專利名稱：緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，該藥物制劑在人類醫(yī)學(xué)及獸醫(yī)學(xué)上可以以可吸收植入體或不可吸收植入體使用，并用于治療硬組織和軟組織中嚴(yán)重局部細(xì)菌感染。這種藥物制劑尤其可以用來治療那些由于僅以一種抗生素進(jìn)行簡單局部抗生素治療而導(dǎo)致產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌性感染。此外，本發(fā)明還涉及該藥物制劑的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人類醫(yī)學(xué)及獸醫(yī)學(xué)中，治療軟組織及硬組織微生物局部感染，要求在感染組織區(qū)域內(nèi)具有高局部抗生素濃度。人們久已悉知，全身使用抗生素會出現(xiàn)一些問題。全身用藥時，往往需要使用很大劑量的抗生素，才能使受感染組織中達(dá)到有效抗菌的抗生素濃度，尤其在使用氨基甙類抗生素時會由于抗生素所致腎中毒和耳中毒而發(fā)生嚴(yán)重機(jī)體損傷。因此，比較容易理解的想法是，將抗生素用在局部可采用的輸送系統(tǒng)中，或者將其轉(zhuǎn)化成適宜的長效制劑。此外，還可以采用的輸送方法是，使局部可采用的輸送系統(tǒng)先釋放較多的生物活性物質(zhì)，隨后在數(shù)天內(nèi)連續(xù)放出較少量的生物活性物質(zhì)，從而能盡可能地殺滅細(xì)菌性病原體。
替考拉寧是一種對革蘭氏陽性病原菌有效的糖肽類抗生素。它抑制細(xì)胞壁質(zhì)的合成，從而抑制細(xì)菌胞壁橫向交聯(lián)。替考拉寧具有的顯著優(yōu)點是，它與β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，貯藏穩(wěn)定性顯著，而且可用于有青霉素過敏反應(yīng)的病人。氨基甙類抗生素，例如慶大霉素、卡那霉素及克林霉素，它們都影響細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，因此對許多革蘭氏陽性菌、厭氧菌以及部分革蘭氏陰性菌都有抑制作用。4-喹諾酮類抗生素，例如環(huán)丙沙星和莫西沙星是廣譜抗生素，是許多革蘭氏陽性菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和螺旋酶抑制劑。因此，在治療上述病原菌所致疾病時，有意義的是將兩種在細(xì)菌物質(zhì)代謝中具有不同作用的抗生素聯(lián)合使用，從而提高有效防治這種病原菌的可能性。
EP 0 611 571公開了一種以干燥狀態(tài)的形式或者懸浮液形式用于局部用藥的緩釋藥物，其中在一種惰性液態(tài)載體中含有水難溶活性物質(zhì)，其由替考拉寧和另一種具有堿性的藥物結(jié)合而成的組合物。其中所述的堿性藥物有氨基甙類慶大霉素、奈替米星和妥布霉素。該公開說明書要求保護(hù)的是替考拉寧與慶大霉素、替考拉寧與奈替米星的難溶混合物，它們以局部可使用的干燥的藥物形式或者懸浮液的藥物形式來使用。
迄今為止，尚無出版物記載由粉末替考拉寧(Teicoplanin)和選自慶大霉素(Gentamicin)、克林霉素(Clindamycins)、卡那霉素(Kanamycins)、丁氨卡那霉素(Amikacins)、妥布霉素(Tobramycins)、萬古霉素(Vancomycins)、莫西沙星(Moxifloxacins)和環(huán)丙沙星(Ciprofloxacins)的粉末狀水溶性鹽和適宜的無機(jī)輔料和/或有機(jī)輔料組成的混合物制成的藥物制劑在含水環(huán)境中作為一種緩慢釋放生物活性物質(zhì)的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是要研制一種藥物制劑，該藥物制劑中含有替考拉寧和其他抗生素，并且該制劑在含水介質(zhì)中，例如在生理條例下，抗生素可以被緩釋數(shù)天。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題通過各獨立權(quán)利要求中的必要技術(shù)特征來體現(xiàn)，各從屬權(quán)利要求則給出了更有利的技術(shù)特征描述。
