專利名稱：一種用于抑菌消炎的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，是涉及一種抑菌消炎的藥物制劑。
背景技術(shù)：
炎癥是一種常見(jiàn)的癥狀，許多疾病均可伴隨炎癥。替硝唑是一種療效更好、療程更短、耐受性更好的藥物。它對(duì)病原厭氧菌作用明顯，其抑菌譜及抑菌強(qiáng)度優(yōu)于同劑型的甲硝唑。替硝唑以治療厭氧菌為主的口腔混合感染疾病、牙周炎、冠周炎及牙疳槽癥有顯著療效。
目前替硝唑的劑型主要是片劑，片劑的特點(diǎn)決定其起效較慢，不適和疾病的需要。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的人工合成化學(xué)物質(zhì)已遍及人類生活的各個(gè)角落，化學(xué)合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實(shí)以及最新的科學(xué)研究成果都對(duì)這種情況提出了質(zhì)疑，特別是隨著化學(xué)藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應(yīng)用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質(zhì)是人類最佳的選擇。即使在化學(xué)藥物的制備過(guò)程當(dāng)中，人們對(duì)于基質(zhì)輔料的選擇也更傾向于使用來(lái)源于天然物質(zhì)的基質(zhì)輔料。滴丸劑是目前較為理想的一種制劑，具有高效、速效，體積小的特點(diǎn)，其中藥物起效快是滴丸制劑是一的一大優(yōu)點(diǎn)，滴丸制劑的溶散時(shí)限很短，且又無(wú)首過(guò)效應(yīng)使其療效增強(qiáng)，并克服了以往中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，是一種值得推廣的劑型，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問(wèn)題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學(xué)合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因?yàn)槟壳俺Ｒ?jiàn)可能的天然基質(zhì)輔料替代品所需的制備條件非?？量蹋o料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過(guò)高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過(guò)低可塑性雖強(qiáng)，但滴丸有易粘丸、變形等缺點(diǎn)，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項(xiàng)工作。2、滴丸出口遇到問(wèn)題隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，市場(chǎng)越來(lái)越國(guó)際化，中國(guó)也正努力適應(yīng)這種趨勢(shì)，目前作為保健食品的滴丸制劑，已成功的出口到許多國(guó)家，但目前也面臨許多問(wèn)題，因?yàn)椴煌膰?guó)家對(duì)滴丸制劑所選用的輔料的認(rèn)同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲，對(duì)食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴(yán)格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學(xué)合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國(guó)家的食品添加劑的目錄中，這對(duì)中藥滴丸制劑走向國(guó)際市場(chǎng)非常不利，成為滴丸劑進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國(guó)際市場(chǎng)接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點(diǎn)中藥及其制劑的口感較差是其一大特點(diǎn)，人們?cè)诜媚承┧幬飼r(shí)對(duì)藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于對(duì)疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因?yàn)椴荒芸朔兴幓蚱渲苿┑牟涣伎谖痘驓馕抖艞壷兴幍闹委?，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長(zhǎng)，不利于藥物迅速起效，對(duì)某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝?yán)щy在滴丸制劑輔料的替換過(guò)程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時(shí)、耗費(fèi)大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長(zhǎng)期以化學(xué)合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來(lái)越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無(wú)毒副作用的純天然藥物的問(wèn)題；也可解決藥物制劑，特別是滴丸制劑在出口過(guò)程中所遇到的一些問(wèn)題，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力；本發(fā)明通過(guò)大量的試驗(yàn)及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價(jià)格適中、適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料制備的治療炎癥的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療炎癥的藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過(guò)大量的試驗(yàn)所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時(shí)具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點(diǎn)，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點(diǎn)，是未來(lái)基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述范圍都有較好的療效替硝唑0.25～2份、輔料3～20份、適量吐溫-80，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說(shuō)的填充劑選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲(chóng)膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋(píng)果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說(shuō)的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料為替硝唑0.5～1.5份、輔料5～15份、吐溫-80 0.02～0.8份，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料為替硝唑1份、輔料9份、吐溫-80 0.04份，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來(lái)源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹(shù)脂、泊洛沙姆、明膠。
