專利名稱：含有用粉末或粒狀材料的壓縮環(huán)狀體包鞘的有效成分芯片的劑型,及其生產(chǎn)工藝和工具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及粉末成形品、醫(yī)藥劑型、壓片工藝和設(shè)備，以及用于經(jīng)口輸送那些會對食管和胃的襯里引起接觸性刺激或潰瘍的藥物的改進(jìn)固體劑型。
背景技術(shù)：
胃腸副作用是很多藥物的常見嚴(yán)重問題。這些副作用可以表現(xiàn)在惡心或腹瀉或胃腸粘膜損傷。已經(jīng)有人顯示很多藥物會造成食管粘膜內(nèi)襯損害(食管炎)或胃粘膜襯里損害(胃炎)。在已知會引起這樣的損害的藥物中有非甾類抗炎藥(“NSAID”)。見A.A.al-Quorainet.al.，“Non Steroidal Anti-inflammatory Drug InducedGastropathy”，J.INt.Med.Res.1993，21(2)，89-97；P.M.Gogginset.al.，“Prevalence of Heliobacter Pylori Infection and itsEffect on Symptoms and non-Steroidal Anti-inflammatory DrugInduced Gastro-intestinal Damage in patients with RheumatoidArthritis”Gut，1993，34(12)，1677-80；M.Frezza et.al.，“TheHistopathology of Non-Steroidal Anti-inflammatory DrugInduced Gastroduodenal DamageCorrelation with HeliobacterPylori，Ulcers and Haemorrhagic Events”J.Clin.Pathol.2001，54(7)，521-5及其中的參考文獻(xiàn)。已知會引起這樣的損傷的其它藥物是二膦酸酯(鹽)類。見K.O.Larsen，“Oesophagusskader Relaterttill Bisphosphonater”Tidskr.Nor.Laegeforen 2000，120(20)，2397-9；D.Y.Graham，H.M.Malaty，“Alendronate and Naproxen AreSynergic for Development of Gastric Ulcers”Arch.Inter.Med.2001，161(1)，107-110；F.L.Lanza et.al.，“Endoscopic Domparisonof Esophageal and Gastroduodenal Effects of Risedronate andAlendronate in Postmenopausal Women”Gastroenterology，2000，119(3)，631-8。文獻(xiàn)上有一些跡象表明，在二膦酸酯(鹽)當(dāng)中，阿侖膦酸酯(鹽)不引起潰瘍。見D.C.Bauer et.Al.，“UpperGastrointestinal Tract Safety Profile of AlendronatetheFracture Intervention Trial”Arch.Intern.Med.2000，160(4)，517-25。然而，大量文獻(xiàn)指出，阿侖膦酸與其余二膦酸共享這一特色。見J.K.Marshall et.al.，“a Randomized Controlled Trial toAssess Alendronate-associated Injury of the UpperGastrointestinal Tract”Aliment.Pharmacol.Ther.2000，14(11)，1451-7；D.Y.Graham，H.M.Malaty，“Alendronate GastricUlcers”Aliment.Pharmacol.Ther.1999，13(4)，515-9；S.C.Abraham et.al.，“Alendronate-associated Esophageal Injurypathologic and Endoxcopic Features”Mod.Pathol.1999，12(12)，1152-7；S.N.Elliott et.al.，“Alendronate Induces GastricInjury and Delays Ulcer Healing in Rodents”Life Sci.1998，62(1)，77-91；D.Y.Graham，“Excess Gastric Ulcers AreAssociated with Alendronate Therapy”Am.J.Gastroenterol，1998，93(8)，1395-6；R.E.Colina et.al.，“A New ProbableProbable Increasing Cause of Esophageal UlcerationAlendronate”Am.J.Gastroenterol.1997，92(4)，704-6。
因消化某種藥物而引起食管炎或胃炎的理由并非總是顯而易見的。一些藥物是足夠腐蝕性的，以致它們會在它們?nèi)芙庥谖钢兄笠饾?。然而，在非甾類抗炎藥、二膦酸?鹽)和很多其它藥物的情況下，有許多證據(jù)暗示藥物的固體形式會引起潰瘍。見D.Jasperson，“Drug Induced Esophageal Disorderspathnogenesis，Incidence，Prevention and Management”Drug Saf.2000，22(3)，237-249；S.J.Smith et al.，“Pill-induced Esophagitis Caused by OralRifampin”Ann.Pharmocother.1999，33(1)，27-31；J.W.Kikendall，“Pill Esophagitis”J.Clin.Gastroenterol.1999，28(4)，298-305；A.Minchoa，D.S.Greenbaum，“Pill Esophagitis Caused by Non-steroidal Antiinflammatoy Drugs”Am.J.Gasterenterol，199186(8)，1086-9。這樣的食管炎稱為藥丸誘發(fā)食管炎或藥丸食管炎，而當(dāng)對胃襯里造成損害時可以稱之為接觸性胃炎。這些形式的粘膜損害可以通過防止含藥物的固體藥劑配方與粘膜表面的物理接觸來緩解。
通過限制含藥物的藥丸與粘膜襯里之間的物理接觸，可以減少藥丸食管炎和接觸性胃炎。文獻(xiàn)上建議的解決方案包括能限制食管接觸的包衣、能縮短食管通過時間的包衣、和能縮短食管通過時間的片劑形狀改進(jìn)。見A.C.Perkins et.al.，“The Use of Scintigraphy toDemonstrate the Rapid Esophageal Transit of the Oval Film-coated Placebo Risendronate Tablet Compared to a RoundUncoated Placebo Tablet When Administered with MinimalVolumes of Water”Int.J.Pharm.，2001，222(2)295-303；T.S-H.Chen，U.S.Patent Application Serial No.2001/0036475；A.G.Daifotis et.al.，U.S.Patent No.5,994,329(藥物經(jīng)由其釋放的腸溶包衣和薄膜包衣)。這些方法中每一種都有缺點。在胃中脫落的包衣可能比計劃的更早脫除，而在食管中脫落的包衣會導(dǎo)致食管炎。進(jìn)而，這樣的包衣不會防止胃炎。能縮短食管通過時間的包衣或形狀改進(jìn)可能有助于防止食管炎，但還是不能防止胃炎。腸溶包衣能完全包裹該藥丸直至它處于小腸中。雖然這可能防止接觸性食管炎或胃炎，但它還是不能防止小腸中的潰湯，而且對于其吸收部位在胃腸道上部(胃或十二指腸)的藥物來說是所不希望的。
