專利名稱：疼痛繼發(fā)性抑郁(dsp)的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域涉及到并發(fā)有慢性疼痛的非典型抑郁癥的治療。
背景技術(shù)：
人們認為慢性疼痛導致臨床抑郁癥的高發(fā)率，有估計表明幾乎有三分之二患有慢性非惡性疼痛的病人同時伴有抑郁或焦慮并發(fā)癥。治療慢性疼痛的問題之一是人們對什么原因?qū)е铝颂弁礌顟B(tài)的出現(xiàn)知之甚少。當個人經(jīng)歷急性傷害后，就會發(fā)生急性疼痛。因其經(jīng)常在沒有出現(xiàn)患疾病的情況下發(fā)生且利用常規(guī)鎮(zhèn)痛劑難以治療，因此慢性疼痛更加復雜。慢性疼痛通常繼發(fā)于急性傷害之后，但在受傷部位治愈后不知由何原因仍持續(xù)下去。
慢性疼痛亦可由正患有類似慢性疲勞綜合癥(CFS)，纖維肌痛綜合癥(FMS)，關(guān)節(jié)炎的狀態(tài)，或一種類似癌癥或多發(fā)性硬化癥類疾病所引發(fā)。致痛成因難于消除或予以治療，病痛本身難于解除。這使人產(chǎn)生無助，無力，自尊心和社會支持感下降(Brown等人Br J Psychiatry 147，612-22(1985))。這種情況常導致抑郁，焦慮和挫折感，而這些因素又進一步使疼痛惡化。慢性或頑固性疼痛常持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年?；加新蕴弁吹牟∪顺＿M展為情緒問題，導致抑郁癥發(fā)生；最壞的情況，可導致出現(xiàn)自殺企圖。
文獻中已有記載說慢性疼痛與抑郁癥之間有高度共病性，大約有將近50％患慢性疼痛的病人表現(xiàn)出顯著水平的抑郁(Romano and Turner Psychol.Bull.，9718-34(1985))。抑郁常共發(fā)于受CFS和FMS病患折磨的人身上。多例研究報道說抑郁是慢性疼痛病人無力的重要預(yù)測指標(如，Haley等Pain，23337-343(1985)；Dworkin等，Pain，24343-353(1986)；Doan，B.and Wadden Pain，3675-84(1989))也是治療動機的預(yù)測指標(Kerns and Haythornthwaite J.Consult.Clin.Psychol.，56870-876(1988))。
抑郁是指構(gòu)成精神疾病的反常情緒或一組癥狀。抑郁癥狀包括情緒和情感障礙(情緒抑郁，對活動的興趣和愉悅降低)，身體功能(體重和胃口改變，精神運動障礙，睡眠障礙和疲勞和無力)以及認知過程(感覺無價值和罪惡，注意力障礙，優(yōu)柔寡斷，想死或自殺和也可能有錯覺/幻想)。此類癥狀強度，持續(xù)期和頻率不同使得抑郁癥劃分為不同的類別。其它重度抑郁發(fā)作的癥狀包括呼叫，自憐，無望感，易怒，郁思，自尊感下降，性欲下降，虛無，社交退縮，記憶障礙，感覺不充實和悲觀)。這些癥狀概括于精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊-美國精神病協(xié)會，第4版，修改文本(DSM-IV-TR；1994)。
非典型性抑郁是抑郁障礙的一種類型，包括在DSM-IV-TR420頁，人們對其有著相當?shù)呐R床和研究興趣。盡管目前尚未清楚在慢性疼痛病人中，這一診斷性狀有多普遍，肯定有疼痛病人表現(xiàn)出非典型抑郁的特征。
至少有兩大類型與傳統(tǒng)定義的抑郁癥不同的非典型抑郁癥(Davidson等，Arch.Gen.Psychiatry，39，527-34(1982)；Paykel等，Psychol.Med.，13，131-9(1983)；Paykel等，Arch.Gen.Psychiatry，391041-9(1982))。其中一個類型并發(fā)有嚴重焦慮以及恐懼癥，緊張和疼痛。另一種類型的非典型的抑郁癥特征是顛倒的生長性癥狀，例如食欲增強(而不是下降)，體重增加和睡眠增多。
這暗示，單胺神經(jīng)遞質(zhì)已參與了身體對疼痛和抑郁的反應(yīng)。去甲腎上腺素(NE)和血清素(5-HT)是起源于大腦和廣泛漫布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT和NE參與了脊髓到大腦的疼痛傳遞調(diào)控，并控制著身體情緒和對壓力的反應(yīng)。電刺激這些腦部區(qū)域可釋放出5-HT和NE，并且已有報道說可于動物和人中產(chǎn)生深度痛覺喪失(Akiland Liebeskind Brain Res 94279-296(1975))。相反，在大鼠實驗中，血清素的損耗卻可使對疼痛反應(yīng)增強(Berge等，Brain Res 27151-64(1983))。在疼痛感知調(diào)節(jié)上，NE和5-HT之間也似乎具有協(xié)同行為。大鼠研究表明外部給藥5-HT導致的痛覺喪失可以通過在脊髓中耗盡NE而阻斷(Post等，Brain Res 36318-27(1986))。
有相當可觀的證據(jù)表明抑郁癥歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺水平降低。對患有抑郁癥病人的腦脊髓液的分析已表現(xiàn)出血清素和去甲腎上腺素水平及其相應(yīng)代謝物的降低?；加幸钟舭Y的病人已表現(xiàn)出其它的單胺功能障礙的指示因子，例如血清素轉(zhuǎn)運體結(jié)合降低，血小板和大腦組織的血清素攝入降低，以及周圍去甲腎上腺素受體的改變和神經(jīng)內(nèi)分泌對去甲腎上腺素的反應(yīng)的變化。(Owens and Nemeroff Clin Chem 40288-95(1995)；Delgado等，Arch Gen Psychiatry 47411-418(1990)，Vetulani and Sulser Nature 257495-6(1975)；Vetulani等，Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol 293109-114(1976)；Potter and Manji Clin Chemistry 40279-287(1994))。