在對(duì)以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動(dòng)性差、冷凝后不凝固等特點(diǎn)，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質(zhì)，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動(dòng)性，這是其它親水膠體所不具備的特點(diǎn)之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點(diǎn)。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點(diǎn)；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學(xué)輔料中常用的物質(zhì)，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動(dòng)性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點(diǎn)太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)91℃時(shí)，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結(jié)晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動(dòng)性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結(jié)構(gòu)松散，韌性極差，捏之即碎。有機(jī)酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機(jī)酸和鹽、堿，其作為滴丸基質(zhì)具有熔點(diǎn)太高、與中藥浸膏無(wú)法混勻等缺點(diǎn)。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過(guò)程中所存在的缺點(diǎn)，特別是我們通過(guò)上述初步篩選后，確定對(duì)二種輔料配合使用進(jìn)行篩選主要是對(duì)以上各種輔料進(jìn)行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復(fù)合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復(fù)合使用，此種組合具有以下特點(diǎn)與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無(wú)法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對(duì)木糖醇與淀粉復(fù)合應(yīng)用制備滴丸的過(guò)程中所需的一些因素加以考察，主要是對(duì)木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對(duì)滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對(duì)成型性影響、溫度對(duì)滴丸成型性的影響、浸膏量對(duì)滴丸成型性影響、攪拌時(shí)間對(duì)滴丸成型性影響、滴管口徑對(duì)滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測(cè)定、溶散時(shí)限進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結(jié)晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動(dòng)性好，滴落容易，粒狀和結(jié)晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動(dòng)性較差、粘度很大，幾乎沒(méi)法滴落，因此在滴丸滴制過(guò)程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對(duì)成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內(nèi)所組成的低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料，藥物基質(zhì)熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對(duì)滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對(duì)滴丸成型性影響特別大，當(dāng)溫度太低時(shí)，由于基質(zhì)的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當(dāng)溫度太高時(shí)，滴丸不冷凝。在攪拌時(shí)間對(duì)滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時(shí)間可影響到滴丸的成型性，攪拌時(shí)間太短，流動(dòng)性差，影響滴出，攪拌時(shí)間太長(zhǎng)，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時(shí)間在1～120分鐘內(nèi)均可，較適宜攪拌時(shí)間在10～30分鐘。考慮到工業(yè)化生產(chǎn)中攪拌時(shí)間不可能太短，采用低溫長(zhǎng)時(shí)間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對(duì)滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質(zhì)的流動(dòng)性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質(zhì)流動(dòng)性降低，影響滴制。
故在制劑的制備方法中，藥物與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；藥物與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25(，滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0毫米，；優(yōu)選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好；最佳加熱熔融溫度為64℃、滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0℃的甲基硅油。