防止藥物配方的固體微粒與粘膜襯里之間的接觸的一種進(jìn)一步建議是將該藥物完全密封在一種膠囊或包衣中，然后使該藥物經(jīng)由小孔或經(jīng)由薄膜包衣擴(kuò)散或經(jīng)由微孔慢慢釋放出來。這些建議可以通過使用一種滲透泵器件輸送該藥物或使用一種可滲透薄膜包衣例如Eudragit NE或Eudragit RL或RS來執(zhí)行。滲透泵設(shè)想并非接觸性食管炎和胃炎問題的一種有希望解決方案。雖然在大多數(shù)情況下藥物是以溶液形式離開滲透泵的，但該滲透劑在高濃度下是潰瘍性的。離開該小孔的藥物加滲透劑流會引起潰瘍，當(dāng)該器件停留在該粘膜上時尤其如此。見V.Simko et.al.，“Increased Risk in EsophagealObstruction with Slow Release Medications”J.Assoc.Acad.Minor，Phys.，1997，8(2)，38-42。可滲透薄膜包衣可以用來作為該問題的一種解決方案，但它限制可達(dá)到的藥物釋放分布，因為只能得到相對較慢的釋放分布，而且即時釋放或非常短時間的緩慢釋放分布是與該薄膜包衣不兼容的。
鑒于上述，高度希望的是有一種能減少胃腸道襯里與該劑型中所含藥物、尤其潰瘍性藥物之間的接觸的可能固體劑型。因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種固體劑型，該劑型能按照預(yù)定釋放分布釋放一種藥物，并能在該劑型經(jīng)由食管、胃和小腸輸送期間減少該固體藥劑與該胃腸道的襯里之間的接觸。
已經(jīng)發(fā)明了一套新型的工具和壓片工藝來生產(chǎn)一種符合上述對目前可從商業(yè)源得到的壓片機(jī)的嚴(yán)格要求的劑型。壓片機(jī)是眾所周知的，可以以多種設(shè)計得到，而且可以有一系列特色。一些物料通過額高的壓機(jī)是為大批量生產(chǎn)設(shè)計的。其它的是為壓縮包衣的施用、多層片劑的生產(chǎn)或鏤蝕而改造的。要與本發(fā)明的新型工具一起使用的壓片機(jī)上理想的設(shè)計特色，從隨后本發(fā)明的較好實施方案詳細(xì)描述的考慮將變得顯而易見。
美國專利No.5,071,607描述了一對模頭(沖壓頭)，該模頭有偏斜到包鞘位置的貫穿手段，該手段當(dāng)用來對一種物體壓制包衣時能貫穿該物體。這些沖壓頭的改造得能貫穿滲透藥物分配容器。該貫穿手段是該沖壓頭的重要組成部分。它們借助于來自沖壓傳動機(jī)構(gòu)的壓縮力從有鞘位置移向無鞘位置。由于與該沖壓頭連成一體，因而該貫穿手段不能獨立于該沖壓頭的移動而移動或停滯。
美國專利No.3,146,169描述一種片劑，包含一個含藥劑部分和一個覆蓋該含藥劑部分的表面的一部而非全部的非含藥劑惰性部分，后者是升華硫磺、塑料、骨質(zhì)磷酸鹽、硫酸鋇、蠟、硅酸鈣和/或硅酸鋁。惰性部分的功能是只讓該含藥劑部分的表面的一部(經(jīng)由該惰性部分的一個單一孔)暴露于胃液，從而相對于慣常片劑而言減慢釋放速率并使該釋放速率保持恒定。該片劑是通過給壓縮包衣機(jī)的上沖壓面與下沖壓面之間的空間進(jìn)料相繼批料制作的；首先，進(jìn)料惰性材料顆粒；其次，進(jìn)料預(yù)制的含藥劑材料的芯；第三，進(jìn)料該惰性材料的更多顆粒。給上沖壓面提供一個突起部分，使得當(dāng)該沖壓面合攏時能將該惰性材料壓縮在含藥劑的內(nèi)芯周圍，呈一種有一個由上沖壓面突起部分制作的孔的層的形式。該突起部分是尖端狀的，并在含藥劑部分以及惰性部分形成一個單一孔。
美國專利No.5,551,856描述了一種連接三個由液壓手段獨立地傳動到?jīng)_壓機(jī)主體的同心準(zhǔn)直可移動沖壓頭的組件的裝置。
鑒于以上所述，目前需要一種萬能固體劑型，使得能減少胃腸道粘膜襯里與該劑型中所含固體藥物之間的接觸，以及這樣一種劑型的生產(chǎn)設(shè)備和工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種用于對患者經(jīng)口給藥的新穎固體劑型，其中，有效成分含于一種芯片中，該芯片包鞘于一種通過壓縮而在該芯片周圍形成的粉末或顆粒狀材料的壓縮環(huán)狀體中。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于對患者經(jīng)口給藥的固體劑型，該劑型能減少胃腸道粘膜襯里與該劑型中所含固體藥物之間的接觸。為了滿足這個目的，提供了該固體劑型的一種較好實施方案，其中，該芯片陷入該環(huán)狀體中，以防止它與胃腸道粘膜襯里接觸。該固體劑型非常適合于經(jīng)口輸送潰瘍性有效成分，例如二膦酸酯(鹽)和非甾類抗炎藥。在一種特別好的劑型實施方案中，該環(huán)狀體有與該芯片的凹陷反向表面實質(zhì)上同軸準(zhǔn)直的相反環(huán)狀面。該芯片的相反表面實質(zhì)上暴露于外環(huán)境且藥物釋放是從該暴露表面發(fā)生的。
在適合于與非潰瘍性藥物一起使用的第二種劑型實施方案中，該芯片的相反表面不是凹陷的。確切地說，它們是與該環(huán)狀體的環(huán)狀面齊平的。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種可以與商業(yè)上可得的壓片機(jī)一起用來制作本發(fā)明的固體劑型的配套工具。這種配套工具包含一種一般柱狀的沖壓頭，該沖壓頭有一個用于壓住粉末或顆粒狀材料的接觸面。該接觸面在其中心附近有一個突起，如果要用上沖壓頭制作一種有凹陷芯片的致密劑型的話。該配套工具進(jìn)一步包含一種沖壓頭組件，該組件包含一個環(huán)狀沖壓頭和一個可以與該環(huán)狀沖壓頭滑動配合而且能在回縮位置與伸長位置之間移動的芯棒，當(dāng)該配套工具使用時該芯棒偏向伸長位置。
本發(fā)明的又一個目的是提供本發(fā)明劑型的一種制作工藝。具體地說，該工藝包含給一個由模頭膛孔、芯棒和環(huán)狀沖壓頭接觸面界定的環(huán)狀腔中填充粉末或顆粒狀材料，把芯片定位在芯棒尖端頂上，把柱狀沖壓頭推進(jìn)到該模頭膛孔中。
依靠該芯棒施加的偏力，該柱狀沖壓頭將該芯片推進(jìn)該模頭膛孔中。如果該柱狀沖壓頭配備一個突起部，則該突起部將該芯片推進(jìn)該模頭中。要不然，該柱狀沖壓頭的接觸表面將該芯片推進(jìn)模頭腔孔中。當(dāng)該芯片被推進(jìn)該模頭膛孔中時，該芯棒依靠偏力回縮。同時，該柱狀沖壓頭將粉末或顆粒狀材料壓縮成一種圍繞該芯片的環(huán)狀體。
該工藝進(jìn)一步包含將沖壓頭中的至少一個從膛孔中抽出，并將成品劑形推出，例如，將柱狀沖壓頭抽出、將環(huán)狀沖壓頭推進(jìn)而將該劑型推出。
附圖簡要說明

圖1顯示一種按照本發(fā)明在粉末或粒狀材料壓縮環(huán)狀體中有凹陷的有效成分芯片的固體劑型的剖視圖、側(cè)視圖和頂視圖。
圖2是安裝了配套工具的所顯示一站式壓片機(jī)的透視圖。
圖3是柱狀沖壓頭和沖壓頭組件的剖面?zhèn)纫晥D。
圖4a-4e是在配備了按照本發(fā)明的配套工具的壓片站從輸送粉末或粒狀材料到推出成品片劑的操作周期中說明各階段的剖面?zhèn)纫晥D。
圖5是攝取了按照本發(fā)明含有70mg阿侖膦酸單鈉鹽的劑型和先有技術(shù)70mg阿侖膦酸單納鹽劑型的人尿中平均阿侖膦酸排泄速率圖。
具體實施例方式
本發(fā)明提供一種新穎固體劑型，以及用于生產(chǎn)該新穎劑型的工具和工藝。本發(fā)明的較好實施方案非常適用于潰瘍性的給藥。如同本公開文書中所使用的，在提到有效醫(yī)藥成分、藥物或同賦形劑時，“潰瘍性”這一術(shù)語系指當(dāng)該藥物或賦形劑作為固體與胃腸道的至少一部分的粘膜襯里接觸時它會引起侵蝕性損害。阿侖膦酸，其它二膦酸和非選擇性抑制COX-1和COX-2酶的非甾類抗炎藥就是潰瘍性藥物。
