專利名稱：激素替代治療的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及通過持續(xù)給予結(jié)合雌激素和曲美孕酮的組合物而為圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，和絕經(jīng)后婦女提供激素替代治療的方法和藥物組合物。
絕經(jīng)期通常定義為最后的自然月經(jīng)期，其特征是卵巢功能的停止，導致血流中循環(huán)雌激素大量減少。人們通?；仡櫺缘貙㈤]經(jīng)1 2個月后定為絕經(jīng)。閉經(jīng)通常并非突然事件，而通常發(fā)生在不規(guī)則的月經(jīng)周期之后，然后才是月經(jīng)的最后終止。月經(jīng)停止之后，內(nèi)源雌激素的濃度一般迅速下降。絕經(jīng)后婦女的血清雌激素水平從排卵期的40～250pg/mL雌二醇和40～170pg/mL雌酮的循環(huán)水平下降到少于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。
由于絕經(jīng)期前(圍絕經(jīng)期)和絕經(jīng)期后(絕經(jīng)后期)這些雌激素水平的下降，可產(chǎn)生各種生理變化，色括引起陰道干燥，瘙瘁癥和交媾困難的外陰和陰道萎縮，及表現(xiàn)為熱潮紅的血管舒縮不穩(wěn)定。其它絕經(jīng)的失調(diào)癥可包括抑郁，失眠，和神經(jīng)質(zhì)。絕經(jīng)后雌激素缺乏的長期生理作用可導致顯著的發(fā)病率和死亡率，這是由于增加了心血管病和骨質(zhì)疏松癥的危險因素。絕經(jīng)期血脂水平的改變是冠心病(CHD)發(fā)病機理的主要原因，其可能是局部缺血性心臟病，動脈粥樣硬化，及其它心血管病發(fā)病增加的前兆。絕經(jīng)后，可立即見到骨皮質(zhì)(脊柱)和骨小梁(髖)的骨質(zhì)量迅速下降，即總的骨質(zhì)量每年損失1％～5％，持續(xù)10～15年。
雌激素替代療法(ERT)對于熱潮紅和生殖器萎縮癥狀的緩解和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預防是非常有益的。ERT被認為是緩解血管舒縮癥狀的有益療法。對用于陰道萎縮變化的雌激素療法來說，沒有合適的可替代方案；雌激素療法可增加陰道粘膜并減少陰道干燥。長期ERT是預防骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵所在，因為它可減少骨丟失，降低脊柱和髖的骨折，預防身高下降(loss of height)。此外，ERT還表現(xiàn)為可有效增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并能提供對抗CHD的可能保護。ERT還能提供抵抗自由基介導的疾病或疾病狀況的抗氧化保護。據(jù)報道，雌激素還可提供神經(jīng)保護，并抑制神經(jīng)變性疾病，如阿耳茨海默氏病(參見美國專利5,554,601，其引入此處作為參考)。下表中包括目前可在美國和歐洲獲得的某些雌激素制劑的列表。這些制劑的列表可獲自如醫(yī)師藥物手冊(Physicians’Desk Reference)，橙皮書(The Orange Book)，及其歐洲同等物。
美國和/或歐洲可提供的雌激素替代療法
美國和/或歐洲可獲得的雌激素替代療法(續(xù))
為使與雌激素有關(guān)的副作用的發(fā)生達到最小，并使受益-風險的比例達到最大，應使用可有效緩解癥狀并預防骨質(zhì)疏松癥的最低劑量。雖然ERT可減少局部缺血性心臟病(RR，0.50)和骨質(zhì)疏松癥(RR，0.40)的相對危險性(RR)，但也可能會增加具有子宮的絕經(jīng)后婦女患子宮內(nèi)膜癌的相對危險性。廣泛的臨床數(shù)據(jù)表明，子宮內(nèi)膜癌的相對危險性可通過順序或持續(xù)加入黃體酮而減少。將黃體酮加入到雌激素療法中可以預防雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增殖。持續(xù)的聯(lián)合激素替代治療(HRT)，及每天給予適當劑量的雌激素和黃體酮，表現(xiàn)為可有效減輕陰道萎縮和血管舒縮癥狀，預防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥，并通過預防子宮內(nèi)膜增生而減少患子宮內(nèi)膜癌的危險。下表中包括目前可在美國和歐洲獲得的某些口服的聯(lián)合HRT產(chǎn)品。這些制劑的列表可獲自如醫(yī)師藥物手冊(Physicians’Desk Reference)，橙皮書(The OrangeBook)，及其歐洲同等物。
口服的聯(lián)合HRT產(chǎn)品
因為黃體酮可能會改善雌激素對脂類的有利的作用，且可能潛在地損害葡萄糖的耐受性，因此希望的一個目的是找到雌激素加黃體酮HRT產(chǎn)品的最低劑量，其也可使子宮內(nèi)膜增生達到最小或消失。此外，影響婦女是否開始并繼續(xù)進行HRT的一個主要因素是陰道出血，因而很多婦女寧可選擇不會出血的產(chǎn)品。因此，另一目的是提供最低的有效劑量，該最低的有效劑量能提供可接受的出血模式。以前在持續(xù)不間斷的HRT療法中所用的最低劑量分別為，NETA 0.5mg，NET 0.35mg，MPA 1.5mg，左旋甲炔諾酮0.25mg，和去氫孕酮5mg。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供新的低劑量HRT產(chǎn)品，其包括低劑量的結(jié)合雌激素和黃體酮，曲美孕酮。本發(fā)明提供了在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥的方法，其包括在治療期間持續(xù)和不間斷地為所述婦女提供，0.2mg～0.45mg日劑量的結(jié)合雌激素(天然的或合成的)和0.03mg～0.0625mg日劑量的曲美孕酮(TMG)的組合物。優(yōu)選作為藥物組合物提供而用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥的劑量包括結(jié)合雌激素和TMG的組合物。本發(fā)明還提供了用于持續(xù)每天給藥的，包含日劑量單位的結(jié)合雌激素和TMG的藥包。