本發(fā)明最佳的基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槿樘谴己偷矸?，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經(jīng)世界衛(wèi)生組織認(rèn)可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國(guó)在食品和口腔用品等領(lǐng)域廣泛使用，木糖醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)無(wú)需胰島素的幫助、在糖利用障礙時(shí)也不會(huì)引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強(qiáng)大抑制酮體生成的作用、能促進(jìn)肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內(nèi)代謝中間產(chǎn)物，機(jī)體對(duì)它具有較高的耐受性。臨床實(shí)踐證明口服最高耐受量每日可達(dá)220g，每日靜脈滴注可達(dá)100g。半數(shù)致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學(xué)上允許的范圍，這里所述的藥物是指替硝唑或與之有同樣治療作用的藥物。
本發(fā)明藥物可以采用制劑常規(guī)方法制備成任何常規(guī)制劑。如制成片劑、顆粒劑、丸劑等，但是為了使該藥物更好的發(fā)揮藥效，優(yōu)選本發(fā)明采用如下制備方法制備，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)取替硝唑0.25～2份、輔料3～20份、適量吐溫-80備用；(b)取適量輔料充分?jǐn)嚢?，混合物?5～115℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
優(yōu)選的制備方法包括下列步驟(a)取替硝唑0.5～1.5份、輔料5～15份、吐溫-80 0.02～0.8份備用；(b)取適量輔料充分?jǐn)嚢?，混合物?0～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
最佳的制備方法包括下列步驟(a)取替硝唑1份、輔料9份、適量吐溫-80、吐溫-80 0.04份備用；(b)取適量輔料充分?jǐn)嚢?，混合物?4℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
其它任何劑型的藥物，如采用本發(fā)明的所選用的輔料，發(fā)明過(guò)程中僅將其中的藥物加以替換，換成其它任何一種藥物或有效成分或?yàn)橹兴幪崛∥?、中藥有效成分、中藥材，基因制劑等，但所選用的藥物輔料為本發(fā)明的輔料，則此藥物均在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國(guó)家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過(guò)藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點(diǎn)如制備簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來(lái)源于天然植物或以天然植物來(lái)源的基質(zhì)輔料為主，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來(lái)替代目前的化學(xué)合成輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來(lái)越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無(wú)毒副作用的純天然藥物的問(wèn)題。
2、解決滴丸制劑出口中的一些問(wèn)題本發(fā)明藥物也可解決藥物制劑，特別是滴丸制劑在出口過(guò)程中所遇到的一些問(wèn)題，解決因?yàn)椴煌膰?guó)家，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲國(guó)家對(duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認(rèn)定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國(guó)家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國(guó)際市場(chǎng)，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。
3、解決滴丸制劑口味較差的問(wèn)題并進(jìn)一步提高藥物起效速度(溶散時(shí)限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時(shí)限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療炎癥的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過(guò)程中的一些問(wèn)題本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營(yíng)養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見(jiàn)其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對(duì)安全、無(wú)毒副作用，大量試驗(yàn)證明，以此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過(guò)程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點(diǎn)，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的制備工藝試驗(yàn)以及藥理學(xué)、藥效學(xué)試驗(yàn)所得到的制劑。本發(fā)明療效顯著，具有抑菌消炎之功效，臨床上用于治療厭氧菌為主的口腔混合感染疾病、牙周炎、冠周炎及牙疳槽癥等疾病。本發(fā)明組方合理，藥物毒副作用低，克服了以往替硝唑片起效慢的缺點(diǎn)，是一種經(jīng)濟(jì)、實(shí)惠、療效確定的治療驚厥及癲癇的藥物。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用新基質(zhì)替硝唑滴丸與以聚乙二醇為基質(zhì)輔料制成的替硝唑滴丸的溶散時(shí)限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
試驗(yàn)例1溶散時(shí)限、重量差異對(duì)比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的替硝唑滴丸進(jìn)行比較，通過(guò)測(cè)定溶散時(shí)限，考察其良好的釋放效果；通過(guò)測(cè)定丸重差異等指標(biāo)，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)替硝唑滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的替硝唑滴丸(舊)，參見(jiàn)文獻(xiàn)滴制。
2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定；丸重差異按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