該新穎劑型包含一種含有有效醫(yī)藥成分的芯片，該芯片包鞘于一種包含壓縮粉末或粒狀材料的環(huán)狀體中?！鞍省?sheathing)系指該環(huán)狀體圍繞該芯片，而且沿其環(huán)狀表面與該芯片接觸，但讓該芯片的相反表面實質(zhì)上裸露出來。該芯片含有至少一種有效醫(yī)藥成分，否則其配方就對本發(fā)明不重要。該芯片可以是為任何一種所希望的釋放分布例如即時釋放、延時釋放、暴裂式或脈沖式釋放、持久或零級釋放而配制的。該環(huán)狀體可以配制得能達(dá)到任何所希望的目的，例如胃滯留、易吞咽、味道掩蔽和該芯片中藥物釋放速率控制。該環(huán)狀體也可以含有或涂布一種共同有效成分。
要輸送的藥物的類型也不是本發(fā)明的一種基本元素?！八幬铩焙汀坝行пt(yī)藥成分”這些術(shù)語廣泛地包括任何一種生物學(xué)上、生理學(xué)上、或藥理學(xué)上有效的藥劑?？梢砸员景l(fā)明的壓縮劑型給藥的有效醫(yī)藥成分包括類腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑；毒草堿受體興奮劑和拮抗劑；抗膽堿酯酶劑；神經(jīng)肌肉阻斷劑；神經(jīng)節(jié)阻斷劑和刺激劑；擬交感神經(jīng)藥；血清素受體興奮劑和拮抗劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物例如精神治療藥物、精神抑制藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥、抗狂躁藥、麻醉劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、致幻覺藥和抗致幻覺藥；鎮(zhèn)癲藥；抗偏頭痛藥；帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓病的治療藥；止痛藥；鎮(zhèn)咳劑；抗組胺藥；H1、H2、H3受體拮抗劑；舒緩激肽受體拮抗劑；解熱劑、抗炎劑、非甾類抗炎藥；利尿藥；Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)移抑制劑；加壓素受體興奮劑和拮抗劑；ACE抑制劑；血管緊張肽II受體拮抗劑；血管緊張肽原酶抑制劑；鈣通道阻斷劑；β-腎上腺素能受體拮抗劑；抗血小板劑；抗血栓劑；抗高血壓劑；血管擴(kuò)張劑；磷酸二酯酶抑制劑；抗心律失常藥；HMG CoA還原酶抑制劑；H+，K+-ATP酶抑制劑；前列腺素和前列腺素類似物；輕瀉藥；止瀉劑；止吐劑；促動力劑；抗寄生物劑例如抗瘧劑、抗菌劑、原生動物感染治療藥和驅(qū)蠕蟲藥；抗微生物藥例如磺胺、喹諾酮、β-內(nèi)酰胺抗生素、氨基糖甙、四環(huán)素、氯酶素和紅酶素；結(jié)核病治療藥、麻風(fēng)治療藥；抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、免疫調(diào)制劑；補血劑；生長因子；維生素；礦物質(zhì)；抗凝劑；激素和激素拮抗劑例如抗甲狀腺藥、雌激素、孕激素、雄激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇和腎上腺皮質(zhì)類固醇抑制劑；胰島素；高血糖劑；鈣吸收抑制劑；cluco-類皮質(zhì)激素；類視黃激素和重金屬拮抗劑。
該環(huán)狀體可以用任何一種粉末狀或粒狀醫(yī)藥可接受賦形劑形成，其本身可以包括醫(yī)藥上有效成分。具體地說，可以提到的是，可以將稀釋劑、粘結(jié)劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、芳香劑、著色劑等包括在該環(huán)狀體中。慣常賦形劑的粉末化和造粒以及用其形成具有就脆性、硬度和無封端性而言的給定特征的壓縮體的技術(shù)是壓片業(yè)內(nèi)技術(shù)人員知識范圍內(nèi)的事。
用于形成該環(huán)狀體的較好賦形劑包括羥丙基纖維素(例如KlucelTM)、羥丙基甲基纖維素(例如MethocelTM)、微晶纖維素(例如AvicelTM)、淀粉、乳糖、糖類、聚乙烯基吡咯烷酮(例如KollidonTM、PlasdoneTM)和磷酸鈣。
在圖1所示的一種特別好壓縮劑型中，含有有效醫(yī)藥成分的芯片1凹陷于環(huán)狀體2中，后者包含非潰瘍性醫(yī)藥賦形劑。這種“凹陷”片劑特別適用于經(jīng)口輸送潰瘍性藥物。它通過使?jié)冃运幬锞钟蚧谝粋€能防止與胃腸粘膜襯里接觸的芯片中而減少藥丸食管炎和接觸性胃炎的發(fā)病率。該藥物因該芯片是凹陷的而受到屏蔽。使該芯片凹陷并沒有顯著改變該芯片的釋放分布，因為該芯片表面的一個相當(dāng)大部分處于與環(huán)境的流體溝通之中。能鮮明對照的是，在包衣的或膠囊化的劑型中，該包衣或膠囊必須由胃液突破，然后才能釋放藥物。在本發(fā)明中，該劑形的外曲面保護(hù)胃腸道的粘膜襯里而不中斷芯片與環(huán)境之間的流體溝通。
可以使用本發(fā)明的較好凹陷劑型有利地輸送的藥物的實例是阿侖膦酸一納一水合物、阿侖酸一納三水合物、依替膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、flubiprofen、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、保泰松和羥布宗。
再回到圖1，芯片1有相反的第一表面3和第二表面4以及一個在這些相反表面之間延伸和外環(huán)狀表面5。芯片1較好是容易制造的圓柱形或碟形的，但不一定如此。在用于對人給藥的劑型中，相反表面3或4中任意一個的最大跨度較好是約2mm～約12mm、更好約4mm～約7mm、最好約5mm。相反表面3和4要以是平的、凹的或凸的，對于在該芯片周圍形成環(huán)狀體期間承受平坦沖壓表面所施加的適度軸向壓縮力來說較好是平的。
在外曲面上，環(huán)狀體2較好是圓柱狀的，但它可以有任何橫截面，例如卵圓的、橢圓的或扁長的。外直徑較好是約5mm～約15mm、更好約7mm～約12mm、最好約9mm。內(nèi)直徑可以是小于外直徑的可多達(dá)約2mm的任何尺寸。如果該環(huán)狀體中的賦形劑在與胃液接觸時溶脹，則小于2mm的狹小內(nèi)直徑可以減慢該藥的釋放。然而，在一些實施方案中，下限0.5mm可能依然是有用的。較好，內(nèi)直徑是3mm或更大。
環(huán)狀體2有相反的第一環(huán)面6和第二環(huán)面7，一個在這兩個環(huán)面之間延伸的外圓周表面8形成其外緣，和一個在這兩個環(huán)面之間延伸的內(nèi)圓周表面9形成其內(nèi)緣，從而界定一個環(huán)。
如同在側(cè)視圖(圖1B)中最好地看到的，環(huán)體2的內(nèi)圓周表面9由3個縱向(軸向)段組成。第一段10和第二段11是端部，不接觸該芯片的兩側(cè)。它們由一個接觸芯片1的外圓周表面5的內(nèi)部第三段12隔離開。該芯片的相反表面3和4因而從該環(huán)狀體的環(huán)面6和7凹陷進(jìn)來。相反表面3和4，相對于該環(huán)狀體的環(huán)面6和7而言，較好凹陷約0.5mm～約4mm、更好約1.5mm(所述凹陷距離對應(yīng)于對應(yīng)端部段的長度)。表面3和4的凹陷深度可以相同，也可以不同。
通過使含有藥物的芯片凹陷進(jìn)去，該劑型與胃腸粘膜之間的任何接觸就成為與由非潰瘍性賦形劑和任選地一種或多種非潰瘍性共同有效成形成的環(huán)狀體的一個表面接觸，而不是與固體潰瘍性有效成分接觸。然而，相反表面3和4中的一個或兩個，當(dāng)使用本發(fā)明的劑型給藥非潰瘍性藥物時，也可以是與該環(huán)狀體的環(huán)面6和7齊平的而不產(chǎn)生有害影響。
