專利名稱：一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病屬中醫(yī)消渴范疇，主要癥狀為多飲、多食、多尿、身體消瘦、俗稱“三多一少”，尿有甜味等。糖尿病基本病理是由于胰島素分泌絕對或相對不足，以及靶組織細(xì)胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水及電解質(zhì)等一系列代謝紊亂，表現(xiàn)為高血糖、高尿糖、葡萄糖耐受量減低，胰島素分泌釋放試驗(yàn)異常等。糖尿病由于糖代謝紊亂的同時伴有脂肪等物質(zhì)代謝紊亂，使得全血、血漿比粘度，紅細(xì)胞壓積，紅細(xì)胞變形能力以及膽固醇、甘油三酯均高于正常，血液呈凝、聚、濃、粘狀態(tài)，其結(jié)果導(dǎo)致毛細(xì)血管壁增厚，血流動力學(xué)及血液成分的改變，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，容易發(fā)生動脈粥樣硬化及微血管病變，如冠心病(心肌梗塞)，缺血性或出血性腦血管病，失明，肢端壞疽等嚴(yán)重并發(fā)癥，這也是糖尿病誘發(fā)加重或死亡的重要原因。有資料表明，我國糖尿病的患病率為10.12‰，歐美國家更高，絕大多數(shù)表現(xiàn)為II型糖尿病。隨著年齡和體重的增加而患病可能性越大，因此，糖尿病是一種常見病和多發(fā)病。目前，治療糖尿病的化學(xué)藥物有口服降糖藥，如黃脲類、雙胍類，以及各種胰島素，其降糖效果肯定，但其中許多品種毒副作用較大，劑量及適應(yīng)癥不易掌握，容易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)；治療糖尿病的中成藥有很多，但療效不肯定，重復(fù)性差，或雖可以改善癥狀，卻降糖效果較差。
現(xiàn)已研制出一些新的治療糖尿病的中成藥，如《一種治療糖尿病的藥物》(專利申請?zhí)?2106342)，它由枸杞多糖、西洋參、天花粉、五味子、葛根及蒼術(shù)聯(lián)合組方。它減少用藥量，增強(qiáng)了藥物間的相互作用，克服了胰島素的抵性，從而提高了有效治療率；它對II類糖尿病、磺脲類藥物的繼發(fā)性失效及胰島素抵抗綜合癥效果顯著，無副作用?！兑环N治療糖尿病的中藥》(專利申請?zhí)?2104040)，其主要成份為知母、天花粉、西洋參、丹參、大黃、三七、山楂。該中藥制劑療效顯著、作用穩(wěn)定、持久、無依賴性、無毒副作用，對免疫系統(tǒng)有良好的調(diào)節(jié)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供能顯著降低患者血糖、尿糖及糖化血紅蛋白，改善糖尿病患者的脂代謝紊亂，改善其氣血兩虛癥狀，用藥安全，無明顯毒副作用的一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑及制備方法。
本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)方式為，一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑，制劑由人參、黃連、天花粉、杜仲、黃芪、丹參、枸杞子、沙苑子、白芍、知母格刈本脲構(gòu)成，各成分的重量配比如下人參45g 黃連45g 天花粉735g 杜仲135g黃芪735g丹參270g 枸杞子202.5g 沙苑子270g白芍270g知母202.5g五味子90g 格列本脲1.05g。
一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑的制備方法，其具體步驟如下(1)取735g天花粉、135g杜仲、735g黃芪、270g丹參、202.5g枸杞子、270g沙苑子、270g白芍、202.5g知母、90g五味子加8倍量的水煎煮兩次，每次2小時，放冷，過濾、合并濾液，濾液在55-65℃下濃縮至相對密度為1.08g/ml的濃縮液，濃縮液中加含醇量為50％的乙醇，混勻，靜置24小時，過濾，得上清液，蒸餾乙醇，濃縮、在70℃以下減壓干燥得相對密度為1.30g/ml的干浸膏，干浸膏粉碎，過80目篩，得干浸膏粉，(2)將45g人參、45g黃連分別粉碎，過80目篩，得細(xì)粉，(3)將干浸膏粉、人參、黃連細(xì)粉、過80目篩，加1.05g格列本脲混合均勻，加成型助劑得產(chǎn)品。
