專利名稱：4－氧代丁酸衍生物在治療炎癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氧代丁酸衍生物用于制備治療炎癥的藥物組合物的用途。
在專利申請(qǐng)WO 98/07681中描述了用作抗糖尿病藥、尤其是用于治療非胰島素依賴型糖尿病的4-氧代丁酸衍生物。
因此，本專利申請(qǐng)首先涉及通式(I)的至少一種4-氧代丁酸衍生物用于制備治療炎癥的藥物的用途。
式(I)化合物的定義如下 其中基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立地選自-含有6至14個(gè)碳原子的單-、雙-或三環(huán)芳基；-選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基；-含有1至14個(gè)碳原子的烷基；-含有5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基的飽和雜環(huán)基；其中基團(tuán)A和B可以帶有1至3個(gè)選自以下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、鹵素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基；或取代基中的兩個(gè)取代基形成亞甲二氧基，其溶劑合物或該酸的鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，4-氧代丁酸是那些其中的A和B選自芳基的式(I)化合物。
可提及的芳基的例子包括苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。
C1-C6烷基可以是直鏈或支鏈的。可提及的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基。
C1-C6烷氧基也可以是直鏈或支鏈的。
可提及的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基。
鹵素可選自氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明還包括通式(I)化合物的互變異構(gòu)體形式、這些化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，以及其溶劑合物。
通式(I)化合物的鹽的例子包括藥理學(xué)可接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽和其它同類型(鋁、鐵、鉍等)的鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，4-氧代丁酸選自-2-芐基-4-(4-甲氧基苯)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸-2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸-2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸-4-(4-氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸-4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，-這些酸的溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體和鹽。
優(yōu)選地，4-氧代丁酸衍生物選自-(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-(-)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸-(+)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸，-這些酸的溶劑合物和鹽。
最為優(yōu)選的化合物是2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸、其溶劑合物、其對(duì)映異構(gòu)體和其鹽。
將式(I)的化合物進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)以證實(shí)它們的抗炎活性。用大鼠的炎癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯苛耸?I)化合物的體內(nèi)活性。通過(guò)在大鼠的后足皮內(nèi)注射角叉菜膠(1％V/V)誘發(fā)大鼠足的炎性水腫。根據(jù)Winter C.A.等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.；(1962)；111；544-547)的方法，用器官充滿度測(cè)量法測(cè)量上述水腫。具有抗炎作用的物質(zhì)使如此造成的水腫減輕。在試驗(yàn)中以吲哚美辛作為抗炎參比物。
結(jié)果表明式(I)的化合物具有體內(nèi)抗炎特性?？梢灶A(yù)防性地或治愈性地進(jìn)行炎癥治療。
因此，就此而言，它們可用于輕微至中等強(qiáng)度的疼痛病癥和/或發(fā)熱病癥的癥狀治療，更具體而言，可用于治療糖尿病性神經(jīng)病、多關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、腰痛、創(chuàng)傷性疼痛和ORL炎癥。
根據(jù)本發(fā)明，所治療的炎癥可以與胰島素抵抗代謝綜合征的病理學(xué)、與糖尿病引起的病理學(xué)有關(guān)，例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、微血管病和大血管病、高血壓或動(dòng)脈粥樣硬化。具體而言，血糖控制差的糖尿病患者易于罹患與炎性過(guò)程相關(guān)的動(dòng)脈粥樣斑感染[Endocr.；2000，6(3)，272-276]。所述炎癥也可以與中樞起源的病理學(xué)有關(guān)，例如神經(jīng)變性疾病如尤其是阿爾茨海默病或帕金森病[Lancet；2001，8月11日，358(9280)，436、J.Neuropathol.Exp.Neurol.2001；10月；60(10)；923]。
本發(fā)明的化合物可以與任何適合的賦形劑組合、以任何適于經(jīng)腸(更具體而言是口服)或經(jīng)胃腸外施用的形式，例如以片劑、軟膠囊劑、散劑、糖衣片或口服液或注射液形式存在。這些適合的形式和適合的賦形劑如申請(qǐng)人提交的專利申請(qǐng)WO 98/7681中所定義。
式(I)的化合物可以向成年人以約1至400mg的日劑量口服施用或以0.1至200mg的日劑量經(jīng)胃腸外施用。
以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例·實(shí)驗(yàn)資料動(dòng)物模型Wistar種大鼠抗炎參比物Sigma公司的吲哚美辛對(duì)照物0.5％甲基纖維素水凝膠。
禁食一天后，測(cè)量右后足體積[V足]。以10ml/kg的量口服施用受試化合物、參比物和對(duì)照物。施用1小時(shí)后，通過(guò)在右后足足底內(nèi)(intraplantar)注射50微升角叉菜膠(1％，V/V)水凝膠誘發(fā)水腫。誘發(fā)水腫后3小時(shí)測(cè)量該足體積。用注射角叉菜膠之前和之后3小時(shí)的該足的體積之差評(píng)價(jià)水腫強(qiáng)度[V水腫]。
在下表中對(duì)結(jié)果進(jìn)行了比較角叉菜膠誘發(fā)的炎性水腫試驗(yàn)
P相當(dāng)于(-)-2-芐基-4-(4-氟苯基)4-氧代丁酸。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了通式(I)化合物的抗炎作用。
權(quán)利要求
1.式(I)的至少一種4-氧代丁酸衍生物用于制備治療炎癥的藥物的用途，式(I)的定義如下 其中基團(tuán)A和B彼此獨(dú)立地選自-含有6至14個(gè)碳原子的單-、雙-或三環(huán)芳基；-選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基；-含有1至14個(gè)碳原子的烷基；-含有5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；-選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基的飽和雜環(huán)基；其中基團(tuán)A和B可以帶有1至3個(gè)選自以下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的雜芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、鹵素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲?；?、(C1-C6)烷基磺?；⒒前被?、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基；或取代基中的兩個(gè)取代基形成亞甲二氧基，其溶劑合物或該酸的鹽。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于4-氧代丁酸衍生物選自-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸-2-環(huán)己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸-2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸-2-[(4-氯苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸-4-(4-氟苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸-2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸-2-芐基-4-環(huán)己基-4-氧代丁酸-4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，-這些酸的溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體和鹽。
3-權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于式(I)的化合物選自-(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸-(-)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸-(+)-2-芐基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸，-這些酸的溶劑合物和鹽。
4.以上權(quán)利要求之一的用途，其特征在于所述藥物旨在用于輕微至中等強(qiáng)度的疼痛病癥和/或發(fā)熱病癥的癥狀治療。
5.權(quán)利要求1至3之一的用途，其特征在于所述藥物旨在用于治療糖尿病性神經(jīng)病、多關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、腰痛、創(chuàng)傷性疼痛或ORL炎癥。
6.權(quán)利要求1至3之一的用途，其特征在于所述藥物旨在用于治療與胰島素抵抗代謝綜合征的病理學(xué)相關(guān)的炎癥。
7.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述藥物旨在用于治療與糖尿病引起的病理學(xué)、特別是選自視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、微血管病或大血管病、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的疾病相關(guān)的炎癥。
8.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述藥物旨在用于治療與中樞起源的病理學(xué)、特別是選自神經(jīng)變性疾病的病癥相關(guān)的炎癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－氧代丁酸衍生物用于制備治療炎癥的藥物組合物的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1599604SQ02824104
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月3日
發(fā)明者G·穆瓦內(nèi), D·馬雷, P·邁澤瑞 申請(qǐng)人:默克專利有限公司