專利名稱：氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及包含該化合物的藥物組合物。
取代的吡唑基-苯磺酰胺的已知的代表是Celecoxib(EP 731795、US 5466823、US 5563165、US 5760068、US 5972986)，其用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉。
本發(fā)明的任務(wù)是提供取代的吡唑基-苯磺酰胺，其與已知的化合物相比具有改善的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)上的性能。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺與未氘代的化合物相比具有本質(zhì)上得到改善的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)上的性能。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的任務(wù)通過提供通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺來解決 其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2相互獨(dú)立地是H或D，R3相互獨(dú)立地是H或D，并且其中基團(tuán)R1至R3中的至少一個是D或包含D。
優(yōu)選通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2相互獨(dú)立地是H或D且R3相互獨(dú)立地是H或D。
特別優(yōu)選通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2是D且R3獨(dú)立地是H或D。
更優(yōu)選通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2獨(dú)立地是H或D且R3是D。
有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2是D且和R3獨(dú)立地是H或D。
特別有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2和R3是D。
更有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2獨(dú)立地是H或D且R3是D。
此外，有利地是通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基且R2和R3是D。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選地是下列氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺，2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
本發(fā)明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用是優(yōu)選的，其用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)。
此外優(yōu)選地是本發(fā)明氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于制備對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)的藥物組合物。
特別優(yōu)選的是藥物組合物，其除了制藥學(xué)上可接受的助劑和/或添加劑外，還包括用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)的本發(fā)明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺的制備在采用氘代率超過98％的氘代原料的條件下類似于未氘代化合物的已知制備方法進(jìn)行。
因此，類似于EP 731795，使視需要氘代的1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮與視需要氘代的4-肼基苯磺酰胺反應(yīng)，其中根據(jù)所采用的原料，本發(fā)明的吡唑基-苯磺酰胺在通式I的R1和/或R2和/或R3位上包含氘。
用于制備氘代的1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮和氘代的4-肼基苯磺酰胺的原料例如氘代的氯苯和/或氘代的4-甲基乙酰苯是商購可得的以及通過普通技術(shù)人員已知的制備方法例如由氘代的苯或氘代的甲苯獲得。
為了合成氘代的4-肼基苯磺酰胺，類似于EP 115328通過與氯磺酸和亞硫酰二氯反應(yīng)將氘代的氯苯轉(zhuǎn)化為氘代的4-氯苯磺酰氯。無需進(jìn)一步純化，可將獲得的氘代的4-氯苯磺酰氯通過與氫氧化銨溶液反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氘代的4-氯苯磺酰胺。類似于US 3839325將如此獲得的氘代的4-氯苯磺酰胺與水合肼的水溶液反應(yīng)，并轉(zhuǎn)化為氘代的4-肼基苯磺酰胺。
氘代的1-(4-甲基苯)丁烷-1，3-二酮的制備在乙醇鈉和三氟乙酸乙酯的存在下從相應(yīng)的氘代的4-甲基乙酰苯開始進(jìn)行(例如參見EP731795)。
為了制備本發(fā)明的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺的生理上可接受的鹽可以采用常規(guī)的生理上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸。這例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。可使用的其它酸例如描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，Bd.10，224-225頁，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal ofPharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5頁(1977)。
一般，該酸性加成鹽是以本身已知的方式，通過游離堿或其溶液與相應(yīng)酸或其溶液在有機(jī)溶劑中混合獲得的，所述的有機(jī)溶劑例如是低級醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；或低級酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-異丁基酮；或醚例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了改善晶體的分離也可以使用上述溶劑的混合物。此外，本發(fā)明使用的化合物的酸性加成鹽的生理上可接受的水溶液是在含水的酸性溶液中制備的。