目前抑郁的治療通過許多不同的神經(jīng)化學機制增加血清素。三環(huán)抗抑郁劑是一類普通的抗抑郁劑，通過阻斷再攝取或抑制其代謝，可增加突觸間隙中的NE和5-HT的濃度。增加的NE突觸可用性，使得β-去甲腎上腺素-受體-耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)脫敏作用延遲。大多數(shù)臨床有效的抗抑郁劑治療，包括電驚厥療法都有此生物化學行為(Baker andGreenshaw，Cell Molec.Neurobiol.，91-44(1989))?？蛇x擇性抑制5-HT再攝取的藥物可有效治療抑郁癥?？勺钄嘣贁z取抑制劑的藥物能使抑郁舊病復發(fā)，支持了此類藥物的重要性。(Owens and Nemeroff Clin Chem 40288-95(1995)；Blier and deMontignyTrends Pharmacol Sci 15220-226(1994)；Delgado等，Arch Gen Psychiatry 47411-418(1990)。目前抑郁癥的治療包括三環(huán)抗抑郁劑，單胺氧化酶抑制劑，鋰，選擇性5-HT再攝取抑制劑，雙重再攝取抑制劑和選擇性NE再攝取抑制劑。三環(huán)抗抑郁劑和選擇性5-HT再攝取抑制劑通常在治療非典型性抑郁癥的癥狀，如疼痛和焦慮時，沒有效力，通常也不作為一線療法(Joyce等，NZJPsychiatry 36384-391(2002)；Stewart等，Neuropsychopharmacology 26237-245(2002))。盡管單胺氧化酶抑制劑在治療非典型性抑郁癥時有效，但其副作用和處方相關(guān)的飲食限制消弱了其作為一線治療的適應(yīng)性。
不同類型的抑郁以癥狀類型，強度和頻率為特征，每種類型優(yōu)選對不同的治療藥物起反應(yīng)。種類多樣的單胺再攝取抑制劑是治療此大類精神疾病的理想藥物。對每種單胺轉(zhuǎn)運體具備不同親合力的不同治療化合物是適于治療之用理想藥物，并提供了治療眾多類型抑郁癥所必需的細微差別。
因而本發(fā)明的目的之一是提供一種治療和/或預(yù)防疼痛繼發(fā)性非典型抑郁癥(DSP)的方法。
本發(fā)明的進一步目的在于提供一種治療或預(yù)防疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)的非典型抑郁成分以及疼痛的方法(例如，慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)。
本發(fā)明的進一步目的在于提供一種治療和/或預(yù)防疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)且不會充分增加癲癇發(fā)作危險的方法。

發(fā)明內(nèi)容
人們已經(jīng)開發(fā)出預(yù)防或治療非典型性疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)的方法。該方法通常包括給藥有效劑量的單胺再攝取抑制劑以治療或預(yù)防DSP。在一優(yōu)選實施方案中，給藥了一治療有效劑量雙重血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，或其藥物可接受鹽。最優(yōu)選的SNRI化合物是非三環(huán)SNRIs，其中血清素再攝取抑制作用要強于去甲腎上腺素再攝取抑制作用；以及雙重去甲腎上腺素血清素再攝取抑制劑(NSRIs)，其中去甲腎上腺素再攝取抑制作用強于血清素再攝取抑制作用。最優(yōu)選的化合物是米那普侖或其生物等效或藥物可接受鹽。其它優(yōu)選的化合物是度洛西汀(duloxetine)，文拉法新(venlfaxine)和西布茶明(sibutramine)，這些化合物的代謝物，衍生物或生物等效或藥物可接受鹽。在另一實施方案中，給藥了一治療有效劑量的非三環(huán)三重再攝取抑制劑(″TRI″)，或其藥物可接受鹽。TRI化合物特征在于其能阻斷三種基本的大腦單胺血清素， 去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取(并因此增加中樞濃度)。
可給藥有效劑量的化合物來治療非典型性疼痛繼發(fā)性抑郁癥的癥狀，如焦慮，疼痛和植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。


圖1的柱狀圖表示了一天兩次給藥(BID)或一天一次給藥(QD)米那普侖(milnacipran)治療纖維肌痛綜合癥(FMS)病人的整體狀況評分效果。要求病人在治療結(jié)束后以七分比例評價自己的狀況，其中1為惡化，7為極大改善；也圖示了安慰劑組評分(PL)。
圖2的柱狀圖表示了待測驗的FMS受測者的貝克抑郁指數(shù)(Beck Depression Index)評分。取研究前的分數(shù)以確定基準值和取研究終點的分值以測定因治療取得的變化。報告有一天一次(QD)或一天兩次(BID)米那普侖治療后的受測者比安慰劑組(placebo group)有顯著改善。
圖3的柱狀圖表示了在二進制響應(yīng)器疼痛分析中ITT反應(yīng)率。評分得自治療FMS病人前兩周內(nèi)獲得的數(shù)據(jù)用于建立基準值和治療結(jié)束后兩周內(nèi)獲得的數(shù)據(jù)。用米那普侖治療的兩組都證明了ITT反應(yīng)率比安慰劑組有所改善。
具體實施例方式
縮寫DSP疼痛繼發(fā)性抑郁CFS慢性疲勞綜合癥FMS纖維肌痛綜合癥5-HT 血清素NE 去甲腎上腺素DA 多巴胺NMDA N-甲基D-天冬氨酸NSAIDs 非甾體類消炎藥物SSRIs 選擇性血清素再攝取抑制劑
TCAs三環(huán)抗抑郁劑SNRIs 雙重血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其中血清素再攝取超過去甲腎上腺素再攝取。
NSRI雙重去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其中去甲腎上腺素再攝取超過血清素再攝取。
TRI 一種可阻斷5-HT，NE和DA再攝取的化合物。
I.待治療的障礙抑郁障礙是很普遍的精神病狀態(tài)，特征是出現(xiàn)負面情感，患有或不患有狂躁(例如，雙相型障礙)。基于可決定病人治療的特定癥候的出現(xiàn)，慢性和嚴重度，已對多種亞型進行描述。抑郁障礙的癥狀眾多，且強度，持續(xù)期和頻率各異。當在一特定時期內(nèi)，出現(xiàn)諸多此類癥狀時，即可對抑郁障礙進行診斷。此類癥狀列于美國精神病協(xié)會-精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊，第4版，修改文本里(DSM-IV-TR；1994)(Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders，fourth Edition，Text Revision(DSM-IV-TR；1994)。這些標準詳細描述的癥狀，反映在情緒和情感上的顯著改變(情緒壓抑，對活動興趣和樂趣降低)，身體機能(體重和胃口改變，睡眠障礙，精神運動障礙，疲勞無力)以及認知過程(感覺無價值和罪惡，注意力障礙，優(yōu)柔寡斷，想死和自殺，也可能包括錯覺和幻想)。
