專利名稱：用于治療口腔及咽腔疼痛癥狀的氨溴索的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于氨溴索(ambroxol)及其藥理上可接受的鹽在制備用于治療口腔及咽腔疼痛癥狀的藥劑中的用途。
現(xiàn)有技術(shù)用于緩解口腔及咽腔疼痛的止痛劑常有副作用的缺點(diǎn)，例如局部刺激副作用。
活性物質(zhì)氨溴索(反-4-(2-氨基-3，5-二溴芐基氨基)-環(huán)己醇)為一種已知的祛痰劑及粘液分解劑。氨溴索是一種口服制劑，例如糖漿劑、膠囊劑、片劑、吸入性溶液、滴劑或可吸吮性片劑。
本發(fā)明的目的是制備一種用于治療口腔及咽腔疼痛的耐受性良好的活性物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
出乎意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)以適當(dāng)劑量或濃度局部投藥氨溴索時(shí)，其除了耐受性極佳之外，也具有極好的緩解口腔及咽腔疼痛的效果。
因此本發(fā)明是有關(guān)使用氨溴索或其藥理上可接受性鹽類以制備用于治療口腔及咽腔疼痛的藥劑，這些疼痛選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后的疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純性皰疹；特別是口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后的疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純性皰疹；最特別是用于治療急性咽喉痛。急性咽喉痛一詞表示重度咽喉疼痛，例如帶有吞咽困難或喉中灼燒感的咽喉炎癥。
此外本發(fā)明是有關(guān)一種藥物組合物，其含有氨溴索或一種其藥理上可接受的鹽類以及一種或多種活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)選自抗菌劑類、維生素類、類皮質(zhì)激素類、消炎劑類、病毒抑制劑(virustatika)、抗生素類、抗真菌類及蛋白質(zhì)分解酶類。
適當(dāng)抗菌劑類為例如氯化鯨蠟吡啶、地喹氯銨(dequalinium-Cl)，二葡萄糖酸洗必太(chlorhexidin-digluconat)、氯芐烷銨或乳酸沙吖啶(ethacridine-lactate)。
適當(dāng)維生素類例如為泛醇(dexpanthenol)(泛酸)或抗壞血酸。
適當(dāng)類皮質(zhì)激素類為例如確炎舒松(triamcinolon)或強(qiáng)的松龍醋酸酯(prednisolon-acetat)。
適當(dāng)消炎劑類為例如鹽酸芐達(dá)明(benzydamin-Cl)或水楊酸膽堿。
適當(dāng)抗病毒類例如為阿昔洛韋(acyclovir)或碘苷(idoxuridin)。
適當(dāng)抗生素類為例如賽羅脫里辛(thyrotricin)或桿菌肽(bacitracin)。
適當(dāng)抗真菌類為例如兩性霉素B(amphotericin B)或制霉菌素(nystatin)。
適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)分解酶為例如溶菌酶。
適當(dāng)醚系油類為例如薄荷油、白里香油或鼠尾油。
本發(fā)明另一目的是關(guān)于一種藥物組合物，它含有氨溴索或一種其藥理上可接受的鹽類以及一種或多種選自鹽酸溶菌酶、甘草酸二鉀、甘草酸銨、氯化鯨蠟基吡啶、馬來(lái)酸氯苯那敏(chlorpheniramin maleat)、那可汀(noscapin)、地喹氯銨(dequalinium chloride)、美沙芬酚基酞酸鹽(dextromethorphanphenophthalinat)、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、鹽酸d1麻黃堿、鹽酸洗必太、及甲酚磺酸鉀中的活性物質(zhì)。
