專利名稱：使用含氙氣體進行腦保護的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含氙、適合時還包含NO源的藥物。
WO 02/22141 A2描述了氙或含氙氣體作為藥物、特別是心血管藥物的用途。
DE 19933704 A1描述了包含親脂性氣體如氙的液體制劑用于神經(jīng)保護和神經(jīng)再生的用途。
神經(jīng)保護和神經(jīng)再生包括通過作用于神經(jīng)細胞內(nèi)的NMDA受體而保護和再生單個神經(jīng)細胞。通過調(diào)節(jié)NMDA受體活性進行的神經(jīng)保護也公開于US 6274633。
腦部氧供不足可對腦造成損害。
本發(fā)明基于提供一種替代藥物、特別是用于治療腦部疾病的藥物的目標。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腦中的氧供經(jīng)施用、特別是通過吸入施用氙或含氙氣體而得到改善。此外，以這種方式，繼發(fā)于腦中缺氧的認知、感覺和運動病癥和病狀得以緩解或者甚至治愈。
本發(fā)明涉及具有權(quán)利要求1中所述特征、用于腦保護的藥物。
腦保護被定義為減少或防止各種原因的腦功能減損，不過特別是繼發(fā)于不明病因的灌注減損的腦功能減損。該藥物可用于腦保護以預防腦灌注減損，并用于無論何原因的腦疾病(例如認知、感覺或運動性質(zhì)的疾病)發(fā)生之后的治療。
用于腦保護的藥物可保護人或哺乳動物的腦部不受損害、特別是與缺氧相關(guān)的損害。其并不僅僅作用于單個神經(jīng)細胞，而是作用于腦或腦的各部分。用于腦保護的藥物尤其可作用于腦中的血管。已有結(jié)果顯示，施用氙可改善腦灌注。根據(jù)初步結(jié)果，氙可作為血管擴張劑、特別是作為毛細血管系統(tǒng)中的毛細血管擴張劑。此外，根據(jù)初步結(jié)果，腦的自我調(diào)節(jié)得以維持或改善。腦中氧供得以增加。
因此，本發(fā)明還涉及氙或含氙氣體作為腦血管擴張劑、優(yōu)選作為腦毛細血管擴張劑、特別是作為毛細血管系統(tǒng)中的腦毛細血管擴張劑的用途。
另外，本發(fā)明涉及氙或含氙氣體制備用于腦血管擴張的藥物、優(yōu)選制備用于腦毛細血管擴張的藥物、特別是制備用于毛細血管系統(tǒng)中腦毛細血管擴張的藥物的用途。
另外，氙或含氙氣體混合物用于制備用于治療腦中血流減損的藥物、制備用于治療腦灌注減損的藥物、制備用于治療認知減損的藥物、制備用于腦保護的藥物、制備用于預防和/或治療認知行為能力(cognitiveperformance)減損及術(shù)后預防和/或治療認知行為能力減損的藥物、制備用于治療卒中的藥物、制備用于預防卒中的藥物、制備用于改善腦中氧供的藥物、制備用于治療缺血后綜合征的藥物、制備用于促進腦中血流的藥物。
此外，氙或含氙氣體混合物有利地用作用于治療缺氧、特別是腦中缺氧狀態(tài)的藥物。例如，氙或含氙氣體混合物被用于緊急情況，如治療雪崩受害者。氙或含氙氣體混合物還用于制備用于改善腦中氧合作用的藥物。
另外，氙或含氙氣體混合物還用于制備用于與心肺機(HLM)及普通外科手術(shù)后的心臟輔助系統(tǒng)同時使用以治療認知或腦功能障礙、特別是心臟外科手術(shù)后的術(shù)后認知功能障礙的藥物。
腦功能障礙與微循環(huán)、氧利用以及代謝功能的減損有關(guān)。因此，該藥物也用于治療腦疾病如微循環(huán)、氧利用和代謝功能減損。
該藥物可使腦血流及微循環(huán)增加。
