專利名稱：一種皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物的制備及應(yīng)用領(lǐng)域，具體是一種丁卡因堿基皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑組方及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
臨床常用的局部麻醉方法有注射麻醉，粘膜表面麻醉，浸潤麻醉等，用于完整皮膚表面麻醉的上市品種較少，使用最多的是阿斯利康公司的進(jìn)口制劑EMLA(恩納)乳劑和貼片。
完整皮膚表面麻醉可用于臨床醫(yī)療實(shí)踐中的各種皮膚小手術(shù)(手術(shù)刀、激光、冷凍、燒灼等)、醫(yī)學(xué)美容、靜脈穿刺、動脈插管和血透時的瘺管插管，甚至一般的靜脈和肌肉注射前麻醉止痛等。現(xiàn)有臨床局麻制劑中，普通局麻制劑往往不易透過完整的皮膚，起效慢，作用時間短，而注射麻醉或浸潤麻醉會造成注射疼痛和局部解剖組織結(jié)構(gòu)變形，給臨床操作帶來一定難度，而且有些情況如疣切除等又不適宜局部浸潤麻醉。進(jìn)口的表面麻醉制劑起效時間仍較長(約1-2h)，麻醉深度和效能有限，有時達(dá)不到應(yīng)用要求，且價格昂貴。因此，開發(fā)一種起效時間短，藥效時限長，麻醉鎮(zhèn)痛深度強(qiáng)，適用于完整皮膚表面麻醉鎮(zhèn)痛制劑，具有廣泛的臨床應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開發(fā)出一種無痛、無損傷性的皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，提供一種丁卡因堿基凝膠劑組方，對丁卡因堿基組方進(jìn)行調(diào)整試制及質(zhì)量控制的研究，為使達(dá)到良好的臨床麻醉效果，更好解決完整皮膚表面麻醉問題。這種麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑具有麻醉鎮(zhèn)痛起效時間短，藥效時間長，鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)并具有一定消毒作用的特點(diǎn)。
本發(fā)明是通過這樣的方法來實(shí)施的本發(fā)明是一種丁卡因堿基皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑組方，其特征在于其配方主要成分為丁卡因堿基，輔助成分為增稠劑、促滲劑、pH值調(diào)節(jié)劑等，取增稠劑在200～1000rpm轉(zhuǎn)速攪拌狀態(tài)下，分散于水中，形成凝膠基質(zhì)，將丁卡因堿基與薄荷腦研勻過200目篩，攪拌狀態(tài)下加入凝膠基質(zhì)中混勻，再加入無水乙醇混勻，用三乙醇胺或1M NaOH調(diào)節(jié)pH值為6～11，加蒸餾水，繼續(xù)攪拌混勻即得。
所述的皮膚表面麻醉凝膠鎮(zhèn)痛制劑組成比例(重量比)為局麻藥 2.5-7.5.
