專利名稱：口服水飛薊素緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種以PVP K15為載體將水飛薊素制備成固體分散體再制成口服緩釋制劑的技術(shù)—口服水飛薊素緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊素難溶于水和一般有機(jī)溶劑，口服吸收差，生物利用度低，從而影響臨床療效。
中國專利申請1391894(申請?zhí)?2125823)公開了一種“含環(huán)糊精或其衍生物的水飛薊素注射液”，其工藝是將水飛薊素在環(huán)糊精或其衍生物的包合作用下，溶解于水中，從而制備注射液。
中國專利申請1397277(申請?zhí)?2125820)公開了一種“水飛薊素注射液的制備方法”，其工藝是將水飛薊素與堿反應(yīng)成鹽后，溶解于水中，從而制得水飛薊素注射液。
中國專利申請1317486(申請?zhí)?1101489)公開了一種“丙酮法生產(chǎn)水飛薊素工藝”，其工藝是采用丙酮作為溶媒提取水飛薊素，將合格的水飛薊籽榨成2mm厚的油餅后粉碎，過40目篩，定量裝入提取罐，加入定量的丙酮在60℃下循環(huán)提取20小時，提取液經(jīng)濃縮后得到水飛薊油膏，將油膏干燥后得到水飛薊素粗品，將粗品用石油醚脫脂后進(jìn)行第二次干燥，干燥后粉碎，過180目篩，出水飛薊素。
中國專利申請(申請?zhí)?0801319)公開了一種“水飛薊素的口服微乳劑組合物”，其特征是以有機(jī)溶劑，表面活性劑和油為輔助表面活性劑，以Carduusmarianus提取物、水飛薊素或水飛薊素衍生物為模型藥物，從而使水飛薊素的體內(nèi)生物利用度大大提高。
中國專利申請1418637(申請?zhí)?2156856)公開了一種“治療肝炎的水飛薊賓葡甲胺分散片及其制備方法”，其特征是由水飛薊賓葡甲胺(SilybinMeglumine)以及其余十種輔料組成，主要用于急性肝炎，慢性肝炎，初期肝硬化，脂肪肝，中毒性肝損害時保肝臟。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種口服水飛薊素緩釋制劑及其制備方法，它采用固體分散技術(shù)，以PVP K15為載體將其制成了固體分散體，以增加藥物的溶出，提高其口服生物利用度。
本發(fā)明制劑按重量百分比含有如下組分水飛薊素固體分散體 10％-80％起緩釋作用的輔料 5％-80％其他輔料 余量水飛薊素固體分散體中按重量百分比含有水飛薊素5％-80％，PVP K1520％-95％。
本制劑包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑，還包括先制成微囊、微球等再制成制劑的各種制劑。
上述起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。
上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、助漂劑、發(fā)泡劑、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、聚乙二醇(聚乙二醇200～400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用藥用表面活性劑Tween(如Tween-80)、CremophorRH40、Poloxamer、PH調(diào)節(jié)劑及十二烷基硫酸鈉等；PH調(diào)節(jié)劑可以是氨基酸鹽、磷酸鹽(如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀)、檸檬酸鹽、醋酸及醋酸鹽、酒石酸鹽等一種或一種以上弱酸性或弱堿性緩沖物。乳化劑可采用表面活性劑(如Tween-80、十二烷基硫酸鈉、Tween-85、Mrij 35、Migyol30、Tagat To、Migyol 812等)，大豆卵磷脂，油酸及油酸鹽，油醇，膽酸及膽酸鹽等中的一種或幾種；膜材料可采用醋酸纖維素、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
上述的制劑的劑型有片型、包衣型、膠囊劑或其它劑型。
本發(fā)明所述的水飛薊素的增溶組合物可以采用以下方法制備(一)、將水飛薊素采用微粉化粉碎(二)、采用熔融法或溶劑法或溶劑熔融法等固體分散體制備方法制備水飛薊素固體分散體本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是水飛薊素固體分散體緩釋制劑，較之水飛薊素片，既增加藥物溶出，提高口服生物利用度，從而減少給藥劑量，提高病人的順應(yīng)性，又具有普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備簡單，便于包裝、儲存及運(yùn)輸和攜帶的優(yōu)點(diǎn)。


圖1為根據(jù)實(shí)施例1制備的緩釋制劑的溶出曲線2為根據(jù)實(shí)施例2制備的緩釋制劑的溶出曲線圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例1片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 50％HPMC K4M9％