在DSM-IV-TR標準中，未列出一些抑郁障礙的癥狀，但它們經(jīng)常卻是重郁癥發(fā)作的一部分，包括呼叫，自憐，無望感，易怒，郁思，自尊感下降，性欲喪失，虛無妄想的念頭，社交退縮，記憶障礙，感覺不充實和悲觀(Beck A.T.，Depressionclinical，experimental，and theoretical aspects.New YorkHoeber(1967))。
非典型抑郁癥是一種類型的抑郁障礙。其中一些病人就重度抑郁或DYSNTHYMIA而言滿足DSM-IV-TR標準，但其抑郁的癥狀表現(xiàn)為非典型；其它人就特定情緒障礙而言并不滿足DSM-IV-TR標準，但卻表現(xiàn)出患有非典型抑郁癥。
非典型抑郁癥是一種壓抑情感，能暫時響應(yīng)積極生活的影響(情緒反應(yīng)性)而感覺好些，還另有持續(xù)出現(xiàn)超過兩周左右的兩種或多種植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。至少有兩大類型的非典型抑郁癥(Davidson等，Arch.Gen.Psychiatry，39，527-34(1982)；Paykel等，Psychol.Med.，13，131-9(1983)；Paykel等，Arch.Gen.Psychiatry，391041-9(1982))。其中一個類型并發(fā)有嚴重焦慮以及畏懼癥，緊張和疼痛。另一種類型的非典型抑郁癥特征是顛倒的生長性癥狀，例如食欲增強，體重增加和睡眠增多(而不是下降)。這兩類癥狀都與患慢性疼痛的病人相關(guān)。許多慢性疼痛病人抱怨有焦慮(Krishnan等，Depression as apsychopathological disorder in chronic pain.InFrance R.D.，Krishnan K.R.R.，eds.Chronic pain.Washington，DCAmerican Psychiatric Press，194-218(1988)；Krishnan等，Pain，22289-94(1985))，而其它一些人抱怨體重增加和無生機。通常認為非典型抑郁是抑郁癥的非憂郁形式，這意味，植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以被顛倒。在最近的一些方法中，對待診斷的非典型抑郁而言，非典型癥狀必須伴隨有情緒反應(yīng)，也就是“對積極環(huán)境事件的反應(yīng)，情緒有規(guī)律的提升到至少正常狀態(tài)的50％”(Quitkin等，Arch.Gen.Psychiatry，46787-93(1989))。
正如此處所用，疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)意指抑郁障礙，其特征是共同患有疼痛和非典型抑郁癥。特別而言，疼痛可以是慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，或其并發(fā)癥。特別而言，疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)可以包括非典型抑郁和慢性疼痛，其中慢性疼痛先發(fā)于非典型抑郁。另一種選擇是疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)可以包括非典型抑郁和慢性疼痛，其中非典型抑郁先發(fā)于慢性疼痛。
因非典型抑郁癥狀通常對三環(huán)抗抑郁劑或選擇性5-HT再攝取抑制劑無發(fā)應(yīng)，本治療方法并不同于以往抗抑郁劑治療。已有SNRIs用來治療疼痛，意想不到的是發(fā)現(xiàn)其在治療與非典型形式抑郁癥相關(guān)的抑郁和疼痛中頗有療效。
經(jīng)過很長的一段時期后，慢性疼痛會持續(xù)或復發(fā)，各種疾病或異常條件均可導致其發(fā)生，比如風濕性關(guān)節(jié)炎，CFS或FMS。慢性疼痛可能沒有急性疼痛劇烈。因為對疼痛的自動反應(yīng)持續(xù)不了很長時間，患有慢性疼痛的人通常并不表現(xiàn)出脈搏加速，出汗加快。其它患有慢性疼痛的人逃避外界，僅專注自己的痛苦，完全忽視家庭，朋友和外界刺激。參見莫斯比醫(yī)學護理與健康詞典，第五版(1998)(Mosby′s Medical，Nursing & AlliedHealth Dictionary，5thEdition(1998))。
腰痛，非典型胸痛，頭痛，骨盆痛，面部肌筋膜痛，腹痛或頸痛中的慢性疼痛引發(fā)DSP。另一種情況，慢性疼痛可以由疾病或諸如關(guān)節(jié)炎，暫時的頜關(guān)節(jié)機能障礙綜合癥，外傷脊髓損傷，多發(fā)性硬化，CFS，腸道易激綜合癥，慢性疲勞綜合癥，經(jīng)期前綜合癥，多發(fā)性化學物質(zhì)過敏癥，換氣過度，閉鎖性頭部外傷，纖維肌痛，風濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病，癌癥，HIV或間質(zhì)性膀胱炎引發(fā)。
神經(jīng)性疼痛通常與末稍神經(jīng)，顱神經(jīng)，脊神經(jīng)或其組合的發(fā)炎或退化相關(guān)。典型的疼痛強烈，刺痛或尖痛。潛在的障礙可能導致末稍神經(jīng)組織破壞，且可伴隨有皮膚顏色，溫度改變以及浮腫。參見莫斯比醫(yī)學護理與健康詞典，第5版(1998)，以及斯特德曼醫(yī)學詞典，第25版(1990)(Mosby′s Medical，Nursing & Allied Health Dictionary，5thEdition(1998)；and Stedman′s Medical Dictionary，25thEdition(1990))。
疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)亦可包括活躍癥狀和兩種或多種植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡，食欲增加或體重增加，重度癱瘓或?qū)Ω兄降呐懦獾娜穗H關(guān)系長時間極度敏感的非典型抑郁癥；其中植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)超過兩周左右。
