專利名稱：5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物制造技術(shù)，特別是關(guān)于具有如下通式(I)的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的制備方法 其中R1及R2為氫、鹵素、烷基或烷氧基，且其中烷基或烷氧基含有不多于三個呈直鏈或支鏈的碳原子。尤其，本發(fā)明是關(guān)于通過將異氰尿酸三縮水甘油酯(TGIC)與未經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚進(jìn)行反應(yīng)，而合成5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的方法。本發(fā)明的制法開創(chuàng)了一種全新的合成路徑，特別是因為其化學(xué)反應(yīng)簡單，且純化步驟容易進(jìn)行，具有實質(zhì)上減低該化合物的制造成本并提高產(chǎn)物產(chǎn)率的功效。
背景技術(shù)：
眾所周知，5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為-群已熟知具有做為神經(jīng)元間阻斷劑，或中樞突觸傳導(dǎo)抑制劑的活性的化合物。該等化合物具有下列通式 其中R1及R2可為氫、鹵素、烷基或烷氧基。此等化合物(因其存在于苯環(huán)的特定位置上的特殊取代基而具有特征)已發(fā)現(xiàn)在阻斷會造成痙攣的異常神經(jīng)沖動方面具有優(yōu)異活性。一般為番木鱉堿抽搐的拮抗劑，且已被使用做為骨骼肌松弛劑、抗痙攣劑及鎮(zhèn)靜劑。
此類化合物中有兩種特別的化合物，即間惡酮與美芬惡酮，因其具有骨骼肌松弛及/或抗焦慮功效，而尤其有用。
間惡酮[其化學(xué)名為5(3，5-二甲基苯氧基甲基)-2-惡唑烷酮]是一種肌肉松弛劑，其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)而產(chǎn)生肌肉松弛效果。間惡酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)是如式(II)所示 間惡酮目前已于美國商品化，其是由艾蘭制藥廠(細(xì)得諾爾斯，NJ)制造，并以Skelaxin的商品名販?zhǔn)?呈400毫克，淡玫瑰色的刻痕藥錠)。根據(jù)Skelaxin包裝內(nèi)附的說明書，間惡酮于人類的作用機(jī)制尚未確定，但可能是經(jīng)由普遍抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)成。其對于紋狀肌的收縮機(jī)制、運(yùn)動原末端板或神經(jīng)纖維并無直接作用。Skelaxin經(jīng)指示可做為用以協(xié)助休眠、物理治療及其它為松解與急性、疼痛性肌肉骨骼病況相關(guān)的不適所進(jìn)行處置的輔助劑。
美芬惡酮(5-鄰-甲氧基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮)是一種肌肉松弛劑及抗焦慮劑。美芬惡酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)是如式(III)所示
美芬惡酮(5-鄰-甲氧基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮)的制法是揭示于美國專利第2,895,960號中(頒予朗斯佛德等人)。該方法包含將約1莫耳的尿素，與約1莫耳的3-鄰-甲氧基苯氧基甲基-2-羥基-1-丙基胺基甲酸酯進(jìn)行稠合，如圖1所示，該等反應(yīng)物為市售可得。美國專利第2,895,960號中所述的方法是產(chǎn)生粗制的惡唑烷酮，其可經(jīng)分餾法或再結(jié)晶法進(jìn)-步純化。
間惡酮可通過美國專利第3,062,827號(頒予朗斯佛德等人)中所述的方法制得。該專利大體上是揭示制備5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-間惡唑烷酮的制備方法，其包含將所選的3-苯氧基-1，2-丙二醇(其苯基環(huán)上具有預(yù)定的取代基)與尿素以1∶2的莫耳比例，于有溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行稠合，如圖2所示。
另供選擇地，可將所選的3-苯氧基-1-氯-2-丙醇(取代該苯氧基-1，2-丙二醇)與尿素，使用相同莫耳比例及于相同反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。而且，5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-惡唑烷酮亦可通過將所選的3-苯氧基-2-羥基-1-丙基-胺基甲酸酯與尿素反應(yīng)而制備得。于美國專利第3,062,827號中所述的方法(類似于美國專利第2,895,960號所述)是制得粗制的惡唑烷酮，其需要經(jīng)分餾法或再結(jié)晶法進(jìn)一步純化。
