專利名稱：4－[2－[1－(2－乙氧基乙基)－1H－苯并地馬唑－2－基]－1－哌啶基]乙基]－α,α－二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的式(I)的4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并地馬唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸(此處稱作“比拉斯定(bilastin)”)的多晶型物形式。
此處涉及式1的多晶型物，制備它的方法，含有多晶型物1的藥學配方和多晶型物1用于治療哺乳動物，例如人的過敏性反應和由組胺介導的病理過程的方法。
背景技術(shù)：
美國專利號5,877,187獲得比拉斯定的權(quán)利，一種具有抗組胺性質(zhì)但沒有鎮(zhèn)靜或心血管作用的制劑。該專利也涉及制備比拉斯定的方法和使用該制劑治療哺乳動物過敏性反應的應用，但是并不包括或暗示該化合物多晶型物的存在可能。
為了制備用于哺乳動物，尤其是人的含有比拉斯定的藥物制劑，根據(jù)國際健康權(quán)威規(guī)范，比拉斯定必須以最穩(wěn)定的晶型，特別是有穩(wěn)定物理性能的形式制造。
發(fā)明概述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比拉斯定可以三種不同的結(jié)晶多晶型物存在，各自具有不同的物理性質(zhì)。
本發(fā)明涉及一種比拉斯定多晶型物的純結(jié)晶形式，通過X射線色譜分析得到表征，大約的結(jié)晶參數(shù)如下晶系 單斜空間群 P2(1)/c晶粒大小 0.56×0.45×0.24毫米晶胞大小 a＝23.38(5)埃α＝90°b＝8.829(17)埃 β＝90°c＝12.59(2)埃γ＝90°體積 2600A3Z，計算密度4，1.184mg/m3比拉斯定的結(jié)晶多晶型物還通過它在溴化鉀壓片中的紅外吸收光譜進行表征，用厘米倒數(shù)表示，特征吸收譜帶如下3430(s)*；3057(w)*；2970(s)；2929(s)；2883(m)*；2857(m)；2797(w)；1667(m)；1614(m)；1567(w)；1509(s)；1481(m)；1459(vs)*；1431(m)；1378(w)；1346(m)；1326(m)；1288(w)；1254(m)；1199(w)；1157(w)；1121(vs)；1045(w)；1020(w)；1010(w)；991(w)；973(w)；945(w)；829(w)；742(s)；723(w)；630(w)，*其中(w)＝低強度，(m)＝中等強度，(s)＝高強度，(vs)＝很高強度。圖1所示為比拉斯定的結(jié)晶多晶型物1在FourierPerkin Elmer Spectrum One變換分光光度計中溴化鉀壓片中記錄的紅外光譜。


圖1所示為多晶型物1在溴化鉀中的典型紅外吸收光譜。(縱軸透過率(％)；橫軸波數(shù)(cm-1))圖2所示為多晶型物2在溴化鉀中的典型紅外吸收光譜。(縱軸透過率(％)；橫軸波數(shù)(cm-1))圖3所示為多晶型物3在溴化鉀中的典型紅外吸收光譜。(縱軸透過率(％)；橫軸波數(shù)(cm-1))發(fā)明詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比拉斯定可以以三種完全不同的多晶型物存在，稱之為多晶型物1，多晶型物2和多晶型物3。
美國專利5,877,187所描述的方法制得了多晶型物2和3的混合物。我們發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生截然不同的比拉斯定的多晶型形式的實驗條件和特定溶劑。純的比拉斯定的結(jié)晶多晶型物1根據(jù)本發(fā)明的方法制備。多晶型物1和2是穩(wěn)定的。多晶型物3不是很穩(wěn)定且很難獲得純品。根據(jù)本發(fā)明的目的，多晶型物2和多晶型物3被轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀?。
比拉斯定的多晶型物1的熔點為200.3℃。多晶型物2的熔點為205.2℃。多晶型物3的熔點為197.0℃。