結(jié)合雌激素是指雌激素的甾族物質(zhì)，其中甾族化合物上的一個或多個官能團(代表性地是羥基)是以結(jié)合物(代表性地是硫酸鹽或葡萄糖醛酸化物)存在。結(jié)合雌激素可以是單一結(jié)合雌激素，或可包括各種結(jié)合雌激素的混合物。能夠或作為單一雌激素，或可與其它合成和/或天然雌激素混合進行配制而用于本發(fā)明的多種結(jié)合雌激素已被描述于現(xiàn)有文獻中或可商購獲得。
結(jié)合雌激素還可包含其它甾族或非甾族化合物，其可促進或不促進整個生物效應。所述化合物包括，但不限于，非結(jié)合雌激素，雄烷，和孕烷。優(yōu)選用于本發(fā)明的結(jié)合雌激素是PREMARIN(結(jié)合馬雌激素，USP)和CENESTIN(合成結(jié)合雌激素，A)。
口服給藥的PREMARIN(結(jié)合雌激素片劑，USP)包含專門獲自天然來源的雌激素的混合物，其以代表源自妊娠馬尿的材料的一般組合物的混合的水溶性硫酸雌激素的鈉鹽形式存在。其是硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉，和下列至少8個伴隨組分的混合物，也以硫酸鈉結(jié)合物的形式存在，它們是17α-二氫馬烯雌酮，17α-雌二醇，Δ8，9-脫氫雌酮，17β-二氫馬烯雌酮，17β-雌二醇，去氫馬烯雌酮，17α-二氫去氫馬烯雌酮，和17β-二氫去氫馬烯雌酮。PREMARIN顯示出可用于治療與絕經(jīng)期相關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀；治療外陰和陰道萎縮；及預防骨質(zhì)疏松癥，以及對于雌激素產(chǎn)品適用的其它適應癥。
口服給藥的CENESTIN(合成結(jié)合雌激素，A)片劑包含9種合成雌激素物質(zhì)的共混物硫酸雌酮鈉，硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉，硫酸17α-雌二醇鈉，硫酸去氫馬烯雌酮鈉，硫酸17α-二氫去氫馬烯雌酮鈉，硫酸去氫馬烯雌酮鈉，硫酸17β-二氫馬烯雌酮鈉，硫酸17β-雌二醇鈉，硫酸17α-二氫去氫馬烯雌酮鈉。CENESTIN顯示出可用于治療與絕經(jīng)期相關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀。
曲美孕酮，是化學名為17β-{(S)2-羥基丙酰)-17-甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮的合成黃體酮。
PREMARIN，和CENESTIN可獲自商業(yè)途徑(Wyeth-Ayerst-PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根據(jù)美國專利5,399,685中描述的方法進行制備，所述專利由此引入作為參考。
優(yōu)選TMG的日劑量為0.03～0.045mg。更優(yōu)選TMG的日劑量為0.03mg。優(yōu)選結(jié)合雌激素組分為PREMARIN。優(yōu)選PREMARIN的劑量為0.3mg/日～約0.45mg/日。下表顯示了TMG和結(jié)合雌激素的日劑量的特別優(yōu)選的組合。
本發(fā)明所使用的術(shù)語“絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥”是指至少部分是由于在婦女圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的階段發(fā)生的雌激素產(chǎn)生減少而導致的癥狀，病癥，或疾病狀態(tài)。所述病癥典型地包括，但不限于，下列中的一種或多種陰道和外陰萎縮，血管舒縮不穩(wěn)定，尿失禁，和骨質(zhì)疏松癥，心血管疾病發(fā)展的增加的風險，以及與來自自由基的氧化性損傷相關(guān)的疾病。此處所使用的絕經(jīng)還包括外科手術(shù)性，化學性，或由能導致卵巢功能過早降低或停止的疾病狀況所導致的雌激素產(chǎn)生下降的病癥。
術(shù)語“每天”是指所述給藥劑量每天至少給藥一次，優(yōu)選每天一次，但假如沒有超過規(guī)定的日劑量，可以多于每天一次的頻率給藥。
術(shù)語結(jié)合雌激素和TMG的“組合物”是指在治療期間，給予日劑量的組合物的各組分。組合物的組分優(yōu)選在同一時間給予；或者給予含兩種組分的單一給藥形式，或單獨給予各劑量單位；假如能達到所期望的日劑量，那么可以在一天的不同時間給予組合物的各組分。