為了更好地理解本發(fā)明較好的凹陷劑型，有用的是設(shè)想該芯片的表面3和第一縱段10界定了第一空穴13。同樣，該芯片的表面4和第二縱段11界定了第二空穴14。當(dāng)該劑型到達(dá)胃之后而浸沒于胃液中時，空穴13和14就充滿胃液。胃液通過這些空穴接觸該芯片，而藥物則在溶解之后經(jīng)由這些空穴離開?？昭?3和14的寬度(平行于第一或第二相反表面測量)較好是約0.5mm～約10mm、更好是約3mm～約6mm、最好是約4.5mm。因此，藥物釋放并非通過滲透機(jī)理發(fā)生，例如使用美國專利No.5,071,607的裝置制造的貫穿劑型所發(fā)生的那樣。確切地說，在一個大型靜態(tài)流體環(huán)境中，藥物濃度因擴(kuò)散而大致各向同性地和按指數(shù)方式地降低。成鮮明對照的是，藥物產(chǎn)品的滲透釋放會產(chǎn)生一種streaming流動，這會引起在離片劑可觀的距離上藥物和滲透劑的局部高濃度。潰瘍性藥物高濃度的滲透流，就如同固體藥物一樣，會潛在地刺激粘膜，當(dāng)該片劑落入胃腸壁的摺層中時尤其如此。
該芯片的相反表面3和4較好是實質(zhì)上裸露的，即實質(zhì)上不被該環(huán)狀體覆蓋?！皩嵸|(zhì)上裸露”系指這些相反表面中每一個的低于約50％被該環(huán)狀體隱匿或隱藏而無法用肉眼檢查。相反表面3和4的一部分，由于該芯片的直徑和形狀與用來壓縮該環(huán)狀體的工具的某些沖壓部分的形狀之間的差異，而可能被該環(huán)狀體所隱匿，這一點從本發(fā)明工具形態(tài)描述的考慮將變得顯而易見。這樣的差異可能導(dǎo)致內(nèi)段12得到來自端部段10和11的補償，后者本身可以有不同的縱向截面，例如有不同的直徑，如圖1中所示。替而代之，由內(nèi)圓周表面9界定的環(huán)的截面可以在其整個長度上是均勻的。盡管相反表面3和4的一部分可以被該環(huán)狀體所隱匿，但不一定都是這種情況。
有含藥物的芯片包鞘于非潰瘍性賦形劑的壓縮環(huán)狀體中的固體劑型可以用一種構(gòu)成本發(fā)明第二方面的新穎配套工具(toolset)生產(chǎn)。
這種配套工具可以與慣常壓片機(jī)例如旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和往復(fù)式壓片機(jī)或者與專門設(shè)計和制造的壓片機(jī)配合使用。商業(yè)上可得的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的實例是Manesty Express 25、Kilian RUD或RTS系列以及可比設(shè)備。商業(yè)上可得的往復(fù)式壓片機(jī)的實例是Manesty F3以及Stokes公司、Kilian公司和Key工業(yè)公司制造的可比設(shè)備。
該配套工具的主元素是一種柱狀沖壓頭和一種包含一個有一個環(huán)(或膛孔)的環(huán)狀沖壓頭和一個可在該環(huán)狀沖壓頭的環(huán)內(nèi)滑動配合的芯棒的沖壓組件，其中，該芯棒能在回縮位置與伸長位置之間移動，該芯棒偏向該伸長位置。該柱狀沖壓頭和沖壓組件的尺寸和形狀選擇得能配合到旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)或往復(fù)式壓片機(jī)的模頭膛孔中。
該配套工具很適合于與慣常一站式壓片機(jī)一起使用，其中，相反的上下沖壓頭合作地壓縮模頭內(nèi)的粉末狀或粒狀材料。參照圖2，給一站式壓片機(jī)提供一個水平模頭臺15，該模頭臺有一個用來接納模頭16的洞和用來將該模頭鎖定到位的控制手段。此類壓機(jī)的模頭慣常地具有相反的平坦表面，位于中心的膛孔17有一個從表面到表面伸展的高度拋光壁表面和一個用于配合該控制手段的圓周鎖槽18。當(dāng)下沖壓頭部分地插入時，該膛孔充當(dāng)一個容器用來接納要壓縮的粉末狀或粒狀材料。該膛孔的外緣慣常地加工倒角，以有助于引導(dǎo)該沖壓頭進(jìn)入該膛孔。該膛孔的橫截面決定成品片劑橫截面的尺寸和形狀。材料數(shù)量和壓縮壓力決定該片劑的高度。該膛孔可以是圓柱狀，但也可以是任何其它形狀。
在操作上，給該膛孔填充材料，將上沖壓頭插入該膛孔中，在高壓下沖壓該材料，從而將該粉末或粒狀材料壓縮或沖壓頭的沖壓或接觸表面之間的片劑。
該膛孔的壁和上下沖壓頭的接觸面一起界定了一個決定最終產(chǎn)品的尺寸和表面輪廓的模型。該最終產(chǎn)品可以通過選擇適當(dāng)膛孔形狀和接觸面輪廓而具有任何外部輪廓。
壓縮之后，將上沖壓頭抽出并將下沖壓頭推進(jìn)，以將該片劑推出。
通過獨立傳動的上下往復(fù)頂桿19和20，使上下沖壓頭推進(jìn)和抽出。慣常地，也給單一沖壓機(jī)在模頭床以下提供一個與該洞同軸的固定安裝點21。
適合于在一站式?jīng)_壓機(jī)中使用的本發(fā)明配套工具包含一個柱狀沖壓頭和一個沖壓組件，后者包含一個環(huán)管、芯棒和環(huán)狀沖壓頭。
現(xiàn)在參照圖3，柱狀沖壓頭22可以具有慣常柱狀形狀，并配備鎖定手段例如鎖定平面23，以將其固定到壓片機(jī)的上往復(fù)頂桿19上。
柱狀沖壓頭22包括接觸面24。接觸面24可以有任何所希望的輪廓，例如標(biāo)準(zhǔn)凹面、深凹面、超深凹面、改進(jìn)球面或平面。較好，接觸面24的輪廓是有倒角的平面。
用于生產(chǎn)有凹陷的本發(fā)明劑型的柱狀沖壓頭也有一個在接觸面24的中心位置的突起部25，如圖所示。較好，突起部25的高度是約0.5mm～約4mm、更好是約1.5mm。該突起部的形狀較好是圓柱狀的或帶錐度圓柱狀的，但也可以是卵圓形、橢圓形、偏長形或任何其它所希望的形狀。該突起部較好是圓柱狀的而且有一個平的隆起表面26。該突起部25較好有約3mm～約7mm、更好約4.5mm的直徑。在其它實施方案中，當(dāng)要給藥非潰瘍性有效醫(yī)藥成分時特別適合于使用的突起部25是不存在。
沖壓組27包含環(huán)管28、可與環(huán)管28滑動配合的芯棒29和可與芯棒29滑動配合的環(huán)狀沖壓頭30。
環(huán)管28上提供了裝配手段，例如圍繞其圓周的外螺紋31，用于裝配到位于模頭臺下面的固定裝配點21上。如圖所示，當(dāng)安裝時，相對于模頭臺而言，環(huán)管28的遠(yuǎn)端32有一個(以任選的六角截面顯示的)緊固段，用于由板手緊固，以裝配到固定裝配點21上。當(dāng)安裝時，相對于模頭臺而言，在環(huán)管28的近端33，將該環(huán)定位得能接納和引導(dǎo)芯棒29。
離開該環(huán)管的近端，該環(huán)的直徑實質(zhì)上大于該芯棒的直徑，以為彈簧35等偏壓手段提供一個殼體34。彈簧35的線圈環(huán)繞該芯棒。盡管線圈狀彈簧是一種較好的偏壓手段，但偏壓可以由其它手段例如Belleville墊圈組件或彈性插入物執(zhí)行。
彈簧35或其它偏壓手段配合了固定到芯棒29上的截留環(huán)36。截留環(huán)36可以通過以該棒上的圓周槽37進(jìn)行夾緊配合而固定到該芯棒上。該截留環(huán)可以是與該槽配合的慣常C形箍，它也可以是一個夾子或該偏壓手段可以對其施加偏壓力而且受限制而無法在平行于該芯棒長軸的方向上相對于芯棒29移動的任何其它結(jié)構(gòu)。
如圖所示，環(huán)狀鎖緊螺栓38在環(huán)管32的遠(yuǎn)端配合內(nèi)螺紋39。穿過鎖緊螺栓38的膛孔的尺寸選擇能接納并在環(huán)管的近端部分與該環(huán)配合而將芯棒29的運動限定于軸向移動。鎖緊螺栓38也截留并能壓縮該偏壓手段。當(dāng)該環(huán)管安裝在固定裝配點21上并以與環(huán)管28滑動配合的方式由截留環(huán)36的鎖緊螺栓38截留時，芯棒29在模頭臺方向上受到偏壓。通過使環(huán)管28相對于固定裝配點21推進(jìn)或回縮，例如當(dāng)與固定裝配點呈絲扣配合時旋轉(zhuǎn)該環(huán)管，就能調(diào)節(jié)棒尖41的高度。