人們已經(jīng)研發(fā)出一種抑郁癥的動物模型，其中動物經(jīng)過反復暴露于疼痛刺激后，發(fā)展為抑郁癥。這種實驗-誘導的抑郁癥稱作“學得無助感”，與人在經(jīng)歷慢性無法控制疼痛之后發(fā)展為抑郁癥情況類似。在該模型中，常觀察到NE有大量損耗進一步支持了單胺在抑郁中的作用。在“學得無助感”模型中，通過灌入單胺氧化酶(MAO)抑制劑以消除NE的損耗來逆轉(zhuǎn)抑郁癥(Simson等，Biol Psychiatry 1986 21724-34)。人們已經(jīng)研發(fā)出可抑制單胺降解和再攝取的藥物用來治療抑郁癥(參見Strolin-Bendetti，Encephale.1982；8(5)545-85；Rothschild Med Clin North Am 1988 72765-90；Fuller and Wong ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1985 9485-490)。
II.組合物A.活性化合物在一實施方案中，可抑制血清素，去甲腎上腺素的DRI化合物可用做預(yù)防或治療患DSP或有DSP癥狀的個體。
選擇性去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取抑制劑(NSRI)是一類可抑制NE和5-HT再攝取的化合物，其中對NE再攝取的抑制要強于對5-HT再攝取的抑制。已公知有多種技術(shù)用來測定特殊NSRI的去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取的抑制作用。在一實施方案中，可以根據(jù)NE和5-HT再攝取抑制的IC50數(shù)值計算比例。例如，有報道說，對于米那普侖，去甲腎上腺素再攝取的IC50是100nM，而血清素再攝取抑制的IC50是200nM。參見，Moret等，Neuropharmacology，24(12)1211-1219，1985；Palmier等，(1989)Eur J Clin Pharmacol 37(3)235-8。
選擇性NSRI的NE∶5-HT再攝取抑制比率至少約為1。具體的說，選擇性NSRI的NE∶5-HT再攝取抑制比率高達約50。更具體地說，選擇性NSRI的NE∶5-HT再攝取抑制比率為從約1∶1到約50∶1。更具體地說，選擇性NSRI的NE∶5-HT再攝取抑制比率為從約1∶1到約20∶1。更具體的說，選擇性NSRI的NE∶5-HT再攝取抑制比率為從約1∶1到約5∶1。NSRI不應(yīng)完全增加患癲癇的風險。
氨基環(huán)丙烷衍生物是一種具有適當?shù)倪x擇性去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取抑制的氨基環(huán)丙烷化合物。例如，適合的氨基環(huán)丙烷衍生物在以下專利和文獻中公開美國專利5,621,142；WO95/22521；Shuto等，J.Med.Chem.，382964-2968，1995；Shuto等，J.Med.Chem.，394844-4852，1996；Shuto等，J.Med.Chem.，413507-3514，1998；和Shuto等，J.Med.Chem.，85207-213，2001。
一種氨基環(huán)丙烷衍生物是米那普侖，(±)-順-2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺。CAS登記號是92623-85-3。制備米那普侖的方法，例如，已經(jīng)在美國專利4,478,836及其所引用的參考文獻中公開。米那普侖的右旋對映體對去甲腎上腺素和血清素再攝取的抑制活性比外消旋混合物再攝取抑制活性強約兩倍，左旋對映體的效用低的多。參見例如，Viazzo等，1996，Tetrahedron Lett.37(26)4519-4522；Deprez等，1998，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.23(2)166-171。因此，米那普侖可以以純對映體形式給藥(例如，純右旋對映體)或作為左旋或右旋對映體混合物給藥，比如外消旋混合物。
米那普侖的NE∶5-HT比率約為2∶1。(參見，Moret等，(1985)Neuropharmacology24(12)1211-9。Palmier等，(1989).Eur J Clin Pharmacol 37(3)235-8。)米那普侖及其衍生物也在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體處有拮抗效應(yīng)。參見Shuto等，1995，J.Med.Chem.，382964-2968；Shuto等，1996，J.Med.Chem.，394844-4852；Shuto等，1998，J.Med.Chem.，413507-3514；以及Shuto等，2001，Jpn.J.Pharmacol.，85207-213。具有NMDA受體拮抗特性的SNRI化合物的IC50數(shù)值可以是從約1nM到100μM。例如，有報道說米那普侖的IC50數(shù)值約6.3μM。在以下文獻和專利中公開的氨基環(huán)丙烷衍生物WO95/22521；美國專利5,621,142；Shuto等，J.Med.Chem.，382964-2968，1995；Shuto等，J.Med.Chem.，394844-4852，1996；Shuto等，J.Med.Chem.，413507-3514，1998；以及Shuto等，Jpn.J.Pharmacol.，85207-213，2001或?qū)E再攝取的抑制強于對5-HT再攝取的抑制并具有NMDA拮抗性質(zhì)的其它化合物，可用于治療DSP。關(guān)于米那普侖的其它信息可以在默克索引，第12版，在6281登陸(Merck Index，12th Edition，at entry 6281)。
另一個優(yōu)選的化合物是比西發(fā)啶(Bicifadine)；1-(4-甲基-苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷鹽酸鹽。CAS登記號是71195-57-8。比西發(fā)啶是一種具有NMDA受體拮抗性質(zhì)的NSRI化合物。有描述說比西發(fā)啶是一種非麻醉鎮(zhèn)痛化合物(Porter等，Curr Therapeutic Res 30；1981；Wang等，J Clin Pharmacol 1982，22160-164)。
另一優(yōu)選化合物是西布茶明；(環(huán)丁烷甲胺或1(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-，鹽酸鹽一水合物)。CAS登記號是125494-59-9[一水合物]，84485-00-7[無水]；和106650-56-0[西布茶明]。西布茶明是一種TRI化合物，可阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，去甲腎上腺素和血清素的再攝取。西布茶明的化學結(jié)構(gòu)在現(xiàn)有技術(shù)中公知。此化合物在美國專利4,939,175以及Buckett等，(Prog.Nuero-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat 1988 12575-584)中有描述。