術(shù)語“持續(xù)和不間斷地”是指在治療期間，無治療中斷。由此，組合物的“持續(xù)，不間斷地給藥”是指在整個治療期間所述組合物每天至少給藥一次。預期結(jié)合雌激素和TMG的組合物的治療期將為至少30日，優(yōu)選120日，而最優(yōu)選作為長期治療，而可能是無限期的，這是因為施用結(jié)合雌激素和TMG的組合物的一個主要原因是治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥。治療期還可以根據(jù)要治療的癥狀而不同。例如，對于血管舒縮癥狀的治療，根據(jù)癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間而優(yōu)選所述治療持續(xù)1個月至數(shù)年。醫(yī)師評估和患者交互作用可輔助確定治療的持續(xù)時間。對于骨質(zhì)疏松癥的治療和抑制，優(yōu)選治療期持續(xù)6個月至多年，或無限期。
本發(fā)明，還包括短期治療或限期治療，其可以是少于優(yōu)選至少30日的治療期?？梢灶A料到在治療期間，患者可能會遺漏，或忘記服用，一次或數(shù)次劑量，然而，所述患者仍將被看作是接受持續(xù)，不間斷的給藥。
術(shù)語“固定的日劑量”是指在治療期間每天給予相同劑量。本發(fā)明的一個方面還包括如下情況，在治療期間并不每天給予結(jié)合雌激素加TMG的組合物的固定日劑量。例如，在治療期中，可能需要調(diào)整患者的給藥劑量(向上或向下)，以達到所期望的效果。
關(guān)于本發(fā)明提供的一種或兩種組分的劑量，術(shù)語“提供”是指直接給予本發(fā)明的所述組分，或給予其前藥，衍生物，或類似物，其在體內(nèi)形成等量該組分。
本發(fā)明的結(jié)合雌激素加TMG組合物優(yōu)選以口服進行給藥。此處所描述的本發(fā)明的結(jié)合雌激素加TMG組合物的特定劑量是口服劑量。
根據(jù)本發(fā)明，持續(xù)和不間斷地提供0.2mg～0.45mg日劑量的結(jié)合雌激素加0.03mg～0.0625mg日劑量的曲美孕酮的組合物可用于在圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后婦女中治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥。更特別地，此處描述的組合物可用于治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢癥；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿路感染；血管舒縮癥狀，包括熱潮紅，肌痛，關(guān)節(jié)痛，失眠，易怒，等；抑制或延緩骨骼去礦化；增加骨礦物質(zhì)密度；和治療或抑制骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明的組合物還對在圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，和絕經(jīng)后婦女起心臟保護作用，并因此可用于降低膽固醇，Lp(a)，和LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾病；動脈粥樣硬化；外周血管病；再狹窄，和血管痙攣；和抑制源于細胞事件的血管壁損傷，其中所述細胞事件可導致免疫介導的血管損傷。
本發(fā)明的組合物是抗氧化劑，并因此可用于抑制涉及自由基的病癥或疾病。更特別地，本發(fā)明的組合物可用于治療或抑制自由基，所述自由基涉及癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性疾病，外周血管病，類風濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸性窘迫，肺氣腫，預防再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，結(jié)核病，銀屑病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，肌萎縮側(cè)索硬化，老化效應，成人型呼吸窘迫綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或再灌注過程損傷的發(fā)展。
本發(fā)明的組合物可用于治療或抑制癡呆，神經(jīng)變性疾病，和阿耳茨海默氏??；提供神經(jīng)保護或提高認知能力。
本發(fā)明所描述的結(jié)合雌激素和曲美孕酮可配制成單獨片劑或配制成整體組合片劑。
所述組分或組合物可單獨配制或可與一種或多種藥學上可接受的載體聯(lián)合給藥。例如，固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水，聚乙二醇，非-離子表面活性劑和可食用油，如玉米油，花生油和芝麻油，其與活性成分的特性和所需的特殊給藥形式相適應。在藥物組合物制劑中，通常使用的佐劑有利地包括，如調(diào)味劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，例如，維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。
從方便制備和給藥的角度來講，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和硬-填充或液體-填充的膠囊。優(yōu)選口服給予該化合物。
在醫(yī)師藥物手冊(Physicians′Desk Reference)中，PREMARIN被描述為包含磷酸三鈣，硫酸鈣，carnuaba wax，纖維素，單油酸甘油酯，乳糖，硬脂酸鎂，甲基纖維素，藥用釉料，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖，和二氧化鈦作為非活性成分。這是PREMARIN的典型配方。