芯棒29的直徑可以沿其長度改變。棒尖41的較好直徑是約0.5mm～約10mm、更好是約4.5mm。然而，為了剛性，該芯棒應(yīng)當(dāng)是較粗的，較好在其大部分長度上是約4mm～約12mm、更好是約9mm。該棒可以從尖端的狹窄直徑逐漸增大到較大的脛直徑，它也可以在肩部42突然變化。
該芯棒可以有兩件式構(gòu)造。例如，芯棒尖端41可以通過在其下端提供外螺紋并在該芯棒上端的套提供內(nèi)螺紋、或反之亦然，適配得能附著到該芯棒上。兩件式構(gòu)造使得該芯棒能在它受損時或在希望不同類型的芯棒尖端時進(jìn)行更換。該芯棒尖端可以有任何所希望的直徑或形狀。
沖壓組件27進(jìn)一步包含環(huán)狀沖壓頭30。環(huán)狀沖壓頭30配備了用于附著到下往復(fù)頂桿20上的手段，例如鎖緊平面43。穿過環(huán)狀沖壓頭30的膛孔的尺寸選擇得能接納并圍繞芯棒29，同時使得環(huán)狀沖壓頭能獨立于該芯棒做軸向移動。穿過環(huán)狀沖壓頭30的膛孔沿該沖壓頭長度的直徑可以改變，提供了環(huán)狀法蘭45用于與該芯棒上的肩部42配合。法蘭45與肩部42的配合防止環(huán)狀沖壓頭30和環(huán)管28在操作和安裝期間互相接觸。環(huán)狀沖壓頭接觸表面46在壓縮期間壓住粉末或粒狀材料。接觸面46可以有任何所希望的輪廓，例如標(biāo)準(zhǔn)凹面、深凹面、超深凹面、改進(jìn)球面或平面。較好接觸面46是平的且邊緣有倒角，以便于成品片劑的推出。
柱狀沖壓頭、環(huán)狀沖壓頭、芯棒和環(huán)管較好是用金屬、更好用鋼、最好用不銹鋼制造的。
在有凹陷芯片的最終劑型中，第一空穴13(圖1)的深度決定于突起部25的高度。第二空穴14的深度決定于填充深度、芯棒上偏壓的強度、材料的可壓縮性、和芯片的厚度。這些參數(shù)可以通過常規(guī)實驗來調(diào)節(jié)，以控制第二空穴14的深度，使得能與第一空穴13的深度適當(dāng)匹配。
在第二種劑型實施方案中，該芯片的相反表面3和4中任意一個或兩個是與環(huán)狀體2的環(huán)面6和7齊平的。這種替代實施方案可以通過使用一個如上所述但沒有突起部25的柱狀沖壓頭來生產(chǎn)。當(dāng)該柱狀沖壓頭有平坦接觸面時，表面3一般將與環(huán)面6齊平。相反表面4是否與環(huán)面7齊平將取決于填充深度、粉末或粒狀材料的可壓縮性、和該芯片的厚度，這些因素可以通過常規(guī)實驗來調(diào)整，以得到一種相對于環(huán)面7而言有凹陷了所希望距離的表面4的劑型。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明和配套工具的操作，現(xiàn)在描述一個操作循環(huán)。該操作循環(huán)是以一種構(gòu)成本發(fā)明第三方面的工藝實施的。
首先說明一站式?jīng)_壓機(jī)的操作循環(huán)。該循環(huán)始于在上一循環(huán)中形成的片劑推出之后發(fā)生的第一動作。現(xiàn)在參照圖4a，進(jìn)料導(dǎo)向板47在模頭膛孔上橫向移動，同時環(huán)狀沖壓頭30處在推進(jìn)位置上，使得接觸面46實質(zhì)上與該模頭的頂表面齊平。在這樣做的時候，進(jìn)料導(dǎo)向板將成品片劑從環(huán)狀沖壓頭頂上掃向一個滑槽，從而引導(dǎo)到一個收集片劑的容器中。當(dāng)讓環(huán)狀沖壓頭30回縮時，芯棒29的尖端41仍保持與模頭表面齊平(圖4b)。環(huán)狀沖壓頭的回縮引起形成一個環(huán)狀腔，使得粉末或粒狀材料的微?？恐亓?或壓力差從進(jìn)料導(dǎo)向板進(jìn)料到其中。一旦該腔充滿，進(jìn)料導(dǎo)向板就從該模頭膛孔移開。
使用有壓縮包衣的片劑的任何慣常生產(chǎn)裝置例如Kilian RUD沖壓機(jī)那種(圖4c)，將預(yù)壓縮芯片1定位在芯棒頂上。該定位手段不構(gòu)成本發(fā)明的任何部分，為清晰起見已經(jīng)省略。
上往復(fù)頂桿19(圖4d)將柱狀沖壓頭22推進(jìn)。當(dāng)柱狀沖壓頭22接近膛孔時，突起部25的隆起表面26壓在芯片1上。當(dāng)柱狀沖壓頭22進(jìn)入膛孔17中時，該突起部依靠芯棒29施用的偏壓力將芯片1推進(jìn)該膛孔中。柱狀沖壓頭22向模頭膛孔中繼續(xù)移動，將該粉末或粒狀材料壓縮成一種圍繞該芯片的環(huán)狀體?？梢詫嚎s力施加在該粉末或粒狀材料上而不使該芯片破裂，是因為在該粉末或粒狀材料受到充分壓縮之前該芯片就移動到該膛孔中。
業(yè)內(nèi)技術(shù)人員也可以知道，突起部25可以代之以偏壓向伸長位置的柱狀沖壓頭上的芯棒，使得該棒的尖端在壓縮期間會壓到芯片1上。柱狀沖壓頭的這樣一種芯棒不一定會附著到?jīng)_壓機(jī)上的固定裝配點上。它會以比芯棒29更大的力受到偏壓，從而柱狀沖壓頭所施加的壓力會依靠該芯棒的阻力將芯片推進(jìn)膛孔中。
在粉末或粒狀材料受到壓縮之后，將柱狀沖壓頭抽出。要么同時要么按順序，環(huán)狀沖壓頭30由下往復(fù)頂桿20推進(jìn)到一個使得接觸面46實質(zhì)上與模頭上表面齊平的位置，以將成品片劑提升到模頭以上，從而使其能在隨后的操作循環(huán)中從模頭臺上掃出(圖4e)。同時，該芯棒偏向其與模頭表面齊平的原始位置。
該配套工具非常適合于在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上使用。柱狀沖壓頭的橫截面尺寸和形狀、以及該突起部(當(dāng)存在時)的尺寸和形狀，是與為在往復(fù)式壓片機(jī)上使用而適配的沖壓頭上相同的。該配套工具的其它尺寸一般決定于特定壓片機(jī)的尺寸和布局。這些尺寸可以容易地由業(yè)內(nèi)技術(shù)人員確定。環(huán)狀沖壓頭以及芯棒的橫截面尺寸和形狀是與為在往復(fù)式壓片機(jī)上使用而適配的沖壓頭上相同的，其它尺寸也是決定于特定壓片機(jī)的尺寸和布局。這些尺寸可以容易地由業(yè)內(nèi)技術(shù)人員確定。此外，這些沖壓頭包括在遠(yuǎn)離其接觸表面的那一端的、用于配合那些控制其沿模頭膛孔的軸運動的凸輪和輥的慣常支承表面，例如以下列為參考文獻(xiàn)的專利中所顯示的那些。
在用于旋轉(zhuǎn)式?jīng)_壓機(jī)的環(huán)狀沖壓頭中，芯棒偏壓手段較好收納于該環(huán)狀沖壓頭中，并包括用于調(diào)節(jié)芯棒伸長程度和/或偏壓的手段，例如調(diào)節(jié)螺釘或類似器件。
慣常的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是業(yè)內(nèi)眾所周知的。一些旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和與其相關(guān)的改進(jìn)詳見美國專利No.5,462,427、5,234,646、5,256,046和5,635,223，這些均以其全文列為本文參考文獻(xiàn)。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)有一個圍繞垂直軸旋轉(zhuǎn)的移動式模頭臺。在該模頭臺上方和下方安裝的是能與該模頭臺同步旋轉(zhuǎn)的上下沖壓頭載體。這些沖壓頭載體一般可以是直徑與該模頭臺大致相同的鼓形體，它們也可以有從一個較小直徑環(huán)向外伸展的臂。這些沖壓頭載體上設(shè)有許多圍繞其圓周或經(jīng)由臂端的、呈規(guī)律性間隔的垂直孔或縫隙。當(dāng)壓片機(jī)處于運轉(zhuǎn)狀態(tài)時，沖壓頭就插入每個縫隙中，并使其接觸面指向該模頭臺。每個沖壓頭都在與該接觸面相反的那一端有一種支承手段。這些支承手段配合固定的凸輪和輥，從而在一個操作循環(huán)期間控制每個沖壓頭的垂直運動。這些凸輪和輥是如此安排的，使得在一個操作循環(huán)中，在下沖壓頭插入一個模頭中的同時粉末或粒狀材料能進(jìn)料到該模頭中。對該粉末或粒狀材料施加壓力，以產(chǎn)生一種壓縮體。壓縮之后，將該沖壓頭中的一個或多個從該模頭中移出，并釋放該劑型。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)特別適用于大量生產(chǎn)，因為它們典型地含有許多同時運行的沖壓頭和模頭組合。