因此，本發(fā)明還涉及氙或含氙氣體混合物制備用于治療認知功能障礙、特別是術(shù)后認知功能障礙的藥物的用途。本發(fā)明還涉及氙或含氙氣體混合物制備用于治療腦功能障礙的藥物的用途。
用于所述腦保護及適應癥的該藥物包含氙或含氙氣體混合物。其優(yōu)選由氣態(tài)氙或含氙氣體混合物組成。該藥物例如由氙氣、氙和氧的氣體混合物或氙、氧和惰性氣體的氣體混合物組成。
用于所述腦保護及適應癥的該藥物(簡稱為藥物)優(yōu)選為氣態(tài)，特別是其在施用時不含固體或液體成分，因而優(yōu)選施用時為純氣相形式。用于所述腦保護及適應癥的該藥物優(yōu)選通過肺經(jīng)吸入施用。該藥物也通過心肺機施用。該藥物優(yōu)選用于治療人類。
用于所述腦保護及適應癥的該藥物通常以純氣態(tài)氙提供。其也可以以氣體混合物提供。該藥物通常以維持呼吸并包含氙及氧的氣體混合物形式使用。該氣體混合物用于例如急診醫(yī)學，此時氣體混合或氣體計量裝置對于移動使用太過復雜。
氣態(tài)氙或含氙氣體混合物用于預防特別有益。氙或含氙氣體混合物的預防性施用可例如于術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后進行。
用于所述腦保護及適應癥的預制(provided)藥物或使用時直接制備、尤其直接鄰近患者制備的藥物例如為包含以體積計1％至80％(基于標準狀態(tài)，即20℃、1巴絕對壓力)的氙的氣體混合物(例如剩余為氧)。施用于患者的藥物包含藥理學或治療有效量、特別是亞麻醉或麻醉有效量的氙。含有亞麻醉有效量的氙的藥物具有優(yōu)勢。氙的亞麻醉有效(亞麻醉)量指的是不足以產(chǎn)生全麻的那些氙的量或濃度。其通常為以體積計不超過70％、優(yōu)選以體積計不超過65％、特別優(yōu)選以體積計不超過60％、特別是以體積計50％的氙的量。據(jù)此，將純氙以所述濃度計量混入患者的呼吸氣體中。這意味著提供給患者的呼吸氣體包含例如以體積計5％至60％、以體積計5％至50％、以體積計5％至40％、以體積計5％至30％或以體積計5％至20％的氙。在特殊情況下，例如用于預防、特別是在長期換氣過程中，呼吸氣體中低濃度的氙劑量、例如呼吸氣體中以體積計1％至35％、以體積計5％至25％或以體積計5％至20％的氙可能是有利的。
該藥物、特別是氣態(tài)藥物，優(yōu)選除含有氙外還包含一種或多種氣體或于大氣壓、體溫下為氣態(tài)的物質(zhì)。可使用的氣體混合物的實例為氙-氧氣體混合物，或氙及一種或多種惰性氣體如氮或稀有氣體的氣體混合物，或氙-氧、惰性氣體的氣體混合物。如欲將少量氙導入機體，則將氣體與氙混合可能非常有利。
用作腦保護藥物的氣體或氣體混合物的實例為
1.)以體積計100％的氙；2.)以體積計70％的氙/以體積計30％的氧；3.)以體積計65％的氙/以體積計30％的氧/以體積計5％的氮；4.)以體積計65％的氙/以體積計35％的氧；5.)以體積計60％的氙/以體積計30％的氧/以體積計10％的氮；6.)以體積計60％的氙/以體積計35％的氧/以體積計5％的氮；7.)以體積計60％的氙/以體積計40％的氧；8.)以體積計55％的氙/以體積計25％的氧/以體積計20％的氮；9.)以體積計55％的氙/以體積計30％的氧/以體積計15％的氮；10.)以體積計55％的氙/以體積計35％的氧/以體積計10％的氮；11.)以體積計55％的氙/以體積計40％的氧/以體積計5％的氮；12.)以體積計55％的氙/以體積計45％的氧；13.)以體積計50％的氙/以體積計50％的氧；14.)以體積計50％的氙/以體積計45％的氧/以體積計5％的氮；15.)以體積計50％的氙/以體積計40％的氧/以體積計10％的氮；16.)