本發(fā)明配方合理，方中人參(為生曬參)、黃芪、枸杞子、五味子、白芍益氣養(yǎng)陰，既改善氣陰兩虛癥狀，又能降血糖，且能增加機(jī)體免疫功能；杜仲、沙苑子補(bǔ)益肝腎、消渴，治其本；佐以黃連、知母、天花粉、白芍清熱瀉火、滋陰生津；丹參活血化瘀、抑制血小板凝聚，改善微循環(huán)寓通于補(bǔ)，配小劑量優(yōu)降糖，降低血糖，以加強(qiáng)降低血糖的療效；知母主消渴熱中，除邪氣而降糖；黃芪益氣，有直接改善紅細(xì)胞變形性的功效；黃連具有促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生的降糖作用，還可以降血脂；枸杞養(yǎng)陰生津，止消渴，其有效成分胍類可導(dǎo)致血糖顯著而持久性下降。再加上格列本脲，中西藥融為一體，取長補(bǔ)短，最大限度發(fā)揮了中藥的作用，以期獲得近期和遠(yuǎn)期療效，如此標(biāo)本兼治、寓通于補(bǔ)，瀉而不傷正，補(bǔ)而不滯。
本制劑將中、西藥有效結(jié)合，中、西藥協(xié)同作用，能顯著降低患者血糖、尿糖及糖化血紅蛋白，改善糖尿病患者的脂代謝紊亂，改善其氣血兩虛癥狀，用藥安全，無明顯毒副作用，是治療II型糖尿病氣陰兩虛癥的安全有效的藥物。本發(fā)明制備工藝可行，簡單穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
本制劑由人參、黃連、天花粉、杜仲、黃芪、丹參、枸杞子、沙苑子、白芍、知母、格列本脲等配制而成。制備工藝是先將天花粉、杜仲、黃芪等9味藥經(jīng)煎煮、提取、濃縮、乙醇沉淀、過濾得上清液，上清液回收乙醇、濃縮、干燥為干浸膏，干浸膏粉碎得干浸膏粉。人參、黃連粉碎，過篩與干浸膏粉、格列本脲混合，加成型助劑得產(chǎn)品。
本發(fā)明按下述方法制備片劑干浸膏粉、人參、黃連細(xì)粉、格列本脲混勻后，以95％乙醇作粘合劑，用14目篩制顆粒，將濕顆粒置于沸騰干燥床中，在50-60℃下恒溫，干燥至顆粒含水量為4-5％，取出，顆粒中加入其重量1％的滑石粉及0.5％的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，片重0.6g/片，硬度8-10kg，將片置于高效包衣鍋內(nèi)，取薄膜包衣材料，用95％乙醇作為溶劑，溶脹均勻，過膠體磨研磨2次后，按4％比例噴入包衣液，干燥冷卻1小時后，取出得產(chǎn)品。
本申請人在制備方法上作了大量工作，片劑處方中九味藥材所含成分大多數(shù)都溶于水和稀醇中，因而對方中九味藥材均可以采用水提，對水提中的雜質(zhì)采用乙醇沉降減少雜質(zhì)含量，從而達(dá)到減少服用劑量的目的。水提取時，將天花粉等九味加水煎煮由一次改為二次，每次2小時，所得提取液，濃縮后醇沉，提取醇溶物，以期精制浸膏；干燥、制粒后壓片；包薄膜衣，以提高藥物穩(wěn)定性。
本申請人作了正丁醇醇沉工藝試驗(yàn)，最終確定濾液濃縮至相對密度約1.08，醇沉程度為50％，沉降時間為12小時。
作了干燥過程試驗(yàn)，最終選擇60℃-70℃下減壓干燥，既周期短，又對正丁醇提取物無影響，效果較為理想。
本發(fā)明生產(chǎn)的片劑與膠囊比較有以下優(yōu)點(diǎn)1、有效成份增加，片劑正丁醇提取物為0.048g/片，而膠囊為0.03g/粒，片劑有效成分含量比膠囊劑更高；2、服用劑量小，一片相當(dāng)于膠囊1.5粒，可以減少服用量；3、穩(wěn)定性好，片劑采用防潮薄膜包衣，能有效提高藥物穩(wěn)定性，將片劑與膠囊劑未包裝，放置于75％濕度，37℃溫度條件下一周后，片劑未見吸潮，膠囊劑內(nèi)容物已明顯吸潮。