比拉斯定的結(jié)晶多晶型形式1還通過它在溴化鉀壓片中的紅外吸收光譜進行表征，用厘米倒數(shù)表示，特性吸收譜帶如下3430(s)*；3057(w)*；2970(s)；2929(s)；2883(m)*；2857(m)；2797(w)；1667(m)；1614(m)；1567(w)；1509(s)；1481(m)；1459(vs)*；1431(m)；1378(w)；1346(m)；1326(m)；1288(w)；1254(m)；1199(w)；1157(w)；1121(vs)；1045(w)；1020(w)；1010(w)；991(w)；973(w)；945(w)；829(w)；742(s)；723(w)；630(w)，*其中(w)＝低強度，(m)＝中等強度，(s)＝高強度，(vs)＝很高強度。圖1所示為比拉斯定的結(jié)晶多晶型物1在FourierPerkin Elmer Spectrum One變換分光光度計中的溴化鉀壓片記錄的紅外光譜。
比拉斯定的結(jié)晶多晶型形式2也通過它在溴化鉀壓片上紅外吸收光譜進行表征，用厘米倒數(shù)表示，特征吸收譜帶如下3429(s)*；3053(w)*；2970(s)*；2932(s)；2868(s)；2804(w)；1699(m)；1614(m)*；1567(m)；1508(s)；1461(vs)*；1381(m)；1351(s)；1331(m)；1255(m)；1201(w)；1156(m)；1121(vs)；1048(w)；995(w)；823(w)；767(w)；744(s)；724(d)；630(w)，*其中(w)＝低強度，(m)＝中等強度，(s)＝高強度，(vs)＝很高強度。圖2示為比拉斯定的結(jié)晶多晶型物2在Fourier Perkin ElmerSpectrum One變換分光光度計中溴化鉀壓片記錄的紅外光譜。
比拉斯定的結(jié)晶多晶型形式3通過它在溴化鉀壓片上紅外吸收光譜進行表征，用厘米倒數(shù)表示，特征吸收譜帶如下3430(s)*；3053(w)*；2970(s)；2932(s)；2868(s)；2804(w)；1921(w)；1708(m)*；1614(m)；1568(m)；1508(s)；1461(vs)*；1380(m)；1351(m)；1330(m)；1271(m)；1255(m)；1201(w)；1156(m)；1121(vs)；1048(w)；995(w)；823(m)；767(w)；744(s)；724(w)；630(w)，*其中(w)＝低強度，(m)＝中等強度，(s)＝高強度，(vs)＝很高強度.圖3示為比拉斯定的結(jié)晶多晶型物3在Fourier Perkin Elmer Spectrum One變換分光光度計中的溴化鉀壓片記錄的紅外光譜。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)美國專利5,877,187得到的多晶型物2和3的混合物，在選定的實驗條件下，令人驚奇的被轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀?。我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比拉斯定的多晶型物1很穩(wěn)定，不會轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀?和3的任一種。類似地，在相同實驗條件，比拉斯定的純的多晶型形式2令人驚奇的變成純的多晶型形式1。最不穩(wěn)定的多晶型形式3，在相同條件下經(jīng)歷相同的轉(zhuǎn)變。
比拉斯定的多晶型物1在室溫下是一種很穩(wěn)定多晶型物，所以，作為藥物制劑的活性成分非常有用。在高于室溫的溫度存儲時，多晶型物1也是穩(wěn)定的。