氨溴索是一種分泌分解溴己銨(secretolyticums bromhexin)的代謝產(chǎn)物。兩種活性物質(zhì)是耐受性極佳的活性物質(zhì)組合物，它影響氨溴索雙重功效。
因此本發(fā)明也關(guān)于一種由氨溴索、溴己銨或其藥理上可接受的鹽及醫(yī)藥助劑組成的藥物組合物，氨溴索對(duì)溴己胺比例是在4∶1至6∶1，更佳為5∶1的范圍內(nèi)。
特佳的藥物組合物為其中單一劑量含有15至50毫克氨溴索且優(yōu)選為20毫克氨溴索。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物的固體、可吸吮或緩慢溶解劑型，含有氨溴索以及一種或多種，選自抗菌劑類、維生素類、類皮質(zhì)激素類、消炎類、抗生素類、抗真菌類及蛋白質(zhì)分解酶類中的活性物質(zhì)。
本發(fā)明另一主題是上述藥物組合物在制備用于治療口腔及/或咽腔疼痛的藥物中的用途，它選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后的疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純性皰疹，最佳是用以治療急性咽喉痛。
本發(fā)明再一個(gè)目的是關(guān)于由鹽酸氨溴索、一種香料、一種潤(rùn)滑劑、一種基質(zhì)材料、一種甜味劑以及聚乙二醇組成的藥物組合物在制備用于治療口腔及/或咽腔疼痛的藥物組合物中的用途，該治療選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純皰疹，最佳是用以治療急性喉痛。
適當(dāng)香料例如為胡椒薄荷、桉葉油或檸檬，優(yōu)選為胡椒薄荷香料。
適當(dāng)基質(zhì)材料例如為碳酸鈣、磷酸鈣或山梨糖醇優(yōu)選為山梨糖醇。
適當(dāng)甜味劑例如為糖精、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、甘油或糖優(yōu)選為糖精鈉。
適當(dāng)?shù)闹破瑵?rùn)滑劑例如為聚乙二醇類優(yōu)選為Macrogol 6000。
適當(dāng)潤(rùn)滑劑例如為滑石或硬脂酸鎂優(yōu)選為滑石。
本發(fā)明再一個(gè)目的是有關(guān)一種含有氨溴索且基于糖醇作為基質(zhì)材料的可吸吮片劑的用途，其特征為該可吸吮片劑選擇性地除了其它醫(yī)藥助劑、矯味劑或香料外還含有藥物上可接受的層狀硅酸鹽以及聚乙二醇來(lái)制備一種用于治療口腔及/或咽腔疼痛的藥物組合物，該治療選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純性皰疹，最特別是用于治療急性咽喉痛。
本發(fā)明再一個(gè)目的是有關(guān)氨溴索在制備一種藥物組合物中的用途，它具有緩解疼痛效果可在投藥后維持至少3小時(shí)且優(yōu)選多于3小時(shí)時(shí)間。
同時(shí)本發(fā)明的目的是有關(guān)使用含氨溴索的藥物組合物以制備一種藥物，其具有緩解疼痛效果在投藥后可維持至少3小時(shí)且優(yōu)選多于3小時(shí)時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為每日給藥1至6次更佳為每日2至4次。
用于形成氨溴索鹽類的適宜的酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、草酸、丙二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸及甲磺酸優(yōu)選為鹽酸。
根據(jù)本發(fā)明氨溴索的作用是通過(guò)下列臨床試驗(yàn)的實(shí)施例說(shuō)明，研究了不同強(qiáng)度的含氨溴索可吸吮片劑的效果。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非視為限制。