另一優(yōu)選化合物是文拉法辛；(±)-1-[α-(二甲基氨基)甲基]-對甲氧基芐基]環(huán)己醇鹽酸鹽。其CAS登記號是99300-78-4；93413-69-5。文拉法辛和相同的合成制備物在例如美國專利4,535,186；4,761,501及其引用的參考文獻中公開。
另外一優(yōu)選化合物是度洛西??；2-噻吩丙胺，N-甲基-γ-(1-萘次甲基氧基)-鹽酸鹽。其CAS登記號是116539-59-4。度洛西汀和相同的合成制備物在例如美國專利4,956,388及其引用參考文獻中公開。三環(huán)抗抑郁劑是眾所周知的一類抗抑郁化合物，特征為熔合的三環(huán)核。通常分類為三環(huán)抗抑郁劑的化合物包括丙咪嗪，去甲丙咪嗪(desipramine)，氯米帕明(clomipramine)，三甲丙咪嗪(trimipramine)，阿米替林(amitriptyline)，去甲普林(nortriptyline)，多塞平(doxepin)以及普羅替林(protriptyline)。
非典型抑郁癥通常不對三環(huán)抗抑郁劑作出響應(yīng)，不認為此類化合物是一線療法(Joyce等，NZJPsychiatry 2002 36384-391；Stewart等，Neuropsychopharmacology 200226237-245)。
B.鹽及衍生物盡管以上描述涉及特定化合物，也可以利用這些活性化合物的對映體，立體異構(gòu)體，代謝物，衍生物和鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知此類化合物的合成方法。藥物可接受鹽例子包括，但不限于，堿性殘基如胺的無機或有機酸鹽，以及酸性殘基如羧酸的堿性或有機鹽。藥物可接受鹽包括常規(guī)非毒性鹽或母體化合物形成的季銨鹽，例如，來自非毒性無機或有機酸。常規(guī)非毒性鹽包括得自無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的鹽；以及由有機酸，如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，撲酸，馬來酸，草酰乙酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸和羥乙磺酸制備的鹽。藥物可接受鹽可通過常規(guī)化學方法由母體化合物合成，母體化合物含有堿性或酸性部分。通常，此類鹽可以通過此類化合物的自由酸或堿形式與一定化學計量量的適當?shù)膲A或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者混合物中反應(yīng)制備而得。通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或乙腈。適當?shù)柠}名單可在雷氏藥學大全，第17版中找到(Mack出版公司，Easton，PA，1985，p.1418)。
前藥是一種共價鍵物質(zhì)，可于體內(nèi)釋放出活性母體藥物。通過對存在于化合物中的官能團進行修飾來制備前藥，以致或在常規(guī)操作中或在體內(nèi)，修飾部分斷裂以產(chǎn)生母體化合物。前藥包括這樣的化合物，在其中羥基或氨基基團鍵合于任一基團上，當對哺乳動物受測體用前藥進行給藥時，該基團斷裂以分別形成自由的氫氧根或自由的氨基。前藥例子包括，但不限于，醋酸鹽，甲酸鹽和苯甲酸鹽的醇和胺官能團衍生物。
上述化合物的代謝物由生物化學過程產(chǎn)生，通過該生物化學過程，活細胞與活性母體藥物或其它處方或本發(fā)明的化合物在體內(nèi)相互作用。代謝物包括從任何代謝途徑產(chǎn)生的產(chǎn)品或中間體。
C.活性成分的組合選擇性去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取抑制劑(例如，米那普侖)可以伴隨其它活性化合物，如抗抑郁劑，鎮(zhèn)痛劑，肌肉弛緩劑，減食欲藥，興奮劑，鎮(zhèn)癲癇劑藥物以及鎮(zhèn)靜劑/安眠藥一起給藥。具體例子包括加巴噴丁(neurontin)，普加巴林(pregabalin)，普拉克索(pramipexole)，左多巴(L-DOPA)，苯丙胺(amphetamine)，替扎尼定(tizanidine)，可樂亭(clonidine)，曲馬多(tramadol)，嗎啡(morphine)，三環(huán)抗抑郁劑，可待因(codeine)，卡母巴馬澤啡(cambamazepine)，西布茶明，苯丙胺，安定(valium)，曲唑酮(Trazodone)及其組合。
此處所公開的抗DSP化合物的使用可以伴隨已知或確信可導致(或促進)非典型抑郁癥狀的藥物一同給藥。確信可以導致非典型抑郁的一類藥物是抗高血壓藥利血平，β-阻滯劑如心得安(propranolol)，可樂亭，甲基-多巴(methyl-DOPA)，噻嗪類。其中一些藥物導致腎上腺素或去甲腎上腺素，神經(jīng)遞質(zhì)的功能下降，它們對調(diào)節(jié)情緒很重要并可能是造成抑郁癥狀或服用抗高血壓藥物的個體可能發(fā)生呆滯的原因。另外治療非典型抑郁的化合物是甾族化合物，如可的松(cortisone)和強的松(prednisone)。
D.配方和賦形劑活性化合物可以配置在包括藥物可接受載體和抗DSP有效劑量的單胺再攝取抑制劑的藥物組合物中。例如，藥物組合物可以含有藥物可接受載體和抗DSP有效劑量的NSRI，比如米那普侖或至少米那普侖，西布茶明兩種以及氨基環(huán)丙烷衍生物。
此活性成分可以固體配藥形式口服給藥，例如膠囊，片劑和散劑，或以液體配藥形式口服給藥，如酏劑，糖漿劑和混懸劑。其也可通過腸道外無菌液體配藥方式給藥。在配方中也可以加入添加劑以提高物理表觀，增強穩(wěn)定性和幫助給藥后分解?？诜o藥的液體配藥方式可包含色素和香料來增加病人的接受程度。典型的添加劑包括稀釋劑，粘合劑，潤滑劑和崩解劑。
明膠膠囊含有活性成分和磨成粉末狀的載體，如乳糖，淀粉，纖維素衍生物，硬脂酸鎂，硬脂酸和類似物?？梢岳孟嗨葡♂寗﹣碇瞥蓧嚎s片劑?？梢詫⑵瑒┖湍z囊制備成緩釋產(chǎn)品可于幾小時或幾天提供藥物持續(xù)釋放。緩釋產(chǎn)品可以通過灌輸或穿皮/穿粘膜輸送用藥。此配方常包含可生物降解或生物侵蝕的聚合物，從而釋放出活性成分。配方也可采用微膠囊，脂質(zhì)體，固體單片植入物，凝膠，粘性流體，盤形或粘性膜。