現(xiàn)在描述一種使用了為在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上使用而適配的本發(fā)明配套工具的操作循環(huán)。當(dāng)模頭臺旋轉(zhuǎn)時，模頭之一就從填充導(dǎo)向板或強制進(jìn)料器下通過。在該模頭從導(dǎo)向板或進(jìn)料器下通過的同時，凸輪使該環(huán)狀沖壓頭抽出。芯棒仍處于伸長位置，可長達(dá)上模頭面。該環(huán)狀沖壓頭抽出所留下的環(huán)狀空間填充了粉末或粒狀物。在下一站，用慣常手段例如在Kilian RUD等“壓涂”機(jī)上所使用的那些，將芯片插入到芯棒尖端上。該芯片可以用任何方法定位在該芯棒頂上。在進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)時，該模頭來到壓縮站，在此，有或無其突起部的柱狀沖壓頭向下移動，將該芯片推進(jìn)粉末或粒狀材料床中。該柱狀沖壓頭的力依靠偏壓使該芯棒回縮，將粉末或粒狀材料壓縮成一種圍繞該芯片的環(huán)形狀。在劑型產(chǎn)品中，一個凹陷是由突起部的高度界定的，而另一個凹陷是由偏壓強度、填充深度、粉末或粒狀材料的可壓縮性、和芯片厚度等因素的組合界定的。在該粉末受壓縮之后，該模頭進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)到柱狀沖壓頭從該模頭中抽出的位置。要么同時要么按順序，將環(huán)狀沖壓頭提升直至它達(dá)到模頭面。由于偏壓的緣故，該芯棒同時提升到模頭面。該片劑由一個推出元件從模頭中掃出并予以收集。
雖然在用于制造按照本發(fā)明的固體劑型的配套工具和工藝的描述中提到了“上”和“下”這些要素，但這些要素的特定關(guān)系決定于使用它們的壓片機(jī)的設(shè)計和構(gòu)造。“上”和“下”這些術(shù)語的使用無意將本發(fā)明限定于這些要素的垂直排列。
已經(jīng)這樣參照某些較好實施方案描述了本發(fā)明，現(xiàn)在將用下列實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例本實施例綜合了為確定在本發(fā)明的固體醫(yī)藥劑型(“受保護(hù)片劑”)給藥時人體實驗對象中阿侖膦酸鈉吸收的速率和程度而設(shè)計的研究。
材料和方法受保護(hù)片劑制作如下。
片劑芯85.4g阿侖膦酸鹽三水合物(TEVA Assia公司)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在一臺Diosna(P1/6型)造粒機(jī)中造粒3分鐘。造粒物在一臺流態(tài)床干燥機(jī)中于40℃干燥1小時、經(jīng)由0.8mm篩網(wǎng)研磨。該造粒物與11g聚乙烯聚吡咯烷酮NF(BASFPharma公司)共混5分鐘。添加1g硬脂酸鎂NF/EP(Mallinkrdt公司)，該造粒物再進(jìn)一步共混0.5分鐘。該共混物用一臺裝配了5mm平面帶倒角沖壓頭的Manesty F3單一沖壓頭壓片機(jī)壓縮。片劑重量是94.9mg±1.0％RSD。該芯片的硬度是3～6kP。
受保護(hù)片劑94g可壓縮蔗糖(NutabTM，DMV International)和5g微晶纖維素(AvicelTMpH 102，F(xiàn)MC INternational)的混合物共混5分鐘。添加1g硬脂酸鎂(NF/EP，Mallinkrodt公司)，該混合物再共混半分鐘。
給一臺Manesty F3單一沖壓頭壓片機(jī)裝上一個按照本發(fā)明構(gòu)造的彈簧偏壓柱狀沖壓頭和沖壓組件。該芯棒是約5mm圓形芯片設(shè)計的，外片劑用模頭和沖壓頭設(shè)計得能生產(chǎn)一種圓的9mm直徑平面帶倒角固體醫(yī)藥劑型。上沖壓頭有一個4.5mm直徑和1.2mm高度的突起部。使該壓片機(jī)運行、生產(chǎn)受保護(hù)片劑。片劑重量是474mg±0.62％ RSD，受保護(hù)片劑的硬度是12～15kP。表達(dá)的阿侖膦酸的阿侖膦酸鹽三水合物含量是66.8mg±1.38％ RSD(82.4mg阿侖膦酸鹽三水合物相當(dāng)于70mg阿侖膦酸)。
含藥物的內(nèi)片劑從該環(huán)狀體表面凹陷大約1mm。
藥物動力學(xué)研究進(jìn)行一種涉及12名人類志愿者的臨床試驗來證實含有70mg阿侖膦酸的本發(fā)明固體劑型的藥物動力學(xué)。將其藥物動力學(xué)與先有技術(shù)的商業(yè)性70mg FosalanTM片劑(Merck，Sharpe & Dohme)的藥物動力學(xué)進(jìn)行比較。
方法該研究是在空腹條件下的一種隨機(jī)化、開放標(biāo)記、2處理、2時期、2順序交叉設(shè)計的。12名健康成人男性志愿者(年齡18～55歲)是該研究中的實驗對象。
該研究分成第一和第二研究期，每一期持續(xù)36小時、這些研究期之間有14天“清洗”期。完成了這兩個研究期的所有實驗對象都納入該分析。將實驗對象隨機(jī)指派成2組。一組在第一期中經(jīng)由受保護(hù)片劑給藥阿侖膦酸，在第二期中給藥對照的Fosalan。第二組的給藥順序顛倒過來。
在這兩個時期中，阿侖膦酸是在空腹?fàn)顟B(tài)下給藥的。給藥后4小時提供標(biāo)準(zhǔn)化膳食。在兩個研究期中按照對所述實驗對象都相同的標(biāo)準(zhǔn)化時間表提供快餐。任意地提供水。此外，在每個研究期期間，按規(guī)律性間隔，鼓勵實驗對象飲用至少200ml水。
通過在經(jīng)口攝入試驗片劑和對照片劑之后36小時期間(以下稱“Ae0-36”)測定尿中排泄的阿侖膦酸累計水平，確定了阿侖膦酸的生物利用率。給藥后立即取一個初始(t＝0)尿樣。在36小時試驗期內(nèi)，在11個規(guī)律性安排的時點上采集尿樣。使用一種經(jīng)證實的HPLC-FLR試驗，分析所有尿樣的阿侖膦酸鹽。
結(jié)果從尿樣分析得到主要藥物動力學(xué)參數(shù)匯總在表1中。
表1 藥物動力學(xué)參數(shù)經(jīng)由受保護(hù)片劑給藥經(jīng)由Fosalan(對照)給藥參數(shù)平均值 ±SD CV(％) 平均值 ±SD CV(％)Ae0-36(μg) 113.677.2 67.9 102.636.8 36.8Rmax(μg/h) 37.9 19.9 51.5 31.7 11.8 38.3Tmax(h) 1.4 0.9 --- 1.4 0.9 -表2中提供按照本發(fā)明的劑型的藥物動力學(xué)參數(shù)與先有技術(shù)劑型的藥物動力學(xué)參數(shù)的比較。
表2受保護(hù)片劑與先有技術(shù)的藥物動力學(xué)比較Ae0-36(mg) Rmax(mg/h)比值的幾何平均值 0.99 1.1290％幾何C.I. 75.31％～128.79％93.98％～135.01％實驗對象內(nèi)C.V. 37.48％ 24.85％參照表1、表2和圖5，人們可以看到，經(jīng)由本發(fā)明固體劑型給藥的阿侖膦酸給出與經(jīng)由Fosalan給藥基本上相同的藥物動力學(xué)結(jié)果。36小時內(nèi)排泄到尿中的阿侖膦酸鹽的總量，對于2種處理來說是基本上相同的，最大排泄速率(平行于血漿藥物水平的藥物動力學(xué)研究中的Cmax)也是接近的。
對于所有實驗對象和在兩種處理中來說，向尿中排泄的分布都是類似的。大多數(shù)實驗對象在1～2小時之間就有其最大排泄速率(Rmax)。對于實驗對象中的5個來說，當(dāng)他們服用Fosalan時，Rmax在給藥后不到1小時出現(xiàn)。實驗對象中的4個當(dāng)他們服用受保護(hù)片劑時Rmax在不到1小時出現(xiàn)。實驗對象之一當(dāng)他服用Fosalan時，Rmax在第3小時出現(xiàn)，而實驗對象中的2個當(dāng)他們服用受保護(hù)片劑時Rmax在第3小時出現(xiàn)。