乳糖39％十二烷基硫酸鈉 1％硬脂酸鎂1％無水乙醇適量制備方法制備水飛薊素-PVP K15固體分散體按比例將水飛薊素與PVPK15混溶于無水乙醇中，采用溶劑法制成水飛薊素-PVP K15固體分散體。在水飛薊素-PVP K15固體分散體中加入阻滯劑、填充劑、潤滑劑等藥用輔料，按一定的工藝處理后，混和均勻，粉末直接壓片，即得水飛薊素緩釋片。HPMCK15M為親水性聚合物，在該制劑中為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制水飛薊素的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。
實(shí)施例2采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例2片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 40％HPMC K100 15％乳糖20％微晶纖維素 23％十二烷基硫酸鈉 1％硬脂酸鎂1％無水乙醇適量制備方法按比例將水飛薊素、PVP K15及處方量的阻滯劑混溶于無水乙醇中，待全部溶解后，再加入處方量的已混和均勻的其他輔料，按一定的工藝處理后，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取顆粒檢查合格后，加入適量硬脂酸鎂，混和均勻后壓片，即得水飛薊素緩釋片。
以該法制得的水飛薊素緩釋片工藝簡單，對設(shè)備要求低，適合工業(yè)生產(chǎn)。
實(shí)施例3采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例3片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 50％乙基纖維素 5％乳糖10％十二烷基硫酸鈉 2％微晶纖維素 32％滑石粉 1％無水乙醇適量制備方法按比例將水飛薊素、PVP K15及處方量的阻滯劑混溶于無水乙醇中，待全部溶解后，再加入處方量的已混和均勻的其他輔料，按一定的工藝處理后，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取顆粒檢查合格后，加入適量滑石粉，混和均勻后壓片，即得水飛薊素緩釋片。
乙基纖維素為不溶性骨架材料，藥物分散在不溶性骨架材料中，藥物釋放速度取決于擴(kuò)散速度與藥物的溶解速度無關(guān)。藥物在骨架里呈飽和溶液狀態(tài)，從不溶性骨架材料釋放，達(dá)到緩釋目的。
實(shí)施例4采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例4片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 30％聚羧乙烯20％乳糖30％Tween 805％淀粉14％硬脂酸 1％無水乙醇適量制備方法按比例將水飛薊素、PVP K15及處方量的阻滯劑、表面活性劑混溶于無水乙醇中，待全部溶解后，再加入處方量的已混和均勻的其他輔料，按一定的工藝處理后，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取顆粒檢查合格后，加入適量硬脂酸，混和均勻后壓片，即得水飛薊素緩釋片。
親水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制水飛薊素的擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。
實(shí)施例5采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例5片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 40％聚丙烯酸樹脂20％微晶纖維素 35％十二烷基硫酸鈉 1％硬脂酸鎂1％無水乙醇適量10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液3％制備方法按比例將水飛薊素、PVP K15混溶于無水乙醇中，待全部溶解后，再加入處方量的已混和均勻的其他輔料，按一定的工藝處理后，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，取顆粒檢查合格后，加入適量硬脂酸鎂，混和均勻后壓片，再以已混和均勻的聚丙烯酸樹脂和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液進(jìn)行包衣，即得水飛薊素腸溶型緩釋片。
聚丙烯酸樹脂為胃腸道不溶解的聚合物為衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇液(PVP)為致孔劑，即在消化液中可溶解，使衣膜上有微孔，藥物從微孔中釋放，起緩釋作用。