壓縮片劑可以涂覆糖或涂覆膜層來掩蓋住任何不良味道，并保護片劑不接觸空氣，或者涂覆腸衣以備在胃腸道選擇性分解?？梢灾苽鋲嚎s片劑以釋放出藥物物質(zhì)來在一段時間內(nèi)提供藥物。片劑有多種類型，包括延遲作用片劑，當給藥后，片劑中藥物物質(zhì)的釋放在一段時間間隔內(nèi)受到阻止，直到特定生理狀況出現(xiàn)；重復作用片劑可定期向胃腸液中釋放出完整劑量的藥物物質(zhì)；和持續(xù)釋放片劑可連續(xù)向胃腸液中釋放所含藥物物質(zhì)的增量。
眾多的說明書對壓縮片劑進行分類或描述。包括直徑尺寸，形狀，厚度，重量，硬度和崩解時限。涂膜的片劑是壓縮片劑，其上涂覆有薄層膜或水溶物質(zhì)?？衫镁邆涑赡ば再|(zhì)的多種聚合物。膜涂層可給予與糖涂層相同的常具性質(zhì)，更有使涂覆操作所需的時間周期極大縮減的優(yōu)點。
涂覆腸衣的片劑是涂覆有可抵制胃液中溶液但可在腸中分解的物質(zhì)的壓縮片劑。腸衣涂層可用于含有可于胃中失活或破壞的藥物物質(zhì)的片劑，用于可刺激黏膜的片劑，或者作為藥物延遲釋放的一種方法。
多層壓縮片劑是由多于一次壓縮循環(huán)制備的壓縮片劑。分層片劑是通過在先期制成的壓縮顆粒上再額外壓縮片劑顆粒而制備?？芍貜捅静僮饕陨a(chǎn)兩層或三層的多層片劑。要求有特殊的片劑壓機來制備分層片劑。
壓層片劑，也稱為干涂覆，是通過向特殊壓片機器中進料先前壓縮的片劑并在預(yù)先形成的片劑周圍壓制另一層顆粒層制備。它們具備所有壓縮片劑的優(yōu)點，即，開槽，打上字母組合，崩解速度等，同時保持糖衣涂覆片劑遮蓋核心片劑中的藥物味道的特性。壓層片劑也可用于分離不相容的藥物；另外，其可以提供一種給予核心片劑腸衣的方法。兩種類型的多層壓縮片劑廣泛用于延遲作用的用藥形式設(shè)計中。
口服制劑，口服化合物是可用于口服給藥的化合物。盡管優(yōu)選組分(a)和組分(b)通過同一種給藥途徑(即，例如全采用口服)或配藥形式進行給藥，但如有必要，每種成分亦可通過不同的給藥途徑(即，例如組合產(chǎn)品的一種組分可口服給藥而另一種組分通過靜脈注射的方式給藥)或配藥形式給藥。
組合產(chǎn)品可以如此配制，以致盡管將活性成分組合于單劑量單元中，活性成分之間的物理接觸要最小化。為使接觸最小化，例如，產(chǎn)品要口服給藥時，一種活性成分可以涂覆腸衣。通過將活性成分中的一種涂覆腸衣，可能不僅使組合的活性成分之間的接觸最小化，而且可能控制其中一種組分在胃腸道中釋放，以使其中一種組分并不在胃中釋放，而在腸中釋放。
在另一實施方案中，期望在口服給藥時，一種活性成分涂覆一種緩釋物質(zhì)來影響胃腸道中的緩釋，也使組合的活性成分之間的物理接觸最小化。緩釋組分可額外用腸衣涂覆，以使這一組分的釋放僅僅發(fā)生在腸中。還有另一種方法涉及到組合產(chǎn)品的配制以進一步分離活性組分，其中一種組分涂覆緩釋和/或腸釋聚合物，另一種組分也涂覆一種聚合物，如低粘度級羥丙基甲基纖維素或其它現(xiàn)有技術(shù)已知的合適的材料。聚合物涂層可形成與其它組分相互作用的額外屏障。在每種配方中，通過涂層或其它別的材料，可以防止組分(a)和(b)之間的接觸，亦可防止組分(b)的個體試劑之間的接觸。
其中一種活性成分涂覆有腸衣的配藥形式可采用片劑的方式，以便將涂覆腸衣的組分和其它活性成分混合在一起并壓成片劑；或?qū)⑼扛材c衣的組分壓成片劑的一層而將另一活性成分壓成另一層。為進一步使兩層分離，可選擇存在一種或多種安慰劑層，使其在活性成分層之間。另外，配藥的形式可以是膠囊，其中一種活性成分壓成片劑或大多數(shù)是微片，顆粒，微粒，或非危險物的形式，然后上面涂覆腸衣。然后將這些腸衣涂覆的微片，顆粒，微粒，或非危險物放入膠囊中或與其它活性成分的顆粒一起壓進膠囊中。也有使組合產(chǎn)品組分之間的接觸最小化的其它方式，無論是以單劑量形式給藥還是以分開的形式但同時給藥或是同時采用同樣方式給藥，基于本公開，這些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很明顯。
對治療DSP，相關(guān)疾病和癥狀有用的藥物試劑盒，包括一治療有效量的藥物組分，此組分包括一種組分(a)化合物和一種或多種組分(b)化合物，處于一個或多個無菌容器中。組分(a)和組分(b)可以在同一個無菌容器中或在分開的無菌容器中。根據(jù)需要，無菌容器的材料可包括分開的容器，或一個多個多部分容器。如上所述，組分(a)和組分(b)可以是分開的，或物理合并為單劑量形式或單元。如有必要，此試劑盒可進一步包括一種或多種各樣的常規(guī)藥物試劑盒組分，比如，一種或多種藥物可接受載體，額外的藥水瓶用于混合組分等，對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說非常明顯而易見。在試劑盒中也可包括使用說明書，作為插件或作為標簽，指出給藥的組分用量，用藥指導，和/或組分混合指導。
通常，水，適當?shù)挠停}水，水相右旋糖(葡萄糖)，和相關(guān)糖溶液和二醇，如丙二醇或聚乙二醇是腸胃外溶液合適的載體。用于腸胃外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽，適當?shù)姆€(wěn)定劑，并且如有必要，含有緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎?，如亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，或維生素C，或單獨使用或聯(lián)合使用，是合適的穩(wěn)定劑。也使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。另外，腸胃外的溶液可以含有防腐劑，例如苯扎氯銨，羥苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和氯丁醇。適當?shù)乃幬镙d體在上述的雷氏藥學大全(Remington’sPharmaceutical Sciences)，這一領(lǐng)域的參考標準中加以描述。
III.使用方法A.待治療的病人/個人為治療之用，通常對表達了疼痛或DSP癥狀的個體給藥單胺再攝取抑制化合物。為預(yù)防性治療，即便還沒有做DSP診斷，通常對表達了慢性或神經(jīng)性疼痛癥狀的病人給藥單胺再攝取抑制化合物。特別當癥狀周期性出現(xiàn)的話，預(yù)防給藥可選擇用于避免潛在障礙的癥狀發(fā)作。在后面的實施方案中，考慮到關(guān)聯(lián)的生理癥狀而不是潛在跡象，療法為預(yù)防性療法。例如，可以在睡眠前預(yù)防性給藥化合物避免與DSP相關(guān)的睡眠障礙?；蛘撸稍趶桶l(fā)或一特殊癥狀(例如疼痛或疲勞)發(fā)作前給藥此化合物。