所排出阿侖膦酸的總量范圍當(dāng)給藥Fosalan時是36.9μg～158.6μg，而當(dāng)給藥本發(fā)明的固體經(jīng)口劑型時是30.1μg～284.4μg。只有2個實驗對象有在2次處理之間排出阿侖膦酸總量之間差異的2倍以上。另外一個實驗對象無論該阿侖膦酸鹽如何給藥都排出非常低量的阿侖膦酸。
經(jīng)由本發(fā)明新穎固體劑型給藥的阿侖膦酸的生物利用率相當(dāng)于由先有技術(shù)劑型給藥的阿侖膦酸的生物利用率。然而，先有技術(shù)劑型對阿侖膦酸與食管和胃的粘膜的接觸沒有提供任何保護(hù)，而本發(fā)明的生物當(dāng)量新穎劑給予這樣的保護(hù)。
參照某些較好實施方案這樣描述了本發(fā)明之后，對于本發(fā)明所涉及的業(yè)內(nèi)技術(shù)人員來說，其它實施方案將從這一描述顯而易見。意圖是本說明書僅被視為舉例說明，本發(fā)明的范圍和精神由隨后的權(quán)利要求所指出。
權(quán)利要求
1.一種對患者經(jīng)口給藥用固體醫(yī)藥劑型，包含一種含有有效醫(yī)藥成分的芯片，該芯片包鞘于一種在該芯片周圍由壓縮形成的壓縮粉末或粒狀材料的環(huán)狀體中。
2.權(quán)利要求1的固體醫(yī)藥劑型，其中，該芯片是凹陷的。
3.權(quán)利要求2的固體醫(yī)藥劑型，其中，該有效醫(yī)藥成分釋放到該環(huán)狀體的環(huán)中。
4.權(quán)利要求3的固體醫(yī)藥劑型，其中，該有效醫(yī)藥成分是潰瘍性的。
5.權(quán)利要求4的固體醫(yī)藥劑型，其中，該有效醫(yī)藥成分是二膦酸類或非甾類抗炎藥。
6.權(quán)利要求5的固體醫(yī)藥劑型，其中，該有效醫(yī)藥成分選自下列組成的一組阿侖膦酸一鈉一水合物、阿侖酸一鈉三水合物、依替膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、flubiprofen、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、保泰松和羥布宗。
7.權(quán)利要求6的固體醫(yī)藥劑型，其中，該有效醫(yī)藥成分是阿侖膦酸一鈉一水合物。
8.權(quán)利要求6的固體醫(yī)藥劑型，其中，該有效醫(yī)藥成分是阿侖膦酸一鈉三水合物。
9.權(quán)利要求2的固體醫(yī)藥劑型，其中，該芯片至少凹陷約0.5mm～約4mm。
10.權(quán)利要求1的固體醫(yī)藥劑型，其中，該環(huán)狀體含有一種共有效成分。
11.權(quán)利要求1的固體醫(yī)藥劑型，其中，該粉末或粒狀材料包括一種選自下列組成的一組的醫(yī)藥賦形劑羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉、乳糖、糖類、聚乙烯基吡咯烷酮和磷酸鈣。
12.權(quán)利要求1的固體醫(yī)藥劑型，其中，a)該芯片的外形包括相反的第一和第二表面以及一個在它們之間延伸的外圓周表面，b)該環(huán)狀體有一個外形和關(guān)于該芯片的取向，其中，第一和第二相反環(huán)狀面實質(zhì)上同軸地與該芯片的相反表面對準(zhǔn)，外圓周表面從這些環(huán)狀面的外緣延伸，內(nèi)圓周表面從這些環(huán)狀面的內(nèi)緣延伸。
13.權(quán)利要求12的劑型，其中，該芯片的相反表面中每一個的跨度距離是約2mm～約12mm。
14.權(quán)利要求13的劑型，其中，該芯片的相反表面中每一個的跨度距離是約4mm～約7mm。
15.權(quán)利要求12的固體醫(yī)藥劑型，其中，該芯片凹陷于一個環(huán)狀體中，使得該芯片的外圓周表面配合該環(huán)狀體內(nèi)圓周表面的一段，且該芯片的相反表面是實質(zhì)上裸露的而且從該環(huán)狀體的環(huán)狀面凹陷下來。
16.權(quán)利要求15的固體醫(yī)藥劑型，其中，該芯片的相反表面從該環(huán)狀體的環(huán)狀面凹陷約0.5mm～約4mm。
17.權(quán)利要求15的劑型，其中，該環(huán)狀體的內(nèi)圓周表面由一個第一和第二末端段以及一個內(nèi)段組成，進(jìn)而其中該第一末端段和該芯片的相反第一表面界定第一空穴，第二末端段和該芯片的相反第二表面界定第二空穴，進(jìn)而其中這些空穴中每一個的跨度距離是約0.5～約10mm。
18.權(quán)利要求17的劑型，其中，每一個空穴的跨度距離是約3mm～約6mm。
19.權(quán)利要求1的劑型，其中，該芯片呈碟片或圓柱的形狀。
20.一種配套工具，用于生產(chǎn)一種包含一個包鞘于粉末或粒狀材料壓縮環(huán)狀體中的芯片的固體醫(yī)藥劑型，該配套工具包含a)一種柱狀沖壓頭，和b)一種沖壓組件，包含一個環(huán)狀沖壓頭和一個可與該環(huán)狀沖壓頭的環(huán)滑動配合的芯棒，其中該芯棒能在回縮位置與伸長位置之間移動，且其中該芯棒偏壓于伸長位置。
21.權(quán)利要求20的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)用配套工具，進(jìn)一步包含一個有貫穿于其中的膛孔的模頭，其中，在回縮位置與伸長位置之間移動的程度近似地等于或小于該模頭的厚度。
22.權(quán)利要求20的配套工具，其中，該柱狀沖壓頭有一個有中心突起部的接觸面。
23.權(quán)利要求20的配套工具，適配得能用于一種有一個模頭臺的壓片機(jī)中，該模頭臺用于安裝一種有貫穿于其中的膛孔的模頭，使得該膛孔的軸垂直于該模頭臺，一種可沿該膛孔的軸移動的第一傳動往復(fù)頂桿，和一種從可沿該模頭膛孔的軸移動的第一傳動往復(fù)頂桿來看在該模頭臺相反側(cè)的、獨立于第一頂桿的第二傳動往復(fù)頂桿，其中，a)該柱狀沖壓頭適配得能安裝到該壓片機(jī)的往復(fù)頂桿之一上，且其末端尺寸選擇得能納入該模頭膛孔中，b)該環(huán)狀沖壓頭適配得能安裝到該壓片機(jī)的往復(fù)頂桿中的另一個上，且其末端尺寸選擇得能納入該模頭膛孔中，和c)該沖壓組件進(jìn)一步包含一種環(huán)管，該環(huán)管適配得能安裝到該壓片機(jī)上一個與該模頭膛孔同軸的固定點上，且其中該芯棒可在該環(huán)管的環(huán)內(nèi)滑動配合并由容納于該環(huán)管中的偏壓手段施加偏壓。
24.權(quán)利要求20的配套工具，適配得能用于一種壓片機(jī)中，該壓片機(jī)有一個總體上平面的圓形模頭臺，該模頭臺能圍繞垂直于該平面的軸旋轉(zhuǎn)，而且在圍繞其圓周的有規(guī)律間隔上有許多貫穿其中的膛孔，安裝在模頭臺一側(cè)的第一沖壓頭載體和安裝在模頭臺另一側(cè)的第二沖壓頭載體，每個沖壓頭載體都與該模頭臺同步地圍繞該軸旋轉(zhuǎn)，并提供多個用于接納沖壓頭的垂直孔或縫隙，每個孔或縫隙都與貫穿該模頭臺的一個膛孔對準(zhǔn)，用于控制沖壓頭在軸的方向上運動的手段，其中a)該柱狀沖壓頭適配得能與第一沖壓頭載體上的孔或縫隙滑動配合，且其末端尺寸選擇得能納入一個膛孔中，b)該環(huán)狀沖壓頭適配得能與第二沖壓頭載體上的孔或縫隙滑動配合，且其末端尺寸選擇得能納入一個膛孔中，和c)該芯棒能獨立地相對于該環(huán)狀沖壓頭運動。
25.一種固體醫(yī)藥劑型的生產(chǎn)工藝，包含通過壓縮形成一種圍繞芯片的粉末或粒狀材料的環(huán)狀體。