實(shí)施例6采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例6片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 30％HPMC K100LV 40％硬脂酸 7％堿式碳酸鎂 11％
十二烷基硫酸鈉 1％硬脂酸鎂1％無水乙醇適量制備方法制備水飛薊素-PVP K15固體分散體按比例將水飛薊素與PVPK15混溶于無水乙醇中，采用溶劑法制成水飛薊素-PVP K15固體分散體。在水飛薊素-PVP K15固體分散體中加入阻滯劑、填充劑、潤滑劑等藥用輔料，按一定的工藝處理后，混和均勻，粉末直接壓片，即得水飛薊素緩釋片。HPMCK100LV為親水性聚合物，遇胃液膨脹形成凝膠屏障，維持骨架的密度小于胃內(nèi)容物密度，而漂浮于胃液上；硬脂酸為助漂劑，并能降低骨架的水化速度；堿式碳酸鎂為發(fā)泡劑，遇胃酸產(chǎn)生CO2，可進(jìn)一步減輕制劑的密度，從而延長水飛薊素片在胃中的滯留時間，達(dá)到緩釋目的。
實(shí)施例7采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實(shí)施例7片劑按重量百分比含如下成分水飛薊素固體分散體 50％糖粉16％微晶纖維素 30％十二烷基硫酸鈉 3％硬脂酸鎂1％無水乙醇適量以上個組分為核心部分。
羥丙甲纖維素12g丙二醇 3g二氧化鈦3gPEG6000 1g十二烷基硫酸鈉 0.5g滑石粉 2g水 120ml以上各藥為包衣水混懸液。
制備方法按比例將水飛薊素、PVP K15混溶于無水乙醇中，待全部溶解后，再加入處方量的已混和均勻的其他輔料，按一定的工藝處理后，制成軟材，采用一定的工藝將其制備成微丸。將微丸用已配好的包衣液進(jìn)行包衣，制得包衣微丸，裝入膠囊，即得水飛薊素緩釋膠囊。
親水性薄膜衣(HPMC等)口服后，遇消化液，構(gòu)成薄膜衣的親水聚合物吸水溶脹，形成凝膠屏障，控制了藥物釋放。
權(quán)利要求
1.口服水飛薊素緩釋制劑，其特征在于按重量百分比該制劑含有如下成分水飛薊素固體分散體10％-80％起緩釋作用的輔料 5％-80％其他輔料 余量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服水飛薊素緩釋制劑，其特征在于以PVP K15為載體的水飛薊素固體分散體，按重量百分比該固體分散體含有水飛薊素 5％-80％PVP K15 20％-95％
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服水飛薊素緩釋制劑，其特征在于水飛薊素固體分散體中的載體為PVPK15。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服水飛薊素緩釋制劑，其特征在于起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽類。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服水飛薊素緩釋制劑，其特征在于輔料為藥物載體、抗粘劑、致孔劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、助漂劑、發(fā)泡劑、增溶劑、膜材料、溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服水飛薊素緩釋制劑，其特征在于制劑的劑型有片型、包衣型、膠囊型。
7.一種如權(quán)利要求1所述的口服水飛薊素緩釋制劑的制備方法，其特征在于a、將水飛薊素采用微粉化粉碎；b、采用熔融法或溶劑法或溶劑熔融法等固體分散體制備方法制備水飛薊素固體分散體；其中水飛薊素5％-80％，PVP K15 20％-95％；c、在水飛薊素固體分散體中加入配方配比要求的輔料，混合均勻壓片或制成軟材制?；蛑瞥晌⑼柽M(jìn)行包衣裝入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種名稱為口服水飛薊素緩釋制劑及其制備方法，它具有制備方法簡單，副作用小，血藥濃度平穩(wěn)，給藥次數(shù)少，藥效持續(xù)時間長，顯著提高生物利用度，能夠使藥物緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)的特點(diǎn)，本發(fā)明中含水飛薊素的增溶組合物10％－80％，阻滯劑5％－80％及余量的藥用輔料。將水飛薊素采用微粉化粉碎；采用熔融法或溶劑法或溶劑熔融法等固體分散體制備方法制備水飛薊素固體分散體；在水飛薊素固體分散體中加入配方配比要求的輔料，混合均勻壓片或制成軟材制?；蛑瞥晌⑼柽M(jìn)行包衣裝入膠囊。本發(fā)明與現(xiàn)有普通片劑相比，其主要特點(diǎn)是對治療慢性肝炎、遷延性肝炎及酒精肝等疾病具有顯著療效，從而擴(kuò)大此類產(chǎn)品的市場需求。
文檔編號A61K31/357GK1543943SQ20031010519
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月26日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 姜華威, 劉宏飛, 何仲貴 申請人:沈陽藥科大學(xué)