實(shí)施例1將含有20毫克鹽酸氨溴索(反-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環(huán)己烷鹽酸鹽，CAS登錄號(hào)18683-91-5)的可吸吮片劑用于治療急性咽喉痛的活性及耐受性的研究且與安慰劑組進(jìn)行比較。
以多中心、展望性、安慰劑為對(duì)照且隨機(jī)分組的雙盲式試驗(yàn)進(jìn)行兩日時(shí)間，每日使用多達(dá)6片含鹽酸氨溴索的可吸吮片劑。
病人召募218位(97位男性、121位女性)病人，平均年齡39.4±15歲(17-81歲的范圍)；其中215位病人接受治療107位使用20毫克氨溴索以及108位使用安慰劑。26位病人提前停止治療(每個(gè)處理組各13位)。使接受治療(ITT)群包含208位病人(105位接受氨溴索治療以及103位給予安慰劑)；196位病人構(gòu)成遵照方案(PP)群(97位使用試驗(yàn)物質(zhì)以及99位使用安慰劑)。至于藥物安全性分析則考慮全部接受治療的病人。
處理每日使用6片可吸吮片劑接受雙盲式處理，可吸吮片劑含有20毫克氨溴索或由安慰劑組成(可吸吮片劑不含活性物質(zhì)，但同樣具有類似試驗(yàn)物質(zhì)的明顯的胡椒薄荷口味)。
終點(diǎn)給予第一個(gè)可吸吮片劑后的開始3小時(shí)時(shí)間的平均疼痛減輕對(duì)時(shí)間進(jìn)行權(quán)衡，標(biāo)準(zhǔn)化到初期疼痛程度(SPIDNOrM)；此外，效果的評(píng)估以及耐受性的評(píng)估是通過(guò)病人在每處理日結(jié)束時(shí)進(jìn)行。
結(jié)果二處理組中的疼痛強(qiáng)度都減輕；第一可吸吮片劑后平均SPIDnorm(±SD)，對(duì)20毫克鹽酸氨溴索為0.39±0.27，以及對(duì)安慰劑為0.28±0.25。
統(tǒng)計(jì)上的顯著的處理效果(p＝0.0029；氨溴索處理組減安慰劑組之間的平均差異的-95％可信度間隔0.04至0.18)表示氨溴索顯然優(yōu)于安慰劑。使用高達(dá)6片可吸吮片劑連續(xù)每日門診處理結(jié)束時(shí)，表明統(tǒng)計(jì)上顯著地較大量病人報(bào)告接受鹽酸氨溴索處理的功效比給予安慰劑的功效更高。發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)物質(zhì)的耐受性與安慰劑同等良好。
結(jié)論含20毫克鹽酸氨溴索的可吸吮片劑給予急性喉痛病人時(shí)，具有有效緩解疼痛功效，該疼痛緩解功效是優(yōu)于吸吮安慰劑的效果。


圖1表示服用藥物前(基準(zhǔn)線)至服用第一片含有20毫克鹽酸氨溴索或安慰劑的可吸吮錠劑后3小時(shí)時(shí)間的疼痛強(qiáng)度平均變化(PID)相對(duì)于時(shí)間的關(guān)系圖。
實(shí)施例2將含有20毫克或30毫克鹽酸氨溴索(反-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環(huán)己烷鹽酸鹽，CAS登錄號(hào)18683-91-5)的可吸吮片劑用于治療急性咽喉痛的活性及耐受性的研究且與安慰劑組進(jìn)行比較。
以多中心、展望性、安慰劑為對(duì)照的，且隨機(jī)分組的雙盲式試驗(yàn)進(jìn)行兩日時(shí)間，每日使用多達(dá)6片含鹽酸氨溴索的可吸吮片劑。
病人共研究331位患有至少中等嚴(yán)重程度的急性無(wú)并發(fā)性喉痛，但未患有細(xì)菌性咽炎的門診病人。
處理每日使用6片可吸吮片劑接受雙盲式處理，可吸吮片劑含有20毫克或30毫克氨溴索或由安慰劑組成(可吸吮片劑不含活性物質(zhì)，但同樣有類似試驗(yàn)物質(zhì)的明顯薄荷口味)。