增稠劑 1-5促滲劑 22-88pH調(diào)節(jié)劑適量蒸餾水 余量所述的局麻藥主要是丁卡因堿基，也可以是利多卡因所述的增稠劑主要是卡波姆，具體為卡波姆940，卡波姆934，卡波姆941。也可以是CMC等所述的促滲劑主要是薄荷腦與藥用無水乙醇所述的pH調(diào)節(jié)劑 濃度為0.1-1％三乙醇胺或1M NaOH
實(shí)施配方舉例(重量比) 實(shí)施工藝過程取1～5％增稠劑在200～1000rpm轉(zhuǎn)速攪拌狀態(tài)下，分散于水中，形成凝膠基質(zhì)，將2.5～7.5％丁卡因堿基與2～8％薄荷腦研勻過200目篩，攪拌狀態(tài)下加入凝膠基質(zhì)中混勻，再加入20～80％無水乙醇混勻，用0.1～1％的三乙醇胺或1M NaOH調(diào)節(jié)pH值為6～11，加蒸餾水至100％，繼續(xù)攪拌混勻即得。
本發(fā)明的皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑采用丁卡因堿基為主要成分，丁卡因堿基為強(qiáng)脂溶性物質(zhì)，與其鹽酸鹽(鹽酸丁卡因)及其他局麻藥物相比，具有起效快，皮膚滲透能力強(qiáng)，作用持續(xù)時間長的特點(diǎn)，是理想的經(jīng)皮局麻藥物。
本發(fā)明的皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑含有丙烯酸樹脂類的卡波姆，為白色疏松的粉末，具有較強(qiáng)的吸濕性，有一定酸性，與堿性物質(zhì)中和形成凝膠，表觀晶瑩，非常適合用來制備霜劑或凝膠劑，用后感覺舒適，是皮膚用凝膠劑的優(yōu)良基質(zhì)。
本發(fā)明的皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑使用三乙醇胺、氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)卡波姆體系pH值使粘性與彈性達(dá)到最佳狀態(tài)，成為良好的載藥基質(zhì)。
本發(fā)明的皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑中所含有的促滲劑為薄荷腦與藥用乙醇，薄荷腦與無水乙醇在單獨(dú)使用時對丁卡因堿基有一定的促滲作用，以一定比例聯(lián)用時，效果很顯著，能大大提高局麻藥透過皮膚百分率，動物與人體實(shí)驗(yàn)表明，與進(jìn)口制劑恩納相比，以薄荷腦與乙醇聯(lián)合促滲的丁卡因堿基皮膚表面局部麻醉凝膠劑起效快，作用時間長，且鎮(zhèn)痛效能較強(qiáng)。
本發(fā)明的皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠劑，對完整皮膚的滲透作用強(qiáng)，起效快，無明顯刺激性，并能維持較長時效。臨床可用于皮膚淺表的小手術(shù)(如包皮環(huán)切、尖銳濕疣及其他的激光治療)，靜脈穿刺置管、腰穿、肌肉注射等，也可用于紋眉、修眉、開雙眼皮等醫(yī)學(xué)美容手術(shù)。具有無痛、舒適、使用方便、效果好的優(yōu)點(diǎn)。因含有特定濃度地乙醇，該制劑同時具有一定殺菌消毒的作用，能夠?yàn)橛盟幤つw表面提供潔凈無菌的環(huán)境，減少污染，給臨床操作帶來很大的便利。
本發(fā)明采用離體小鼠皮膚滲透試驗(yàn)測定制劑的體外釋藥行為(圖1)；采用刺痛感受測量儀模擬刺痛對健康受試者進(jìn)行藥效觀察，聯(lián)合采用4級口述分級評分法(Verbal rating score，VRS)和視覺模擬平分法(Visual analogucscale，VAS )評定麻醉鎮(zhèn)痛效果(圖2、3)。


圖1不同處方丁卡因凝膠的體外累積釋放圖A4％丁卡因凝膠(○4％T)B含5％薄荷腦的4％丁卡因凝膠(●5％M+4％T)C含70％乙醇的4％丁卡因凝膠(■70％E+4％T)D含70％乙醇與5％薄荷腦的4％丁卡因凝膠(▲70％E+5％M+4％T)說明圖中y軸為累積釋放量，x軸為時間。
圖中，單獨(dú)丁卡因凝膠有一定的累積滲透量，單獨(dú)使用70％乙醇與單獨(dú)使用5％薄荷腦作促滲劑對丁卡因4h后的累積滲透量均有所增加，而聯(lián)合應(yīng)用70％乙醇與5％薄荷腦作促滲劑，則丁卡因隨時間的累積滲透量大大增加。體外滲透試驗(yàn)表明，聯(lián)合應(yīng)用70％乙醇與5％薄荷腦作促滲劑能夠顯著增加丁卡因?qū)ν暾つw的滲透量。