本發(fā)明賴以為基礎(chǔ)的意外發(fā)現(xiàn)是，由粉末狀替考拉寧和至少一種粉末狀慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星的水溶性鹽組成的混合物，在適宜的無機(jī)輔料及/或有機(jī)輔料存在下，在含水環(huán)境中為一種緩慢釋放生物活性物質(zhì)的制劑。出乎意料的是，與將替考拉寧和其他抗生素的水微溶加合物用作藥物的EP 0 611 571相反，本發(fā)明提供的藥物制劑不必合成難溶替考拉寧抗生素加合物，而在含水環(huán)境中仍然可以延緩抗生素的釋放。本發(fā)明提供的藥物制劑可用藥物學(xué)常規(guī)方法來制造，不必象EP 0 611 571中那樣用耗大費用的合成法制造水微溶抗生素鹽。此外，本發(fā)明提供的藥物制劑還適用于替考拉寧和其他抗生素的多重合用。該藥物制劑還可用不同于常用的片劑輔料來制造。
本發(fā)明優(yōu)選的是，用碳酸鈣、硫酸鈣二水合物(石膏)、磷酸三鈣和羥磷灰石作無機(jī)輔料。
另外，按照本發(fā)明，本藥物制劑優(yōu)選的有機(jī)輔料是乳酸、羥基乙酸、5-羥基戊酸以及6-羥基己酸及其共聚物的聚酯。
本發(fā)明優(yōu)選的是，該混合物經(jīng)壓制、擠壓、紡絲和造粒制成片劑、模壓制劑(Formkrper)、絲狀制劑和顆粒劑。
此外，還優(yōu)選的是，將可聚合的甲基丙烯酸酯和由粉末狀替考拉寧和至少一種選自慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星的粉末狀水溶性鹽組成的組合物混合，并聚合成一種模壓制劑。按照本發(fā)明，可將由甲基丙烯酸酯聚合物構(gòu)成、含有本發(fā)明的由粉末狀替考拉寧和至少一種慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星粉末狀水溶性鹽所組成混合物的球狀體、輥狀體或者相似于塞透派勒鏈(Septopal鏈)的可植入生物活性物質(zhì)的載體式制劑用于治療局部感染。除此之外，按照本發(fā)明，所述由粉末狀替考拉寧及至少一種粉末狀慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星以及環(huán)丙沙星的水溶性鹽組成的混合物可包含骨膠，骨膠固化而成模壓制劑。
按照本發(fā)明，這種由粉末狀替考拉寧同至少一種選自慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星的粉末狀水溶性鹽構(gòu)成的混合物，在其固化之前，混入無機(jī)磷酸鈣-骨膠。按照本發(fā)明，加入硫酸鈣的上述混合物在硬化后也用于充填骨質(zhì)缺損。
相宜的是，該混合物是涂布在非金屬植入物和金屬植入物上的可吸收及/或不可吸收的涂層組分。
本發(fā)明提供的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑可以以片劑、模壓制劑、絲狀制劑和顆粒劑的形式作為永久植入劑或暫時植入劑而應(yīng)用。
具體實施例方式
下面通過非限定性實施例1至3對本發(fā)明作進(jìn)一步闡明。
實施例1研磨一種由500.0mg硫酸鈣二水合物(Fluka公司產(chǎn))、125.0mg聚-L-丙交酯(M10000g/Mol)、18.7mg硫酸慶大霉素(AK 628)以及18.7mg替考拉寧組成的混合物。
在5噸壓力下，用壓力機(jī)在2分鐘內(nèi)將各200mg該混合物壓制成直徑為13mm的圓片形的模壓制劑。
實施例2研磨一種由500.0mg硫酸鈣二水合物(Fluka公司產(chǎn))、125.0mg聚-L-丙交酯(M10000g/Mol)、18.7mg鹽酸克林霉素以及18.7mg替考拉寧組成的混合物。在5噸壓力下，用壓力機(jī)在2分鐘內(nèi)將各200mg該混合物壓制成直徑為13mm的圓片形的模壓制劑。
實施例3研磨一種由1000.0mg硫酸鈣二水合物(Fluka公司產(chǎn))、250.0mg聚-L-丙交酯(M～10000g/Mol)、18.7mg硫酸卡那霉素以及18.7mg替考拉寧組成的混合物。在5噸壓力下，用壓力機(jī)在2分鐘內(nèi)將各200mg該混合物壓制成直徑為13mm的圓片形的模壓制劑。