以體積計50％的氙/以體積計30％的氧/以體積計20％的氮；17.)以體積計50％的氙/以體積計25％的氧/以體積計25％的氮；18.)以體積計45％的氙/以體積計55％的氧；19.)以體積計45％的氙/以體積計50％的氧/以體積計5％的氮；20.)以體積計45％的氙/以體積計45％的氧/以體積計10％的氮；21.)以體積計45％的氙/以體積計40％的氧/以體積計15％的氮；22.)以體積計45％的氙/以體積計35％的氧/以體積計20％的氮；23.)以體積計45％的氙/以體積計30％的氧/以體積計25％的氮；24.)以體積計45％的氙/以體積計30％的氧/以體積計25％的氮；25.)以體積計40％的氙/以體積計30％的氧/以體積計30％的氮；26.)以體積計40％的氙/以體積計50％的氧/以體積計10％的氮；27.)以體積計35％的氙/以體積計25％的氧/以體積計40％的氮；28.)以體積計35％的氙/以體積計65％的氧/；
29.)以體積計30％的氙/以體積計70％的氧；30.)以體積計30％的氙/以體積計50％的氧/以體積計20％的氮；31.)以體積計30％的氙/以體積計30％的氧/以體積計40％的氮；32.)以體積計20％的氙/以體積計80％的氧；33.)以體積計20％的氙/以體積計30％的氧/以體積計50％的氮；34.)以體積計15％的氙/以體積計30％的氧/以體積計55％的氮；35.)以體積計15％的氙/以體積計50％的氧/以體積計35％的氮；36.)以體積計10％的氙/以體積計90％的氧；37.)以體積計10％的氙/以體積計50％的氧/以體積計40％的氮；38.)以體積計10％的氙/以體積計30％的氧/以體積計60％的氮；39.)以體積計10％的氙/以體積計25％的氧/以體積計65％的氮；40.)以體積計5％的氙/以體積計25％的氧/以體積計70％的氮；41.)以體積計5％的氙/以體積計30％的氧/以體積計65％的氮；42.)以體積計5％的氙/以體積計50％的氧/以體積計45％的氮；43.)以體積計5％的氙/以體積計30％的氧/以體積計65％的氮；44.)以體積計5％的氙/以體積計95％的氧；45.)以體積計1％的氙/以體積計99％的氧；46.)以體積計1％的氙/以體積計30％的氧/以體積計69％的氮；47.)以體積計1％的氙/以體積計25％的氧/以體積計74％的氮。
該藥物、特別是用于腦保護的藥物，用于重癥監(jiān)護醫(yī)學特別有利，特別是當藥物必須長期施用時、例如在長期換氣過程中。由于藥物本身不為機體所代謝，因而目前尚未知藥物具有副作用，故而在此種情況下，該藥物具有特別的優(yōu)勢。因此，在使用氙或含氙氣體作為藥物時，無代謝物在機體內(nèi)形成，同時，在體內(nèi)也不會發(fā)生藥物蓄積。
氙有利地以亞麻醉有效濃度于可呼吸氣體(呼吸氣體)中施用，尤其是在長期換氣及用于預防時。施用氙含量為以體積計5％至45％、優(yōu)選以體積計5％至40％的可呼吸氣體是有利的、尤其是在長期換氣過程中。在長期換氣過程中，可呼吸氣體含有例如以體積計20％至30％的氧，有時如果需要，可增加氧的含量為例如以體積計30至95％的氧。可呼吸氣體中剩余的氣體通常由氮或另一種惰性氣體組成。
所使用的氙氣通常具有天然同位素組成。該氙的同位素組成可不同于天然同位素組成，特別在用于診斷目的使用時。如通常對于醫(yī)用氣體而言，氙氣優(yōu)選以高純度使用。氙氣優(yōu)選以純氣體使用或與其他氣體混合以制備用于所述應用的氣態(tài)藥物。
氣態(tài)氙(純氙)通常于壓縮氣體容器如壓縮氣筒或加壓罐中以壓縮氣體形式提供。也可于壓縮氣體容器中提供含氙氣體混合物。氣態(tài)藥物也可于容器中作為液化氣體或氣體混合物提供，或者以低溫固化形式提供。