圖2丁卡因凝膠與恩納人體鎮(zhèn)痛藥效圖(VAS評分)A含5％薄荷腦與含70％乙醇的4％丁卡因凝膠(◇)B4％丁卡因凝膠(■)C恩納乳膏(▲)說明視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)采用一根長10cm的水平線段，兩端標(biāo)明0和10。0端代表無痛，10端代表劇烈的疼痛。讓受試者在線段上標(biāo)出自己疼痛的相應(yīng)位置，然后用尺子量出疼痛的數(shù)值(cm)。數(shù)值越小說明麻醉鎮(zhèn)痛效果越好，臨床認(rèn)為5cm以下為可接受的麻醉鎮(zhèn)痛效果。圖中y軸為VAS評分值，x軸為時間。A藥在45min后即可產(chǎn)生臨床可接受的麻醉鎮(zhèn)痛效果，持續(xù)麻醉鎮(zhèn)痛時間大于6h。恩納乳膏在70min后產(chǎn)生臨床可接受的麻醉效果，持續(xù)麻醉時間大于5h，A藥的VAS分值明顯小于恩納乳膏和不含促滲劑的丁卡因凝膠。
圖3丁卡因凝膠與恩納人體鎮(zhèn)痛藥效圖(VRS評分)A含5％薄荷腦與含70％乙醇的4％丁卡因凝膠(◇)B4％丁卡因凝膠(■)C恩納乳膏(◆)
說明4級口述分級評分法(verbal rating score，VRS)分級標(biāo)準(zhǔn)0分，無痛；1分輕微疼痛；2分中等度疼痛；3分劇烈的疼痛，其中0分和1分為臨床可接受的麻醉效果；2分和3分為臨床不可接受的麻醉效果。
圖中y軸為達(dá)到臨床可接受麻醉鎮(zhèn)痛效果人數(shù)百分率(以0分為標(biāo)準(zhǔn))，x軸為時間。如用藥40分鐘后有50％的受試者經(jīng)疼痛測試后感覺為0分(不痛)，則y值為50％。
A藥在50min后即有80％以上的受試者感覺不痛，6h后仍有80％以上的受試者感覺不痛。效果明顯好于不含促滲劑的丁卡因凝膠和恩納乳膏。
本發(fā)明的臨床試驗(yàn)受試驗(yàn)者16名健康受試者(6男，10女)，平均年齡為(20.2±1.5)歲，平均身高為(164.9±8.9)cm，平均體重為(56.5±9.5)kg。試驗(yàn)前健康受試者均簽署知情同意書。
試驗(yàn)方法采用隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)，在健康受試者的雙側(cè)前臂掌側(cè)選8塊面積約4cm2區(qū)域，皮膚要求無破損且光滑，先用95％酒精擦拭去脂(利于凝膠滲透)，再將安慰劑與各種含藥凝膠1g按事先設(shè)計(jì)的方案(各含藥凝膠劑為8×8拉丁方設(shè)計(jì)，Tab 8)涂于其上，無過敏性膠布覆蓋。40分鐘后拭去藥物，并用75％酒精擦去殘留藥物。
疼痛測試在用藥30分鐘后開始，在最初的120分鐘每隔10分鐘測一次，以后每隔20分鐘測一次，持續(xù)6小時。采用4級口述分級評分法(verbalrating score，VRS)和視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評定麻醉效果。
VRS法分級標(biāo)準(zhǔn)0分，無痛；1分輕微疼痛；2分中等度疼痛；3分劇烈的疼痛，其中0分和1分為臨床可接受的麻醉效果；2分和3分為臨床不可接受的麻醉效果。VAS法采用一根長10cm的水平線段，兩端標(biāo)明0和10。0端代表無痛，10端代表劇烈的疼痛。讓受試者在線段上標(biāo)出自己疼痛的相應(yīng)位置，然后用尺子量出疼痛的數(shù)值(cm)。
臨床試驗(yàn)結(jié)果由臨床實(shí)驗(yàn)作1說明本發(fā)明積累滲透量隨時間增加而增加，其增加值遠(yuǎn)大于″恩納″。
圖2說明用VAS評分其分值明顯低于″恩納″。
圖3說明用VRS評分，6小時內(nèi)受試者感覺不痛。
結(jié)果表明，含5％薄荷腦+70％乙醇的丁卡因凝膠起效起效時間為(43.7±9.9)min，持續(xù)麻醉時間6h。EMLA乳膏起效時間為(72.5±79.4)min，不含透皮促進(jìn)劑的丁卡因凝膠起效時間為(49.8±22.6)min。
比較現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑具有以下顯著特點(diǎn)1，具有突出的麻醉、鎮(zhèn)痛效果，具有起效時間短(少于1小時)，麻醉時效長，可達(dá)4-8小時，麻醉深度強(qiáng)，同時還兼具一定消毒抑菌作用。