朗斯佛德等人，美國化學(xué)協(xié)會期刊(1960)821166-1171，進(jìn)-步探究如美國專利第2,895,960及3,062,827號所述供制造5-苯氧甲基-2-間惡烷酮的反應(yīng)程序。彼等的發(fā)現(xiàn)確定為使該化合物的苯氧甲基明確地置于惡唑烷酮的位置5(而非位置4)上，應(yīng)令該反應(yīng)進(jìn)行堿性水解，而生成1-胺基-3-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-丙醇，然后再與尿素稠合，而制得5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮。

發(fā)明內(nèi)容
本本發(fā)明的方法是，揭示一種通過將約1莫耳的異氰尿酸三縮水甘油酯與3莫耳的經(jīng)取代苯酚進(jìn)行稠合，而合成5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的新穎方法。本發(fā)明方法相異于現(xiàn)有技術(shù)的方法的特點在于其是使用不同起始物質(zhì)及不同莫耳比例的反應(yīng)物，開創(chuàng)了一種全新的合成路徑。
本發(fā)明的目的是提供一種5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的制造方法，即具有通式(I)的化合物的制造方法，本發(fā)明的制法可非常令人滿意，特別是因為其化學(xué)反應(yīng)簡單，且純化步驟容易進(jìn)行，達(dá)到實質(zhì)上減低該化合物的制造成本并提高產(chǎn)物產(chǎn)率的目的。
其中R1及R2為氫、鹵素、烷基或烷氧基，且其中烷基或烷氧基含有不多于三個呈直鏈或支鏈的碳原子。
該制法包括具有下式(IV)的異氰尿酸三縮水甘油酯(TGIC)與具有下式(V)的未經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚間所進(jìn)行的反應(yīng)， 其中R1及R2是與式(I)中所示者相同。較佳地，該反應(yīng)是于堿類存在下完成。堿類的較佳實例包括(但不限定于)NaOH或NH4OH，且以NaOH為最佳。異氰尿酸三縮水甘油酯(TGIC)與未經(jīng)取代或經(jīng)取代苯酚的較佳莫耳比例為約1∶3。
5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為可用于人類做為抗痙攣劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)靜劑及/或抗焦慮劑的化合物。5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮類包括間惡酮與美芬惡酮。間惡酮及美芬惡酮皆是肌肉松弛劑。美芬惡酮亦為一種抗焦慮劑。
較佳是將TGIC與末經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚溶解于溶劑中，并于回流條件下進(jìn)行反應(yīng)。用于本發(fā)明制法的溶劑實例包括(但不限定于)丙酮、乙醇、三氯甲烷及乙酸乙酯。較佳的溶劑為丙酮，其可與水組合使用。
本發(fā)明制法亦較佳于厭氧條件下完成，例如于氮氣下進(jìn)行。完成反應(yīng)所需的時間為約10至60小時，較佳為12至24小時。
待完成反應(yīng)后，將粗制的5-苯氧甲基上-惡唑烷酮通過分餾法或再結(jié)晶法，使該粗制5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮置于水層與乙酸乙酯層間進(jìn)行分配而進(jìn)-步純化。將經(jīng)純化的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮從乙酸乙酯層回收而得。乙酸乙酯層與水層間的較佳體積比為約50∶30。較佳地，重復(fù)進(jìn)行該分層分配步驟三次。經(jīng)純化的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮是通過將該乙酸乙酯層靜置一段足以使經(jīng)純化5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮沉淀出的時間，而自該乙酸乙酯層收集而得。接著將沉淀通過過濾收集，并使用傳統(tǒng)方法干燥。經(jīng)純化得的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮呈白色、粉末狀形式。
本發(fā)明亦提供一種減輕患者的肌肉骨骼不適癥狀的方法，其是通過將經(jīng)上述方法所制得的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮投藥予該患者而成。該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的實例包括(但不限定于)間惡酮與美芬惡酮。該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮較佳是以口服方式，例如以片劑或膠囊的形式投藥予患者。