終點(diǎn)服用第一個(gè)可吸吮片劑后開始3小時(shí)時(shí)間的平均疼痛減輕對(duì)時(shí)間進(jìn)行權(quán)衡，標(biāo)準(zhǔn)化到初期疼痛程度(SPIDnorm)；此外，功效的評(píng)估以及耐受性的評(píng)估通過(guò)病人在每處理日結(jié)束時(shí)進(jìn)行。
結(jié)果全部處理都獲得疼痛強(qiáng)度的減輕；服用第一片可吸吮片劑后的平均SPIDnorm(±SD)對(duì)20毫克及30毫克鹽酸氨溴索分別為0.53±0.28或0.50±0.30，而對(duì)安慰劑為0.38±0.28。處理效果在統(tǒng)計(jì)上是明顯的。明顯表明活性處理組優(yōu)于安慰劑組(接受含20或30毫克溴氨溴索的可吸吮片劑處理組減安慰組之間的平均差異的95％可信度間隔(Cl)0.08至0.23或0.05至0.20)。使用高達(dá)6片可吸吮錠劑連續(xù)每日門診處理結(jié)束時(shí)，統(tǒng)計(jì)上顯著較大量病人報(bào)告接受鹽酸氨溴索處理的功效比投予安慰劑的功效更高。發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)物質(zhì)于全部劑量的耐受性都如同安慰劑般良好。
結(jié)論服用含20或30毫克鹽酸氨溴索的可吸吮片劑的急性咽喉痛病人，具有有效緩解疼痛的功效，該疼痛緩解功效優(yōu)于吸吮安慰劑的效果。二劑量的耐受性同等良好。
圖2表明服用藥物前(基準(zhǔn)線)至服用第一片可吸吮錠劑(含有20或30毫克鹽酸溴氨索或安慰劑)后3小時(shí)時(shí)間的疼痛強(qiáng)度平均變化(PID)相對(duì)于時(shí)間的關(guān)系圖。
溴氨索可單獨(dú)使用或組合其它藥物活性物質(zhì)使用。溴氨索可以以任一種適于局部使用的劑型施用。適合吸吮或于口腔緩慢溶解的制劑例如包括基于糖或取代糖的物質(zhì)的壓片或糖丸、或帶有阿拉伯膠或明膠基劑的片劑類產(chǎn)品。
施用于口腔粘膜的半固體制劑例如凝膠，特別是基于纖維素或丙烯酸酯的凝膠。
適于作為噴霧、漱口以及沖洗用的溶劑包括水性制劑，且優(yōu)選是添加有粘度增高物質(zhì)例如改性纖維素、丙烯酸衍生物或聚乙烯系化合物。
此外半固體或液體劑型特別是含有甜味劑及保濕劑例如二醇類及糖醇類。
各種劑型都可以以習(xí)知方式芳香化例如通過(guò)加醚系油類。
制劑可按藥劑學(xué)中已知方法制造。
下列藥物制劑實(shí)施例是說(shuō)明本發(fā)明而非限制其范圍實(shí)施例1)可吸吮片劑每片鹽酸氨溴索 20.0毫克胡椒薄荷香精16.0毫克山梨糖醇1373.5毫克糖精鈉 0.5毫克Macrogol 6000 30毫克滑石60毫克實(shí)施例2)可吸吮片劑每片鹽酸氨溴索 20.0毫克鹽酸溶菌酶 5.0毫克甘草酸二鉀 2.5毫克氯化鯨蠟基吡啶 1.0毫克馬來(lái)酸氯苯那敏 1.0毫克木糖醇 920.5毫克D-甘露糖醇 9.5毫克聚乙烯基吡咯烷酮21.0毫克硬脂酸 10.0毫克薄荷油 6.0毫克輕質(zhì)無(wú)水硅酸1.0毫克滑石1.0毫克硬脂酸鎂1.5毫克實(shí)施例3)
可吸吮片劑每片鹽酸氨溴索20.0毫克那可汀5.0毫克地喹氯銨 0.125毫克蔗糖(純) 908.675毫克1-薄荷腦 1.0毫克薄荷油0.6毫克檸檬香精 3.6毫克玉米淀粉 30.0毫克聚乙烯吡咯烷酮21.0毫克硬脂酸鎂 10.0毫克實(shí)施例4)可吸吮片劑每片鹽酸氨溴索20.0毫克美沙芬酚基酞酸鹽 10.0毫克愈創(chuàng)木酚磺酸鉀23.3毫克氯化鯨蠟基吡啶1.0毫克蔗糖(純) 869.7毫克薄荷香精 16.0毫克玉米啶粉 30.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮 20.0毫克硬脂酸鎂 10.0毫克實(shí)施例5)可吸吮片劑每片鹽酸氨溴索20.0毫克鹽酸d1-甲基麻黃堿 6.25毫克鹽酸洗必太5.0毫克乳糖 905.25毫克低度取代的羥丙基纖維素25.0毫克羥丙基纖維素 20.0毫克胡椒薄荷香精 16.0毫克硬脂酸鎂 2.5毫克實(shí)施例6)可吸吮片劑每片鹽酸氨溴索20.0毫克甘草酸銨 1.67毫克甲酚磺酸鉀30.0毫克乳糖 884.83毫克低度取代的羥丙基纖維素25.0毫克羥丙基纖維素 20.0毫克胡椒薄荷香精 16.0毫克硬脂酸鎂 2.5毫克