4、質(zhì)量提高片劑增加了完善人參、黃連的藥療鑒別，增加了黃芪的藥療鑒別，增加芍藥和格列本脲的含量和限量測定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大幅度提高；5、療效提高通過國家指定的臨床機(jī)構(gòu)的臨床研究，增加新工藝制劑，較原制劑療效提高。
急毒小鼠一日口服給藥85g/kg(以中藥生藥計(jì))，對小鼠行為、體重?zé)o明顯影響，連續(xù)觀察七天，無一例死亡，表明本制劑LD50在85g/kg以上。
長毒SD大鼠80只，隨機(jī)分成高、中、低和生理鹽水對照組，分別按9.6g/kg(以中藥生藥計(jì)，以下同)、4.8g/kg、2.4g/kg灌胃給藥，觀察大鼠實(shí)驗(yàn)期的一般表現(xiàn)，觀察結(jié)果表明1、對大鼠行為、飲食、大小便、毛發(fā)、生長、體重均無明顯影響，2、對血常規(guī)無不良影響，用藥組RBC、Hb、WBC+DC等指標(biāo)與對照組無差異，3、對血液生化無不良影響，用藥組ALT、AST、T-BIL、TP、ALB、AKP、GLU、BUN、Grea、CH等指標(biāo)與對照組之間無差異，4、對大鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、睪丸、卵巢等組織器官臟器系數(shù)無影響，但用藥組胸腺臟器系數(shù)明顯提高，說明能提高機(jī)體免疫功能；5、對大鼠各內(nèi)臟形態(tài)結(jié)構(gòu)，顯微組織無不良影響。
結(jié)果證實(shí)本藥劑在9.6g/kg范圍內(nèi)安全無毒，可供臨床使用。
二、作了藥效學(xué)證實(shí)，本片劑各劑量均有明顯降低化學(xué)性糖尿病模型(四氧嘧啶造膜)大鼠血糖和血清膽固醇的作用，在0.69-2.47g/kg(以所含中藥生藥計(jì))劑量范圍內(nèi)，對正常大鼠的血糖無明顯影響。用藥組血糖是下降趨勢，但在正常范圍內(nèi)，與對照組比較差異不顯著(P＞0.05)；本片劑對環(huán)磷酰胺導(dǎo)致小鼠免疫抑制有拮抗作用，使免疫功能抑制小鼠對綿羊紅細(xì)胞致特異性抗體生成有一定促進(jìn)作用，并能顯著增加免疫功能抑制小鼠的E玫瑰花結(jié)的形成。
三、由湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院負(fù)責(zé)，湖北省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、武漢市大學(xué)同仁醫(yī)院參與，采用單盲隨機(jī)對照，用片劑共治療II型糖尿病氣陰兩虛癥患者160例，其中用本制劑試驗(yàn)組60例，用已有的本藥劑的膠囊對照組60例，用本片劑劑實(shí)驗(yàn)組60例，開放組40例。
1、總有效率見下表表1

2、中醫(yī)證候比較實(shí)驗(yàn)組、對照組、開放組自身治療前比較有非常顯著的差異(P＞0.01)，實(shí)驗(yàn)組對各中醫(yī)證候的改善優(yōu)于對照組，組間下降分值比較，口渴喜飲、倦怠乏力有顯著差異(P＞0.01)；3、實(shí)驗(yàn)組、對照組、開放組對改善空腹血糖、餐后2小時血糖、24小時血糖定量方面有非常顯著的差異(P＞0.01)，治療后的結(jié)果優(yōu)于治療前，實(shí)驗(yàn)組的下降幅度大于對照組，空腹血糖水平下降差值比較有顯著差異(P＞0.05)；4、實(shí)驗(yàn)組和對照組均有降低糖化血紅蛋白含量得作用，治療前后有顯著差異(P＞0.05)，兩組間比較無差異，下降的差值比較亦無差異，5、實(shí)驗(yàn)組有降低膽固醇和甘油三脂的作用，但只有膽固醇有非常顯著性差異(P＞0.01)，與對照組比較有顯著差異(P＞0.05)，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對照組，開放組降低膽固醇和甘油三脂的作用治療前后比較有顯著差異(P＞0.05)；6、實(shí)驗(yàn)組、對照組、開放組對患者血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖無不良影象；7、實(shí)驗(yàn)過程中，實(shí)驗(yàn)組用本片劑未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