CENESTIN被描述為包含乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，聚乙二醇，聚山梨醇酯80，預膠凝淀粉，二氧化鈦，和枸櫞酸三乙酯作為非活性成分。這是CENESTIN的典型配方。包覆CENESTIN的配方描述于美國專利5,908,638中，其由此引入作為參考。
如美國專利5,759,577中所述，其由此被引入作為參考，TMG可通過多種途徑進行配制，包括在無活性片心之外的含膜或糖衣的包衣層中。
結(jié)合雌激素和TMG可通過多種途徑進行配制以提供單一組合物劑型。如美國專利5,547,948中所述，其由此被引入作為參考，結(jié)合雌激素可被摻入到壓縮片劑的片心而黃體酮可被置于包含膜或糖衣的包衣層中。在美國專利5,547,948所描述的片劑適于本發(fā)明所述的結(jié)合雌激素和TMG作為整體片劑的配制。美國專利5,908,638，其由此被引入作為參考，其中也描述了適于本發(fā)明所述結(jié)合雌激素和TMG作為單一片劑的配制的組合物片劑。
結(jié)合雌激素可被配制在片心中，所述片心包含結(jié)合雌激素，和包含乙醇，羥丙基甲基纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，和淀粉的某些組分。所述片心可用由如乙基纖維素，和枸櫞酸三乙酯的組分制成的包衣涂覆。
該兩種組分均可被摻入到壓縮片片心或片劑包衣層中而進行配制，以維持藥物的穩(wěn)定性并提供足夠的口服生物利用率。例如，可將黃體酮微粉化。
結(jié)合雌激素可被摻入到顆粒，球形體，或其它多顆粒形式中，如有需要，還可將其涂覆以提供足夠的穩(wěn)定性。這些多顆?？砂催m宜的比例與含黃體酮的粉末混合物，顆粒或多顆?；旌?，并被摻入到硬明膠膠囊中。
結(jié)合雌激素或TMG的片劑還可被切成片，或被粉碎并置于膠囊中以用于給予非特別商業(yè)可供的劑量。
本發(fā)明還提供了一種藥劑包，其包含任意數(shù)量的日藥物劑量單位。優(yōu)選，且通常，該藥包包含28個或其倍數(shù)的片劑。該藥包應標明藥物劑量單位應每日持續(xù)服藥直至治療期結(jié)束，或藥包用完。下一個藥包應在下一個相鄰日開始使用。對于含有包含結(jié)合雌激素和TMG的整體劑量片劑的組合而言，優(yōu)選該藥包包含一個與每天給藥相應的片劑。對含有結(jié)合雌激素和TMG的分離劑量單位的組合物而言，優(yōu)選各成分的各個片劑與各成分的每日給藥相應，如丸劑包所述。
權(quán)利要求
1.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后的病癥的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
2.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制血管舒縮癥狀的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
3.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中抑制或延緩骨去礦化或治療或抑制骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
4.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢癥；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿路感染的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
5.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中降低膽固醇，Lp(a)，或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾病；動脈粥樣硬化；外周血管病；再狹窄，血管痙攣；或抑制源于可導致免疫介導的血管損傷的細胞事件的血管壁損傷的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
6.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制自由基的方法，所述自由基涉及癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性疾病，外周血管病，類風濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸性窘迫，肺氣腫，預防再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，結(jié)核病，銀屑病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，肌萎縮側(cè)索硬化，老化效應，成人型呼吸窘迫綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或預防再灌注過程中的損傷的發(fā)展，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
7.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制癡呆，神經(jīng)變性疾病，和阿耳茨海默氏病；提供神經(jīng)保護或提高認知能力的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
8.一種使接受激素替代療法的婦女的胸部疼痛水平達到最小或降低的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