比拉斯定的多晶型的晶形1通過下述的單晶的X射線結(jié)晶分析的數(shù)據(jù)，得到下述大約的晶格參數(shù)值晶系 單斜空間群 P2(1)/c晶粒大小 0.56×0.45×0.24mm晶胞大小 a23.38(5)埃α＝90°b＝8.829(17)埃 β＝90°c＝12.59(2)埃 γ＝90°體積 2600A3Z，計算密度4，1.184mg/m3在用于藥物制劑的比拉斯定的多晶型物1的開發(fā)期間，精心按照正確的加工工序進行，我們發(fā)現(xiàn)比拉斯定的結(jié)晶(按照美國專利5,877,187的描述制備)的短鏈醇類(優(yōu)選異丙醇、正丁醇和其混合物)溶液會以高產(chǎn)率得到比拉斯定的純多晶型形式。丙酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈和四氫呋喃或其混合物的結(jié)晶也導致多晶型物1的產(chǎn)生，雖然產(chǎn)量較低。所以，溶劑優(yōu)選使用前者。
比拉斯定的多晶型物1的在溴化鉀中的紅外光譜以下面的峰表征，沒有多晶型物2和3波長(厘米-1)305729292883
28572797166714811431134613261288973945829圖1所示為比拉斯定的多晶型物1在溴化鉀中的完整紅外光譜，用Fourier Perkin Elmer Spectrum One變換分光光度計記錄。
藥物制劑本發(fā)明的藥物制劑可以含有作為抗過敏或抗組胺劑有效成分的有效量的比拉斯定的多晶型物1，多種藥學可接受的賦形劑(其可以是固體或液體)。固體藥物制劑包括粉劑，片劑，可分散的顆粒，膠囊、貼劑和栓劑。固體賦形劑可以是用作稀釋劑、加香劑、膠合劑或崩解劑、封裝物質(zhì)之一。粉劑和片劑優(yōu)選地含有從大約5到大約20％的活性成分。適當?shù)墓腆w賦形劑是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點的蠟，可可脂和類似的產(chǎn)品。術(shù)語“制劑”包括合有活性成分和用于封裝成膠囊的賦型劑的配方，其中活性成分(帶有或不帶有其他賦型劑)通過封裝物質(zhì)被賦型劑包裹。片劑、粉劑、貼劑和膠囊能以適當?shù)男问娇诜?。活性成分還可以摻入含有適當?shù)奶鹞秳?、調(diào)味品和色素的咀嚼膠中。
為了制備栓劑，將低熔點化合物，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，然后充分混合活性成分，均一的分散在混合物中。均一熔化的混合物放入適當?shù)哪Ｗ又?，然后冷卻直到固化。
液體藥劑包括懸浮液，洗液和乳劑。對應于水性懸浮液的例子可以通過將細分的活性成分與懸浮劑混和于水中制得。水性溶液可以通過將活性成分放入水中，并加入適當?shù)闹珓?、芳香劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑和稠化劑制得。
同時，外用制劑也可以用于鼻、眼和真皮給藥。適當?shù)慕?jīng)鼻給藥的配方可對應于溶液或懸浮液。眼科制劑可以是洗液、懸浮液或軟膏。
真皮制劑可以是洗液、懸浮液、軟膏和霜劑。軟膏通常包含親脂的賦形劑，如礦物油或凡士林。用于眼科的溶液可以包含氯化鈉、調(diào)節(jié)pH的酸和/或堿、純水和防腐劑。
相似的，意欲用于透皮給藥的組合物含有治療有效量的活性成分，其被摻入相應于液體、凝膠、固體基質(zhì)或?qū)毫γ舾械恼承再N劑的賦型劑中，經(jīng)透皮給藥體系釋放。
比拉斯定多晶型物1的局部給藥之抗過敏或抗組胺有效量介于藥物化合物總重量的0.1和5％之間。優(yōu)選量范圍為基于藥物化合物總重量的0.1到2％。
比拉斯定的口服給藥之抗過敏或抗組胺有效量為單次或分次劑量從1到50mg/天，優(yōu)選約2到20mg/天。
比拉斯定的多晶型物1具有抗組胺特性，這已在藥理學模型中證實，如防止豚鼠中組胺-誘發(fā)的致死，和對抗老鼠中組胺誘發(fā)的皮膚毛細管滲透。
下面的例子顯示但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1比拉斯定多晶型物1的制備將比拉斯定(美國專利5,877,187)溶于異丙醇中，在氮氣氛中邊攪拌邊加熱回流大約15-20分鐘。經(jīng)6小時將溶液冷卻到50℃并停止攪拌。將溶液冷卻到室溫再次攪拌3小時，過濾并用冷異丙醇洗滌。在35-40℃于真空櫥中干燥固體殘留物直至恒重。
實施例2比拉斯定多晶型物1的制備加熱比拉斯定(美國專利5,877,187)的正丁醇懸浮液，在氮氣氛中邊攪拌邊回流3小時。邊攪拌邊冷卻溶液，過濾掉固體殘留物，在35-40℃于真空櫥中干燥固體殘留物直至恒重。