本發(fā)明化合物的酸性加成鹽可以以本身已知的方式例如通過堿或離子交換被轉(zhuǎn)化為游離堿。通過被無機(jī)或有機(jī)酸特別是那些適合于形成治療學(xué)上可使用的鹽的酸轉(zhuǎn)化，由該游離堿可以獲得其它的鹽。該新化合物的這些鹽或其它鹽例如苦味酸鹽等也可以如下用于游離堿的提純，即將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽，分離出該鹽，并從該鹽中再次釋放出所述的堿。
還有用于口服、直腸、局部(經(jīng)皮的、經(jīng)表皮的、局部的)、皮下、靜脈內(nèi)或肌肉給藥的藥物組合物也是本發(fā)明的內(nèi)容，其除常規(guī)載體和稀釋劑外還包含通式I的化合物或其酸性加成鹽作為活性成分。
本發(fā)明的藥物是以本身已知的方式根據(jù)所需的具有適合的劑量給藥方式由常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑和常規(guī)使用的制藥工藝上的助劑制備的。優(yōu)選的制劑是適合于口服的給藥形式。這樣的給藥形式例如是片劑、覆膜片劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸、粉劑、溶液或懸浮液或者長效形式(Depotformen)。
局部施用例如可以以軟膏、霜、凝膠、溶液或通過膏藥的形式進(jìn)行。
當(dāng)然也可以考慮胃腸外制劑，例如注射液。此外例如栓劑也被認(rèn)為是制劑。
相應(yīng)的片劑可以例如是通過活性成分與已知的助劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘結(jié)劑例如淀粉或明膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石和/或用于長效的助劑例如羧基聚亞甲基、羧基甲基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯混合而獲得的。片劑也可以由多層組成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸可以通過在類似于片劑制備的核芯上包覆在糖衣藥丸的涂層中常規(guī)使用的助劑例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖來制備。在此糖衣層也可以由多層組成，其中可以使用上述在片劑時提及的助劑。
具有本發(fā)明所用的活性成分的溶液或懸浮液附加地可以包含例如改善口味的助劑例如糖精、環(huán)己烷基磺酸鹽(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物質(zhì)如香蘭素或橙子提取物。此外它們還包含懸浮助劑例如羧基甲基纖維素鈉或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。含活性成分的膠囊例如可以通過活性成分與惰性載體例如乳糖或山梨醇混合并包封在明膠膠囊中來制備。
適合的栓劑例如可以通過與用于此的載體例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物預(yù)混合而制備。
本發(fā)明用于局部施用的藥物的制備方法是專業(yè)人員已知的。在制備本發(fā)明的用于經(jīng)皮施用的藥物時，使用本身已知的助劑和促進(jìn)劑。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法是本身已知的，并描述在專業(yè)人員已知的手冊上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
本發(fā)明的有針對性地被氘取代的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的僅以自然分布的形式包含氘的化合物相比具有一系列優(yōu)點。通過氘化一方面延緩生物體中的代謝。因此，使改變劑量并生產(chǎn)長效制劑成為可能，其也可以長效制劑的形式改善順應(yīng)性。
此外，也改變了藥效，因為本發(fā)明的氘代化合物形成另一種水合物膜，所以其在生物體中的分布不同于未氘代的化合物。
因此使開發(fā)新的制劑形式成為可能。
下面的實施例詳細(xì)說明本發(fā)明實施例1制備4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰氯在80℃下的攪拌中，在2小時內(nèi)，向12.23克氯磺酸、15克亞硫酰二氯和0.1克二甲基甲酰胺組成的混合物中滴加11.76克氯五氘代苯。在加料結(jié)束之后，保持該溫度再攪拌30分鐘。
將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，獲得21克粗產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化便可繼續(xù)反應(yīng)。
實施例2制備4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰胺將21克實施例1中獲得的粗4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰氯在加熱至50-60℃的滴液漏斗中熔融，并在2小時內(nèi)加入由40毫升25％的氫氧化銨水溶液和72毫升水組成的混合物中。在加料結(jié)束之后，再在冷卻至30至35℃的條件下攪拌30分鐘。過濾反應(yīng)混合物，并因此分離出實施例1中作為副產(chǎn)物形成的氘代的4，4，-二氯二苯基砜。通過加入鹽酸將濾液調(diào)節(jié)至pH5-6，其中通過冷卻將反應(yīng)混合物的溫度保持在20至25℃。分離沉淀出的反應(yīng)產(chǎn)物，用水洗滌，并干燥。分離出17.25克產(chǎn)物，其是白色固體。
熔點143℃產(chǎn)率88％，以實施例1的1-氯-2，3，4，5，6-五氘代苯計算計算值C36.83％；H5.15％；N7.16％實測值C36.78％；H5.23％；N7.25％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ126.40(t)；128.80(t)；136.60(s)；137.00(s)。
實施例3制備2，3，5，6-四氘代-4-肼基苯磺酰胺攪拌下，在29.35克4-氯-2，3，5，6-四氘代苯磺酰胺中緩慢地加入由200毫升硫酸二甲基酯和85毫升85％的水合肼的水溶液的混合物。在該反應(yīng)混合物加熱至回流15小時。在加入0.2克活性碳之后，再攪拌10分鐘，隨后過濾該仍然熱的溶液。將濾液立即用550毫升90℃的熱水稀釋，并使該溶液緩慢冷卻。過濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，并干燥。獲得22.75克2，3，5，6-四氘代-4-肼基苯磺酰胺，其是白色固體。