本發(fā)明是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，經(jīng)過(guò)大量的制備工藝試驗(yàn)以及藥理學(xué)、藥效學(xué)試驗(yàn)所得到的制劑。本發(fā)明療效顯著，臨床上用于治療各種原因所致的牙痛，尤其適用于治療胃火內(nèi)盛所致的牙痛、齒齦腫痛、口瘡；齒齦、牙周炎、口腔潰瘍。本發(fā)明組方合理，藥物毒副作用低，克服了西藥治療牙痛藥物副作用較大，中藥療效低、藥味多、不適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)的缺點(diǎn)，是一種經(jīng)濟(jì)、實(shí)惠、療效確定的治療牙痛的藥物。本發(fā)明克服目前滴丸制劑溶散時(shí)限較慢、口感不佳的缺點(diǎn)，采用低熔點(diǎn)，純天然的基質(zhì)輔料制成的用于治療牙痛的滴丸劑，是目前較為理想的治療牙痛的藥物。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用牙痛寧滴丸的溶散時(shí)限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
試驗(yàn)例1溶散時(shí)限、重量差異對(duì)比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的牙痛寧滴丸進(jìn)行比較，通過(guò)測(cè)定溶散時(shí)限等指標(biāo)，考察其良好的釋放效果；通過(guò)重量差異，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)牙痛寧滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的牙痛寧滴丸(舊)，市售。
2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定；丸重差異按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1三批以新型基質(zhì)輔料制成的牙痛寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的牙痛寧滴丸(舊)溶散時(shí)限、重量差異比較


表2.2三批以新型基質(zhì)輔料制成的替硝唑滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的替硝唑滴丸(舊)性狀觀察比較

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)替硝唑滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的替硝唑滴丸相似，稍強(qiáng)；替硝唑新基質(zhì)滴丸的滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的替硝唑滴丸相似。結(jié)果說(shuō)明，新舊基質(zhì)輔料制成的替硝唑滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說(shuō)明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(a)取替硝唑1g，木糖醇7.5g、海藻酸1.5g，吐溫-80 0.04g備用；
(b)取木糖醇和海藻酸混合均勻，在70～120℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪勻，在75～85℃條件下滴至0～10℃液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例2(a)取替硝唑1g，木糖醇6.9g、淀粉2.1g，吐溫-80 0.04g備用；(b)取木糖醇和淀粉混合均勻，在110～115℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌10分鐘，在60～70℃條件下滴至0～10℃甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例3(a)取替硝唑0.25g，赤蘚糖醇15g、阿拉伯膠5g，吐溫-80 0.01g備用；(b)取赤蘚糖醇和阿拉伯膠混合均勻加，在80～115℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪勻，在80～99℃條件下滴至植物油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例4(a)取替硝唑0.5g，木糖醇10g、阿拉伯膠5g，吐溫-80 0.05g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混合，加熱至80～85℃，加入替硝唑及吐溫-80，攪勻，在80～82℃條件下滴至冷凝劑液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例5(a)取替硝唑0.72g，木糖醇8.1g、阿拉伯膠5.3g，吐溫-80 0.03g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混合，混合物在75～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為100分鐘，保溫，在55～65℃溫度下滴制，滴管口徑為1.80～4.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例6(a)取替硝唑1.5g，乳糖醇25g、淀粉5g，吐溫-80 0.08g備用；(b)取乳糖醇與淀粉的混合，混合物在65℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為12分鐘，保溫，在55℃溫度下滴制、滴管口徑為2.0毫米，滴入-20～5℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例7(a)取替硝唑1.2g，木糖醇25.5、淀粉8.5、阿拉伯膠1.5g，吐溫-80 0.3g備用；(b)取木糖醇、淀粉和阿拉伯膠混和均勻，混合物在75～95℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20分鐘，保溫，在65～70℃溫度下滴制，滴管口徑為1.30～毫米，滴入-20～25℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例8
(a)取替硝唑1.5g，木糖醇6、阿拉伯膠1g，吐溫-80 0.05g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為15～20分鐘，保溫，在60～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.60毫米，滴入0～10℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例9(a)取替硝唑7.2g，乳糖醇32.4g、淀粉8.1g，吐溫-80 0.3g備用；(b)取乳糖醇與淀粉的混合均勻，混合物在85～115℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～12分鐘，保溫，在85～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～3.8毫米，滴入-20～25℃的植物油中，制成2000粒滴丸，即得。