下面結(jié)合較佳實施例和附圖進(jìn)一步說明。


圖1是傳統(tǒng)5-鄰-甲氧基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮的反應(yīng)方法。
圖2是傳統(tǒng)5-(3，5-二烷基苯氧基甲基)-2-惡唑烷酮的反應(yīng)方法。
圖3是本發(fā)明的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的反應(yīng)方法。
其中圖1所示一種傳統(tǒng)制備5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的反應(yīng)方法，該反應(yīng)流程是揭示于美國專利第2,895,960號中。該反應(yīng)涉及將約1莫耳的尿素與約1莫耳的3-鄰-甲氧基苯氧基甲基-2-羥基-1-丙基胺基甲酸酯進(jìn)行稠合，該等反應(yīng)物為市售可得，3-鄰-甲氧基苯氧基甲基-2-羥基-1-丙基胺基甲酸酯可通過將3-鄰-甲氧基苯氧基甲基1，2-丙二醇與光氣反應(yīng)，產(chǎn)生中間物氯甲酸酯化合物，然后將該氯甲酸酯化合物與氫氧化銨反應(yīng)，生成所希望的胺基甲酸酯而制備。
圖2所示另一種傳統(tǒng)制備5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-惡唑烷酮的反應(yīng)方法，該反應(yīng)流程是揭示于美國專利案第3,062,827號中，該反應(yīng)涉及將所選的3-苯氧基-1，2-丙二醇(其于苯基環(huán)上具有預(yù)定的取代基)與尿素以大約1∶2莫耳比例，通過于升溫(通常是170℃至200℃，且較佳于約185℃)下，有溶劑或無溶劑存在下加熱達(dá)至少三小時而進(jìn)行稠合。于反應(yīng)完成時，可將粗制的惡唑烷酮溶于適宜溶劑中，并通過置于水與乙酸乙酯間進(jìn)行分配而回收得。該乙酸乙酯層是通過硫酸鈉干燥并濃縮。
圖3所示本發(fā)明制備5-(3，5-二烷基苯氧甲基)-2-惡唑烷酮的反應(yīng)方法，該反應(yīng)涉及將異氰尿酸三縮水甘油酯與未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯酚以約1∶3的莫耳比例進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，該反應(yīng)是于NaOH存在下完成，該等反應(yīng)物是溶于丙酮中，并處于回流條件下進(jìn)行。
具體實施例方式
參閱圖1-圖2所示，傳統(tǒng)的制備5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的方法，需要將所選的3-苯氧基-1，2-丙二醇或3-苯氧基-2-羥基-1-丙基胺基甲酸酯與尿素，于有溶劑或無溶劑下反應(yīng)，如美國專利第2,895,960號及3,062,827號中所指示，該反應(yīng)需要將反應(yīng)物于升溫(通常是于170-200℃，且較佳于約185℃)下加熱，并伴隨持續(xù)攪拌。所成的粗制惡唑烷酮可通過以諸如三氯甲烷或乙酸乙酯等溶劑萃取，并經(jīng)分餾回收純的惡唑烷酮產(chǎn)物而進(jìn)行純化。此方法可產(chǎn)生約55％至60％的純惡唑烷酮；第二種方法需要將粗制惡唑烷酮從氧化溶劑，例如醇類，如乙醇與酮類，如丙酮及水中再結(jié)晶。此方法可產(chǎn)生約40％的純惡唑烷酮。
本發(fā)明是使用完全不同的起始物來制備5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮。反應(yīng)物為異氰尿酸三縮水甘油酯以及未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯酚。該二者皆為市售產(chǎn)品。
異氰尿酸三縮水甘油酯為合成的白色粉末或顆粒，于室溫下無可辨別的氣味。其一般是用于聚酯類粉裝涂層(油漆)中做為三維交聯(lián)劑或固化劑。TGIC(于其熔融狀態(tài)下)容易于催化劑或助催化劑存在下與各種官能基反應(yīng)。如同其它類似的環(huán)氧化物，TGIC可與胺類、羧酸類、酸酐類、苯酚類及醇類進(jìn)行反應(yīng)。商用級的TGIC為含兩種光學(xué)立體異構(gòu)物(α與β)的混合物。α異構(gòu)物已被用做為實驗性抗-腫瘤劑。TGIC(α型)熔解于105℃；而β型則是于156℃下熔解。本發(fā)明使用的該二主要技術(shù)級的TGIC可購自汽巴-嘉基股份有限公司(瑞士)以及日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)股份有限公司(日本)。
苯酚為一種顏色呈無色至淡粉紅色的結(jié)晶型化合物。所選的經(jīng)取代苯酚為市售產(chǎn)品，且亦可經(jīng)由傳統(tǒng)方法制備而得。