抗生素釋放試驗將實施例1-3中所制的模壓制劑置入PH7.4的澤倫森氏緩沖液(Srensen-Puffer)中，并在該緩沖劑中于37℃下放置12天。每天進(jìn)行取樣，并且更換釋放介質(zhì)。用枯草芽胞桿菌(Bacillus subtilis)ATCC6633作試驗菌進(jìn)行的瓊脂擴(kuò)散試驗來跟蹤模壓制劑中的抗生素的釋放。用掃描儀和專門結(jié)果分析軟件計算出抑菌圈直徑。結(jié)果示如下表。
表實施例1～3所用試驗體中抗生素釋放量的微生物瓊脂擴(kuò)散試驗結(jié)果與37℃澤倫森氏緩沖劑中放置時間的關(guān)系。

權(quán)利要求
1.一種緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑包括由粉末狀替考拉寧和至少一種選自慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星的粉末狀水溶性抗生素鹽以及一種無機(jī)輔料及/或有機(jī)輔料組成的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，該制劑含有的無機(jī)輔料為碳酸鈣、硫酸鈣二水合物、磷酸三鈣及/或羥磷灰石。
3.如權(quán)利要求1或2所述的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑含有的有機(jī)輔料為乳酸、羥基乙酸、5-羥基戊酸和/或6-羥基己酸及其共聚物的聚酯。
4.如權(quán)利要求1至3中任何一種所述的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，該制劑的劑型為片劑、模壓制劑、絲狀制劑以及顆粒劑。
5.如權(quán)利要求1所述的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，將可聚合的甲基丙烯酸酯和由粉末狀替考拉寧同至少一種選自慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星的粉末狀水溶性鹽組成的混合物混合，并聚合成一種模壓制劑。
6.如權(quán)利要求1至4中所述的任何一種緩慢釋放生物活性物質(zhì)的的藥物制劑，其特征在于，該混合物是涂布在非金屬植入物和金屬植入物上的可吸收和/或不可吸收的涂層組分。
7.如權(quán)利要求1所述的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，無機(jī)磷酸鈣-骨膠和石膏混合物在其固化之前，添加由粉末狀替考拉寧和至少一種選自慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星及/或環(huán)丙沙星的粉末狀水溶性鹽構(gòu)成的混合物。
8.如權(quán)利要求1至5中所述的緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑以片劑、模壓制劑、絲狀制劑和顆粒劑的形式作為永久植入劑或暫時植入劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種緩慢釋放生物活性物質(zhì)的藥物制劑，該藥物制劑由粉末狀替考拉寧同至少一種選自慶大霉素、克林霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素、妥布霉素、萬古霉素、莫西沙星和環(huán)丙沙星的粉末狀水溶性鹽以及一種無機(jī)輔料及/或有機(jī)輔料的混合物組成。該藥物制劑以片劑、模壓制劑、絲狀制劑和顆粒劑用作永久植入劑或暫時植入劑。
文檔編號A61P31/04GK1480218SQ0314862
公開日2004年3月10日 申請日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月21日
發(fā)明者S·福格特, M·施納貝爾勞赫, K－D·庫恩, S 福格特, 殺炊 禿, 舛 申請人:賀利氏古薩兩合有限公司