產(chǎn)率79％熔點156-158℃計算值C37.68％；H6.85％；N21.97％實測值C37.75％；H6.77％；N22.08％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ112.00(t)；126.40(t)；130.10(s)；145.80(s)。
實施例4制備4，4，4-三氟-1-(4-三氘代甲基-2，3，5，6-四氘代苯基)-1，3-丁二酮將5.65克4-(三氘代甲基)-2，3，5，6-四氘代乙酰苯溶解在25毫升甲醇中，并在氬氣下加入12.25毫升25％的乙醇鈉于甲醇中的溶液。將該混合物攪拌5分鐘并隨后加入5.6毫升三氟乙酸乙酯。之后加熱至回流24小時，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，并加入100毫升10％的鹽酸。將該溶液用乙酸乙酯振蕩萃取6次，每次用量50毫升，分離有機(jī)相，干燥并除去溶劑。獲得8.65克產(chǎn)物，其是棕色油狀物，無需進(jìn)一步純化便可繼續(xù)處理。
產(chǎn)率91％實施例5制備2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-三氘代甲基-2，3，5，6-四氘代苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺將4.27克4，4，4-三氟-1-(4-三氘代甲基-2，3，5，6-四氘代苯基)-1，3-丁二酮溶解在75毫升無水乙醇中，并加入3.63克2，3，5，6-四氘代-4-肼基苯磺酰胺。將該反應(yīng)混合物在氬氣下加熱至回流24小時，隨后冷卻至室溫，并過濾。將該溶液濃縮，并將保留的橙色固體從二氯甲烷和己烷的混合物中再結(jié)晶出。分離出2.85克產(chǎn)物，其是白黃色固體。
產(chǎn)率40％熔點149-153℃計算值C52.03％；H6.42％；N10.71％實測值C52.38％；H6.57％；N10.66％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ20.50(sept)；106.40(s)；118.80(t)；121.00(s)；126.60-127.10(m)；129.50(t)；133.00(s)；136.20(s)；137.20(s)；145.10(s)；145.40(s)。
權(quán)利要求
1.通式I的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺 其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2相互獨(dú)立地是H或D，R3相互獨(dú)立地是H或D，且其中基團(tuán)R1至R3中的至少一個是D或包含D。
2.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2相互獨(dú)立地是H或D，且R3相互獨(dú)立地是H或D。
3.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2是D，且R3相互獨(dú)立地是H或D。
4.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2相互獨(dú)立地是H或D，且R3是D。
5.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2是D，且R3相互獨(dú)立地是H或D。
6.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是甲基或部分或全部氘代的甲基，R2和R3是D。
7.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，R2相互獨(dú)立地是H或D，且R3是D。
8.如權(quán)利要求1的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺，其中R1是部分或全部氘代的甲基，且R2和R3是D。
9.4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
10.4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
11.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
12.4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
13.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-甲基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
14.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
15.2，3，5，6-四氘代-4-[5-(2，3，5，6-四氘代-4-三氘代甲基-苯基)-3-三氟甲基-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
16.如權(quán)利要求1至15之一的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)。
17.如權(quán)利要求1至15之一的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于制備對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)的藥物組合物。
18.藥物組合物，其除了制藥學(xué)上可接受的助劑和/或添加劑外，還包括用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)的如權(quán)利要求1至15之一的氘代的取代的吡唑基-苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及包含該化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)的應(yīng)用。再者本發(fā)明還公開了藥物組合物，該藥物組合物除了包含制藥學(xué)上可接受的助劑和/或添加劑外，還包含氘代的取代的吡唑基－苯磺酰胺以及其生理上可接受的鹽，用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及用于抑制和治療腫瘤形成，特別是家族腺瘤性息肉病中的結(jié)腸直腸的腺瘤性息肉，用于治療疼痛，特別是急性疼痛和痛經(jīng)，尤其是原發(fā)性痛經(jīng)。
文檔編號A61P35/00GK1612863SQ02826842
公開日2005年5月4日 申請日期2002年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者R-G·阿爾肯 申請人:圖里庫姆藥物發(fā)展股份公司