實施例3比拉斯定多晶型物1的制備用熱丙酮處理比拉斯定多晶型物2和3的混合物數(shù)小時。混合物冷卻到室溫，過濾掉固體殘余物，干燥至恒重。
實施例4比拉斯定多晶型物1的制備將比拉斯定多晶型物3溶于異丙醇中，并在氮氣氛下加熱回流攪拌約15到20分鐘。使溶液達到室溫勻速攪拌，過濾并用冷異丙醇洗滌。在真空櫥中于35-40℃干燥固體直至恒重。
實施例5比拉斯定多晶型物1的制備將比拉斯定的多晶型物2溶于正丁醇中，并加熱回流攪拌大約3小時。邊攪拌使溶液達到室溫，過濾并瀝干。在35-40℃于真空櫥中干燥固體殘留物直至恒重。
權(quán)利要求
1.X-射線結(jié)晶分析表征的比拉斯定的多晶型物1，具有大約下述的晶體參數(shù)晶系 單斜空間群 P2(1)/c晶粒大小 0.56×0.45×0.24毫米晶胞大小 a＝23.38(5)埃 α＝90°b＝8.829(17)埃β＝90°c＝12.59(2)埃 γ＝90°體積 2600A3Z，計算密度4，1.184mg/m3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的比拉斯定的多晶型物1，其特征在于它在溴化鉀中的紅外光譜具有如下峰波長(cm-1)30572929288328572797166614811431134613261288973945829。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的比拉斯定的多晶型物1，其特征在于它具有如圖1所示的溴化鉀中的紅外光譜。
4.制備權(quán)利要求1，2和3的比拉斯定的多晶型物1的方法，其包括加熱如美國專利5,877,187所述得到的比拉斯定，其溶于選自優(yōu)選異丙醇和正丁醇的短鏈醇、丙酮及其混合物的溶劑。
5.制備權(quán)利要求1，2和3的比拉斯定的多晶型物1的方法，其包括加熱比拉斯定的多晶型物2和3或其混合物，其溶于選自優(yōu)選異丙醇和正丁醇的短鏈醇、丙酮及其混合物的溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的比拉斯定的多晶型物1用于抗組胺和抗過敏的應用。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的比拉斯定的多晶型物1用于抗組胺和抗過敏的應用。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的比拉斯定的多晶型物1用于抗組胺和抗過敏的應用。
9.一種藥物制劑，其含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的比拉斯定的多晶型物1和藥學上可接受的賦型劑。
10.一種藥物制劑，其含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求2的比拉斯定的多晶型物1和藥學上可接受的賦型劑。
11.一種藥物制劑，其含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求3的比拉斯定的多晶型物1和藥學上可接受的賦型劑。
12.權(quán)利要求1的比拉斯定的多晶型物1用于制備治療過敏反應和由組胺介導的病理過程的藥品的用途。
13.權(quán)利要求2的比拉斯定的多晶型物1用于制備治療過敏反應和由組胺介導的病理過程的藥品的用途。
14.權(quán)利要求3的比拉斯定的多晶型物1用于制備治療過敏反應和由組胺介導的病理過程的藥品的用途。
全文摘要
描述了式(I)的4－[2－[1－(2－乙氧基乙基)－1H－苯并地馬唑－2－基]－1－哌啶基]乙基]－αα－二甲基－苯乙酸的多晶型物，其制備的方法，含有多晶型物1的藥學配方和多晶型物1治療哺乳動物如人類中的過敏反應和由組胺介導的病理過程的用途。
文檔編號A61K31/445GK1628112SQ02828987
公開日2005年6月15日 申請日期2002年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月19日
發(fā)明者A·奧哈萊斯維內(nèi)羅, M·博爾德利馬丁, G·卡納爾莫里, H·布蘭科富恩特, M·L·盧塞羅德巴勃羅, V·魯維羅羅約, R·莫斯克拉佩斯塔納 申請人:費斯制藥股份有限公司