該藥物通常使用帶有氣體計量裝置或帶有麻醉機的換氣機施用。藥物有利地在使用前即刻由純氣制備，例如通過在直接鄰近患者處(例如在麻醉機的幫助下)而混合氙氣、氧氣以及適合時的惰性氣體。
該藥物通常以干氣體、濕氣體或水蒸氣飽和氣體施用于患者。
進一步將含氙藥物與包含NO源、優(yōu)選用于治療或預防腦疾病、特別是用于腦保護的藥物組合是有利的。
因此，本發(fā)明還涉及包含氙及NO源或含氙氣體混合物和NO源的藥物，其中氙及NO源以藥理學有效濃度存在。
本發(fā)明還涉及用于同時、分別或相繼使用氙和NO源或含氙氣體和NO源的組合產(chǎn)品。
本發(fā)明特別涉及由包含氙或含氙氣體的可吸入藥物和優(yōu)選通過口服、吸入或胃腸外施用并含有NO源的藥物組成的藥物，作為組合產(chǎn)品用于同時、分別或相繼使用。
本發(fā)明還涉及氙和NO源或含氙氣體和NO源用于治療腦疾病、特別是用于腦保護的用途。
本發(fā)明還涉及氙和NO源或含氙氣體和NO源制備用于治療腦疾病的藥物、特別是用于腦保護的藥物的用途。
用作組合產(chǎn)品的藥物優(yōu)選由包含氙或含氙氣體的可吸入藥物以及通過口服、吸入(例如作為氣霧劑)或胃腸外施用并包含NO源的藥物組成。
一氧化氮源(NO源)為NO(一氧化氮)、含NO氣體或氣體混合物，或優(yōu)選為釋放一氧化氮(NO)、刺激內(nèi)源性NO生成或抑制體內(nèi)NO降解的物質(zhì)或制劑。
一氧化氮源特別地為NO釋放和/或NO形成化合物。
NO源以及特別是NO釋放化合物描述于本文所參考的DE 69127756T2中(例如第8頁第7行至第9頁第二段末尾)。NO釋放化合物的實例為S-亞硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)、S-亞硝基半胱氨酸、硝普鹽、亞硝基胍、三硝酸甘油酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸無機鹽、疊氮化物或羥胺。如本文所參考的DE 69127756 T2中所述，NO釋放化合物例如作為氣霧劑通過吸入被引入肺中。
如欲通過血液施用NO釋放化合物以提高腦中NO水平，則可能會受阻于血腦屏障。根據(jù)WO 00/56328，通過施用刺激內(nèi)源性NO生成的藥劑如L-精氨酸可巧妙地解決這一問題。增加內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)被稱為NO形成物質(zhì)。刺激內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)可有利地與NO釋放化合物組合使用。在先或同時施用一種或多種刺激內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)可提高向腦中遞送NO釋放化合物的能力，使得腦中NO釋放化合物的療效提高。因此，一種或多種刺激內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)、一種或多種NO釋放化合物以及氙或含氙氣體有利地分時或同時施用。例如，起初施用刺激內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)，在進一步的步驟中施用NO釋放化合物和氙。也可以有利地從通過吸入施用氙開始，并在進一步的步驟中，同時或分時施用刺激內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)及NO釋放化合物。