9.一種使接受激素替代療法的婦女的點狀出血或破裂出血達到最?。换蜻_到閉經(jīng)的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
10.在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中增加骨礦物質(zhì)密度的方法，所述方法包括在治療期間持續(xù)和不間斷地給所述婦女提供0.2mg～0.45mg日口服劑量的結(jié)合雌激素和0.03mg～約0.0625mg日口服劑量的曲美孕酮的組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素是結(jié)合馬雌激素，USP。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述結(jié)合馬雌激素的日劑量是0.3mg～0.45mg，而曲美孕酮的日劑量是0.03mg～0.045mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述曲美孕酮的日劑量是0.03mg。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.0625mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.045mg。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.03mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.3mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.03mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.2mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.045mg。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.2mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.03mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項的方法，其中所述結(jié)合雌激素是合成結(jié)合雌激素，A。
21.用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的藥物組合物，所述藥物組合物包括劑量為0.2mg～0.45mg的結(jié)合雌激素和劑量為0.03mg～約0.0625mg的曲美孕酮，和藥學上的載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中所述結(jié)合雌激素是結(jié)合馬雌激素，USP。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.3mg～0.45mg，而曲美孕酮的劑量是0.03mg～0.045mg。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中曲美孕酮的劑量是0.03mg。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.45mg，而曲美孕酮的劑量是0.0625mg。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述結(jié)合雌激素的日劑量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.045mg。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.45mg，而所述曲美孕酮的日劑量是0.03mg。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.3mg，而曲美孕酮的劑量是0.03mg。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.2mg，而曲美孕酮的劑量是0.045mg。
30.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.2mg，而曲美孕酮的劑量是0.03mg。
31.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中結(jié)合雌激素是合成結(jié)合雌激素，A。
32.一種藥物劑量單位，其包括劑量為0.2mg～0.45mg的結(jié)合雌激素和劑量為0.03mg～約0.0625mg的曲美孕酮，和藥學上的載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素是結(jié)合馬雌激素，USP。
34.根據(jù)權(quán)利要求31～33任一項的劑量單位，其中所述曲美孕酮是微粉化的。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.3mg～0.45mg，而曲美孕酮的劑量是0.03mg～0.045mg。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的劑量單位，其中曲美孕酮的劑量是0.03mg。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.45mg，而曲美孕酮的劑量是0.0625mg。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的日劑量是0.45mg，而曲美孕酮的日劑量是0.045mg。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.45mg，而曲美孕酮的日劑量是0.03mg。