本發(fā)明的制法可非常令人滿意，特別是因為其化學(xué)反應(yīng)簡單，且純化步驟容易進(jìn)行，如此便可實質(zhì)上減低該化合物的制造成本并提高產(chǎn)物產(chǎn)率。
參閱圖3所示，本發(fā)明的合成方法起始于將TGIC與所選的苯酚進(jìn)行回流，該反應(yīng)可于有或無堿類存在下達(dá)成，而一般于堿類存在下則可增進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行，該堿類的實例包括(但不限定于)NaOH或NH4OH，較佳的堿類為NaOH，較佳地將TGIC與所選的苯酚溶解于溶劑，例如丙酮、乙醇、三氯甲烷或乙酸乙酯中。較佳的溶劑為丙酮，其可與水組合使用。該反應(yīng)較佳是于厭氧條件(例如于氮氣下)進(jìn)行。
待反應(yīng)完成后，便將溶劑經(jīng)由蒸發(fā)去除，將所成的粗制惡唑烷酮(呈液體形式)通過將該粗制惡唑烷酮置于有機(jī)溶劑與水層間進(jìn)行分配而純化。該有機(jī)溶劑的實例包括乙酸乙酯或三氯甲烷，較佳的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。該有機(jī)溶劑與水的較佳體積比例為50∶30。待分層后，收集有機(jī)層并將水層去除及丟棄。
然后使該有機(jī)層靜置一段適宜時間，直到經(jīng)純化的惡唑烷酮沉淀出。
接著使用傳統(tǒng)方法，將已沉淀的惡唑烷酮以過濾法收集并干燥。
以下的實施例是供例舉說明，而非用以限定本發(fā)明的范圍，凡在不偏離本發(fā)明范圍之下，對其進(jìn)行各種合理的變異，例如該等領(lǐng)域的技藝人士所顯而易知的修飾，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實施例本發(fā)明的方法對間惡酮[其化學(xué)名為5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮)的合成將10莫耳異氰尿酸三縮水甘油酯TGIC、30莫耳3，5-二甲基苯酚及1.2克氫氧化鈉溶解于50毫升丙酮中，將該反應(yīng)于回流條件及氮氣下進(jìn)行過夜。
如圖3中所示，是將1莫耳TGIC與1-5莫耳(較佳為3莫耳)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯酚于堿類存在下反應(yīng)，該苯酚的每個OH-可與TGIC的三個環(huán)氧丙基其中-個交互作用，其依序再與位于該異氰尿酸酯上的酰胺基交互作用而形成惡唑烷基環(huán)。該反應(yīng)可生成3莫耳的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮。
于反應(yīng)結(jié)束時，將溶劑蒸發(fā)而制得含有粗制惡唑烷酮的液態(tài)生成物。然后將大約50毫升乙酸乙酯與30毫升水加入，并與該液態(tài)粗制惡唑烷酮混合。當(dāng)乙酸乙酯層與水層完全分離時，將水層吸出。
重復(fù)進(jìn)行該分配步驟兩次，各將30毫升水加入該殘余的乙酸乙酯層中，將兩層混合，隨后使各相靜置分層，并以抽氣法將水吸除，令該殘余的乙酸乙酯層靜置一段適宜時間，接著使用傳統(tǒng)方法，將沉淀物以過濾法收集并干燥。
通過此方法所制得的5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮的產(chǎn)量約1.8克(產(chǎn)率為81％)，其為白色、固態(tài)的粉末。
制得的5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮于CDCL3-d中所測得的質(zhì)子NMR化學(xué)位移及質(zhì)子分配是列示于表1中。
表1、5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮于CDCL3-d中的1HNMR
表2、5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮于CDCL3-d中所測得的碳-1 3NMR化學(xué)位移及碳分配是列示于表2中。
表2、5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮于CDCL3-d中的13CNMR 從表1及2所示質(zhì)子與碳-13NMR化學(xué)位移及質(zhì)子分配結(jié)果，確定經(jīng)本發(fā)明的所述方法制得的5(3，5-二甲基苯氧基甲基-2-惡唑烷酮的純度。
雖然本發(fā)明已經(jīng)通過較佳具體實施例的敘述做說明，然而應(yīng)了解本發(fā)明并不限定于該等所揭示的具體實施例。相反地，本發(fā)明欲涵蓋熟習(xí)于該項技藝人士所顯而易知的各種變化。
權(quán)利要求