證實(shí)本片劑在目前的口服劑量范圍、療程范圍內(nèi)，用藥安全、無明顯毒副作用，是一種治療II型糖尿病氣陰兩虛證安全有效的藥物。
權(quán)利要求
1.一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑，其特征在于制劑由人參、黃連、天花粉、杜仲、黃芪、丹參、枸杞子、沙苑子、白芍、知母、格列本脲構(gòu)成，各成分的重量配比如下人 參45g 黃 連45g 天花粉735g 杜仲135g黃 芪735g丹 參270g 枸杞子202.5g 沙苑子270g白 芍270g知 母202.5g 五味子90g 格列本脲1.05g。
2.權(quán)利要求1所述的一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑的制備方法，其特征在于其具體步驟如下(1)取735g天花粉、135g杜仲、735g黃芪、270g丹參、202.5g枸杞子、270g沙苑子、270g白芍、202.5g知母、90g 味子加8倍量的水煎煮兩次，每次2小時，放冷，過濾、合并濾液，濾液在55-65℃下濃縮至相對密度為1.08g/ml的濃縮液，濃縮液中加含醇量為50％的乙醇，混勻，靜置24小時，過濾，得上清液，蒸餾乙醇，濃縮、在70℃以下減壓干燥得相對密度為1.30g/ml的干浸膏，干浸膏粉碎，過80目篩，得干浸膏粉，(2)將45g人參、45g黃連分別粉碎，過80目篩，得細(xì)粉，(3)將干浸膏粉、人參、黃連細(xì)粉、過80目篩，加1.05g格列本脲混合均勻，加成型助劑得產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于干浸膏粉、人參、黃連細(xì)粉、格列本脲混勻后，以95％乙醇作粘合劑，用14目篩制顆粒，將濕顆粒置于沸騰干燥床中，在50-60℃下恒溫，干燥至顆粒含水量為4-5％，取出，顆粒中加入其重量1％的滑石粉及0.5％的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，片重0.6g/片，硬度8-10kg，將片置于高效包衣鍋內(nèi)，取薄膜包衣材料，用95％乙醇作為溶劑，溶脹均勻，過膠體磨研磨2次后，按4％比例噴入包衣液，干燥冷卻1小時后，取出得產(chǎn)品。
全文摘要
一種能調(diào)節(jié)血糖、治療糖尿病的制劑及制備方法，涉及一種治療糖尿病的制劑及制備方法。制劑由人參、黃連、天花粉、杜仲、黃芪、丹參、枸杞子、沙苑子、白芍、知母、格列本脲等配制而成。制備工藝是先將天花粉等9味藥經(jīng)煎煮、提取、濃縮、乙醇沉淀、過濾得上清液，上清液蒸餾去醇、濃縮、干燥為干浸膏，干浸膏粉碎得干浸膏粉。人參、黃連粉碎，過篩與干浸膏粉、格列本脲混合，加成型助劑得產(chǎn)品。本制劑將中、西藥有效結(jié)合，中、西藥協(xié)同作用，能顯著降低患者血糖、尿糖及糖化血紅蛋白，改善糖尿病患者的脂代謝紊亂，改善其氣血兩虛癥狀，用藥安全、無明顯毒副作用，是治療II型糖尿病氣陰兩虛癥的安全有效的藥物。本發(fā)明制備方法可行，簡單穩(wěn)定。
文檔編號A61P3/00GK1541692SQ200310111348
公開日2004年11月3日 申請日期2003年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者談運(yùn)良 申請人:武漢名實(shí)生物醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司