8α)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4，5]癸-8-基]苯并[b]呋喃-4-乙酰胺鹽酸鹽23。
表6概括了試驗(yàn)的結(jié)果。試驗(yàn)中的待測(cè)化合物以所用劑量顯示止癢活性。
表6.多種阿片κ受體激動(dòng)劑的止癢功效
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的止癢劑含有作為有效組分的阿片κ受體激動(dòng)劑，并且對(duì)并發(fā)有瘙癢的皮膚病，例如特應(yīng)性皮炎、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、自身過(guò)敏性皮炎、毛蟲(caterpillar)皮炎、皮脂缺乏癥、老年性皮膚瘙癢、昆蟲叮咬、光致敏型皮炎、蕁麻疹、癢疹、皰疹、膿皰病、濕疹、癬、苔蘚、牛皮癬、疥瘡和尋常痤瘡；并發(fā)有瘙癢的內(nèi)臟病癥，如惡性腫瘤、糖尿病、肝病、腎衰竭、血液透析和妊娠的治療都十分有效。
權(quán)利要求
1.一種含有具有阿片κ受體激動(dòng)活性的化合物作為有效組分的止癢劑，其中具有阿片κ受體激動(dòng)活性的化合物是式(II)所示的嗎啡喃季銨鹽衍生物或其藥物可接受的酸加成鹽 其中，是雙鍵或單鍵；R1是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)狀鏈烯基烷基、含有7-13碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、或烯丙基；R2是氫、羥基、硝基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、或含有1～5個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R4是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；A是含有1-6個(gè)碳原子的亞烷基、-CH＝CH-、或-C≡C-；R5是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán) QO，S TCH，OI＝0-5m，n≥0m+n≤5其中的有機(jī)基團(tuán)可以至少帶有一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基；R6是含有1-5個(gè)碳原子的烷基或烯丙基；X-表示成可藥用鹽的平衡離子；并且通式(II)包括(+)、(-)、(±)異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1中的止癢劑，其中的嗎啡喃季銨鹽衍生物如式(II)所示，式中的R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基、或苯乙基；R2和R3分別獨(dú)立地為氫、羥基、乙酰氧基、或甲氧基；R4是氫或直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基；A是-CH=CH-、或-C≡C-；R6是甲基。
3.權(quán)利要求2中的止癢劑，其中的嗎啡喃季銨鹽衍生物如式(II)所示，式中的R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或異丁基。
4.權(quán)利要求2中的止癢劑，其中的嗎啡喃季銨鹽衍生物如式(II)所示，式中的R5是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán) QO，S其中的有機(jī)基團(tuán)可以至少含有一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、和亞甲二氧基的取代基。
5.權(quán)利要求4中的止癢劑，其中的嗎啡喃季銨鹽衍生物如式(II)所示，式中的R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或異丁基。
6.一種止癢的外用制劑，該制劑包括作為有效組分的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中具有阿片κ受體激動(dòng)活性的化合物。
7.一種式(II)所示的嗎啡喃季銨鹽衍生物 其中，是雙鍵或單鍵；R1是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)狀鏈烯基烷基、含有7-13碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、或烯丙基；R2是氫、羥基、硝基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R4是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；A是含有1-6個(gè)碳原子的亞烷基、-CH＝CH-、或-C≡C-；R5是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán)QO，S TCH，OI＝0-5m，n≥0m+n≤5其中的有機(jī)基團(tuán)可以至少帶有一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或亞甲二氧基的取代基；R6是含有1-5個(gè)碳原子的烷基或烯丙基；X-表示成可藥用鹽的平衡離子；并且通式(II)包括(+)、(-)、(±)異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求7中的嗎啡喃季銨鹽衍生物，其中的R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基、或苯乙基；R2和R3分別獨(dú)立地為氫、羥基、乙酰氧基、或甲氧基；R4是氫或直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基；A是-CH＝CH-、或-C≡C-；R6是甲基。
9.權(quán)利要求8中的嗎啡喃季銨鹽衍生物，其中的R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或異丁基。
10.權(quán)利要求8中的嗎啡喃季銨鹽衍生物，其中的R5是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán) QO，S其中的有機(jī)基團(tuán)可以至少含有一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、和亞甲二氧基的取代基。
11.權(quán)利要求10中的嗎啡喃季銨鹽衍生物，在式(II)中，其中的R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或異丁基。
12.含有權(quán)利要求7-11中的任一嗎啡喃季銨鹽衍生物的藥物。
13.一種制備式(II)所示化合物的方法，其特征在于將式(VIII)所示的叔胺用烷基化試劑季銨鹽化 其中，在上述式(VIII)和(II)中，是雙鍵或單鍵；R1是含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有4-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、含有5-7個(gè)碳原子的環(huán)狀鏈烯基烷基、含有7-13碳原子的芳烷基、含有4-7個(gè)碳原子的鏈烯基、或烯丙基；R2是氫、羥基、硝基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷基；R3是氫、羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R4是氫、直鏈或支鏈的含有1-5個(gè)碳原子的烷基、或含有6-12個(gè)碳原子的芳基；A是含有1-6個(gè)碳原子的亞烷基、-CH＝CH-、或-C≡C-；R5是含有下列任一基本結(jié)構(gòu)的有機(jī)基團(tuán) QO，S TCH，OI＝0-5m，n≥0m+n≤5其中的有機(jī)基團(tuán)可以至少帶有一個(gè)以上選自含有1-5個(gè)碳原子的烷基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-5個(gè)碳原子的烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基的取代基。
14.權(quán)利要求13中的方法，其中的烷基化試劑為含有1-5個(gè)碳原子的烷基碘、含有1-5個(gè)碳原子的烷基溴、含有1-5個(gè)碳原子的烷基氯、含有1-5個(gè)碳原子的甲磺酸烷基酯、含有1-5個(gè)碳原子的二烷基硫酸、烯丙基碘、烯丙基溴、或烯丙基氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有阿片κ受體激動(dòng)劑作為有效組分的止癢劑、新的嗎啡喃季銨鹽衍生物和新的嗎啡喃－N－氧化物衍生物，它們可用于治療多種疾病并發(fā)的瘙癢。
文檔編號(hào)A61P17/04GK1535687SQ20031012337
公開日2004年10月13日 申請(qǐng)日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月25日
發(fā)明者長(zhǎng)瀨博, 內(nèi)海潤(rùn), 遠(yuǎn)藤孝, 田中利明, 龜井淳三, 川村邦昭, 三, 明, 昭 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社