1.一種5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮的制造方法，其特征是該制法包括將具有下式(IV)的異氰尿酸三縮水甘油酯與具有下式(V)的未經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚間所進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)，制得通式(I)的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮，該各通式為 其中，該R1及R2為氫、鹵素、烷基或烷氧基，該烷基或烷氧基為含有不多于三個呈直鏈或支鏈的碳原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為間惡酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為美芬惡酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為番木鱉堿抽搐的拮抗劑、骨骼肌松弛劑、抗痙攣劑或鎮(zhèn)靜劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該異氰尿酸三縮水甘油酯與該未經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚是溶解于溶劑中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是該方法是于回流條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是該溶劑是選自丙酮、乙醇、三氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是該溶劑為丙酮或丙酮與水的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該方法是于堿類存在下進(jìn)行反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征是該堿類為NaOH或NH4OH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該方法是于氮氣下進(jìn)行反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該反應(yīng)是歷時10-60小時完成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該反應(yīng)是歷時12-24小時完成。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該異氰尿酸三縮水甘油酯與該未經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚的莫耳比例為1∶1-1∶5。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該異氰尿酸三縮水甘油酯與該未經(jīng)取代或經(jīng)單-取代或二-取代的苯酚的莫耳比例為約1∶3。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮是通過下述方式純化將該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮置于水層與乙酸乙酯層間進(jìn)行分配；從該乙酸乙酯層回收得該經(jīng)純化的5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征是該乙酸乙酯層與該水層的體積比為50∶30。
18.一種使患骨骼肌不適的患者減輕痛苦的方法，其特征是它包含有5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮投藥于患者。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為間惡酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮為美芬惡酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征是該5-苯氧甲基-2-惡唑烷酮是口服藥劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征是該經(jīng)口服藥劑是呈片劑或膠囊的形式。
全文摘要
一種5－苯氧甲基－2－惡唑烷酮的制造方法，通過將異氰尿酸三縮水甘油酯與未經(jīng)取代或經(jīng)單－取代或二－取代的苯酚進(jìn)行反應(yīng)，合成5－苯氧甲基－2－惡唑烷酮。本發(fā)明的制法開創(chuàng)了一種全新的合成路徑，特別是因為其化學(xué)反應(yīng)簡單，且純化步驟容易進(jìn)行，具有實質(zhì)上減低該化合物的制造成本并提高產(chǎn)物產(chǎn)率的功效。
文檔編號A61P21/00GK1483729SQ03153398
公開日2004年3月24日 申請日期2003年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月19日
發(fā)明者李芳裕, 黃倉淼, 鐘昭合 申請人:永信藥品工業(yè)股份有限公司