2，其麻醉效果優(yōu)于現(xiàn)有進(jìn)口產(chǎn)品，對比試驗(yàn)表明本發(fā)明麻醉凝膠制劑起效時間 43±9.9分鐘持續(xù)麻醉時間 6小時EMIA(恩納)乳膏麻醉起效時間 72.5±79.4分鐘持續(xù)時間 49.8±22.6分鐘經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)認(rèn)為麻醉效果很好。
3，它對完整皮膚滲透作用強(qiáng)，麻醉鎮(zhèn)痛起效快(只需45分鐘)，無明顯刺激性，藥效維持時間長(可達(dá)4-8小時)，同時具有殺菌消毒作用，使用藥部位潔凈無菌，臨床可用于皮膚淺表的小手術(shù)(如包皮環(huán)切、尖銳濕疣及其他激光治療)，靜脈穿刺置管、腰穿、肌肉注射等，也可以用于紋眉、紋眼線、修眉、開雙眼皮等醫(yī)學(xué)美容手術(shù)的的局部麻醉鎮(zhèn)痛。
權(quán)利要求
1.一種完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于它是由丁卡因堿基、增稠劑、促滲劑、pH調(diào)節(jié)劑配制而成的凝膠制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于其組成成分為(重量比)a)局麻藥 2.5-7.5b)增稠劑 1-5c)促滲劑 22-88d)pH調(diào)節(jié)劑適量e)蒸餾水 余量
3.如權(quán)利要求1或2所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于所述的局麻藥是丁卡因堿基或利多卡因。
4.如權(quán)利要求1或2所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于所述的增稠劑是卡波姆，具體為卡波姆940，卡波姆934，卡波姆941。
5.如權(quán)利要求1或2所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于所述的增稠劑也可以是CMC。
6.如權(quán)利要求1或2所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于所述的促滲劑為2-8％薄荷腦，其細(xì)度少于200目；與藥用無水乙醇20-80％。
7.如權(quán)利要求1或2所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為濃度為0.1-1％三乙醇胺或1M NaOH。
8.如權(quán)利要求1、2所述的完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑，其特征在于取1～5％增稠劑在200～1000rpm轉(zhuǎn)速攪拌狀態(tài)下，分散于水中，形成凝膠基質(zhì)，將2.5～7.5％丁卡因堿基與2～8％薄荷腦研勻過200目篩，攪拌狀態(tài)下加入凝膠基質(zhì)中混勻，再加入20～85％無水乙醇混勻，用0.1～1％的三乙醇胺或1M NaOH調(diào)節(jié)pH值為6～11，加蒸餾水至100％，繼續(xù)攪拌混勻即得。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于一種完整皮膚表面局部麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑的制備及其用途，具體是以丁卡因堿基為主體，添加增稠劑、促滲劑、pH調(diào)節(jié)劑配置而成的凝膠制劑。該體系具有麻醉鎮(zhèn)痛起效時間短，時效長，鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，同時還兼具一定消毒作用，是一種理想的完整皮膚表面麻醉鎮(zhèn)痛凝膠制劑。本發(fā)明可廣泛應(yīng)用各種局部皮膚臨床操作和醫(yī)學(xué)美容手術(shù)等。
文檔編號A61P23/02GK1626164SQ20031010920
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者陳紅專, 劉毅, 周冠懷, 榮征星, 馮菊妹, 馮雪梅 申請人:上海第二醫(yī)科大學(xué)