40.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.3mg，而曲美孕酮的劑量是0.03mg。
41.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.2mg，而曲美孕酮的劑量是0.045mg。
42.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中結(jié)合雌激素的劑量是0.2mg，而曲美孕酮的劑量是0.03mg。
43.根據(jù)權(quán)利要求32的劑量單位，其中所述結(jié)合雌激素是合成結(jié)合雌激素，A。
44.用于治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的藥包，其包括多種持續(xù)不間斷每日給予日劑量的權(quán)利要求32-43任一項所述的藥物劑量單位。
45.結(jié)合雌激素和曲美孕酮在在制備用于治療或抑制絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的如權(quán)利要求21～31任一項所述的藥物組合物或如權(quán)利要求32～43任一項所述的一個或多個藥物劑量單位中的用途。
46.結(jié)合雌激素和曲美孕酮在制備用于治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥的如權(quán)利要求44所述的藥包中的用途。
47.根據(jù)權(quán)利要求45或權(quán)利要求46的結(jié)合雌激素和曲美孕酮用于在有需要的圍絕經(jīng)，絕經(jīng)或絕經(jīng)后婦女中治療或抑制血管舒縮癥狀的用途。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的結(jié)合雌激素的用途，其中所述血管舒縮癥狀是熱潮紅。
49.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素用于在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中抑制或延緩骨去礦化或治療或抑制骨質(zhì)疏松癥的用途。
50.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道干燥；瘙癢癥；交媾困難；排尿困難；尿頻；尿失禁；尿路感染的用途。
51.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中降低膽固醇，Lp(a)，或LDL水平；抑制或治療高膽固醇血癥；高脂血癥；心血管疾??；動脈粥樣硬化；外周血管??；再狹窄，血管痙攣；或抑制源于可導致免疫介導的血管損傷的細胞事件的血管壁損傷的用途。
52.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制自由基的用途，所述自由基涉及癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性疾病，外周血管病，類風濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫性疾病，呼吸性窘迫，肺氣腫，預防再灌注損傷，病毒性肝炎，慢性活動性肝炎，結(jié)核病，銀屑病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，肌萎縮側(cè)索硬化，老化效應，成人型呼吸窘迫綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和中風，或再灌注過程中的損傷。
53.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中治療或抑制癡呆，神經(jīng)變性疾病，和阿耳茨海默氏?。惶峁┥窠?jīng)保護或增強認知能力的用途。
54.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素用于使接受激素替代治療的婦女的胸部疼痛水平達到最小或降低的用途。
55.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素用于使接受激素替代治療的婦女的點狀出血或破裂出血達到最小；或達到閉經(jīng)的用途。
56.根據(jù)權(quán)利要求45或46的結(jié)合雌激素在有需要的圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，或絕經(jīng)后的婦女中增加骨礦物質(zhì)密度的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過持續(xù)給予結(jié)合雌激素和曲美孕酮的組合物而為圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)期，和絕經(jīng)后的婦女提供激素替代療法的方法和藥物組合物。
文檔編號A61K31/566GK1658885SQ03812882
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月3日
發(fā)明者G·S·格魯布, J·H·皮卡, G·D·康斯坦丁, M·S·戴伊 申請人:惠氏公司