權(quán)利要求
1.一種氨溴索或其一種藥理上可接受的鹽的用途，其用于制備用于治療口腔及/或咽腔疼痛的藥物，這些疼痛選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純性皰疹。
2.一種藥物組合物，其含有氨溴索或其一種藥理上可接受的鹽以及一種或多種選自抗菌劑、維生素類、類皮質(zhì)激素類、消炎劑類、抗生素類、真菌抑制劑類及蛋白質(zhì)分解酶類的活性物質(zhì)。
3.一種藥物組合物，其含有氨溴索或其一種其藥理上可接受的鹽以及一種或多種選自鹽酸溶菌酶、甘草酸二鉀、甘草酸銨、氯化鯨蠟基吡啶、馬來(lái)酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、那可汀(noscapine)、地喹氯銨(dequalinium chloride)、美沙芬酚基酞酸鹽(dextromethorphanephenolphthalinate)、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、鹽酸d1麻黃堿、鹽酸洗必太、及甲酚磺酸鉀中的活性物質(zhì)。
4.一種藥物組合物，其由氨溴索、溴己銨或其藥理上可接受的鹽及其藥物助劑組成。
5.如權(quán)利要求2至4中之一的藥物組合物，其特征為，單劑含有15至50毫克氨溴索。
6.一種固態(tài)、可吸吮的或緩慢溶解的藥物劑型，它是一種如權(quán)利要求2至4中之一的藥物組合物。
7.一種半固體的藥物劑型，它是一種呈凝膠型式的權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)的藥物組合物。
8.一種如權(quán)利要求2至5中之一的藥物組合物的用途，其用于制備治療口腔及/或咽腔疼痛的藥物，該疼痛選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純皰疹。
9.一種由鹽酸氨溴索、香料、潤(rùn)滑劑、基質(zhì)材料、甜味劑以及聚乙二醇組成的藥物組合物的用途，其用于制備供治療口腔及/或咽腔疼痛的藥物，該疼痛選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純皰疹。
10.一種基于糖醇作為基質(zhì)材料且含有氨溴索的可吸吮片劑的用途，其特征為該可吸吮片劑除了含有其它藥物助劑、矯味劑或香料外，任選性地還含有藥物上可接受的層狀硅酸鹽以及聚乙二醇，以供治療口腔及/或咽腔疼痛用，該疼痛選自急性咽喉痛、口瘡、牙齦炎、牙周病、修復(fù)術(shù)引發(fā)的壓力點(diǎn)、口咽處置后疼痛、口腔及咽腔中的粘膜病灶、以及口腔及咽腔中的單純皰疹。
11.一種如權(quán)利要求1的氨溴索的用途，其用于制備一種藥劑，其在投藥一次后至少3小時(shí)的時(shí)期過(guò)程中具有緩解疼痛功效。
12.一種如權(quán)利要求2至5中之一的藥物組合物的用途，其用于制備一種藥劑，其在投藥一次后至少在3小時(shí)的時(shí)期過(guò)程中具有緩解疼痛的功效。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于氨溴索及其藥物上可接受的鹽在制備用于治療口腔及咽腔疼痛癥狀的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1638749SQ03804768
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月27日
發(fā)明者安克·埃斯珀里斯特, 尤維·普肖恩, 讓·米歇爾·維克斯 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司