組合藥物包含治療有效量的氙和至少一種NO源。該藥物包含例如亞麻醉或麻醉有效量的氙。刺激內(nèi)源性NO生成的物質(zhì)的劑量例如描述于本文所參考的WO 00/56328中。作為氣霧劑施用的NO釋放化合物的劑量描述于本文所參考的US 5485827中。
含有氙和NO源的藥物通常用于治療、預防或防止腦疾病、特別是用于腦保護。因此，本發(fā)明涉及包含氙或含氙氣體及NO源的藥物，作為組合產(chǎn)品用于同時、分別或相繼使用、特別是用于人腦部疾病。
氙或含氙氣體及NO源用于制備用于治療、預防或防止腦中血流減損的藥物、制備用于治療腦灌注減損的藥物、制備用于治療認知減損的藥物、制備用于腦保護的藥物、制備用于預防和/或治療認知行為能力減損及術(shù)后認知行為能力減損的藥物、制備用于治療卒中的藥物、制備用于預防卒中的藥物、制備用于改善腦中氧供的藥物、制備用于治療缺血后綜合征的藥物、制備用于促進腦中血流的藥物。
例如，對于卒中而言，將藥物有利地以如下方法使用首先施用例如亞麻醉及鎮(zhèn)靜有效量的含氙氣體；在相繼施用藥物的下一階段中，有利地施用含有NO源(一種或多種提高腦中NO水平的物質(zhì))的氣態(tài)、液態(tài)或固態(tài)制劑或含有NO源與氙或含氙氣體的組合的制劑。
氙或含氙氣體混合物及NO源還用于制備用于預防和/或治療認知行為能力減損及術(shù)后認知行為能力減損的藥物。
組合藥物通常以含氙組分(例如作為可吸入藥物)及另一種含NO源的組分、例如通過胃腸外、吸入或口服施用且含有至少一種NO源的藥物的組合使用。該藥物包含藥理學或治療有效量、例如亞麻醉或麻醉有效量的氙。該藥物包含藥理學或治療有效量的NO源。
組合藥物例如由氙、惰性氣體及NO源或由氙、氧、惰性氣體及NO源組成。
權(quán)利要求
1.一種用于腦保護的藥物，其包含氙或含氙氣體混合物。
2.如權(quán)利要求1中所要求的藥物，其特征為含有藥理學有效量的氙。
3.如權(quán)利要求1或2中所要求的藥物，其特征為該用于腦保護的藥物包含氧或氧和惰性氣體作為剩余部分。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所要求的藥物，其特征為該藥物與包含NO源的氣態(tài)、液體或固態(tài)制劑一起用作組合產(chǎn)品，用于同時、分別或相繼使用。
5.一種藥物，其包含氙和NO源或含氙氣體混合物和NO源，其中氙和NO源以藥理學有效濃度存在。
6.氙或含氙氣體混合物以及適合時的NO源的用途，用于制備用于治療腦中血流減損的藥物、制備用于治療腦灌注減損的藥物、制備用于治療認知減損的藥物、制備用于腦保護的藥物、制備用于預防和/或治療認知行為能力減損及術(shù)后認知行為能力減損的藥物、制備用于治療卒中的藥物、制備用于預防卒中的藥物、制備用于改善腦中氧供的藥物、制備用于治療缺血后綜合征的藥物、制備用于促進腦中血流的藥物、制備用于治療或預防術(shù)后認知功能障礙的藥物或制備用于腦血管擴張的藥物。
7.氙或含氙氣體混合物以及適合時的NO源用于腦保護、用于腦血管擴張或用于治療、醫(yī)治或預防認知行為能力減損或認知功能障礙的用途。
全文摘要
氙或含氙氣體以及任選的NO源被用作藥物用于腦保護。腦保護被定義為減少或防止各種原因的腦功能減損，首要是由不明病因的灌注減損所致的腦功能減損。該用于腦保護的藥物可用于預防灌注減損，并用于無論何原因的腦疾病(例如認知、感覺或運動疾病類型)發(fā)生后的治療。
文檔編號A61K33/00GK1668315SQ03816576
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月12日
發(fā)明者P·諾伊, C·皮爾格, M·雷伊勒－哈恩 申請人:梅瑟·格里斯海姆有限公司