常規(guī)抗抑郁病藥物，比如三環(huán)抗抑郁劑和選擇性5-HT再攝取抑制劑，在治療如焦慮和疼痛非典型抑郁癥狀時是無效的。有鎮(zhèn)痛特性的抗抑郁病藥物在本方法中是用于治療非典型抑郁與其關(guān)聯(lián)的疼痛的候選藥物。DSP疼痛成分，可以是慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛，可同時作為DSP的非典型抑郁成分特征治療。
B.有效劑量范圍依據(jù)于已知因素給藥劑量并不相同，如特定試劑的藥效特性和類型及其給藥途徑；接受藥物的人的年齡，健康和體重；癥狀性質(zhì)和程度；當前治療種類；治療頻率；以及期待的效果。每日的活性成分的劑量有望達到約0.001到約1000毫克/千克體重，優(yōu)選劑量約為0.1到約100mg/kg，優(yōu)選一天給藥幾次。
適合給藥的組合物用藥方式中每個單元含有約20毫克到約500毫克的活性成分?；衔飪?yōu)選給藥約100毫克/天到約250毫克/天。在另一實施方案，化合物給藥達到約400毫克/天。在這些藥物組合物中，活性成分通常以約0.5-95％(重量)的量存在，以組合物的總重量計。
優(yōu)選劑量為能減輕DSP癥狀，如疼痛，焦慮和植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如疲勞，嗜睡和食欲過盛的有效量。
C.給藥方法通過任何一種能在哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生活性試劑與試劑作用位點接觸的方法，可以給藥此化合物治療疼痛關(guān)聯(lián)抑郁癥(PAD)以及相關(guān)的疾病和癥狀。給藥可結(jié)合藥物通過常規(guī)可用給藥方法，或做為單個治療劑或治療劑組合?？蓡为殞ζ浣o藥，但優(yōu)選與基于挑選的給藥途徑和標準藥物實踐的所選藥物載體一起給藥。
優(yōu)選每天給藥一次或多次(例如，1，2，3，4，或5)活性化合物。
此組合物可以口服，含服，腸胃外給藥，通過直腸，皮內(nèi)，穿皮，或局部吸入噴霧含有常規(guī)非毒性藥物可接受載體，佐藥，和如需要含有載體的劑量單元配方。此處所用術(shù)語腸胃外包括皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，或膜注射，或輸注技術(shù)。在優(yōu)選實施方案中，組合物口服給藥。
本發(fā)明可以參考以下非限制性實施例得到進一步理解。
實施例1米那普侖對游泳壓力引起的肌肉痛覺過敏的療效重復性的無可避免的游泳壓力可在大鼠中對短期溫度和長久的化學刺激產(chǎn)生延遲的和長期的皮膚痛覺過敏。游泳壓力引起的痛覺過敏(SSIH)模型顯示出涉及到NMDA受體機理的皮膚痛覺過敏。SSIH大鼠模型提供了有用的“學得無助感”動物模型，其中重復性的不可避免的壓力事件最終導致抑郁癥。這些大鼠的慢性疼痛由重復壓力事件發(fā)展而來。
方法此實驗中采用了重200-300g的Sprague-Dawley大鼠。劑量組由1，10和30毫克/千克的米那普侖，未注射和只注射鹽水的對照組成。米那普侖從Pierre-Fabre(法國)得到，與普通鹽水混合，通過腹膜內(nèi)注射(i.p.)給藥。壓力施加為10分鐘/天，包括在2-3厘米水中模擬游泳實驗(其中動物足接觸到箱體底部)，在20厘米水中強迫游泳實驗或根本沒有處理(即，將動物留在籠中)。在壓力施加之前和之后檢測動物以建立基線和壓力后反應(yīng)。設(shè)計參數(shù)通過測量握力(用痛覺測驗計以千克計)來測量肌肉痛覺過敏以及通過對熱板刺激的潛在反應(yīng)來測量熱傷害感受的限度(以秒計)。
結(jié)果用米那普侖治療對預(yù)防強迫游泳壓力后加熱板潛在反應(yīng)降低沒有效果。由游泳壓力引起的熱皮膚痛覺過敏是持久的；所有米那普侖試驗劑量組，僅用鹽水和未注射對照處理后，幾天基本上熱皮膚痛覺過敏保持沒有變化。
在施加壓力前后，通過測量握力測肌肉痛覺過敏。施加游泳壓力后，繼以重復IP注射使握力下降，這似乎與肌肉觸摸痛相關(guān)。在強迫游泳壓力后，只注射鹽水的組表現(xiàn)出握力下降。米那普侖在所有測試劑量下均可逆轉(zhuǎn)由游泳壓力引發(fā)的握力下降。
結(jié)論熱皮膚痛覺過敏對米那普侖(1-50毫克/千克)無反應(yīng)，并且在壓力事件后幾天持續(xù)無變化。肌肉痛覺過敏對米那普侖(1-50mg/kg)反應(yīng)良好，可在強制游泳壓力后逆轉(zhuǎn)握力下降。皮膚和肌肉傷害感受的調(diào)整在此動物模型中可能不相關(guān)，因為其可獨立存在，獨立受藥物影響。SSIH模型表明可給藥米那普侖來預(yù)防經(jīng)過無可逃避的游泳壓力后演化而成慢性頑固性痛覺過敏的發(fā)作，并可作為治療或預(yù)防疼痛相關(guān)抑郁癥的潛在候選藥物。
實施例2利用每日一次或兩次米那普侖治療人受測體抑郁和疼痛方法受抑郁癥折磨的病人利用雙盲，安慰劑對照試驗治療。受測體可分為三組測試組每日一次米那普侖用藥；每日兩次米那普侖用藥；以及安慰劑組。每種測試組完成12周試驗，每個測試組的組成為每日一次米那普侖用藥(n＝32)；每日兩次米那普侖用藥(n＝37)；以及安慰劑組(n＝21)。
通過電子記事本檢測試驗受測體的疼痛，每日一次要求他們以20分評出疼痛分值。在治療前兩周內(nèi)對疼痛評分以建立基線值，然后在研究末期的兩周內(nèi)再對疼痛評分。通過隨機提示對疼痛評分，每日隨機召喚4-5次受測體來以20分總分評價疼痛。只有響應(yīng)者包含在分析之中，其中響應(yīng)者定義為在研究結(jié)束時在總分上降低4個分值。
在研究開始和結(jié)束時，評價受測者的貝克抑郁量表分值。BDI(貝克抑郁量表分值)是一自填問卷的有21條目的自報告評分，用來測量抑郁癥癥象。只有完成12周研究的受測者才包括在分析中。
在研究結(jié)束時，通過病人整體評分評價受測者，要求他們以七分為總分評價他們的總體情況，并與他們在研究開始時的情況進行比較。(1-3惡化；4沒變化；5-7好些)。對數(shù)據(jù)進行編輯和分析用于完成了12周研究的觀察病例(OC)。
結(jié)果每日一次和每日兩次米那普侖治療組的病人整體評分與安慰劑組(圖1)相比顯著增高。對兩個米那普侖組而言，70％的受測者報告他們的狀況有整體改善，而安慰劑組僅有35％。盡管日常劑量攝入不同，結(jié)果卻相似。僅有10％用米那普侖治療的受測體報告有狀況惡化，與之相比安慰劑組則為45％。
貝克抑郁指數(shù)結(jié)果顯示，無論給藥是一日一次或一日兩次(圖2)，用米那普侖治療可改善抑郁癥狀。在用米那普侖治療后，兩組試驗受測者表現(xiàn)出貝克評分減少了35-40％。貝克評分變化是類似的，這表明，每日一次或每日兩次米那普侖劑量在治療抑郁癥同樣有效。在研究結(jié)束時，安慰劑組貝克評分沒有顯著變化。