實(shí)施例10(a)取替硝唑6.2g，木糖醇30g、淀粉8.5g、西黃蓍膠2g，吐溫-80 0.15g備用；(b)取木糖醇、西黃蓍膠與淀粉的混合均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟中，制成2000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例11(a)取替硝唑1.2g，木糖醇7.5g、阿拉伯膠2.5g、紅藻膠1g，吐溫-80 0.03g備用；(b)取紅藻膠、木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入10～18℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例12(a)取替硝唑2g，乳糖醇6.5、淀粉1g，吐溫-80 0.01g備用；(b)取乳糖醇與淀粉的混合均勻，混合物在65～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～20分鐘，保溫，在60～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.31～3.5毫米，滴入5～10℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例13(a)取替硝唑0.72g，木糖醇31.5、阿拉伯膠9g，吐溫-80 0.3g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠充分?jǐn)嚢?，混合物?0～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0～5℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例14(a)取替硝唑1.5g，木糖醇23.5、蟲(chóng)膠7.0g，吐溫-80 0.08g備用；(b)取木糖醇和蟲(chóng)膠充分混和，混合物在60～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為25～30分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為2.1～3.5毫米，滴入0℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例15(a)取替硝唑1g，D-核糖6g、黃原膠3，吐溫-80 0.04g備用；(b)取D-核糖、黃原膠混和均勻，混合物在68℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在62℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例16(a)取替硝唑1g，木糖醇6g、淀粉3份，吐溫-80 0.03g備用；(b)取木糖醇和淀粉充分?jǐn)嚢?，混合物?4℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例17(a)取替硝唑1g，乳糖醇7.5g、淀粉1.5g，吐溫-80 0.06g備用；(b)取乳糖醇和淀粉充分?jǐn)嚢?，混合物?0～66℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～66℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成1500粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例18(a)取替硝唑1g，木糖醇15g、阿拉伯膠8g，吐溫-80 0.02g備用；(b)取木糖醇和淀粉充分?jǐn)嚢?，混合物?8～68℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20～30分鐘，保溫，在58～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入2～8℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種抑菌消炎的藥物，其特征在于它是由替硝唑0.25～2份、輔料3～20份、適量吐溫-80，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說(shuō)的填充劑選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲(chóng)膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋(píng)果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說(shuō)的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的抑菌消炎的藥物，其特征在于它是由替硝唑0.5～1.5份、輔料5～15份、吐溫-80 0.02～0.8份，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權(quán)利要求2所述的抑菌消炎的藥物，其特征在于它是由替硝唑1份、輔料9份、適量吐溫-80、吐溫-80 0.04份，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的抑菌消炎的藥物，其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來(lái)源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹(shù)脂、泊洛沙姆、明膠。
5.如權(quán)利要求3所述的抑菌消炎的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
6.如權(quán)利要求3所述的抑菌消炎的藥物，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權(quán)利要求3所述的抑菌消炎的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8.權(quán)利要求1、2或3所述的抑菌消炎的藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取替硝唑0.25～2份、輔料3～20份、適量吐溫-80備用；(b)取適量輔料充分?jǐn)嚢瑁旌衔镌?5～115℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
9.如權(quán)利要求8所述的抑菌消炎的藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取替硝唑0.5～1.5份、輔料5～15份、吐溫-80 0.02～0.8份備用；(b)取適量輔料充分?jǐn)嚢?，混合物?0～85℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
10.如權(quán)利要求8所述的抑菌消炎的藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取替硝唑1份、輔料9份、適量吐溫-80、吐溫-80 0.04份備用；(b)取適量輔料充分?jǐn)嚢?，混合物?4℃加熱熔融，加入替硝唑及吐溫-80，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療炎癥的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學(xué)合成輔料不在某些國(guó)家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點(diǎn)，是一種天然程度更高，安全性更強(qiáng)、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1626139SQ200310107298
公開(kāi)日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者李永強(qiáng), 陳建明, 祝國(guó)光, 鄭永鋒, 朱永宏, 李旭, 章順楠, 劉金平, 葉正良, 魏峰 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司