26.權(quán)利要求25的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，其中，該環(huán)狀體的形成包含a)給一個環(huán)狀腔填充該粉末或粒狀材料，該環(huán)狀體由下列界定i)模頭的膛孔，ii)從一側(cè)部分地插入該膛孔中的環(huán)狀沖壓頭，iii)處于伸長位置的芯棒，其中它經(jīng)由該膛孔伸長，和該環(huán)狀沖壓頭，其尖端實質(zhì)上與該環(huán)狀沖壓頭相反一側(cè)的模頭表面齊平，其中該芯棒可在伸長位置與回縮位置之間移動，其中該尖端在該膛孔內(nèi)，進(jìn)而其中該芯棒偏壓于該伸長位置，b)將該芯片置于該芯棒的尖端，和c)將柱狀沖壓頭從與該環(huán)狀沖壓頭相反的模頭一側(cè)向該膛孔推進(jìn)，從而頂著該芯棒上的偏壓力將芯片推進(jìn)該膛孔中，使該芯棒回縮，壓縮該芯片周圍的粉末或粒狀材料，形成該環(huán)狀體。
27.權(quán)利要求26的工藝，其中，該柱狀沖壓頭接觸面有一個中心突起部。
28.權(quán)利要求26的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步包含在將柱狀沖壓頭向該膛孔推進(jìn)之后，把這些沖壓頭中至少一個從該模頭膛孔中抽出，并將該固體醫(yī)藥劑型從該膛孔中推出。
29.權(quán)利要求25的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，該工藝使用一臺配備下列部件和工具的壓片機(jī)一個模頭臺，安裝了一種有一個經(jīng)由其中延伸的膛孔的模頭，一個柱狀沖壓頭，安裝在該模頭臺的一側(cè)，與該膛孔同軸，可沿該膛孔的軸移動，接近于該模頭臺的一端的尺寸選擇得能納入該膛孔中，其末端有一個接觸面用于壓住粉末或粒狀材料，一個環(huán)狀沖壓頭，安裝在該模頭臺的另一側(cè)，與該膛孔同軸，可獨立于該柱狀沖壓頭地沿該模頭膛孔的軸移動，其中，該環(huán)狀沖壓頭靠近該模頭臺的這一端的尺寸選擇得能納入該模頭膛孔中，其末端有一個接觸面用于壓住粉末或粒狀材料，和一個芯棒，可在該環(huán)狀沖壓頭的環(huán)內(nèi)滑動配合，并同軸地對準(zhǔn)該模頭膛孔，該芯棒可在回縮位置與伸長位置之間移動，其中該芯棒經(jīng)由該模頭膛孔伸長，該棒的尖端實質(zhì)上與該模頭的表面齊平，該芯棒由偏壓手段偏壓到該伸長位置，其中，該環(huán)狀體的形成包含a)給一個環(huán)狀腔填充該粉末或粒狀材料，該環(huán)狀腔由下列界定模頭膛孔，處于其伸長位置的芯棒，和部分地插入該膛孔中的環(huán)狀沖壓頭的接觸面，b)將該芯片放置在該伸長芯棒的尖端上，c)推進(jìn)該柱狀沖壓頭，從而依靠該芯棒偏壓手段施加的偏壓力將該芯片推進(jìn)該模頭膛孔中，從而該芯棒至少部分地回縮，且從而使該粉末或粒狀材料在該柱狀沖壓頭與環(huán)狀沖壓頭的接觸面之間受到壓縮，形成該環(huán)狀體。
30.權(quán)利要求29的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步包含在使該柱狀沖壓頭向該膛孔推進(jìn)之后將沖壓頭中至少一個從模頭膛孔中抽出，并將該固體醫(yī)藥劑型從該膛孔中推出。
31.權(quán)利要求29的工藝，其中，該柱狀沖壓頭接觸面有一個中心突起部。
32.權(quán)利要求29的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，其中，該模頭臺是水平的，該柱狀沖壓頭在該模頭臺上方，且該環(huán)狀沖壓頭在該模頭臺下方，其中，該壓片機(jī)進(jìn)一步配備一個進(jìn)料導(dǎo)向板用于將粉末或粒狀材料從上面輸送到模頭膛孔中，和一個固定地安裝在該模頭臺下方且與該模頭膛孔同軸的環(huán)管，該芯棒可在該環(huán)管的環(huán)內(nèi)滑動配合并由容納于該環(huán)管中的偏壓手段施加偏壓，和其中，該環(huán)狀腔是從該進(jìn)料導(dǎo)向板填充的，該柱狀沖壓頭在推進(jìn)步驟之后抽出，通過將環(huán)狀沖壓頭推進(jìn)該膛孔中使該固體醫(yī)藥劑型從該膛孔中推出。
33.權(quán)利要求32的工藝，其中，該環(huán)狀腔是這樣填充的將進(jìn)料導(dǎo)向板置于該模頭膛孔上方，同時將環(huán)狀沖壓頭定位，使其接觸面近似地與該模頭表面齊平，然后降低該下沖壓頭以形成該腔，用重力或壓力差將該粉末或粒狀材料吸進(jìn)該腔中。
34.權(quán)利要求25的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，該工藝使用一臺配備下列部件和工具的壓片機(jī)一個總體上平面和圓的模頭臺，該模頭臺能圍繞垂直于該平面的軸旋轉(zhuǎn)而且圍繞其圓周在規(guī)律性間隔上有多個貫穿其中的膛孔，安裝在該模頭臺一側(cè)的第一沖壓頭載體和安裝在該模頭臺另一側(cè)的第二沖壓頭載體，每個沖壓頭載體都與該模頭臺同步地圍繞該軸旋轉(zhuǎn)，而且都提供多個垂直的孔或縫隙，每個孔或縫隙都與一個貫穿該模頭臺的膛孔重合，多個環(huán)狀第一沖壓頭，每個都可以在第一沖壓頭載體的垂直孔或縫隙之一內(nèi)滑動配合，這些第一沖壓頭中每一個都有一個其尺寸選擇得能納入膛孔中的靠近模頭臺的端部，且其末端都有一個環(huán)狀接觸面用于壓住該粉末或粒狀材料，這些第一沖壓頭中每一個都進(jìn)一步有一個可在該環(huán)內(nèi)滑動配合而且與該模頭膛孔同軸對準(zhǔn)的芯棒，該芯棒可在回縮位置與伸長位置之間移動，其中該芯棒經(jīng)由該模頭膛孔伸長，使該棒的尖端實質(zhì)上與該模頭臺的表面齊平，該芯棒由偏壓手段偏壓到該伸長位置，多個第二沖壓頭，每一個都可以在第二沖壓頭載體的垂直孔或縫隙之一內(nèi)滑動配合，這些第二沖壓頭中每一個都有一個其尺寸選擇得能納入膛孔中的靠近模頭臺的端部，其末端有一個接觸面用于壓住該粉末或粒狀材料，這些沖壓頭在軸的方向上運動的控制手段，其中，該環(huán)狀體的形成包含a)給一個環(huán)狀腔填充該粉末或粒狀材料，該環(huán)狀腔由下列界定模頭膛孔，處于其伸長位置的芯棒，和部分地插入該膛孔中的第一沖壓頭的接觸面，b)將該芯片放置在該伸長芯棒的尖端上，c)將第二沖壓頭推進(jìn)該模頭膛孔中，從而依靠芯棒偏壓手段所施加的偏壓力將該芯片推進(jìn)該模頭膛孔中，從而使該芯棒至少部分地回縮，且從而使該粉末或粒狀材料在第一和第二沖壓頭的接觸面之間受到壓縮，形成該環(huán)狀體。
35.權(quán)利要求34的固體醫(yī)藥劑型生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步包含在將第二沖壓頭推進(jìn)該膛孔中之后，把這些沖壓頭中至少一個從模頭膛孔中抽出，并將該固體醫(yī)藥劑型從該膛孔中推出。
36.權(quán)利要求34的工藝，其中，第二沖壓頭接觸面有一個中心突起部。
37.權(quán)利要求34的工藝，其中，該環(huán)狀腔是這樣填充的旋轉(zhuǎn)進(jìn)料導(dǎo)向板下的模頭臺，同時將第一沖壓頭定位，使得其接觸面實質(zhì)上與該模頭臺表面齊平，然后使第一沖壓頭回縮以形成該腔，并由重力或壓力差將該粉末或粒狀材料吸進(jìn)該腔中。
38.一種固體醫(yī)藥劑型，其是用權(quán)利要求25的工藝生產(chǎn)的。
全文摘要
提供一種用于對患者經(jīng)口給藥的固體劑型，包含用一種壓縮粉末或粒狀材料的環(huán)狀體包鞘的芯片。該固體劑型的一種較好實施方案減少該有效成分與胃腸道粘膜層的接觸，這特別有利于輸送一種潰瘍性藥物。也提供一套包含一個柱狀沖頭的工具，和一種包含一個環(huán)狀沖頭和芯棒的沖壓組件，以及用于制作該固體劑型的壓片工藝。
文檔編號A61K47/32GK1620284SQ02828236
公開日2005年5月25日 申請日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月24日
發(fā)明者E·I·萊爾納, V·羅森伯格, O·阿夸, M·弗拉斯納-巴拉克 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司