如在二進制響應(yīng)器分析(圖3)中所示，米那普侖在試驗的受測者中改善了疼痛。米那普侖每日一次劑量與安慰劑組相比改善了ITT響應(yīng)率，而一天兩次的劑量與每日一次劑量和安慰劑組相比，顯著改善了ITT響應(yīng)率。意料不到的是，盡管米那普侖劑量攝入對病人整體分值和貝克分值影響相似，在受測者疼痛治療中并未觀察到存在類似的關(guān)系。
結(jié)論這些結(jié)果表明了米那普侖治療抑郁癥和疼痛的功效。無論是每日給藥一次或兩次米那普侖，因為劑量攝入不同，病人整體分值和貝克分值的相似性令人吃驚?？赏茰y，迅速吸收和具有約8小時半壽期的米那普侖可通過每日一次給藥離開身體。這些結(jié)果表示，恒量的米那普侖循環(huán)劑量可能在治療抑郁和改善病人情況時并不是必要的。
本研究另一意想不到的發(fā)現(xiàn)是米那普侖劑量對受測者體驗疼痛的不同影響。有報道每日一次米那普侖劑量試驗受測者情況有所改善，而一日兩次受測者改善更大。這與米那普侖劑量攝入對抑郁癥和病人整體分值事實上的影響相同相矛盾。結(jié)果建議米那普侖治療疼痛和抑郁作用并不相關(guān)。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防患有或有危險患DSP個體的非典型疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)的方法，該方法包括對個體給藥有效劑量的雙重去甲腎上腺素血清素再攝取抑制劑(NSRI)或三重再攝取抑制劑(TRI)以緩解或預(yù)防至少一種非典型抑郁癥的癥狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇性NSRI具有的NE∶5-HT再攝取抑制比率從約1∶1到約50∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇性NSRI具有的NE∶5-HT再攝取抑制比率從約1∶1到約20∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇性去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取抑制劑(NSRI)是米那普侖 或它的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物，代謝物，衍生物，或藥物可接受鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于米那普侖給藥劑量在100到400毫克/天之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于米那普侖給藥劑量在100到250毫克/天之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于抑制劑每日給藥2次或多次。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于NSRI具有NMDA受體拮抗性質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇性去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取抑制劑(NSRI)不會充分增加癲癇發(fā)作的危險。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇性去甲腎上腺素(NE)-血清素(5-HT)再攝取抑制劑(NSRI)含有至少米那普侖，西布茶明兩種以及一氨基環(huán)丙烷衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于抑制劑是阻斷血清素，去甲腎上腺素和多巴胺攝取的三重再攝取抑制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于DSP包含非典型抑郁癥，以及，或是慢性疼痛或是神經(jīng)性疼痛。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于DSP包含的慢性病痛選自腰痛，非典型胸痛，頭痛，骨盆痛，面部肌筋膜痛，腹痛，頸痛和由疾病或條件導致的慢性病痛。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于DSP包含的非典型抑郁特征是情緒反應(yīng)和植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)超過約兩周。
15.藥物組合物含有一藥物可接受載體和抗DSP有效劑量的雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或三重再攝取抑制劑以緩解或預(yù)防一種或多種非典型抑郁癥的癥狀特性。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，含有用藥量在100到400毫克/天之間的米那普侖。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，含有再攝取抑制劑的劑量大于治療典型抑郁或疼痛所需的劑量。
18.權(quán)利要求15的藥物組合物，含有至少米那普侖，西布茶明兩種以及氨基環(huán)丙烷衍生物。
全文摘要
本發(fā)明研發(fā)出了治療或預(yù)防非典型疼痛繼發(fā)性抑郁(DSP)的方法。本方法通常包括給藥有效劑量的單胺再攝取抑制劑以治療或預(yù)防DSP癥狀。在優(yōu)選實施方案中，給藥一特定類型治療有效劑量的雙重血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SRNI)化合物或其藥物可接受鹽。最優(yōu)選SNRI化合物是非三環(huán)的SNRIs化合物，其中對血清素再攝取抑制作用強于對去甲腎上腺素再攝取抑制作用；NSRIs，其中對去甲腎上腺素再攝取抑制作用強于對血清素再攝取抑制作用。最優(yōu)選的化合物是米那普侖或其生物等效或藥物可接受鹽。其它優(yōu)選的化合物是度洛西汀(duloxetine)，文拉法新(venlafaxine)或其生物等效或藥物可接受鹽。在另一實施方案中，給藥了一特定類型治療有效劑量非三環(huán)三重再攝取抑制劑(“TRI”)化合物，或其藥物可接受鹽。TRI化合物特征在于能阻斷三種主要的大腦單胺血清素，去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取(并因此增加中樞濃度)。
文檔編號A61K31/165GK1671368SQ03817458
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月24日
發(fā)明者斯利尼瓦斯·G·拉奧, 杰·D·克蘭茲勒 申請人:柏樹生物科學公司